Concept Revisie Richtlijn cervixcarcinoom

Mogelijk gemaakt in samenwerking met:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52

Concept Revisie Richtlijn cervixcarcinoom Inhoudsopgave 1. ALGEMEEN ............................................................................................................................................... 3

1.1

Epidemiologie/Etiologie ................................................................................................. 5

2. SCREENING .............................................................................................................................................. 6 3. PATHOLOGIE ............................................................................................................................................ 7 4. DIAGNOSTIEK ........................................................................................................................................... 9

4.1 Medisch Technisch ............................................................................................................. 9 4.1.1 Symptomen ................................................................................................................. 9 4.1.2 Lichamelijk onderzoek ................................................................................................. 9 4.1.3 Laboratorium onderzoek .............................................................................................. 9 4.1.4 Voorlichting en communicatie ...................................................................................... 9 4.1.5 Continuïteit van zorg / organisatie ................................................................................ 9 4.1.6 Spreiding en concentratie, infrastructuur .................................................................... 10 4.2 Primaire tumor .................................................................................................................. 11 4.3 Lymfekliermetastasen ....................................................................................................... 15 4.4 Schildwachtklierbiopt ........................................................................................................ 19 4.5 Metastasen op afstand ..................................................................................................... 20 4.6 Tumormarkers .................................................................................................................. 21 5. BEHANDELING ....................................................................................................................................... 22

5.1 Medisch technisch ......................................................................................................... 22 5.1.1 Stadium IA1 ............................................................................................................... 22 5.1.2 Stadium IA2 ............................................................................................................... 22 5.1.3 Stadium IB1 en IIA ..................................................................................................... 22 5.1.4 Stadium IB2, IIA-IVA .................................................................................................. 23 5.1.5 Stadium IVb ............................................................................................................... 23 5.2 Voorlichting en communicatie ........................................................................................... 24 5.3 continuïteit van zorg ......................................................................................................... 24 5.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur .......................................................................... 24 5.5 Fertiliteitsparende behandeling ......................................................................................... 25 5.5.1 Algemeen .................................................................................................................. 25 5.5.2 Conisatie.................................................................................................................... 25 5.5.3 Radicale trachelectomie............................................................................................. 28 5.5.4 Vaginale radicale trachelectomie ............................................................................... 29 5.5.5 Abdominale radicale trachelectomie .......................................................................... 30 5.5.6 Experimentele protocollen ......................................................................................... 32 6. ADJUVANTE SYSTEMISCHE BEHANDELING NA INITIËLE BEHANDELING ................................... 33

6.1. Medisch technisch ........................................................................................................... 33 6.1.1. Postoperatieve radiotherapie .................................................................................... 33 6.1.2. Salvage chirurgie ...................................................................................................... 33 6.1.3. Postoperatieve chemoradiatie................................................................................... 34 7. NACONTROLE EN NAZORG.................................................................................................................. 36

7.1 Algemeen ......................................................................................................................... 36 7.2 Gevolgen en aanpak 1e jaar ............................................................................................. 36 7.3 Detectie nieuwe kankermanifestaties................................................................................ 39 7.3.1 Op welke termijn kunnen nieuwe kankermanifestaties optreden? .............................. 39 7.3.2 Bestaat er voor deze kankermanifestaties een effectieve behandeling? .................... 39 7.3.3 Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? ........................................................................................................................................... 39 7.3.4 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? ................................................. 42

53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93

7.3.5 Scenario voor vroegdetectie ...................................................................................... 44 7.4 Evaluatie medisch handelen ............................................................................................. 46 7.5 Organisatie van nazorg..................................................................................................... 46 7.6 Seksuele dysfunctie.......................................................................................................... 50 7.6.1 Psycho-educatie ........................................................................................................ 50 7.6.2 Medicatie ................................................................................................................... 51 7.6.3 Vaginale dilatatie ....................................................................................................... 53 8. DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING LOKAAL / LOKOREGIONAAL RECIDIEF .................................. 55

8.1. Medisch technisch ........................................................................................................... 55 8.1.1 Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie ............................................................. 55 8.1.2 Lokaal recidief na eerdere radiotherapie .................................................................... 56 8.2 Voorlichting en communicatie ........................................................................................... 57 8.3 Continuïteit van zorg ......................................................................................................... 57 8.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur .......................................................................... 57 9. DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING METASTASEN OP AFSTAND ..................................................... 58

9.1 Medisch technisch ............................................................................................................ 58 9.1.1 Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief .................................................... 58 9.2 Voorlichting en communicatie ........................................................................................... 59 9.3 Continuïteit van zorg ......................................................................................................... 59 10. PALLIATIEVE ZORG ............................................................................................................................. 60 11. TNM CLASSIFICATIE ............................................................................................................................ 61 12. SAMENVATTING ................................................................................................................................... 62

Bijlage 1 Samenstelling werkgroep ......................................................................................... 63 Bijlage 2 Werkgroepleden ...................................................................................................... 63 Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden .......................................................................... 64 Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen ................................................................ 64 Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing ............................................................................ 64 Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht ............................... 65 Bijlage 7 Format „Overige overwegingen‟ en „Formuleren van aanbevelingen‟ ....................... 67 Bijlage 8 Uitgangsvragen ........................................................................................................ 69 Bijlage 9 Literatuur searches .................................................................................................. 70 Bijlage 10 Evidence tabellen................................................................................................... 82 Bijlage 11 Tabellen overige overwegingen ........................................................................... 148 Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom ............................................................... 155 Bijlage 13 Actualisatie .......................................................................................................... 157 Bijlage 14 Houderschap richtlijn ........................................................................................... 158 Bijlage 15 Juridische betekenis van richtlijnen ...................................................................... 158 Bijlage 16 Verantwoording .................................................................................................... 158 Bijlage 17 Implementatie en evaluatie .................................................................................. 158 Bijlage 18 Kennislacunes ..................................................................................................... 159 Bijlage 19 Referenties .......................................................................................................... 161

94

2 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152

1. ALGEMEEN Aanleiding In 2010 is de richtlijn cervixcarcinoom consensus based gereviseerd. De richtlijn is nu evidence based gereviseerd voor 6 onderwerpen. Daarbij is samengewerkt met het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) uit België. Doelstelling Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met cervixcarcinoom: gynaecologen, radiotherapeuten, medisch oncologen, radiologen, pathologen, oncologieverpleegkundigen, huisartsen, IKNL-consulenten, maatschappelijk werkers en psychologen. Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van patiënten informatiemateriaal in samenwerking met het KWF. Werkwijze werkgroep consensus based richtlijn 2010 De consensus based richtlijn cervixcarcinoom uit 2010 is gemaakt binnen de Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) Dit is een landelijke multidisciplinair samengestelde commissie. Er is gewerkt op basis van consensus. De meest recente literatuur is gehanteerd. De richtlijnen zijn in alle regio's besproken. Tevens zijn zij aan alle leden van de NVOG, LPRGT en NVMO ter goedkeuring voorgelegd. De richtlijnen hebben een adviserend karakter. De revisie van de richtlijn in 2010 heeft dusdanig beperkte aanpassingen opgeleverd ten aanzien van de richtlijn uit 2006, dat deze niet opnieuw uitgebreid aan het veld is voorgelegd Werkwijze werkgroep evidence based richtlijn 2011 In november 2010 is er een knelpunteninventarisatie gehouden in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers). De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot zes uitgangsvragen (zie bijlage 8). Vier uitgangsvragen zijn tussen KCE en het IKNL verdeeld. Deze samenwerking bestond uit de verdeling van het literatuuronderzoek, de critical appraisal, evidence tabellen en de literatuurbespreking. Hierbij heeft KCE uitgangsvraag 2 en 3 uitgewerkt, het IKNL uitgangsvraag 1 en 4. Beide partijen hebben elkaars resultaten gevalideerd. In het geval van discrepanties werd consensus bereikt door middel van discussie. Daarnaast heeft het IKNL de resultaten van de uitgangsvragen 5 en 6 van KCE ontvangen. Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in subgroepen de teksten die uiteindelijk door de hele richtlijnwerkgroep zijn geaccordeerd. De teksten van de richtlijn cervixcarcinoom uit 2010 zijn waar nodig geactualiseerd. De concept richtlijn is in september 2011 naar alle betrokken wetenschappelijke-, beroeps- en patiëntenverenigingen en de landelijke en regionale tumorwerkgroepen gestuurd voor commentaar. Na verwerking van het commentaar wordt de richtlijn in december 2011 naar de mandaterende wetenschappelijke- en beroepsverenigingen gestuurd ter autorisatie. Meer informatie over  Samenstelling werkgroep (zie bijlage 1)  Werkgroepleden (zie bijlage 2)  Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage 3)  Betrokken en autoriserende verenigingen (zie bijlage 4)  Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage 5)  Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht (zie bijlage 6)  Format „Overige overwegingen‟ en „formuleren van aanbevelingen‟ (zie bijlage 7)  Uitgangsvragen (zie bijlage 8)  Literatuursearches (zie bijlage 9)  Evidence tabellen (zie bijlage 10)  Tabellen overige overwegingen (zie bijlage 11)  Actualisatie (zie bijlage 13) 3 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

153 154 155 156 157 158 159 160

    

Houderschap richtlijn (zie bijlage 14) Juridische betekenis (zie bijlage 15) Verantwoording (zie bijlage 16) Implementatie en evaluatie (zie bijlage 17) Kennislacunes (zie bijlage 18)


161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216

1.1 Epidemiologie/Etiologie (Redactionele update) Literatuurbespreking De incidentie van het cervixcarcinoom in Nederland bedraagt 7 per 100.000 vrouwen (gemiddeld 679 nieuwe patiënten tussen 1999-2009) per jaar (zie figuur 1). De screening op en de behandeling van de voorstadia van het cervixcarcinoom, zoals gedurende de laatste decennia actief gedaan wordt, heeft een gunstig effect op de incidentie van het cervixcarcinoom. De leeftijdsverdeling van het carcinoom van de cervix vertoont een curve verlopend van 20-95 jaar met een piek rond de 35-45 jaar. In 74% van de gevallen is cervixcarcinoom een plaveiselcelcarcinoom, in 18% een adenocarcinoom en in 8% één van de andere carcinomen. De belangrijkste risicofactor voor het cervixcarcinoom is een persisterende infectie met een oncogeen HPV type. De sterfte aan cervixcarcinoom bedraagt 2 per 100.000 vrouwen (gemiddeld 224 patiënten tussen 19992009) per jaar (zie figuur 1). Het cervixcarcinoom breidt zich voornamelijk uit via directe doorgroei in de omgeving en via lymfogene verspreiding. De para-aortale klieren zijn secundaire stations en zijn zelden aangedaan zonder aanwezigheid van uitzaaiingen in de pelviene klieren. De belangrijkste prognostische factoren zijn: FIGOstadium, lymfkliermetastasen en tumorvolume. Figuur 1 Incidentie en sterfte van patiënten met cervixcarcinoom in Nederland in de periode 1999-2009 gestandaardiseerd voor leeftijd (Bron: www.kankerregistratie.nl)


217 218 219

Tabel 1 Vijfjaarsoverleving van patiënten met cervixcarcinoom per stadium (TNM 6e editie; Bron: www.kankerregistratie.nl) Aantal jaren na diagnose Stadium (TNM 6e editie) Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb

220 221 222 223 224 225

0 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%

1 100% 99% 96% 93% 77% 84% 48% 36%

2 99% 95% 86% 82% 58% 69% 31% 18%

3 99% 93% 82% 74% 54% 62% 24% 13%

4 99% 92% 79% 70% 48% 58% 23% 11%

5 99% 90% 80% 68% 37% 56% 22% 10%

Figuur 2 Vijfjaarsoverleving van patiënten met cervixcarcinoom per stadium

(TNM 6e editie; Bron: www.kankerregistratie.nl)

226 227 228 229 230 231 232 233 234

2. SCREENING (Redactionele update) Literatuurbespreking In Nederland bestaat het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Tussen 30 en 60 jaar wordt eens per vijf jaar een uitstrijkje gemaakt. Zie verder richtlijn Cervicale Intra-epitheliale Neoplasie (CIN).


235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293

3. PATHOLOGIE (Redactionele update) Literatuurbespreking Classificatie van maligne cervix tumoren Classificatie van maligne cervix tumoren geschiedt volgens de WHO. Hier worden alleen de hoofdgroepen genoemd:  Plaveiselcelcarcinoom  Adenocarcinoom, waaronder het adenosquameus carcinoom.  Andere epitheliale tumoren, waaronder neuroendocriene tumoren (zeldzaam)  Mesenchymale tumoren (bijv. leiomyosarcoom, rhabdomyosarcoom)  Mixed epitheliale en mesenchymale tumoren  Maligne lymfomen  Doorgroei endometriumcarcinoom  Metastasen Plaveiselcelcarcinoom Bij 70% van de cervixcarcinomen is er sprake van de plaveiselcel vorm. Graderen bij plaveiselcelcarcinoom is slecht reproduceerbaar en heeft geen goede relatie met het klinisch beloop. Om die reden wordt graderen van plaveiselcelcarcinoom niet aanbevolen. Wel maakt de WHO een onderscheid tussen grootcellig verhoornend en grootcellig niet-verhoornend plaveiselcelcarcinoom. Indien een of meerdere hoornparels worden aangetroffen is er sprake van een grootcellig verhoornend plaveiselcarcinoom. Adenocarcinoom Indien endocervicale klierbuisjes met een atypische epitheelbekleding zoals bij adenocarcinoom in situ microscopisch niet meer in een normale architecturele rangschikking gelegen zijn dan wel dieper gelegen zijn dan het niveau van de pre-existente endocervicale klierbuizen, is er sprake van een invasief adenocarcinoom. “Early invasion” is bij adenocarcinomen soms lastig vast te stellen. Suggestief hiervoor zijn cribriforme groei, focale squameuze cytoplasmatische veranderingen, het langgerekt worden van de atypische klierbuizen en een stroma-reactie. Ook bij adenocarcinoom dient de invasiediepte te worden gerapporteerd. De adenocarcinomen van de cervix zijn histologisch meestal van het mucineuze endocervicale type, soms van het intestinale type of zegelringtype. Daarnaast kunnen, zoals ook in de overige organen van de tractus genitalis, verschillende differentiatievormen zoals mucineus, papillair, endometrioïd en clear cell worden aangetroffen. Aparte vermelding verdient het adenosquameuze carcinoom, dat opgebouwd is uit een vermenging van glandulaire en squameuze elementen. Deze tumoren zijn meestal weinig gedifferentieerd, hetgeen past bij het slechtere beloop, zoals dat door sommige auteurs wordt gevonden. Histopathologische kenmerken en verslaglegging De diepte van de invasie wordt gemeten vanaf de basis van het epitheel vanaf het punt van ontstaan tot het diepste punt van invasie. Indien het invasieve carcinoom uitgaat van een door CIN ingenomen endocervicale klierbuis, dient de invasiediepte gemeten te worden vanaf de basis van het epitheel van de klierbuis. In het geval van een adenocarcinoom wordt de diepte van de invasie gemeten vanaf de dichtstbij gelegen klierbuis met adenocarcinoma in situ. Bij aanwezigheid van multifocaal carcinoom worden dieptegroei en diameter van de afzonderlijke laesies vermeld. Indien de absolute invasiediepte niet gemeten kan worden, bijvoorbeeld omdat de tumor tot in de bodem van het biopt reikt, wordt de minimale invasiediepte aangegeven. In het pathologieverslag dienen bij een biopt, lis of conus derhalve de volgende kenmerken te worden genoemd: histologisch type, invasiediepte, vaatinvasie en oppervlakte uitbreiding. Indien een conisatie wordt gedaan, dient al het materiaal te worden ingesloten voor histologisch onderzoek. De status van de snijranden wordt hierbij aangeven. Het al dan niet aangeven van de status van de snijranden bij een lisexcisie wordt lokaal in overleg met de gynaecoloog en patholoog bepaald. Na een radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie dienen de volgende aspecten te worden aangegeven, omdat deze mede bepalend zijn voor eventuele aanvullende behandeling: de grootste diameter van de tumor, de dieptegroei, de horizontale uitbreiding van de tumor, al dan niet vrij zijn van de resectieranden, ook aan de voor- en achterzijde van de cervix, de afstand tot de resectieranden, de aan- of 7 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

294 295 296 297 298 299 300

afwezigheid van (lymfe)vaatinvasie, en het aantal positieve lymfklieren van het totaal aantal lymfklieren. Indien positieve lymfklieren worden gevonden, dient de lokalisatie van deze lymfklieren en eventuele kapseldoorbraak aangegeven te worden i.v.m. postoperatieve radiotherapie en eventueel chemotherapie.


301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358

4. DIAGNOSTIEK (Redactionele update) 4.1 Medisch Technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking Na het stellen van de diagnose cervixcarcinoom d.m.v. histologisch onderzoek vindt klinische stadiering plaats conform de FIGO richtlijnen (door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen). De klinische stadiëring wordt na vaststellen niet meer veranderd. Wanneer er twijfel- bestaat over het klinisch stadium dient het laagste stadium te worden gekozen. Het is bekend dat de klinische stadiëring slechts in circa 60% correleert met de histopathologische bevindingen (chirurgische stadiëring), indien deze bekend zijn. Zie hoofdstuk 12 (TNM classificatie) 4.1.1 Symptomen (Redactionele update) Literatuurbespreking In de beginfase van het cervixcarcinoom heeft de patiënt vaak geen klachten en wordt de diagnose meestal na afname cervixcytologie (screening) gesteld. Bij toename van de tumormassa kunnen door de necrotische en proliferatieve veranderingen van het cervixweefsel de volgende klachten optreden: abnormaal (intermenstrueel) vaginaal bloedverlies, contactbloedingen en abnormale fluor vaginalis. In hogere stadia kunnen mictiestoornissen (dysurie), defaecatiestoornissen, pijn in de onderbuik of rug en lymfoedeem optreden. 4.1.2 Lichamelijk onderzoek (Redactionele update) Literatuurbespreking Het gynaecologisch onderzoek bestaat uit inspectie en palpatie van de genitalia interna en de parametria. Tenzij de patiënt goed poliklinisch te onderzoeken is, wordt dit onderzoek onder narcose verricht door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen. Hierbij wordt een schatting gemaakt van de grootte van de tumor en beoordeeld of er ingroei is in de parametria en de vagina. Indien er verdenking bestaat op doorgroei van de tumor in de blaas of in het rectum wordt tevens een cystoscopie resp. proctoscopie uitgevoerd. Bij het algemeen lichamelijk onderzoek wordt gelet op vergrote klieren in de liezen en in de fossa supraclavicularis met name links. Conclusie Met lichamelijk onderzoek door gynaecoloog en radiotherapeut samen (al dan niet onder narcose, afhankelijk van de beoordeelbaarheid) bestaat een redelijke inschatting van de lokale uitbreiding van de tumor. 4.1.3 Laboratorium onderzoek (Redactionele update) Literatuurbespreking Routine (pre-operatief) bloedonderzoek. In geval van chemotherapie: nierfunctie. 4.1.4 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte wordt ingelicht over de aard en het doel van de voorgestelde onderzoeken. Gaat patiënte akkoord met de voorgestelde onderzoeken? Indien voorhanden wordt voorlichtingsmateriaal over de onderzoeken meegegeven. De KWF Kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. 4.1.5 Continuïteit van zorg / organisatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Overleg met de consulent/ in de oncologie bespreking voorafgaand aan de behandeling. Transmuraal Bericht huisarts over aard van diagnose en welke informatie aan patiënte en familie is gegeven.


359 360 361 362 363 364 365 366

4.1.6 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De stadiering en behandeling van het cervixcarcinoom vindt plaats in een erkend gynaecologischoncologisch centrum. Behandeling van het stadium IA1 kan na overleg met het centrumziekenhuis plaatsvinden in een niet-centrum ziekenhuis.


367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400

401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413

4.2 Primaire tumor (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Eén systematische review met meta-analyse beoordeelde de waarde van CT en MRI voor detectie van parametrium-, blaas- en rectum invasie met histopathologie als referentie standaard (Bipat, Glas et al. 2003). In dit review werden 57 studies geïncludeerd waarbij de meeste studies methodologische beperkingen hadden. De sensitiviteit voor het detecteren van parametrium invasie was voor MRI significant hoger dan voor CT (sensitiviteit MRI: 74% (95%CI: 68-79); N=52 studies vs. CT 55% (95%CI 44-66); N=9 studies; p=0.0027). Voor de uitkomsten blaasinvasie en rectuminvasie waren de verschillen tussen CT en MRI niet significant. De sensitiviteit voor het detecteren van blaasinvasie van MRI was 75% ((95%CI: 6683); specificiteit: 91% (95%CI: 83-95); N=16 studies) vs. sensitiviteit CT 64% ((95%CI: 39-82%); specificiteit 73% (95%CI: 52-87); N=3 studies). De sensitiviteit van MRI voor het detecteren van rectuminvasie was 71% ((95%CI: 53-83); specificiteit: 83%; N=9 studies) vs. een sensitiviteit voor CT van 45% ((95%CI: 20-73); specificiteit: 83%; N=2 studies). Primaire studies Na de laatste zoekdatum van deze systematische review werden er nog 19 primaire studies gepubliceerd, die CT en/of MRI evalueerden voor de detectie van verschillende tumorkenmerken (parametrium-, blaas-, rectuminvasie). Primaire tumor CT Vier primaire studies beschreven verschillende uitkomsten van CT (Zie tabel 1) (Hertel, Kohler et al. 2002; Kokka, Vorgias et al. 2003; Mitchell, Snyder et al. 2006; Sharma, Thulkar et al. 2010). Twee studies rapporteerden zeer uiteenlopende waarden voor de accuratesse van de CT voor de detectie van blaasinvasie: sensitiviteit 100% ,specificiteit: 92%; (NPV: 100%; PPV: 40%; N=305) vs sensitiviteit 9% (specificiteit: 73%; PPV: 4%; NPV: 85%; N=109) (Hertel, Kohler et al. 2002; Sharma, Thulkar et al. 2010). Voor detectie van invasie van de urinewegen rapporteerde een derde studie een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99,7%; NPV: 100%; PPV; 75%) (Kokka, Vorgias et al. 2003). In dezelfde studie werd een sensitiviteit van 50% (specificiteit: 99,7%; NPV: 99,7%; PPV: 50%) gerapporteerd voor een rectum invasie; tegenover een gerapporteerde sensitiviteit van 0% (specificiteit: 85%; PPV:0%; NPV: 92%) voor de detectie van rectum invasie in de studie van Hertel et al (Hertel, Kohler et al. 2002). Waarschijnlijk liggen verschillen in patiëntenkarakteristieken, in de definities van uitkomstmaten en in de methodes van onderzoek mede ten grondslag aan de uiteenlopende uitkomsten. Tabel 1 Sensitiviteit en specificiteit van CT voor detectie blaasinvasie en rectuminvasie Referentie Aantal Detectie invasie Detectie rectum invasie patiënten in urinewegen/blaas analyse (Hertel, Kohler et al. 305 Se 100%;Sp 92%; 2002; Sharma, NPV 100%;PPV 40% Thulkar et al. 2010) Hertel, Kohler et al. 91 Se 9%;Sp 73%; Se 0%;Sp 85%; 2002 NPV 85%;PPV 4%; NPV 92%;PPV 0%; (Kokka, Vorgias et al. 309 Se 100%;Sp 99.7%; Se 50%;Sp 99.7%; 2003) NPV 100%;PPV 75% NPV 99.7%;PPV 50% Mediane sensitiviteit (range) 100% (9-100%) 25% (0-50%) Mediane specificiteit (range) 92% (73-99.7%) 92% (85-99.7%)

Primaire tumor MRI Zeventien primaire studies evalueerden de waarde van MRI voor het beschrijven van verschillende tumorkarakteristieken (ingroei parametrium, blaas en rectum). De uitkomsten van de studies worden hieronder weergegeven per karakteristiek. Parametrium invasie Parametrium invasie werd beoordeeld in één goed uitgevoerde studie en acht matig uitgevoerde studies (Tabel 2). Over het algemeen rapporteerden de studies een lage sensitiviteit en een hoge specificiteit. In de enige dubbelblind beoordeelde, prospectieve cohort studie (N=73) had fast-spin echo T2 weighted MRI een sensitiviteit van 79% ((95%CI: 61-84); specificiteit: 81% (95%CI: 68-89); NPV: 95% (95%CI: 75-98); PPV: 73% (95%CI: 61-86)) (Sironi, Bellomi et al. 2002). Waarom de specificiteit van deze studie lager ligt 11 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424

425 426 427 428

dan in de gevonden systematische review en in de meeste andere primaire studies (zie verderop) kan mogelijk verklaard worden door de betere studie opzet, maar ook door de hoge prevalentie van 37% van parametrium invasie in deze studie en omdat alleen naar FIGO stadium IB1 patiënten werd gekeken. De negen primaire studies in totaal rapporteerden een mediane prevalentie van parametrium invasie van 15%, (range: 6,3-22%), een mediane sensitiviteit van 75% (range: 40-100%) en een mediane specificiteit van 91% (range: 70-100%) (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; deSouza, Dina et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010). De studie die een tegenstrijdig lage specificiteit rapporteerde van 70% was een studie die maar 31 patiënten includeerde (Hori, Kim et al. 2009). Tabel 2 Sensitiviteit en specificiteit van MRI voor parametrium invasie Referentie Aantal Stadium Jaren T2 ge- Contrast studies/ van wogen patiënten inclusie in analyse Systematische reviews (Bipat, Glas 52 1985Nee* Nee et al. 2003) 2002* Primaire studies FIGO (Chung, 119 2004Ja Nee IA1:10%; IA2:4%; Kang et al. 2006 IB1:35%; 2007) IB2:12%; IIA:23%; (deSouza, Dina et al. 2006) (Fischerova , Cibula et al. 2008)

119

(Hori, Kim et al. 2009)

31

(Jung, Kim et al. 2010)

251

(Matsushita , Kurata et al. 2001) (Oberoi, Vohra et al. 2002) (Sironi, Bellomi et al. 2002) (Testa, Ludovisi et al. 2009)

23

95

105

73

68

IIB:16%; FIGO IA:3%; IB1:71%; IB2:21%; IIA:3%; IIB:3% p IA1:2%; IA2:2%; IB1:69%; IB2:16%; IIA:4%; IIB:6%; p IA1:6%; IA2:3%; IB1:55%; IB2:10%; IIA:13%; IIB:13% FIGO IA2:3%; IB1:75%; IB2:6%; IIA:15%; FIGO IB:65%; IIB:26%; IIIB:4%; IVB:4%;

Cervicale angulatie

Sensitiviteit

Specificiteit

Nee

74%

85%

Nee

100%

89%

#

19932002

Ja

Nee

Nee

80%

91%

19942006

Ja

Nee

Nee

50%

98%

20062007

Ja

Ja

Ja

75%

70%

20062009

Ja

Ja

Nee

43%

93%

19912000

Ja

Ja

Nee

60%

100%

p IB: 68%; IIA: 7%; IIB: 18%; IIIA: 6%; IVA: 2% FIGO IB1: 100%

19972001

Ja

Nee

Nee

87%

93%

NR

Ja

Ja

Nee

79%

81%

FIGO IA2: 3%; IB1: 33%; IB2: 12%; IIA: 3%; IIB: 32%; IIIA: 3%; IIIB: 6%; IV: 5%

20022005

Ja

Nee

Ja

40%

89%

Mediane sensitiviteit 9 primaire studies (range) 75% (40-100%) Mediane specificiteit 9 primaire studies (range) 91% (70-100%) Mediane sensitiviteit 4 primaire studies met contrast (range) 68% (43-79%) Mediane specificiteit 5 primaire studies zonder contrast (range) 80% (40-100%) * Er werd geen verschil gevonden in accuraatheid in subgroup analyses waarin oudere studies met nieuwere studies werden vergeleken, of voor T2 gewogen vs. T1 gewogen studies # Afgelezen uit de forest plot Afkortingen: NR: „not reported‟ (niet gerapporteerd) 12 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488

Invasie van blaas en rectum Vier primaire studies beschreven de waarde van MRI voor het detecteren van invasie van blaas en/of rectum, met zowel voor blaas- als rectuminvasie uiteenlopende uitkomsten (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Rockall, Ghosh et al. 2006; Nam, Huh et al. 2010). Waarschijnlijk liggen de kleine aantallen ingesloten patiënten hieraan ten grondslag. Echter, ook een verschil in de definities van de uitkomstwaarden kan een rol spelen. De mediane sensitiviteit van MRI voor de detectie van blaas invasie was 97% (range: 64-100%). De mediane specificiteit was 88% (range: 63-100%). De drie studies die over rectuminvasie rapporteerden, rapporteerden een sensitiviteit van MRI voor rectuminvasie van respectievelijk 100%, 100% en 50%; en een specificiteit van 100%, 91% en 86% (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Rockall, Ghosh et al. 2006) Vaginale invasie Zes primaire studies beschreven de waarde van MRI voor het detecteren van vaginale invasie (Sheu, Chang et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009). De mediane sensitiviteit was 75% (range: 67-87%) en de mediane specificiteit was 80% (range: 72-92%) voor vier vergelijkbare studies (Sheu, Chang et al. 2001; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009). Waarschijnlijk lopen de geschatte waardes uiteen door de kleine aantallen patiënten, en daarmee de nog kleinere aantallen uitkomstmaten (mediaan aantal patiënten: 47; range: 31-115 patiënten). Oberoi et al. rapporteerden de sensitiviteit apart voor een invasie van bovenste 2/3 deel van de vagina (sensitiviteit: 83%; specificiteit 94%) en het laagste 1/3 gedeelte (sensitiviteit 78%; specificiteit 100%) (Oberoi, Vohra et al. 2002). De studie van Testa et al. rapporteerde verder een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 97%; NPV: 100%; PPV: 33%) voor detectie van invasie van het septum vesicovaginale; en een specificiteit van 97% (PPV: 33%) voor detectie van invasie van het septum rectovaginale (Testa, Ludovisi et al. 2009). Omdat er respectievelijk één en nul patiënten waren met deze uitkomstmaten lijken deze gegevens weinig betrouwbaar. Invasie os interna Er werden twee primaire studies gevonden die beoordeelden of MRI invasie van het os interna kon detecteren; beide hadden een hoge specificiteit. In één studie (N=53) detecteerde MRI een invasie van het os interna met een sensitiviteit van 86% (specificiteit: 93%; PPV 67%; NPV 98%) (Manfredi, Gui et al. 2009). In een grotere studie (N=150) was de sensitiviteit van MRI voor invasie van het os interna 90% (specificiteit: 98%; NPV: 98%; PPV: 86%) (Sahdev, Sohaib et al. 2007). Myometrium invasie Twee primaire studies beoordeelden of MRI invasie van het myometrium kan detecteren. Eén studie beoordeelde invasie van het myometrium met een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99%; NPV: 100%; PPV: 88%) (Sahdev, Sohaib et al. 2007). De tweede studie (N=208) beschreef de oppervlakte onder de curve als 0,80 (Mitchell, Snyder et al. 2006).

Conclusies Bij het formuleren van de conclusies is een grens van 90% aangehouden:  voor een sensitiviteit van ≥90% is de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat de test het kan uitsluiten als de test een negatieve test uitslag geeft  voor een specificiteit van ≥90% is de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat de test het kan aantonen als de test een afwijkende uitslag geeft Primaire tumor CT Er zijn aanwijzingen dat CT parametrium invasie niet accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 55%, 9 studies) Niveau 3: B (Bipat, Glas et al. 2003) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat CT tumorinvasie van de blaas en de urinewegen accuraat kan aantonen of uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%; range 9-100% en mediane specificiteit 92%; range 73100%). Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Kokka, Vorgias et al. 2003; Sharma, Thulkar et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat CT een invasie van het rectum niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 25%; range 0-50%) en er zijn tegengestelde aanwijzingen dat CT een invasie van het rectum aantonen (mediane specificiteit 92%; range 85-99.7%) 13 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545

Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Kokka, Vorgias et al. 2003) Primaire tumor MRI Het is aannemelijk dat MRI een invasie van het parametrium niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range 40-100%) Niveau 2: A2 (Sironi, Bellomi et al. 2002); B (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; deSouza, Dina et al. 2006; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI accuraat een invasie van het parametrium kan aantonen (mediane specificiteit 91%; range 70-100%). Niveau 2: A2 (Sironi, Bellomi et al. 2002); B (Matsushita, Kurata et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; deSouza, Dina et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Fischerova, Cibula et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Jung, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI een invasie van de blaas (mediane sensitiviteit 97%; range 64100% en mediane specificiteit 88%; range 63-100%) of het rectum (mediane sensitiviteit 100%; range 50100% en mediane specificiteit 91%; range 86-100%) accuraat kan aantonen of uitsluiten. Niveau 3: B (Hertel, Kohler et al. 2002; Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Rockall, Ghosh et al. 2006; Nam, Huh et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat MRI een vaginale invasie niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range 67-87%), en er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI een vaginale invasie kan aantonen (mediane specificiteit 80%; range 72-92%). Niveau 3: B (Sheu, Chang et al. 2001; Oberoi, Vohra et al. 2002; Choi, Kim et al. 2004; Hori, Kim et al. 2009; Manfredi, Gui et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat MRI accuraat een invasie van het os interna kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 88%; range 86-90%) en er zijn aanwijzingen dat MRI een invasie van het os interna kan aantonen (mediane specificiteit 96%; range 93-98%). Niveau 3: B (Sahdev, Sohaib et al. 2007; Manfredi, Gui et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat MRI een invasie van het myometrium accuraat kan aantonen (specificiteit 99%) en uitsluiten (sensitiviteit 100%). Niveau 3: B (Sahdev, Sohaib et al. 2007)

Overige overwegingen Primaire tumor CT CT geeft stralingsbelasting (veiligheid). Primaire tumor MRI Kennis en ervaring met MRI is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief).

Aanbevelingen Primaire tumor CT Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om geen standaard CT te maken voor aantonen/uitsluiten van lokale uitbreiding maar dit te beperken tot situaties waarbij een MRI niet mogelijk is. Primaire tumor MRI Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een primair invasief cervixcarcinoom, waarbij er bij lichamelijk onderzoek twijfel is over de aanwezigheid van parametrium, blaas, of rectuminvasie, een MRI te maken indien dit van belang is voor het opstellen van het therapieplan of dit kan wijzigen.


546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604

4.3 Lymfekliermetastasen (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Systematische reviews Vier systematische reviews beoordeelden beeldvormende technieken voor de detectie van lymfekliermetastasen (Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Selman, Mann et al. 2008; Kang, Kim et al. 2010) (zie ook tabel 3 en 4). Eén systematische review werd eerder besproken onder tumorkarakteristieken parametrium, blaas of rectum invasie (Bipat, Glas et al. 2003). Hier was de sensitiviteit voor het detecteren van lymfekliermetastasen (lokatie niet gespecificeerd) voor MRI 60% (95% CI 52-68; N=25); significant hoger dan voor CT (43%; 95% CI 37-57; N=17) (P=0.047). De tweede review van Havrilseky et al. includeerde 15 kleine studies, waarvan geen enkele een blindering voor de beoordeling van de beeldvorming rapporteerde (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005). In een metaanalyse van twee van de geïncludeerde studies was de sensitiviteit van CT om pelviene lymfekliermetastasen te detecteren 47% (95%CI: 21–73)(referentie: histologie of follow-up); Er werden onvoldoende data gepubliceerd voor het berekenen van de specificiteit. Voor MRI was de sensitiviteit 72% (95%CI: 53–87) en de specificiteit 96% (95%CI: 92–98) (meta-analyse van twee studies met histologie of follow-up als referentie); en voor PET was de sensitiviteit 79% (95%CI: 65–90) met een specificiteit van 99% (95%CI: 96–99) (meta-analyse van vier studies met histologie of follow-up als standaard). Eén van de geïncludeerde studies rapporteerde een sensitiviteit van 67% (95%CI: 9-99) en een specificiteit van 100% (95%CI: 66-100) voor de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen door middel van MRI (referentie: histologie). In een meta-analyse van vier van die geïncludeerde studies was de sensitiviteit van PET voor de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen 84% (95%CI: 68-94%) en de specificiteit was 95% (95%CI: 89-98) (referentie: histologie). De (derde) review van Kang et al. includeerde tien studies die de detectie van para-aortale lymfekliermetastasen met behulp van PET of PET/CT, waarvan er acht prospectief van opzet waren en waarvan zes de beeldvorming geblindeerd beoordeelden (Kang, Kim et al. 2010). Een meta-analyse van de tien geïncludeerde studies (vijf studies naar PET en vijf studies naar PET/CT, steeds met histologie als referentie standaard) liet een sensitiviteit zien van 34% (95%CI: 10-72); een specificiteit van 97% (95%CI: 93-99%); een negatieve likelihood ratio van 0.68 (95%CI: 0.40-1.15); en een positieve likelihood ratio van 12.49 (95%CI: 4.64-33.62). De sensitiviteit en specificiteit voor PET waren 66% (95%CI: 33-89) en 97% (95%CI: 90-99); en voor PET/CT 13% (95%CI: 2-56) en 98% (95%CI: 78-100). De sensitiviteit van de PET/CT voor lymfkliermetastasen was extreem heterogeen; de auteurs concludeerden dat bias in studies met een lagere prevalentie van lymfeklier metastasen een grote rol moet hebben gespeeld. In de vijf studies met een hoge prevalentie (>15%) van lymfekliermetastasen was de sensitiviteit 73% (95%CI: 5387%); en de specificiteit: 93% (95%CI: 86-97%). In de vierde en laatste review rapporteerden Selman et al. 95 test resultaten van 72 geïncludeerde studies met histologie als referentie standaard, waarbij zowel studies die naar pelviene lymfeklieren keken als studies die naar para-aortale lymfeklieren keken werden meegenomen (Selman, Mann et al. 2008). Alle primaire studies hadden methodologische beperkingen. Een meta-analyse van 32 studies die CT evalueerden liet een sensitiviteit zien van 58% ((95% CI 54-61); specificiteit: 92% (95% CI 92-94); positieve likelihood ratio: 4,3 (95% CI 3,0-6,2); negatieve likelihood ratio: 0,58 (95% CI 0,48-0,70)). Een meta-analyse van 24 studies naar MRI liet een sensitiviteit zien van 56% ((95% CI 49-62); specificiteit: 93% (95%CI 91-94); positieve likelihood ratio: 6,4 (95% CI 4,9-8,3); negatieve likelihood ratio: 0,50 (95% CI 0,39-0,64)). Een meta-analyse van 8 studies naar PET liet een sensitiviteit zien van 75% ((95% CI 63-84); specificiteit: 98% (95%CI 95-99); positieve likelihood ratio: 15,3 (95% CI 7,9-29,6); negatieve likelihood ratio: 0.27 (95% CI 0,11-0,66). PET was meer accuraat dan MRI voor het aantonen van pelviene en para-aortale kliermetastasen (odds ratio 3,84; 95%CI 1,22-12,12). CT en MRI waren even accuraat (odds ratio 0,63; 95%CI 0,36-1,12). Primaire studies Na de laatste zoekdatum van de systematische reviews werd er één primaire studie gevonden met informatie over CT; en negen primaire studies die MRI evalueerden; drie studies die naar PET keken; en 13 studies over PET/CT. 15 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619

620 621 622

Lymfekliermetastasen CT/MRI In een grotere multicenter studie (N=208) werd de lage sensitiviteit van CT bevestigd (31%) maar lag de specificiteit iets lager dan eerder gerapporteerd, met 86% (Mitchell, Snyder et al. 2009). De negen primaire studies die naar MRI keken bevestigden de in de reviews gerapporteerde lage sensitiviteit van MRI voor de detectie van lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit (inclusief de primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005): 61%; range: 0-77%) (Oberoi, Vohra et al. 2002; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Hori, Kim et al. 2009; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) (Tabel 3). Echter, de specificiteit werd in vier studies als laag (<90%) gerapporteerd (Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Hori, Kim et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) en in de overige vijf studies als hoog (Oberoi, Vohra et al. 2002; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009). De mediane specificiteit van alle negen primaire studies (en de ene primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005) was 95% (range: 56-100%). Tabel 3 Sensitiviteit en specificiteit van MRI voor de detectie van lymfekliermetastasen Referentie Aantal Jaren Contrast Lokatie Sensitiviteit Specificiteit studies/ van Patiënten inclusie Systematische reviews #* (Bipat, Glas et al. 25 1985NR NR 60%* 93% 2003) 2002* (Havrilesky, 2 1966NR Pelvien 72% 96% Kulasingam et al. 2003 2005) 1 PALN 67% 100% (Selman, Mann et 24 1966NR Pelvien 56% 93% al. 2008) 2006 en PALN Primaire studies (Choi, Roh et al. 22 2003Ja Pelvien 77% 56% 2006) 2005 en PALN (Chung, Kang et al. 119 2004Nee Pelvien 71% 69% 2007) 2006 en PALN (Chung, Kang et al. 83 2004Ja Pelvien 64% 69% 2010) 2008 (Hoon Chung, Lee 44 2001NR PALN 0% 100% et al. 2005) 2004 (Hori, Kim et al. 31 2006Ja Pelvien 57% 83% 2009) 2007 (Mitchell, Snyder et 161 2000NR Pelvien 37% 94% al. 2009) 2002 en PALN (Oberoi, Vohra et 105 1997NR Pelvien 67% 96% al. 2002) 2001 (Sahdev, Sohaib et 150 1995NR Pelvien 37% 95% al. 2007) 2005 (Testa, Ludovisi et 68 2002NR Pelvien 27% 96% al. 2009) 2005 Mediane sensitiviteit 10 primaire studies (range)† 61% (0-77%) Mediane specificiteit 10 primaire studies (range)† 95% (56-100%) Mediane sensitiviteit 5 primaire pelviene studies (range) 57% (27-67%) Mediane specificiteit 5 primaire pelviene studies (range) 95% (69-96%) Mediane sensitiviteit 2 primaire PALN studies (range)† 34% (0-67%) Mediane specificiteit 2 primaire PALN studies (range)† 100% (100%) * Er werd geen verschil gevonden in accuraatheid in subgroup analyses waarin oudere studies met nieuwere studies werden vergeleken # Afgelezen uit de forest plot 16 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652

653

† Inclusief de primaire studie gerapporteerd in Havrilesky 2005 Afkortingen: NR: „not reported‟ (niet gerapporteerd); PALN: para-aortale lymfeklieren Lymfekliermetastasen PET Twee primaire studies evalueerden PET. De eerste studie betrof patiënten (N=60) die geen lymfekliermetastasen hadden op de MRI (Chou, Chang et al. 2006). In deze patiëntengroep was de sensitiviteit van PET voor het detecteren van pelviene lymfekliermetastasen 10% (specificiteit: 94%, NPV 84%, PPV: 25%). In de tweede studie (N=47) hadden alle patiënten verdenking op een para-aortale, inguinale en/of supraclaviculaire lymfekliermetastase (Chao, Ho et al. 2008). 9/47 patiënten werd met PET/CT geëvalueerd, maar deze resultaten werden niet apart van PET gerapporteerd. In alle patiënten groep was de sensitiviteit van PET of PET/CT voor de detectie van para-aortale lymfeklieren 97% (specificiteit 90%; NPV: 90%; PPV: 97%); voor de detectie van inguinale lymfeklieren 80% (specificiteit 86%; NPV: 97%; PPV: 40%); en voor de detectie van supraclaviculaire lymfeklieren 85% (specificiteit: 100%; NPV: 94%; PPV: 100%). Lymfekliermetastasen PET/CT Dertien primaire studies evalueerden PET/CT. Alle studies hadden methodologische tekortkomingen. De mediane sensitiviteit voor twaalf min of meer vergelijkbare studies was 39% (range: 0-100%) en de mediane specificiteit was 94% (range: 56-100%) (Amit, Beck et al. 2006; Choi, Roh et al. 2006; Sironi, Buda et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Chung, Park et al. 2009; Kim, Choi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010; Goyal, Singh et al. 2010; Ramirez, Jhingran et al. 2010; Leblanc, Gauthier et al. 2011; Sandvik, Jensen et al. 2011; Yu, Jia et al. 2011) (Tabel 4). Er waren geen duidelijke aanwijzingen waarom sommige studies tegenstrijdige resultaten rapporteerden, zoals de studie van Loft et al. die als enige studie een sensitiviteit boven de 90% rapporteerde, en de studies van Kim et al. en Choi et al, die als enigen een specificiteit onder de 90% rapporteerden (Choi, Roh et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Kim, Choi et al. 2009). Eén kleine studie (N=16) rapporteerde een sensitiviteit van 0% voor het detecteren van bilaterale lymfekliermetastasen bij een selectieve subgroep die zowel MRI en PET/CT hadden ondergaan voor chirurgie (NPV 88%) (Bentivegna, Uzan et al. 2010). Tabel 4 Sensitiviteit en specificiteit van PET/CT voor de detectie van lymfekliermetastasen Referentie Aantal Jaren van Lokatie Sensitiviteit Specificiteit studies/ inclusie patiënten Systematische reviews (Kang, Kim et al. 2010) 5 1980-2009 PALN 13% 98% Primaire studies (Amit, Beck et al. 2006) 16 NR NR 0% NR (Choi, Roh et al. 2006) 22 2003-2005 Pelvien en PALN 77% 56% (Chung, Park et al. 2009) 34 2003-2007 Pelvien 41% 94% (Chung, Kang et al. 2010) 83 2004-2008 Pelvien 29% 84% (Goyal, Singh et al. 2010) 80 2007-2009 Pelvien 58% 93% (Kim, Choi et al. 2009) 79 2001-2007 Pelvien en PALN 47% 71% (Leblanc, Gauthier et al. 125 2004-2008 PALN 33% 94% 2011) (Loft, Berthelsen et al. 119 2002-2005 PALN 100% 99% 2007) (Ramirez, Jhingran et al. 60 2004-2009 PALN 36% 96% 2010) (Sandvik, Jensen et al. 36 2006-2007 Pelvien 20% 90% 2011) (Sironi, Buda et al. 2006) 47 2003-2004 Pelvien 73% 97% (Yu, Jia et al. 2011) 16 NR NR 0% 100% Mediane sensitiviteit 12 primaire studies (range) 39% (0-100%) Mediane specificiteit 11 primaire studies (range) 94% (56-100%) Mediane sensitiviteit 5 primaire pelviene studies (range) 41% (20-73%) Mediane specificiteit 5 primaire pelviene studies (range) 93% (84-97%) Mediane sensitiviteit 3 primaire PALN studies (range) 36% (33-100%) Mediane specificiteit 3 primaire PALN studies (range) 96% (94-99%) Afkortingen: NR: „not reported‟ (niet gerapporteerd); PALN: para-aortale lymfeklieren 17 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712

Conclusies Lymfekliermetastasen CT/MRI Er zijn aanwijzingen dat CT (sensitiviteit 31%) of MRI (mediane sensitiviteit 61%; range 0-77%) de aanwezigheid van pelviene of para-aortale lymfekliermetastasen niet accuraat kunnen uitsluiten Niveau 3: B (Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Choi, Roh et al. 2006; Chung, Kang et al. 2007; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Selman, Mann et al. 2008; Hori, Kim et al. 2009; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat CT (specificiteit 86%) of MRI (mediane specificiteit 95%; range 56-100%) de aanwezigheid van pelviene of para-aortale lymfekliermetastasen accuraat kunnen aantonen. Niveau 3: B (Oberoi, Vohra et al. 2002; Bipat, Glas et al. 2003; Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Hoon Chung, Lee et al. 2005; Sahdev, Sohaib et al. 2007; Selman, Mann et al. 2008; Mitchell, Snyder et al. 2009; Testa, Ludovisi et al. 2009) Conclusies lymfekliermetastasen PET(/CT) Er zijn aanwijzingen dat PET de aanwezigheid van lymfekliermetastasen niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 75%; range 66-79%), maar wel accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 98%; range 97-99%). Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Selman, Mann et al. 2008; Kang, Kim et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat PET pelviene lymfekliermetastasen accuraat kan aantonen (specificiteit 94%), maar niet kan uitsluiten (sensitiviteit 10%), in patiënten die geen aanwijzingen hadden voor lymfekliermetastasen op MRI. Niveau 3: B (Chou, Chang et al. 2006) Er zijn aanwijzingen dat PET/CT pelviene en para-aortale lymfeklier metastasen accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 94%; range 56-100%), maar niet kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 39%; range 0100%), Niveau 3: B (Amit, Beck et al. 2006; Choi, Roh et al. 2006; Sironi, Buda et al. 2006; Loft, Berthelsen et al. 2007; Chung, Park et al. 2009; Kim, Choi et al. 2009; Chung, Kang et al. 2010; Goyal, Singh et al. 2010; Kang, Kim et al. 2010; Ramirez, Jhingran et al. 2010; Leblanc, Gauthier et al. 2011; Yu, Jia et al. 2011)

Overige overwegingen Lymfekliermetastasen CT/MRI Indien er een MRI wordt gemaakt voor het bepalen van de tumorgrootte, parametrium, blaas en rectum invasie, heeft dit ook de voorkeur bij het bepalen van de lymfeklierstatus zodat kan worden volstaan met één diagnostiekvorm (kosteneffectiviteit). Verder geeft een CT stralingsbelasting (veiligheid). Kennis en ervaring met MRI is alleen in de grotere centra aanwezig (professioneel perspectief). Beschikbaarheid is echter minder goed geregeld (langere wachttijden) Lymfekliermetastasen PET(/CT) PET(CT) geeft stralingsbelasting (veiligheid); De expertise met PET(CT) is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief); PET(CT) is duur en kosteneffectiviteitsanalyses zijn er nog niet in voldoende mate (kosteneffectiviteit); PET(CT) is alleen in de grotere ziekenhuizen aanwezig (organisatie)

Aanbevelingen Lymfekliermetastasen CT/MRI Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om geen standaard CT te maken voor het aantonen van lymfekliermetastasen. Lymfekliermetastasen MRI Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom waarbij er onduidelijkheid bestaat over de lokale uitbreiding wordt geadviseerd om naast de MRI voor lokale uitbreiding ook direct de MRI te gebruiken om eventuele lymfekliermetastasen aan te tonen.


713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771

Lymfekliermetastasen PET(/CT) Er wordt geadviseerd om bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom alleen op indicatie een PET/CT te maken om lymfekliermetastasen in hogere stations uit te sluiten/aan te tonen. Indicaties kunnen zijn positieve klieren bij operatie of aanwijzingen voor lymfekliermetastasen op de MRI.

4.4 Schildwachtklierbiopt (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Systematische reviews Twee systematische reviews en vijf primaire studies beoordeelden de waarde van een schildwachtklier biopsie in de stadiering van cervix carcinoom. Eén systematische review bevatte ook informatie over CT, MRI en PET en werd eerder besproken (Selman, Mann et al. 2008). Deze review liet in een meta-analyse van 31 studies zien dat bij 96% van de patiënten een schildwachtklier werd gevonden, als zowel techneticum als blue dye werden gebruikt. De sensitiviteit van een schildwachtklier biopsie was 91% (95% CI 87-95) (specificiteit: 100% (95%CI 99,6-100); positieve likelihood ratio: 40.8 (95%CI 24,6-67,6); negatieve likelihood ratio: 0,18 (95%CI 0,14-0,24)). Een schildwachtklier biopsie was accurater dan MRI voor het aantonen van lymfkliermetastasen (odds ratio: 18,49; 95%CI 3,59-95,17; p<0,01). De tweede systematische review verrichtte een meta-analyse van 22 studies met histologie als referentie standaard (van de Lande, Torrenga et al. 2007). In geen van de studies werd de referentie standaard geblindeerd geëvalueerd. De sensitiviteit van een schildwachtklier biopsie was 89% (95%CI: 83-94). Bij 95% van de patiënten werd een schildwachtklier gevonden, als zowel technetium als blue dye werden gebruikt. Primaire studies Na de laatste zoekdatum van de systematische reviews werden drie studies met meer dan 100 patiënten gevonden, en twee studies die naar een intra-operatieve beoordeling van de schildwachtklier keken. In 8490% van de patiënten werd tenminste één schildwachtklier gevonden, als zowel technetium als blue dye werden gebruikt (Wydra, Sawicki et al. 2006; Altgassen, Hertel et al. 2008; Darlin, Persson et al. 2010). In 59-66% van de patiënten werd aan twee kanten een schildwachtklier gevonden (Wydra, Sawicki et al. 2006; Darlin, Persson et al. 2010). In de drie grotere patiëntenseries lag de sensitiviteit van een schildwachtklier biopt tussen de 77% en 94% voor het uitsluiten van lymfkliermetastasen (range NPV: 9496%). De sensitiviteit was het hoogst in de subgroep patiënten met een tumor van 2 cm of kleiner (91%), en wanneer er bij patiënten aan twee kanten een schildwachtklier werd gevonden (87%) (Altgassen, Hertel et al. 2008) Als de schildwachtklier nog tijdens de operatie werd beoordeeld wisselde de sensitiviteit sterk, in de twee studies die hiernaar keken. In de eerste studie (N=38) lag de sensitiviteit beduidend lager (33% intraoperatief vs. 83% postoperatief; NPV: 89% vs. 97%) (Fader, Edwards et al. 2008), terwijl die in de tweede studie (N=58%) hoog lag (100% intra-operatief; NPV: 100%) (Yamashita, Katayama et al. 2009). Conclusies Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat een schildwachtklier biopt lymfekliermetastasen accuraat kan uitsluiten (sensiviteit range 33-100%) Niveau 3: B (Wydra, Sawicki et al. 2006; van de Lande, Torrenga et al. 2007; Altgassen, Hertel et al. 2008; Fader, Edwards et al. 2008; Selman, Mann et al. 2008; Yamashita, Katayama et al. 2009; Darlin, Persson et al. 2010)

Overige overwegingen Aangezien bewijs ontbreekt dat een schildwachtklier biopt lymfekliermetastasen accuraat kan uitsluiten, hebben verdere overige overwegingen met betrekking tot deze diagnostiek geen betekenis.


772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829

Aanbevelingen Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om de schildklierwachtprocedure alleen in onderzoeksverband uit te voeren.

4.5 Metastasen op afstand (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking Vier primaire studies evalueerden de waarde van verschillende diagnostische technieken voor het opsporen van metastasen op afstand. In de eerste studie (N=165) evalueerden Liu et al. de waarde van CT, MRI en PET voor de detectie van hematogene botmetastasen in patiënten met FIGO stadium III of IV (Liu, Yen et al. 2009). PET was het meest accuraat in het diagnosticeren van hematogene botmetastasen, met een sensitiviteit van 100% (specificiteit: 99%; NPV: 100%; PPV: 91%). MRI en CT presteerden minder goed (sensitiviteit: 80%; specificiteit: 99%; NPV: 99%; PPV: 80% vs. sensitiviteit: 25%; specificiteit: 100%; NPV: 92%; PPV: 100%). De accuratesse van PET of PET/CT werd bevestigd in een tweede serie (N=47) patiënten, allen met verdenking van distale lymfekliermetastasen (sensitiviteit detectie botmetastasen: 100%; specificiteit: 98%; NPV 100%; PPV 50%) (Chao, Ho et al. 2008). In dezelfde studie was de sensitiviteit van PET of PET/CT voor het detecteren van andere, niet skeleteuze metastasen op afstand 100% (specificiteit: 91%; NPV: 100%; PPV: 33%). De derde, kleine (N=17) serie patiënten die routine preoperatieve onderzoeken, inclusief CT en MRI, hadden ondergaan, werd er met PET bij 5 patiënten (29%) nieuwe metastasen ontdekt (sensitiviteit: 83%; specificiteit 100%; NPV: 92%; PPV: 100%)) (Bjurberg, Kjellen et al. 2007). De vierde studie (N=119) evalueerde PET/CT (Loft, Berthelsen et al. 2007). De sensitiviteit voor detecteren van metastasen op afstand was 100% (specificiteit: 94%; PPV 53%; NPV: 100%). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat CT en MRI hematogene botmetastasen niet kunnen uitsluiten (sensitiviteit CT 25% en MRI 80%), maar wel accuraat kunnen aantonen (specificiteit CT 100% en 99%). Niveau 3: B (Liu, Yen et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET en PET/CT botmetastasen kunnen uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%) en aantonen (mediane specificiteit 99%). Niveau 3: B (Chao, Ho et al. 2008; Liu, Yen et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET nieuwe metastasen niet accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 83%), maar wel accuraat kan aantonen (specificiteit 100%), in patiënten die routine preoperatieve onderzoeken, inclusief CT en MRI, hebben ondergaan. Niveau 3: B (Bjurberg, Kjellen et al. 2007) Er zijn aanwijzingen dat PET en PET/CT de aanwezigheid van metastasen op afstand kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 100%) en aantonen (mediane specificiteit 97%; range 94-100%). Niveau 3: B (Loft, Berthelsen et al. 2007; Chao, Ho et al. 2008) Overige overwegingen CT geeft stralingsbelasting (veiligheid). Kennis en ervaring met MRI is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief) PET(CT) geeft stralingsbelasting (veiligheid); De expertise met PET(CT) is alleen in grotere centra aanwezig (professioneel perspectief); PET(CT) is duur (kosteneffectiviteit); PET(CT) is alleen in de grotere ziekenhuizen aanwezig (organisatie) Aanbevelingen Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom wordt geadviseerd om onderzoek naar metastasen op afstand uitsluitend op indicatie uit te voeren door middel van PET/CT. Indicaties kunnen zijn positieve klieren bij operatie of indicatie voor primaire chemoradiatie.


830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888

4.6 Tumormarkers (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 1: Diagnostische technieken) Literatuurbespreking CA125 Twee studies evalueerden CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen. Bij een afkappunt van ≥30 U/mL was de sensitiviteit van CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen 67% (specificiteit 84%; NPV: 92%; PPV: 46%) in vergelijking met het histologisch preparaat bij patiënten met adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom (Bender, Sorosky et al. 2003). Bij een afkappunt van ≥5,0 ng/ml was de sensitiviteit van CA125 voor de detectie van lymfekliermetastasen 18% (specificiteit 60%; NPV: 66%; PPV: 15%), waarbij werd vergeleken met het histologisch preparaat of CT bij patiënten met cervixcarcinoom. (Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008). De geïncludeerde patiënten hadden adenocarcinoom of plaveiselcarcinoom. De uitkomsten werden echter niet uitgesplitst naar histologisch subtype. SCC (Squamous cell carcinoma antigen) Vier studies gepuliceerd vanaf 2001 evalueerden verschillende afkappunten voor SCC bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom. Eén studie evalueerde of SCC een tumorgrootte van 4 cm of meer kon detecteren. In een studie waarin SCC werd vergeleken met CT (of klinisch onderzoek, was de sensitiviteit bij een afkappunt van ≥2,0 ng/ml 64% (specificiteit 31%; NPV: 8%; PPV: 91%) (Chen, Liang et al. 2008). Drie studies evalueerden of SCC lymfekliermetastasen kon detecteren. In de eerste studie, die SCC vergeleek met CT, was de sensitiviteit van SCC ≥2.0 ng/ml 77% (specificiteit: 38%; NPV: 91%; PPV: 18%) (Chen, Liang et al. 2008). De tweede studie vergeleek SCC ≥1,5 ng/ml met histologie, en mat een sensitiviteit van 79% (specificiteit 56%; NPV: 88%; PPV: 40%) (Takeda, Sakuragi et al. 2002). De derde studie vergeleek SCC ook met histologie, maar dan in twee verschillende subgroepen (van de Lande, Davelaar et al. 2009). Bij patiënten met stadium IB1 was de sensitiviteit van SCC ≥1,65 ng/ml 53% (specificiteit: 84%; NPV: 85%; PPV: 50%); en bij patiënten met stadium IIB2 of IIA was dat 63% (specificiteit: 46%; NPV: 63%; PPV: 40%). Eén studie die CA125 evalueerde, keek ook naar SCC voor het detecteren van lymfkliermetastasen bij patiënten met adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom. In deze studie, waarbij een vergelijking werd gemaakt met histologie of CT, was de sensitiviteit van SCC ≥1,5 ng/ml 67% (specificiteit: 84%; NPV: 92%; PPV: 46%) (Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008). Conclusies Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkapppunt is van CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met adenocarcinoom/adenosquameus cervixcarcinoom met betrekking tot lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit 43% (range 18-67%); mediane specificiteit 72% (range 6084%) Niveau 3: B (Bender, Sorosky et al. 2003; Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008) Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkappunt is van SCC voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom met betrekking tot een tumor grootte van meer dan 4 cm (sensitiviteit 64%; specificiteit 31%) Niveau 3: B ((Yuan, Wang et al. 2002; Chen, Liang et al. 2008) Er zijn geen aanwijzingen dat er een goed afkappunt is van SCC voor het definiëren van een hoog risicogroep bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom met betrekking tot lymfekliermetastasen (mediane sensitiviteit 67%; range 53-79%; mediane specificiteit 56%; range 38-84%) , Niveau 3: B (Takeda, Sakuragi et al. 2002; Chen, Liang et al. 2008; Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008; van de Lande, Davelaar et al. 2009) Overige overwegingen Aangezien bewijs ontbreekt dat met tumormarkers een hoog risicogroep voor locale tumoruitbreiding of (lymfeklier) metastasen adequaat kan worden gedefinieerd, hebben verdere overige overwegingen met betrekking tot deze diagnostiek geen betekenis. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende literatuur is over de klinische toepassing van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep met betrekking tot prognose en lymfekliermetastasen.

889


890

5. BEHANDELING

891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945

5.1 Medisch technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking Dit deel heeft betrekking op het plaveiselcel- en het adeno(squameus) carcinoom. De behandeling van het cervixcarcinoom bestaat primair uit chirurgie of radiotherapie. Bij tumoren beperkt tot de cervix of met minimale uitbreiding naar de proximale vagina wordt primair gekozen voor radicale chirurgie. Bij uitbreiding buiten de cervix wordt primair gekozen voor radiotherapie, op indicatie in combinatie met chemotherapie of hyperthermie. 5.1.1 Stadium IA1 (diagnose na goed te beoordelen conus) (Redactionele update) Literatuurbespreking Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden). Uterusextirpatie (indien geen kinderwens). In geval van stadium IA1 zal er zelden sprake zijn van lymfangio-invasieve groei. In die gevallen waarin dat dit wel gevonden wordt is het onduidelijk of hieraan consequenties moeten worden verbonden. In de minderheid van studies is lymfangio-invasieve groei een onafhankelijk prognostische factor voor overleving. 5.1.2 Stadium IA2 (diagnose na optimale c.q. goed te beoordelen conus) (Redactionele update) Literatuurbespreking Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden) Uterusextirpatie (indien geen kinderwens) In geval van lymfangio invasieve groei wordt een pelviene lymfadenectomie geadviseerd, omdat er hier een duidelijke relatie bestaat met aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Deze aanbeveling wordt gebaseerd op een recent review uit 2009 waarbij 20 studies met 1063 patienten met stadium IA2 cervixcarcinoom geincludeerd werden (Sedlis, Bundy et al. 1999). De meeste patiënten werden primair behandeld met een radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie, Bij de 805 patienten die een lymfadenectomie ondergingen, werden in totaal 4,8% lymfkliermetastasen gevonden. Bij 535 van de 805 patienten werd gerapporteerd of er sprake was van lymfangio invasie. In geval er sprake was van lymfangio-invasieve groei was het percentage lymfkliermetastasen 12% in tegenstelling tot 1,3% lymfkliermetastasen in geval er geen lymfangio-invasie was. In slechts 6 van de 20 studies uit dit review werd gerapporteerd of er wel of niet sprake was van parametriuminfiltratie: in geen van deze studies werd parametriuminfiltratie gevonden bij stadium IA2. Er bestaat in Nederland geen consensus over de radicaliteit van de uit te voeren hysterectomie in geval van lymfangio invasieve groei bij het stadium IA2. In geval van kinderwens zie Hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling. 5.1.3 Stadium IB1 en IIA (Redactionele update) Literatuurbespreking Radicale uterusextirpatie met pelviene lymfadenectomie of primaire radiotherapie. De keuze wordt gemaakt op basis van co-morbiditeit en leeftijd. Bij patiënten zonder contra-indicatie voor een operatie wordt meestal gekozen voor primaire chirurgie met het oog op het effect van radiotherapie op de ovaria en/of de sexuele functie. In geval van kinderwens zie hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling Het verdient aanbeveling bulky lymfklieren (>2 cm) retroperitoneaal te reserceren voorafgaand aan radiotherapie. In geval van adeno(squameus) carcinoom is de behandeling gelijk aan die van het plaveiselcelcarcinoom. Radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie Bilaterale pelviene lymfadenectomie: de volgende klierstations worden verwijderd: lateraal van de iliaca externa tot juist boven de bifurcatie met de iliaca interna; tussen de iliaca externa en interna; uit de fossa obturatoria; para-aorale klieren (alleen bij palpatoire afwijkingen). Extirpatie uterus, parametria en paracervicaal weefsel. Verwijderen van voldoende ruime vaginamanchet. Bij positieve pelviene klieren (vriescoupe) verdient het in ieder geval aanbeveling om de bulky klieren (>2 cm) te verwijderen. Voltooien van de lymphadenectomie verdient de voorkeur. Achtergebleven macroscopische tumor clippen. Het nut van voltooien van de (radicale) uterusextirpatie bij positieve klieren is omstreden met het oog op de te geven radiotherapie. Het inhechten van omentum of een dexon- of vicrylnetje of het inbrengen van een 22 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000

tissue-expander evenals het verplaatsen van de ovaria uit het bestralingsgebied (bij premenopauzale vrouwen) dient overwogen te worden. In geval van kinderwens zie Hoofdstuk fertiliteitsparende behandeling. 5.1.4 Stadium IB2, IIA-IVA (Redactionele update) Literatuurbespreking (Chemo)-radiatie; bestaande uit simultane combinatie radiotherapie en chemotherapie. Radiotherapie: uit- en inwendige radiotherapie. Techniek: het klinische doelvolume bevat de cervicale tumor, de uterus, de parametria, het proximale gedeelte van de vagina, de iliacale en obturator klieren. Uitwendige radiotherapie bij voorkeur op basis van 3D bestralingsplan. Bij stadium IIIA gehele vagina en tevens liesklieren. Bij pathologische klieren kan worden overwogen om 1 station hoger mee te bestralen. Voor het bepalen van het doelvolume rekening houden met interne mobiliteit van het klinische doelvolume en de omgevende organen: dosis: 45-50 Gy, 5 fracties per week in 5 weken. Planning middels CT planscan. Tevens brachytherapie: HDR, PDR of LDR tot een dosisequivalent van minimaal 80 Gy in punt A, danwel volgens GEC-ESTRO richtlijn voor 3D brachy. Er dient rekening te worden gehouden met de bestralingstolerantie van de omgevende organen. (ICRU richtlijn en naar GEC-ESTRO richtlijn. De totale behandelingsduur bedraagt maximaal 7 weken. Chemotherapie Het meest gebruikte schema bestaat uit 5-6 kuren single agent cisplatine 40 mg/m2 (in 250 ml 3% NaCl in 90-180 minuten i.v.) eens per week tijdens de radiotherapie. Alternatieve platinum- en non-platinum bevattende chemotherapieschema's lijken vergelijkbaar qua effectiviteit. Ook kan voor een 3-wekelijks schema cisplatina 50-70 mg/m2 (in 1 L NaCl 0.9%) 2-4 kuren worden gekozen met een zelfde effectiviteit. Of er een plaats is voor neo-adjuvante chemotherapie (inductie chemotherapie voorafgaand aan chirurgie) is nog onderwerp van discussie en studie. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat met name bij bulky tumoren in de vroege stadia door pre-operatieve chemotherapie een overlevingsvoordeel behaald kan worden. Hyperthermie: Hyperthermie is een alternatief voor chemotherapie bij stadium IIB-IIIB-IVA tumoren en kan in overige gevallen overwogen worden indien er een contra-indicatie bestaat voor chemotherapie. Tijdens uitwendige bestraling 1x/week diepe hyperthermie. Totaal 5 sessies. Uit een cochrane review (Lutgens, van der Zee et al. 2010) aangaande de effectiviteit van hyperthermie in combinatie met radiotherapie bij patiënten met een locally advanced cervixcarcinoom blijkt dat er geen harde conclusies te trekken zijn en dat het merendeel, i.e. driekwart, van de data betrekking heeft op patiënten met een FIGO stadium IIIB. Bij deze patiënten wordt een winst gevonden m.b.t. lokale controle en overall survival in vergelijking met radiotherapie alleen. Chirurgie Er blijven voorstanders voor radicale chirurgie van het stadium Ib-2 cervixcarcinoom waarbij een aantal voordelen benadrukt worden: · accurate stagering · resectie bulky klieren · verwijdering primaire tumor waarmee resttumor na radiotherapie voorkomen wordt · preservatie ovariumfunctie premenopauzaal

5.1.5 Stadium IVb (Redactionele update) Literatuurbespreking Individualisatie van palliatieve behandeling (zie gemetastaseerde ziekte)


1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051

5.2 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Voorafgaand aan de behandeling wordt patiënte geïnformeerd over de aard ervan, de eventuele alternatieven, de gevolgen van deze behandeling en de mogelijke bijwerkingen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen bijwerkingen van: Operatie Er wordt aandacht besteed (indien van toepassing) aan het verlies van fertiliteit, de kans op mictiestoornissen, veranderd defaecatiepatroon, lymfoedeem, de kans op het wegvallen van de ovariële functie en de mogelijke gevolgen voor de seksualiteit. Zie Hoofdstuk Seksuele dysfunctie. Radiotherapie Hierbij wordt aandacht besteed aan het optreden van darm- en mictieklachten, eventuele infertiliteit, lymfoedeem en het en de gevolgen voor de seksualiteit, met name door vaginastenose en het preventieve gebruik van vaginale vaseline tampons en/of pelotes. Zie Hoofdstuk Seksuele dysfunctie. Chemotherapie Afhankelijk van de keuze van chemotherapeutica wordt aandacht besteed aan het optreden van misselijkheid, haarverlies, beenmergdepressie, verhoogde infectiekans, neuropathie, verminderde nierfunctie en schade aan het gehoor. Hyperthermie Er wordt aandacht besteed aan passagiere subcutane vetnecrose (CTC graad 2). Dit wordt in 3-12% van de gevallen beschreven waarvoor zo nodig tijdelijk pijnstilling. Los van de gevolgen van de behandeling kunnen ook meer algemene klachten en klachten van „distress‟ (angst, depressie en vermoeidheid) optreden. Met patiënte Nagegaan wordt of patiënte het behandelingsvoorstel en de evt. aangeboden alternatieven heeft begrepen. Nagegaan wordt of de patiënte akkoord gaat met het behandelingsvoorstel. De KWF kankerbestrijdingfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact.

5.3 continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Overleg in multidisciplinaire bespreking. Transmuraal Bericht huisarts over aard van de ziekte en behandeling en de informatie welke aan patiënte is gegeven.

5.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De behandeling van het cervixcarcinoom (van alle stadia m.u.v. stadium IA1) vindt plaats in een centrum. Hyperthermie kan slechts in twee centra in Nederland plaatsvinden (AMC en Erasmus MC).


1052 1053

5.5 Fertiliteitsparende behandeling (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2:

1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079

5.5.1 Algemeen Literatuurbespreking Bij de beantwoording van deze vraag is uitgegaan van de SIGN richtlijn wat betreft vertaling van de literatuur tot aan 2005 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Daarnaast is een literatuuronderzoek gedaan vanaf 2005. Daarbij werden drie beschrijvende reviews waarin case studies en retrospectief vergelijkende studies aan de orde komen gebruikt voor het controleren van referenties (Rob, Pluta et al. 2010; Rob, Skapa et al. 2011). In de SIGN richtlijn en met het literatuuronderzoek vanaf 2005 werden geen RCTs gevonden die fertiliteitsparende chirurgie met radicale hysterectomie vergeleken. Een dergelijke RCT lijkt niet uitvoerbaar vanwege de ethische kwesties rondom de werving van vrouwelijke proefpersonen die vruchtbaar wensen te blijven, en de grote steekproefomvang die nodig zou zijn (Rob, Skapa et al. 2011). Het bleek al even moeilijk om RCT's te vinden, gericht op de vergelijking van verschillende vormen van fertiliteitsparende chirurgie. Eén review combineerde casestudies door het aantal recidieven en overlijdensgevallen te delen door het aantal proefpersonen (Gien and Covens 2010). De validiteit van deze procedure is echter twijfelachtig vanwege grote verschillen in follow-up tijd tussen proefpersonen, en in de gemiddelde followup tijd tussen studies. Daarom werd ook gezocht naar vergelijkende observationele studies en naar case studies met meer dan 50 proefpersonen, gepubliceerd sinds 2005. De conclusies van de SIGN richtlijn in combinatie met de meest recente literatuur leidt tot de aanbevelingen in dit hoofdstuk. De aanbeveling betreft 3 fertiliteitsparende behandel opties bij het vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA1, IA2, IB1): 1. Conisatie: (koud mes conisatie, LLETZ, of laser conisatie) 2. Conisatie met pelviene lymfeklier dissectie (per laparotomie of laparoscopisch) 3. Radicale trachelectomie (vaginaal of abdominaal) met pelviene lymfeklier dissectie (laparoscopisch of per laparotomie).

1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106

5.5.2 Conisatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking

Fertiliteitsparende behandeling)

De volgende tekst is een vertaling van de SIGN richtlijn over studies gepubliceerd voor 2005: Conisatie met het chirurgische „koude mes‟ of LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone=grote lus excisie van de transformatie zone) is een adequate behandeling voor vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom die fertiliteitsparend behandeld willen worden. Als lymfangio invasie aanwezig is, moet een pelviene lymfklierdissectie overwogen worden (Mota 2003). De Nederlandse richtlijnwerkgroep merkt hierbij op dat deze aanbeveling in de SIGN richtlijn is gebaseerd op literatuur gepubliceerd voor 2005 waarbij er niet altijd een juiste definitie van stadium IA1 werd gehanteerd. Eén studie rapporteerde dat vrouwen met cervixcarcinoom met een tumordiameter ≤ 2cm en minder dan 10mm infiltratiediepte een laag risico op parametrium invasie hebben. Van de 103 patiënten (FIGO stadium IA-IB1 en een tumorgrotte kleiner dan 2cm) die in deze studie waren behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie, hadden slechts 2 patiënten (1,94%) parametrium invasie. Deze twee patiënten hadden cervixcarcinoom FIGO stadium IB1, negatieve pelviene lymfeklieren en wel lymfangio invasie (Stegeman, Louwen et al. 2007).. Deze studie gaf ook een overzicht van de literatuur van 696 patiënten met FIGO stadium IA of IB, behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie. Selectie criteria waren tumor <2cm, infiltratiediepte <10mm en negatieve pelviene lymfklieren. Slechts drie patiënten (0.43%) hadden parametrium invasie. De aanwezigheid van lymfangio invasie was onduidelijk. Deze studie concludeerde dat voor tumoren met een tumordiameter kleiner dan 2cm, minder dan 10mm infiltratiediepte, negatieve pelviene lymfeklieren en geen lymfangio invasie, het overall risico van parametrium invasie 0,63% is (Stegeman, Louwen et al. 2007). SIGN suggereert op basis van extrapolatie van bovenstaande onderzoeksresultaten dat koude mes conisatie met pelviene lymfklierdissectie of LLETZ met pelviene lymfklierdissectie ook een adequate 25 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162

behandeling is voor vrouwen met FIGO stadium IA2 en microscopisch IB1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie, in plaats van radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie (Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Naik, Cross et al. 2007; Stegeman, Louwen et al. 2007). Microscopisch IB1 cervixcarcinoom is een term die niet in Nederland maar soms wel in de literatuur wordt gebruikt. Op basis van bovenstaande literatuur geeft de SIGN richtlijn de aanbeveling dat bij vrouwen met een vroeg stadium cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie (FIGO IA2 en microscopisch IB1) die fertiliteitsparend behandeld willen worden, conisatie met het chirurgische koude mes of LLETZ in combinatie met pelviene lymfadenectomie aangeboden kan worden. Er is onvoldoende bewijs om koude mes conisatie of LLETZ gecombineerd met pelviene lymfeklierdissectie aan te bevelen wanneer lymfangio invasie aanwezig is. De SIGN richtlijnwerkgroep is van mening dat vrouwen met vroeg stadium cervixcarcinoom (FIGO stadium IA2 en microscopisch IB1) en lymfangio invasie die fertiliteitsparend behandeld willen worden een verhoogd risico hebben op een lokaal recidief en dat deze behandeling moet worden geindividualiseerd. Aanvullend wordt opgemerkt dat vrouwen die een LLETZ hebben ondergaan hebben in vergelijking met vrouwen die dit niet hebben ondergaan een significant grotere kans hebben om pre-term te bevallen (11% versus 7%), baby‟s met een laag geboortegewicht (8% versus 4%), en prematuur breken van de vliezen (5% versus 2%) in een navolgende zwangerschap (Kyrgiou, Koliopoulos et al. 2006). Primaire studies gepubliceerd vanaf 2005 Met het literatuuronderzoek vanaf 2005 werden 5 retrospectieve cohort studies gevonden waarin conisatie met hysterectomie werd vergeleken. De conclusies van deze studies sluiten aan bij de aanbevelingen van SIGN richtlijn. De proefpersonen die aan deze studies deelnamen, waren voornamelijk patiënten met FIGO-stadium IA1 (N=393 in totaal, waarvan 123 patiënten een conisatie ondergingen, 209 patiënten simpele hysterectomie en 61 patiënten radicale hysterectomie) (Bisseling, Bekkers et al. 2007; Lee, Kim et al. 2009; Hefler, Polterauer et al. 2010; Kim, Chang et al. 2010; Reynolds, Tierney et al. 2010; Yahata, Nishino et al. 2010). Bisseling et al. lieten ook 9 patiënten met stadium IA2 deelnemen (2 conisatie, geen recidief) (Bisseling, Bekkers et al. 2007), terwijl Reynolds et al. 14 patiënten met stadium IA2 lieten deelnemen (1 conisatie, geen recidief) (Reynolds, Tierney et al. 2010). Alle studies hadden methodologische tekortkomingen, vooral wat betreft de vergelijkbaarheid van de controlegroep en het statistische onderscheidingsvermogen. De gemiddelde follow-up varieerde van 34 tot 80 maanden. De validiteit van deze cohort studies is daarom vergelijkbaar met die van case studies. Bij geen van deze studies werden recidieven waargenomen in de controlegroep. 4 van deze studies rapporteerden het ontbreken van recidieven tijdens de follow-up periode bij zowel primaire conisatie als hysterectomie (Bisseling, Bekkers et al. 2007; Lee, Kim et al. 2009; Reynolds, Tierney et al. 2010; Yahata, Nishino et al. 2010). Alleen Kim et al. maakten melding van 10% (n=7) recidieven in de conisatie-groep (n=68, stadium IA1). Bij al deze patiënten met recidief was sprake van een positief snijvlak bij primaire conisatie (Kim, Chang et al. 2010). De richtlijnwerkgroep merkt echter op dat volgens de FIGO definitie het stadium pas bepaald kan worden als de snijranden van de conus vrij zijn. Dit betekent dat het in deze studie onzeker is of er inderdaad sprake was van stadium IA1. Zes van deze patiënten werden vervolgens met succes behandeld middels herhaalde conisatie of middels hysterectomie zonder ovariëctomie. Eén patiënt (stadium IA1) die gedurende 6 jaar niet beschikbaar was voor follow-up, werd met chemotherapie behandeld wegens progressie van de ziekte. Conclusies Het is aannemelijk dat het recidief percentage bij patiënten met cervixcarcinoom FIGO-stadium IA1 zonder lymfangio invasie die worden behandeld met alleen een primaire conisatie (met vrije snijranden) laag is. Niveau 2: (Bisseling, Bekkers et al. 2007)(B); (Kim, Chang et al. 2010) (B); (Lee, Kim et al. 2009)(B), (Yahata, Nishino et al. 2010)(B), (Reynolds, Tierney et al. 2010)(B) De werkgroep is van mening dat in geval van stadium IA1 er zelden sprake zal zijn van lymfangioinvasieve groei. Niveau 4: Mening van de werkgroep Het is aannemelijk dat bij cervixcarcinoom stadium IA2 en IB1 met een tumordiameter kleiner dan 2cm, minder dan 10mm infiltratiediepte en negatieve pelviene lymfeklieren het overall risico van parametrium 26 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221

invasie zeer laag is. Zeker in geval er geen lymfangio invasie is, is het risico op parametriuminfiltratie in deze geselecteerde groep zeer laag (<1%). Niveau 2: (Stegeman, Louwen et al. 2007 in Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B). Er is nog onvoldoende bewijs of bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2 met lymfangio invasie of IB1 kleiner dan 2 cm) die fertiliteitsparende behandeld willen worden het uitvoeren van alleen een conisatie met pelviene lymfadenectomie een vergelijkbare prognose geeft als een radicale trachelectomie met pelviene lymfadenectomie. Niveau 4: Mening van de werkgroep

Overige overwegingen conisatie Conisatie heeft een laag risico op complicaties en is een eenvoudige behandeling (veiligheid). Conisatie is een snelle, weinig belastende behandeling voor de patiënt waarbij de fertiliteitskans behouden blijft (patiëntenperspectief). De behandeling kan door iedere gynaecoloog worden uitgevoerd (professioneel perspectief). De behandeling kan in ieder ziekenhuis worden uitgevoerd (organisatie). De behandeling is goedkoop (kosten effectiviteit) waardoor deze kostenbesparend werkt (maatschappij). De SIGN richtlijn beschrijft verder dat het diagnosticeren en meten van vroeg adenocarcinoom en squamous cell carcinoom zou moeten worden gedaan door een gespecialiseerd gynaecologisch patholoog (professioneel perspectief). Deze mening wordt ondersteund door de richtlijnwerkgroep.

Overige overwegingen conisatie met pelviene lymfklierdissectie Deze behandeling heeft een laag recidief percentage in een goed geselecteerde patiënten groep en is hiermee veilig en een minder radicale ingreep dan een radicale trachelectomie voor de patiënte (veiligheid). De patiënte behoudt fertiliteitskans maar deze behandeling heeft wel meer bijwerkingen dan conisatie alleen, maar mogelijk minder complicaties in vergelijking met een radicale trachelectomie (patiëntenperspectief). Niet iedere gynaecoloog kan deze behandeling uitvoeren (professioneel perspectief) waardoor centralisatie van de behandeling dient plaats te vinden (organisatie). De behandeling is duurder dan conisatie alleen (kosten effectiviteit)

Aanbevelingen Conisatie Bij vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie en met wens tot behoud van fertiliteit dient een conisatie uitgevoerd te worden. Voorwaarde is dat de snijranden goed beoordeelbaar en tumorvrij zijn om er zeker van te zijn dat het een stadium IA1 betreft. De werkgroep is van mening dat bij vrouwen met stadium IA1 cervixcarcinoom zonder lymfangio invasie en met wens tot behoud van fertiliteit het uitvoeren van een “conusvormige” lisexcisie (LLETZ) kan worden overwogen, mits de snijvlakken tumorvrij en goed beoordeelbaar zijn en de laesie bij voorkeur in 1 preparaat/lis wordt gevat (in verband met adequate beoordeling van de grootte van de laesie). Revisie door een gespecialiseerd gynaecologisch patholoog wordt aanbevolen. De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een cervixcarcinoom FIGO-stadium IA1 met lymfangio invasie (zelden voorkomend) die fertiliteitsparend behandeld willen worden, het onduidelijk is welke consequenties hieraan verbonden moeten worden. Zeer waarschijnlijk kan ook hier volstaan worden met een conisatie. De werkgroep is van mening dat bij vrouwen met stadium IA2 zonder lymfangio invasie die fertiliteitsparend behandeld willen worden, een conisatie aangeboden kan worden zonder pelviene lymfadenectomie. Het risico op parametrium infiltratie en lymfkliermetastasen is in dergelijke gevallen zeer laag. Aanbevelingen conisatie met pelviene lymfklierdissectie De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IA2 cervixcarcinoom met lymfangio invasie en wens tot behoud van de fertiliteit er geen bewijs is of een conisatie, eenvoudige trachelectomie of radicale trachelectomie de voorkeur heeft. Er dient daarbij in ieder geval een pelviene lymfadenectomie te worden verricht in verband met de reële kans op lymfkliermetastasen.


1222 1223 1224 1225 1226

De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IB1 cervixcarcinoom kleiner dan 2 cm tumorgrootte en wens tot behoud van de fertiliteit een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie de voorkeur heeft boven een conisatie met pelviene lymfklierdissectie. (Zie hoofdstuk trachelectomie). Echter in die gevallen waarbij de lymfklieren tumor negatief zijn, is het risico op parametriuminfiltratie zeer gering.

1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278

5.5.3 Radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking Informatie uit SIGN richtlijn over studies gepubliceerd voor 2005: De SIGN richtlijn beschrijft het volgende over de radicale trachelectomie refererend naar studies gepubliceerd voor 2005 (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Bij vrouwen die fertiliteitsparend behandeld willen worden, is een radicale trachelectomie een alternatief voor (radicale) hysterectomie. Dit bestaat uit een vaginale resectie van de cervix (opmerking werkgroep: ook abdominale benadering is mogelijk), het bovenste 1-2 cm van de vaginale manchet en het mediale deel van de cardinale en uterosacrale ligamenten. De cervix wordt doorgesneden bij het onderste uteriene segement en er wordt een profylactische cerclage geplaatst tijdens de operatie. Een radicale trachelectomie blijkt de kans op een recidief niet te vergroten, indien de tumor diameter niet groter is dan 2 cm en er geen sprake is van lymfangio invasie (LVSI) (Suprasert, Srisomboon et al. ; Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). Een radicale trachelectomie moet gecombineerd worden met een pelviene lymfklierdissectie bij cervixcarcinoom stadium IA2 en IB1 (Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). De veiligheid van een radicale trachelectomie bij vrouwen met een tumordiameter groter dan 2 cm is onduidelijk omdat de meerderheid van de gerapporteerde radicale trachelectomieën zijn verricht bij vrouwen met een tumordiameter kleiner dan 2 cm. Een prospectieve multicenter studie waarin een radicale vaginale trachelectomie werd gecombineerd met een laparoscopische pelviene lymfklierdissectie rapporteerde drie recidieven in 100 behandelde patiënten (FIGO stadium IA1, IA2 en IB1). De mediane follow-up tijd was 29 maanden (Hertel, Kohler et al. 2006). Een meta-analyse van 346 patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom behandeld met een radicale trachelectomie rapporteerde een recidief percentage van 4,1% (13 patiënten) bij een mediane follow-up tijd van 44 maanden (Plante, Renaud et al. 2004). In deze meta-analyse rapporteerde één studie 2 patiënten met een recidief, beide patiënten hadden een tumorgrootte > 2cm. Het risico op recidief kwam significant vaker voor wanneer bij tumorgrootte > 2cm in vergelijking met lesies ≤ 2cm (P=0.03). In de studie met 4 recidieven was het risico op recidief ook significant vaker bij een tumorgrootte > 2 cm (P=0.02). Van de studie met 7 recidieven konden deze data niet worden achterhaald. Na een radicale trachelectomie wordt een meerderheid van de vrouwen spontaan zwanger en bevalt à term (Kwon and Case 2002; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005). Het aantal miskramen in het eerste en tweede trimester is vergelijkbaar als in de algemene populatie (Plante, Renaud et al. 2005). In een studie van obstetrische resultaten na een radicale trachelectomie, voldroeg 72% van de patiënten de zwangerschap tot in het derde trimester (Plante, Renaud et al. 2005). Van deze patiënten beviel de meerderheid van de patiënten (78%) à term (>37 weken zwangerschap). Het aantal vroeggeboortes was iets hoger dan in de algemene populatie (16% in vergelijking met 12%) (Plante, Renaud et al. 2005). In een andere studie (n=123) streefden 63 vrouwen na een radicale trachelectomie een zwangerschap na. Er waren 28 levengeborenenen bij 19 vrouwen (Shepherd, Spencer et al. 2006). In alle studies vond de bevalling meestal plaats door middel van een sectio caesarea (Covens, Shaw et al. 1999; Dargent, Martin et al. 2000; McHale, Le et al. 2001; Kwon and Case 2002; Bernardini, Barrett et al. 2003; Koliopoulos, Sotiriadis et al. 2004; Plante, Renaud et al. 2005; Shepherd, Spencer et al. 2006). Op basis van bovenstaande literatuur geeft de SIGN richtlijn de aanbeveling dat vrouwen die voorkeur hebben voor een fertiliteitsparende behandeling een radicale trachelectomie en een pelviene lymfklierdissectie zou moeten worden aangeboden, indien de tumordiameter kleiner is dan 2 cm en er geen sprake is van lymfangio invasie (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). 28 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338

Primaire studies gepubliceerd vanaf 2005 Hieronder wordt de literatuur besproken vanaf 2005 onderverdeeld in vaginale en abdominale radicale trachelectomie. 5.5.4 Vaginale radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking 2 gecontroleerde studies vergeleken LAVRT (Laparoscopic-Assisted Vaginal Radical Trachelectomy: vaginale radicale trachelectomie met laparoscopie) met LAVRH (Laparoscopic-Assisted Vaginal Radical Hysterectomy: vaginale radicale hysterectomie met laparoscopie). Marchiole et al. publiceerden een studie die LAVRT (n=118) met LAVRH (n=139) vergeleek bij patiënten met cervixcarcinoom FIGO-stadium I–IIA (Marchiole, Benchaib et al. 2007). De mediane follow-up duur was 95 maanden (range 31–234). Bij LAVRT werd 7 maal (5,2%) een recidief geconstateerd en bij LAVRH 9 maal (6,5%). Wat betreft de peroperatieve (2,5% bij LAVRT en 5,8% bij LAVRH, p=ns) en postoperatieve complicaties (21,2% bij LAVRT en 19,4% bij LAVRH, p=ns) ontliepen de beide behandelingsmethoden elkaar niet veel. Op de recidiefvrije overleving werd Cox-regressie toegepast voor de volgende risicofactoren: tumorgrootte, lymfeklierstatus, LVSI, histologie, leeftijd en operatietype. Deze statistische bewerking leidde niet tot andere conclusies, maar meer informatie werd hierover niet verstrekt. In een retrospectieve cohort studie selecteerde Beiner et al. 90 LAVRT-patiënten en 90 LAVRH-patiënten die overeenkwamen in leeftijd (±5 jaar) tumorgrootte (±1 mm), histologie, stadium, dieptegroei (±1 mm), aanwezigheid van lymfangio-invasie, en aanvullende radiotherapie (Beiner, Hauspy et al. 2008). De selectiecriteria waren: patiënten met cervixcarcinoom met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling, een tumorgrootte van ≤2 cm, geen micro-invasief carcinoom volgens de definitie van de Society of Gynecologic Oncologists (plaveiselcelcarcinoom, minder dan 3 mm invasief en geen lymfangio-invasie). In de LAVRT- en de LAVRH-groep werden respectievelijk 5 en 1 recidieven geconstateerd. De recidiefvrije overleving na 5 jaar was respectievelijk 95% en 100% (p=0,17). Daarnaast kwamen 3 en 1 patiënten respectievelijk te overlijden, wat resulteerde in een 5-jaars overleving van respectievelijk 99% en 100% (p=0,55). Het ontbreken van verschillen in beide studies moet voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege een gering statistisch onderscheidingsvermogen en vanwege niet-vermelde betrouwbaarheidsintervallen. Naast deze gecontroleerde studies, werden diverse case studies gevonden. De grootste case studie, van Plante et al. omvatte 125 patiënten met cervixcarcinoom met een vroeg stadium (stadium IA1 met lymfangio invasie, IA2, IB en IIA) en met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Plante, Gregoire et al. 2011). Er werd bij deze patiënten een vaginale radicale trachelectomie uitgevoerd 111 patiënten hadden een tumordiameter ≤ 2 cm en 14 patiënten een tumor diameter ≥ 2 cm. De gemiddelde follow-up duur was 93 maanden (range 4-225 maanden). 6 patiënten kregen een recidief (4,8%) en 2 patiënten kwamen te overlijden (1,6%). 3 van de 6 recidieven waren in patiënten met lesies ≥ 2 cm, stadium niet bij allen vermeld. De actuariële recidiefvrije overleving na 5 jaar was 95,8% (95% CI: 0,90-0,98) voor de hele groep, en 79% (95% CI: 0,49-0,93) in de groep waarin geen RVT werd uitgevoerd (maar een vaginale radicale hysterectomy of „Schauta operatie‟) (p=0,001). Een tumorgrootte van >2 cm werd in verband gebracht met een grotere recidiefkans (p=0,002) (3 recidieven bij 14 patiënten met tumor groter dan 2 cm in vergelijking met 3 recidieven bij 111 patiënten met tumor diameter niet groter dan 2 cm). 58 vrouwen werden in totaal 106 keer zwanger: 77 zwangerschappen (73%) bereikten het derde trimester, en 58 zwangerschappen (75%) werden volledig uitgedragen. Het aantal nagestreefde zwangerschappen werd niet vermeld. Hertel et al. publiceerden een case studie met 108 patiënten (TNM-stadium 1A1, L1 (lymf invasie) n=18; 1A2 n=21; 1B1 n=69) die RVT met pelviene lymfadenectomie ondergingen (Hertel, Kohler et al. 2006). 8 patiënten werden uitgesloten omdat na RVT niet aan de studiecriteria bleek te zijn voldaan (tumorgrootte >2 cm, neuro-endocrien tumortype, positief snijvlak of positieve pelviene lymfeklieren). Drie recidieven werden geconstateerd bij 100 patiënten (3%) die volgens het protocol waren behandeld. De recidiefvrije overleving na 5 jaar en de totale overleving na 5 jaar waren respectievelijk 97% en 98%. De mediane follow-up duur was 29 (1-128) maanden. Shepherd et al. publiceerden een case studie (n=123) met patiënten die waren behandeld middels RVT met pelviene lymfadenectomie voor cervixcarcinoom (2 patiënten stadium IA2; 121 patiënten stadium IB1).(Shepherd, Spencer et al. 2006) 2 patiënten ondergingen vervolgens een radicale hysterectomy en 9 patiënten kregen vervolgens chemoradiatie in verband met lymfkliermetastasen of niet tumorvrije snijranden (stadium niet beschreven). De gemiddelde follow-up duur was 45 maanden (SD 32 maanden, range 1-120 maanden). Er ontstonden 3 recidieven (2,7%) bij patiënten zonder aanvullende chirurgie of chemoradiatie, en 2 recidieven (18.2%) 29 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396

bij patiënten met aanvullende chemoradiatie. 63 patiënten probeerden zwanger te worden. 26 vrouwen werden 55 maal zwanger, wat resulteerde in 28 levendgeborenen bij 19 vrouwen. Er werden 6 perioperatieve en 26 postoperatieve complicaties waargenomen. Nam et al. publiceerden een kleinere casestudie (Park, Kim et al.) (n=59) met 2 recidieven en 1 sterfgeval na een mediane follow-up duur van 31 maanden (bereik 7-70). Stadia werden niet beschreven. 16 patiënten probeerden zwanger te worden. 8 vrouwen werden zwanger wat resulteerde in 3 gezonde pasgeborenen. 5.5.5 Abdominale radicale trachelectomie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Over de vaginale radicale trachelectomie zijn meer studies gepubliceerd dan over de abdominale benadering. Nishio et al. publiceerden een case studie (n=61) over Japanse patiënten met FIGO-stadium IA1 plus lymfangio -invasie, FIGO-stadium IA2 of FIGO-stadium IB1, en een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Nishio, Fujii et al. 2009). De mediane follow-up duur was 27 maanden (range 1-79 maanden). 6 maal werd een recidief vastgesteld (9,8%): 1 patiënt met een adenocarcinoom < 2 cm, de andere 5 patiënten hadden een tumorgrootte ≥ 2 cm. 29 patiënten probeerden zwanger te worden. 4 vrouwen werden daadwerkelijk zwanger, Alle 4 zwangerschappen leidden tot levendgeborenen: 2 vroeggeboortes en 2 zwangerschappen werden volledig uitgedragen. Li et al. meldden de afwezigheid van recidieven na abdominale radicale trachelectomie wegens cervixcarcinoom bij 64 patiënten (16 patiënten stadium IA1; 7 patiënten stadium IA2; 36 patiënten stadium IB1) De mediane follow-up duur was 22,8 maanden (range 1-78 maanden) (Li, Li et al. 2011). Veertien patiënten hadden een tumorgrootte > 2cm. Kim et al. publiceerden een case studie met 105 patiënten met cervixcarcinoom die radicale abdominale trachelectomie ondergingen (RAT, n=49), via de vagina (RVT, n=52) of middels robotchirurgie (RRT, n=4) (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011). De FIGO-stadia waren als volgt: 12 patiënten met stadium IA1 (12%), 12 patiënten met stadium IA2 (12%) en 81 patiënten met stadium IB2 (77%). Eén patiënt (stadium niet gerapporteerd) kreeg een recidief; 24 maanden na de operatie stierf zij aan progressieve ziekte. 2 patiënten stierven een niet-oncologische dood tijdens een mediane follow-up van 29 maanden (bereik 0,1-99,8). Fertiliteitsparende behandeling en tumorgrootte Sommige van de hierboven genoemde studies excludeerden patiënten met een tumorgrootte >2cm(Beiner, Hauspy et al. 2008) (Hertel, Kohler et al. 2006) terwijl andere studies geen onderscheid maakten tussen tumorgrootte(Shepherd, Spencer et al. 2006) (Park, Kim et al.) (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011). Marchiole et al. rapporteerde 6 recidieven bij 21 patiënten met een tumorgrootte > 2cm(Marchiole, Benchaib et al. 2007), Plante et al. 3/13(Plante, Gregoire et al. 2011), Nishio et al. 5/13(Nishio, Fujii et al. 2009) and Li et al. rapporteerden geen recidief bij 14 patiënten met een tumor grootte > 2cm. Het poolen van deze data is niet valide door verschil in follow-up duur. Echter, deze resultaten geven extra ondersteuning aan de aanbevelingen uit de SIGN richtlijn dat patiënten met een tumorgrootte > 2cm een hoger recidief percentage hebben en dat de behandeling in dergelijke gevallen geindividualiseerd dient te worden en gecentraliseerd in een gespecialiseerd centrum. Conclusies radicale trachelectomie versus conisatie Er is nog onvoldoende bewijs of bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2 met lymfangio invasie of IB1 kleiner dan 2 cm) die fertiliteitsparend behandeld willen worden het uitvoeren van alleen een conisatie met pelviene lymfadenectomie een vergelijkbare prognose geeft als een radicale trachelectomie met pelviene lymfadenectomie. Niveau 4: Mening van de werkgroep

Conclusies radicale trachelectomie versus radicale hysterectomie Het is aannemelijk dat patiënten met cervixcarcinoom stadium IA1 (met lymfangio-invasie), IA2 en IB1 met een tumorgrootte ≤ 2 cm die een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie ondergaan geen hoger recidiefpercentage hebben in vergelijking met een radicale hysterectomie met pelviene lymfklierdissectie.


1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446

Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Hertel, Kohler et al. 2006) (C) ; (Beiner, Hauspy et al. 2008) (B); (Shepherd, Spencer et al. 2006) (C); (Kim, Abu-Rustum et al. 2011; Kim, Chang et al. 2011) (C); (Park, Kim et al.) (C); (Marchiole, Benchaib et al. 2007) (B); (Plante, Gregoire et al. 2011) (C); (Nishio, Fujii et al. 2009) (C); (Li, Li et al. 2011) 2011(C) Er zijn aanwijzingen dat er bij een tumorgrootte van >2cm een grotere kans op recidief is na radicale trachelectomie in vergelijking met patiënten waarbij de tumor diameter niet groter is dan 2cm. Het is echter onbekend of dit recidiefpercentage hoger is in vergelijking met de uitvoer van een radicale hysterectomie voor een vergelijkbare patiëntengroep met vergelijkbare risicofactoren (tumor grootte, lymfkliermetastasen, lymfangio-invasie, infiltratie diepte) Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Marchiole, Benchaib et al. 2007) (B); (Plante, Gregoire et al. 2011) (C); (Nishio, Fujii et al. 2009) (C); (Li, Li et al. 2011) (C) Conclusie radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie Er is geen literatuur beschikbaar over het verschil in uitkomst tussen een radicale vaginale trachelectomie en radicale abdominale trachelectomie De werkgroep is van mening dat de prognose en uitkomst wat betreft complicaties en zwangerschappercentage vergelijkbaar is tussen een radicale vaginale of radicale abdominale trachelectomie Niveau 4: mening van de werkgroepleden

Overige overwegingen trachelectomie versus radicale hysterectomie De radicale trachelectomie en radicale hysterectomie zijn beide veilige technieken (veiligheid) met waarschijnlijk vergelijkbare kosten (geen vergelijkbare studies verricht) (kosten effectiviteit). De radicale trachelectomie is een fertiliteitsparende behandeling die invasiever is dan een conisatie (patiëntenperspectief). Een radicale hysterectomie is gecentraliseerd in alle oncologische centra, terwijl een radicale trachelectomie alleen in bepaalde oncologische centra plaatsvindt (organisatie). Overige overwegingen radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie De vaginale en abdominale radicale trachelectomie hebben vergelijkbare uitkomsten qua prognose en morbiditeit (veiligheid). De patiënt heeft de mogelijkheid om een individuele keuze te maken voor één van beide technieken (patiëntenperspectief). De gynaecoloog heeft een eigen voorkeur (professioneel perspectief). Er is geen zicht op het verschil in kosten (kosteneffectiviteit). Voor beide technieken is centralisatie nodig (organisatie). Aanbevelingen trachelectomie versus radicale hysterectomie Bij vrouwen met een cervixcarcinoom stadium IB1 met een tumor diameter ≤ 2 cm met sterke wens tot behoud van de fertiliteit wordt een radicale trachelectomie met pelviene lymfklierdissectie geadviseerd in een gespecialiseerd centrum. De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met stadium IA2 cervixcarcinoom met lymfangio invasie en wens tot behoud van de fertiliteit er geen bewijs is of een conisatie, eenvoudige trachelectomie of radicale trachelectomie de voorkeur heeft. Er dient daarbij in ieder geval een pelviene lymfadenectomie te worden verricht. Aanbevelingen radicale vaginale trachelectomie versus radicale abdominale trachelectomie De werkgroep is van mening dat de prognose en uitkomst wat betreft complicaties en zwangerschappercentage vergelijkbaar is tussen een radicale vaginale of radicale abdominale trachelectomie. De ingreep dient in een gespecialiseerd centrum plaats te vinden.

1447 1448


1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502

5.5.6 Experimentele protocollen (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 2: Fertiliteitsparende behandeling) Literatuurbespreking Er werden 2 kleine observationele studies gepubliceerd die gericht waren op experimentele behandelingsstrategieën. Eenvoudige trachelectomie (“simple trachelectomy”) Rob et al. publiceerden een kleine pilotstudie met de toepassing van een minder radicale trachelectomie (Rob, Pluta et al. 2008). De inclusiecriteria waren tumorgrootte kleiner dan 20 mm en infiltratiediepte minder dan de helft van het stroma van de cervix op de MRI. 3 patiënten hadden stadium IA1 met aanwezigheid LSVI, 10 patiënten hadden stadium IA2 en 27 patiënten hadden stadium IB1 cervixcarcinoom 40 vrouwen ondergingen laparoscopische schildwachtklier procedure gevolgd door een complete laparoscopische pelviene lymfklierdissectie. Patiënten met negatieve pelviene lymfeklieren en stadium IA2 werden behandeld met conisatie (grote conus met LLETZ apparatuur) (n=10; 40% LVSI). Patiënten met negatieve pelviene lymfklieren en stadium IB1 (n=27; 38.5% LVSI) werden vervolgens behandeld met een eenvoudige trachelectomie. Bij de eenvoudige trachelectomie werd een vaginale portioamputatie verricht met kleine vaginamanchet, zonder parametriumresectie. Er werd geen cerclage aangelegd. In geval de klieren tumorpositief waren (3 patiënten met stadium IB) werd de pelviene lymfadenectomie gevolgd door een radicale hysterectomie type III (Wertheim procedure). De mediane follow-up duur was 47 maanden (range 12-102 maanden). Eén centraal recidief trad op (in de isthmus uteri) 14 maanden na de operatie bij een patiënt (stadium en primaire behandeling niet beschreven). Deze patiënt werd behandeld met chemoradiatie en was tumorvrij na 60 maanden follow-up. 24 van de 32 vrouwen waarvan de fertiliteit behouden was gebleven streefden een zwangerschap na. Er waren 23 zwangerschappen bij 17 vrouwen; 2 vrouwen na IUI en 2 vrouwen na IVF. Elf vrouwen kregen 12 gezonde kinderen. In drie gevallen was er wel sprake van vroeggeboorte (24 weken, 34 weken en 35 weken). Twee vrouwen hadden een electieve abortus ondergaan, waarvan 1 bij een extra-uteriene e zwangerschap. Eén vrouw had tweemaal een miskraam in het 1 trimester. Er waren 3 spontane e miskramen in het 2 trimester; 3 zwangerschappen waren nog gaande. Neo-adjuvante therapie Maneo et al. beschreven een het gebruik van neoadjuvante chemotherapie (3 cycli van cisplatin, paclitaxel en ifosfamide) gevolgd door een conisatie met het chirurgische „koude mes‟ en pelviene lymfadenectomie voor cervixcarcinoom stadium IB1 (tumorgrootte < 3cm) bij 21 patiënten met een duidelijke voorkeur voor een fertiliteitsparende behandeling (Maneo, Chiari et al. 2008). Bij een mediane follow-up duur van 69 maanden traden geen recidieven op. Het doel van de neo-adjuvante chemotherapie is pogen de tumor te verkleinen en de operabiliteit te verbeteren en mogelijk de prognose te verbeteren.

Conclusies De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende bekend is over het gebruik van neo-adjuvante chemotherapie bij het vroeg stadium cervixcarcinoom om hierover conclusies te formuleren. De toepassing hiervan heeft een experimenteel karakter en dient geindividualiseerd te worden.

Overige overwegingen neo-adjuvante therapie Neo-adjuvante chemotherapie heeft een experimenteel karakter waarvan de invloed op de fertiliteit nog onbekend is. Zie richtlijn Behoud ovariële functie na kankerbehandeling

Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende bekend is over het gebruik van neo-adjuvante chemotherapie bij het vroeg stadium cervixcarcinoom om hierover aanbevelingen te formuleren. De toepassing hiervan heeft een experimenteel karakter en dient geïndividualiseerd te worden.


1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522

6. ADJUVANTE SYSTEMISCHE BEHANDELING NA INITIËLE BEHANDELING 6.1. Medisch technisch 6.1.1. Postoperatieve radiotherapie (Redactionele update) Literatuurbespreking Op grond van een GOG-studie kan in aanwezigheid van prognostisch ongunstige factoren (ten minste twee van de drie factoren vaso-invasie, tumordiameter > 4 cm, invasiediepte > 2/3 of > 15 mm) postoperatieve radiotherapie op het oorspronkelijk tumorgebied en de parametria worden overwogen (Sedlis, Bundy et al. 1999). Hiermee wordt een betere bekkencontrole bereikt. Er is echter geen voordeel ten aanzien van overleving. 6.1.2. Salvage chirurgie (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Salvage operatie na primaire radiotherapie valt alleen dan te overwegen indien er na minimaal 10 weken na de radiotherapie nog histologisch bewezen vitaal tumorweefsel wordt aangetroffen. Het voordeel hiervan voor de overleving is nooit aangetoond indien salvage chirurgie aan alle patiënten na RCT wordt aangeboden. In geval van selectie van patiënten met residu tumor in het centrale biopt 10-12 weken na RCT worden langdurige overleving beschreven (Nijhuis, van der Zee et al. 2006).


1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582

6.1.3. Postoperatieve chemoradiatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 3: Postoperatieve chemoradiatie/radiotherapie) Literatuurbespreking Patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom en risicofactoren zoals een grote tumor, diepe stromale invasie, lymfangio-invasie, positieve lymfeklieren, parametrium invasie of een positief resectievlak hebben een groter risico op recidief in vergelijking tot patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom zonder deze risicofactoren(Petignat and Roy 2007). Volgens de SIGN richtlijn uit 2008 moet bij patiënten met positieve lymfeklieren die chirurgie hebben ondergaan voor cervixcarcinoom, adjuvante behandeling worden overwogen met gelijktijdige cisplatinegebaseerde chemoradiotherapie. SIGN baseert deze aanbeveling op de studie van Peters (2000) en Monk (2005) die hieronder worden beschreven. Bij patiënten met negatieve lymfeklieren en twee van de volgende risicofactoren moet adjuvante radiotherapie overwogen worden, als de patiënt hiervoor fit genoeg is: 1) meer dan 1/3 stromale invasie; 2) lymfangio-invasie; 3) tumordiameter >4 cm.(Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) Na de datum van het literatuuronderzoek van de SIGN richtlijn (2005) is er één Cochrane systematische review verschenen(Rosa, Medeiros et al. 2009) over patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom (FIGO-stadium IA2-IIA) met risicofactoren voor recidief. Deze systematische review van Rosa et al. includeerde drie trials (n=368) ((Tattersall, Ramirez et al. 1992; Peters, Liu et al. 2000)Protocol CE30054) waarin adjuvante radiotherapie alleen vergeleken werd met adjuvante radiotherapie en cisplatinegebaseerde chemotherapie na radicale chirurgie voor vroeg stadium cervixcarcinoom (stadium IA2, IB1 of IIA). De grootste trial van Peters et al.(Peters, Liu et al. 2000) (N=243) vergeleek gelijktijdige chemoradiotherapie en chemotherapie na afloop van de radiotherapie met radiotherapie alleen. In deze trial hadden de patiënten één of meer van de volgende risicofactoren: positieve pelviene lymfeklieren en/of positief resectievlak en/of microscopische invasie van het parametrium. Het chemotherapieschema in deze trial bestond uit cisplatine op dag 1 en 5Fu op dag 1-4. Het schema werd herhaald op dag 22 tijdens de radiotherapie en nog tweemaal na afloop van de radiotherapie. Protocol CE30054 (N=54) vergeleek gelijktijdige chemoradiotherapie met radiotherapie alleen. Meta-analyse van deze 2 RCT‟s toonde bij chemoradiotherapie-arm een significant kleinere sterftekans (HR=0,56, 95% CI 0,36-0,87) en een significant kleinere kans op ziekteprogressie (HR=0,47, 95% CI 0,300,74) dan in de radiotherapie-arm, zonder heterogeniteit tussen de studies (I2=0% voor beide metaanalyses). De gepoolde RR voor graad 4-toxiciteit in beide studiearmen was 5,7 (95% CI 2,1-14,5) zonder studieheterogeniteit (I2=0%), en toonde daarmee een significant grotere kans op ernstige bijwerkingen in de chemoradiotherapie-arm dan in de radiotherapie-arm. Het gaat hierbij vooral om haematologische toxiciteit gr IV (Peters: 16% vs 1%) en nauwelijks GE toxiciteit (5% vs 1%). Opgemerkt moet worden dat er geen data zijn over de late toxiciteit. De mediane follow-up duur varieerde van 29 tot 42 maanden. Voor één van deze trials (Protocol CE3005)(Cancer Research UK 2001) waren alleen de niet gepubliceerde individuele patiënten data beschikbaar. Echter, aangezien er geen studieheterogeniteit was, de resultaten in beide studies dezelfde kant op wezen en het risico op bias volgens Rosa et al., beperkt was, is de studie van Peters et al. (Peters, Liu et al. 2000) hier niet apart geëvalueerd. In de derde studie (n=71)(Tattersall, Ramirez et al. 1992) werd chemotherapie gevolgd door radiotherapie, vergeleken met alleen radiotherapie in patiënten met klinisch stadium IB en IIA cervixcarcinoom, initieel behandeld met radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie. Deze patiënten hadden positieve pelviene lymfeklieren (1 tot >5). De resultaten rapporteerde geen significant verschil in ziekteprogressie (HR=1,34; 95% CI 0,24-7,66). Deze studie rapporteerde geen data over toxiciteit door de behandeling. De mediane follow-up was 30 maanden. De grootste potentiële bias in de Cochrane review is dat de studie van Peters et al. was gebaseerd op een interim analyse welke de nul hypothese (geen voordeel van chemotherapie) verwerpt. Het voordeel van de combinatie van radiotherapie en chemotherapie kan hierdoor overschat zijn(Rosa, Medeiros et al. 2009). In 2005, analyseerde Monk et al.(Monk, Wang et al. 2005) retrospectief de data van de Peters trial waarbij de histopathologische en klinische factoren werden onderzocht die de kans op recidief zouden kunnen voorspellen. Hun verkennende, hypothesegenererende analyse rapporteerde een hogere 5-jaars overleving in de chemoradiotherapie groep (80%) dan in de radiotherapie groep (66%), een bevestiging van de eerdere resultaten. De leeftijd van de patiënt, histologisch type of gradering van de tumor waren niet sterk geassocieerd met een gunstig effect van adjuvante chemoradiotherapie. De absolute verbetering in 5-jaars overleving voor adjuvante chemoradiotherapie in patiënten met een tumor > 2cm was 19% (58% vs. 77%), terwijl dit voor tumoren ≤2cm slechts 5% was (77% vs. 82%). Vergelijkbaar, de verbetering in 5-jaars overleving was 34 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616

duidelijker wanneer tenminste 2 lymfeklieren positief waren (55% versus 75%) dan bij patiënten met één lymfeklier metastase (79% versus 83%). Omdat deze studie retrospectief is kan geen definitieve conclusie getrokken worden, en een gerandomiseerde studie die de toegevoegde waarde van chemoradiotherapie na radicale hysterectomie onderzoekt in patiënten met ≥ 2 positieve lymfeklieren is nodig. Er zijn verder geen andere RCT‟s gevonden. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat in vergelijking met adjuvante radiotherapie alleen, adjuvante cisplatinegebaseerde chemoradiotherapie de progressie-vrije en algehele overleving significant verbetert bij patiënten met een vroeg stadium cervixcarcinoom die een radicale hysterectomie en een pelviene lymfadenectomie hebben ondergaan en risicofactoren hebben voor een recidief (positieve pelviene lymfeklieren en/of positief resectievlak en/of microscopische invasie van het parametrium). Niveau 3: B: (Rosa et al.3) Er zijn aanwijzingen dat aanvullende cisplatine-gebaseerde chemoradiotherapie is geassocieerd met een grotere kans op met name hematologische toxiciteit in vergelijking met alleen radiotherapie na chirurgie (veiligheid). Niveau 3: B: (Rosa et al.3) Overige overwegingen Professionals hebben bij het cervixcarcinoom weinig ervaring met het chemoradiotherapie schema zoals aanbevolen in de Peters studie: gecombineerd concurrent en sequentiële chemotherapie in de vorm van cisplatine (70 mg/m2 q 1 x 4) en 5FU (100 mg/m2 q 4 x 4) (professioneel perspectief). Er zijn geen bewijzen dat concurrent chemotherapie alleen in de vorm van cisplatinum (40 mg/m2 x 5) even effectief is. Aanbevelingen Er wordt geadviseerd bij patiënten die een radicale hysterectomie hebben ondergaan en waarbij positieve klieren, en/of parametriumingroei en/of positieve resectievlakken worden gevonden, aanvullende radiotherapie op het bekken te combineren met (cisplatine houdende) chemotherapie. In de studie waarop deze aanbeveling is gebaseerd werd gebruik gemaakt van zowel concurrent als sequentiële chemotherapie tijdens en na de adjuvante radiotherapie.


1617

7. NACONTROLE EN NAZORG

1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673

7.1 Algemeen (Consensus based tekst) In de praktijk worden de begrippen nacontrole, nazorg en follow-up niet altijd duidelijk van elkaar onderscheiden. In het rapport van de Gezondheidsraad „Nacontrole in de oncologie‟ worden de begrippen nazorg en nacontrole gedefinieerd [Gezondheidsraad, 2007]. Nazorg is een essentieel onderdeel van de individuele patiëntenzorg na behandeling voor kanker. Het behelst drie elementen: 1. Voorlichting, begeleiding, ingaan op klachten en symptomen, signaleren van directe of late effecten van ziekte en behandeling en aandacht voor sociale gevolgen. 2. Detectie van nieuwe manifestaties van de primair behandelde kanker of nieuwe daarmee geassocieerde maligniteiten. 3. Evaluatie van het medisch handelen en de gevolgen daarvan. Nazorg is ook voorzorg. Fysieke en psychosociale gevolgen van kanker en de behandeling daarvan kunnen reeds direct na diagnose en tijdens behandeling optreden. Tijdige behandeling van klachten door vroegsignalering startend direct na diagnose kan ziektelast verminderen en erger voorkomen. Het initiatief voor een contact kan zowel uitgaan van de arts als van de patiënt. Nazorg heeft als eerste doel om ziektelast te beperken door verbetering van de kwaliteit van leven en verlenging van de levensduur. In dit hoofdstuk worden de drie elementen van nazorg gehanteerd, zoals gedefinieerd door de Gezondheidsraad. Nacontrole is gedefinieerd als de programmatische aanpak van nazorg, die bestaat uit terugkerende contacten tussen de patiënt en zijn behandelaren en die verband houdt met de behandelde vorm van kanker. Dit hoofdstuk is gebaseerd op de richtlijnen Herstel na Kanker (IKNL, 2011), Detecteren behoefte psychosociale zorg (IKNL, 2010) en Oncologische revalidatie (IKNL, 2011).

7.2 Gevolgen en aanpak 1e jaar (Consensus based tekst) Literatuurbeschrijving De Gezondheidsraad [2007] concludeert dat veel patiënten na een, in opzet, curatieve behandeling voor kanker met klachten kampen. Deze klachten kunnen beperkt dan wel uitgebreid zijn, zowel van lichamelijke als psychische aard zijn, en vroeg dan wel later optreden. Het gaat hierbij veelal om lichamelijke gevolgen die duidelijk verbonden zijn aan de specifieke aard van de kanker en van de behandeling, psychosociale problemen en algemene klachten. Bij deze richtlijn is er specifiek gekeken naar seksuele dysfunctie, zie paragraaf 7.3. Algemene problemen kunnen zijn op het gebied van relaties met partner en gezin, sociale contacten, problemen met maatschappelijke participatie, arbeidsparticipatie en financiële problemen. Vroege gevolgen Vroege gevolgen zijn die gevolgen die de patiënt direct na diagnose en tijdens behandeling of in de eerste periode (tot één jaar) na de behandeling ervaart. De Gezondheidsraad stelt dat tijdige behandeling door vroege signalering, de ziektelast van vroege gevolgen kan verminderen. De zorg met betrekking tot vroege gevolgen valt primair onder de verantwoordelijkheid van de behandelend specialist. Uiteraard kunnen hierbij andere hulpverleners ingeschakeld worden. Voorbeelden van vroege gevolgen bij de behandeling van cervixcarcinoom zijn seksuele dysfunctie, infertiliteit, lymfoedeem, vervroegde overgang (Maher and Denton 2008), Kwaliteitscriteria Stichting Olijf). Bij chemotherapie kunnen er klachten zijn van neuropathie, misselijkheid, braken en infecties. Psychische klachten die voorkomen zijn problemen met concentratie en geheugen, angst, depressie, woede, verdriet, verminderd zelfbeeld, problemen met seksualiteit en infertiliteit, vermoeidheid, eenzaamheid, twijfels over de prognose en psychische problemen met betrekking tot controles (Richtlijn Herstel na Kanker; Kwaliteitscriteria Stichting Olijf). Wanneer gekeken wordt naar kwaliteit van leven hebben patiënten behandeld met radiotherapie meer klachten dan patiënten behandeld met chirurgie met of zonder chemotherapie (Goncalves 2010). Late gevolgen Late gevolgen zijn dìe gevolgen die nog niet bestaan, of althans nog geen klachten geven, bij het einde van de behandeling. Zolang onduidelijk is of de detectie van deze late gevolgen in een asymptomatische fase voor de patiënt gezondheidswinst oplevert, bestaat er onvoldoende rechtvaardiging om alle patiënten langdurig onder controle te houden. Het is van belang de patiënt en haar huisarts goede voorlichting en 36 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732

instructie over mogelijke late gevolgen te geven en hoe daarmee om te gaan. De patiënt moet geïnformeerd worden bij welke zorgverlener zij bij het optreden van deze klachten terecht kan. Voorbeelden van late gevolgen zijn lymfoedeem, pijn/neuropathie, klachten van het bewegingsapparaat, en chronische moeheid. Blaasproblemen na bestraling kunnen bestaan uit incontinentie, dysurie, haematurie, ulceratie en kans op perforatie en fistel vorming. Gastro-intestinale gevolgen van pelviene radiotherapie zijn vooral acute en late proctitis en adhesies in de dunne darm die acute of chronische obstructie kunnen veroorzaken. Klachten zijn diarree, faecale incontinentie, pijn en overgeven. Al deze klachten kunnen echter ook al in een vroege fase optreden. De onderverdeling vroege en late gevolgen is niet altijd goed te maken, vroege gevolgen kunnen blijvende gevolgen worden. Signalering Nazorg begint met het systematisch signaleren van klachten. Een basisset van klachtensignalering dient bij elke patiënt standaard toegepast te worden. In de richtlijn Detecteren van behoefte aan psychosociale zorg (NVPO, 2009) wordt een signaleringsinstrument (de Lastmeter) aanbevolen. Aanvullend kunnen signalerings- en diagnostische instrumenten worden ingezet voor specifieke klachten. Voor deze instrumenten wordt verwezen naar de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL, 2011). Zelfmanagement Veel nazorg is zelfzorg door de patiënt. Zorgprofessionals hebben de belangrijke taak de patiënt te ondersteunen in deze zelfzorg, het zogenaamde zelfmanagement. Informatie over diagnose en behandeling blijkt meestal goed voorhanden, maar informatie betreffende psychosociale gevolgen, gevolgen op langere termijn, leefstijl en financiële consequenties is vaak gebrekkig. Zorgverleners kunnen de besluitvorming van patiënten ondersteunen door het gebruik van nazorgplannen (zie bijlage 12 voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom) en verwijzingen naar betrouwbare bronnen voor informatie (bijvoorbeeld patiëntenfolders van NVOG en KWF) [Hoffman 2006]. Bij de patiëntenvereniging kan men terecht voor informatie, lotgenotencontact en belangenbehartiging. De patiëntenvereniging voor vrouwen met gynaecologische kanker is Stichting Olijf (www.olijf.nl). Leefstijladviezen en -interventies kunnen de kwaliteit van leven van patiënten bevorderen en kunnen mogelijk het risico op late gevolgen van kanker en op andere ziekten verlagen [Demark-Wahnefried 2006]. Denk hierbij onder andere aan stop-met-roken interventies. Behandeling Naast de standaardbegeleiding, zoals voorlichting, steun en advies bij zelfzorg, zijn verschillende specifieke behandelingen voor lichamelijke, psychische en sociale gevolgen van kanker effectief gebleken. Bij lymfoedeem wordt het gebruik van ontstuwingstherapie met manuele lymfdrainage aanbevolen. Behandelingsmogelijkheden van blaasproblemen zijn katheterisatie en indien nodig antibiotica, of operatie (Maher and Denton 2008). Mogelijkheden voor behandeling van gastro-intestinale klachten zijn toilettraining, biofeedback en medicatie. Ten aanzien van hormonale substitutie dient HRT (Hormone Replacement Therapy) gegeven te worden aan alle vrouwen die cervixcarcinoom hebben gehad en door de behandeling vroegtijdig in de overgang gekomen zijn. Contra-indicaties zijn mamma- en endometriumcarcinoom. Ploch vond in zijn onderzoek onder 120 vrouwen zonder ovariumfunctie, die behandeld waren wegens cervixcarcinoom (stadium I en II), dat noch de recidiefkans, noch de vijfjaarsoverleving negatief werd beïnvloed door HRT (Ploch 1987). Naast medicamenteuze behandeling van klachten zijn psychologische behandeling en oncologische revalidatie in te zetten bij klachten en ter verbetering van de kwaliteit van leven. In de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL, 2011) zijn beslisbomen opgenomen voor de verwijzing en revalidatie bij specifieke klachten. De blauwdruk Kanker en Werk (NVAB, 2009) geeft aanbevelingen voor arbeidsre-integratie. De richtlijn cervix- en endometriumcarcinoom van de Landelijke Werkgroep Diëtisten Oncologie omvat tumorspecifieke voedingsaandachtspunten en voedings- en dieetadviezen. Heroverweging na één jaar Gemiddeld genomen nemen algemene klachten en klachten van distress af in de loop van één tot twee jaar [Stanton 2006, Parker 2007]. Het advies is dan ook om één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de systematiek van signalering en nazorg ten aanzien van restklachten te heroverwegen en zo mogelijk af te sluiten. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing. Individueel nazorgplan Het advies van de Gezondheidsraad is om na afloop van de kankerbehandeling voor elke patiënt


1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778

een nazorgplan te maken, dat ter beschikking komt van de patiënt, de huisarts en andere betrokken partijen. Het nazorgplan bevat op zijn minst informatie over lichamelijke en psychosociale gevolgen van ziekte en behandeling, over de wenselijkheid en inrichting van de nazorg, het moment van heroverweging en over blijvende aandachtspunten. Het individuele nazorgplan is tumorspecifiek gemaakt voor cervixcarcinoom en is opgenomen in bijlage 18. Een herziening van het nazorgplan is nodig indien nieuwe gegevens bekend zijn over de (late) gevolgen van kanker en als zich nieuwe zorgvragen voordoen. Bijvoorbeeld het moment van heroverweging van de nazorg, een jaar na afronding van de primaire behandeling. Als vervolgens de nazorg wordt afgesloten, wordt aanvullende informatie in het nazorgplan opgenomen: mogelijk specifieke late gevolgen van de behandeling, signalen die aanleiding moeten zijn om een arts te raadplegen en de afspraken over de coördinatie en taakverdeling tussen hulpverleners. Het standaard opnemen van nazorgplannen van patiënten in elektronische databases en dossiers biedt een goede mogelijkheid voor monitoring van zorgpatronen, evaluatie van kwaliteit en beleidsontwikkeling [Craig 2007]. Aanbevelingen Vroege gevolgen vragen aanpak De vroege gevolgen van kanker (zowel fysiek als psychosociaal) vergen een systematische aanpak. Deze bestaat uit:  regelmatig signaleren van de vroege gevolgen van kanker met behulp van (gevalideerde) signaleringsinstrumenten, startend vanaf diagnose.  informeren van de patiënt over de mogelijke klachten en behandelingen via zelfmanagement en professionele zorg.  behandelen van de vroege gevolgen en verwijzen op indicatie. Heroverweging na één jaar en informatie over late gevolgen  Verken één jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de resterende gevolgen van (de behandeling van) kanker en de behoefte aan nazorg hierbij, en sluit het nazorgtraject zo mogelijk af. Zo nodig kan dit leiden tot een deelscenario voor nazorg of tot verwijzing.  Geef bij het afsluiten van de nazorg de patiënt en haar huisarts goede voorlichting en instructie over mogelijke late gevolgen en hoe daarmee om te gaan. Informeer de patiënt bij welke zorgverlener zij bij het optreden van klachten terecht kan en neem dit op in het nazorgplan.  Zorg voor overdracht naar de huisarts. Individueel nazorgplan (zie voorbeeld in Bijlage 12)  Geadviseerd wordt om voor elke patiënt een individueel nazorgplan te maken dat is afgestemd op haar restklachten en behoeften.  Het nazorgplan wordt ingezet, tenminste op de volgende momenten: bij ontslag uit het ziekenhuis, bij de afronding van de primaire kankerbehandeling, bij heroverweging van de nazorg één jaar na afronding van de behandeling, en indien wijzigingen optreden in de medisch en/of psychosociale situatie van de patiënt of andere momenten van heroverweging van de nazorg.  Geadviseerd wordt om het nazorgplan van de patiënt op te nemen in elektronische databases en dossiers en te gebruiken voor interdisciplinare overdracht (o.a. huisarts)..


1779 1780

7.3 Detectie nieuwe kankermanifestaties (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 4:

1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800

7.3.1 Op welke termijn kunnen nieuwe kankermanifestaties optreden? Literatuurbespreking In de systematische review van Elit et al varieerde het recidief percentage na behandeling voor cervixcarcinoom van 8-26% (betreft loco-regionaal recidief en metastsaen op afstand) (Elit, Fyles et al. 2009). In 6 studies waarbij 90% of meer van de patiënten stadium IB heeft, varieerde het recidief percentage van 10-18%. 14-57% van de recidieven werden in het bekken gevonden; en 15-61% van de recidieven waren metastasen op afstand of op meerdere plaatsen (onder andere lymfeklieren, longen, lever en bot).

1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811

Follow-up)

De mediane tijd tot aan een recidief na primaire behandeling/diagnose van cervixcarcinoom varieerde van 7 tot 36 maanden (Elit, Fyles et al. 2009). Voor symptomatische patiënten was dit 14-36 maanden en voor asymptomatische patiënten 11-24 maanden. In de eerste twee jaar werd 62-89% van alle recidieven gevonden; in de eerste drie jaar 75-85%; en in de eerste vijf jaar 89-99%. De volgende klachten of symptomen kunnen optreden bij locoregionaal recidief cervixcarcinoom: vaginaal bloedverlies, veranderde of toegenomen afscheiding, pijn lokaal in bekken of uitstralend naar rug of benen, toename of ontstaan van lymfoedeem benen (met name eenzijdig, optredend), thrombosebeen. Tabel 1: percentage opgespoorde recidieven na behandeling van cervixcarcinoom Eerste twee jaar 62-89% Eerste drie jaar 75-85% Eerste vijf jaar 89-99% Opmerking: als gevolg van verschillende primaire studies in het review sluiten deze getallen niet op elkaar aan. Conclusies Er zijn aanwijzingen dat 8-26% van de patiënten behandeld voor cervixcarcinoom een recidief krijgt. Niveau 2: B (Elit, Fyles et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat 89% van een recidief cervixcarcinoom binnen twee jaar na primaire behandeling wordt opgespoord Niveau 2: B (Elit, Fyles et al. 2009)

1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821

7.3.2 Bestaat er voor deze kankermanifestaties een effectieve behandeling? Literatuurbespreking Zie literatuurbespreking hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief.

1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830

7.3.3 Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? Literatuurbespreking Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die over overleving of kwaliteit van leven rapporteerden. Bij observationele studies bestaat er risico op lead time bias en length time bias. De lead time is de tijd tussen detectie van een asymptomatisch recidief en het ontstaan van symptomen. Bij lead time bias lijkt er een langere overleving te bestaan bij het gebruik van (in dit geval) screening op recidief, terwijl er in werkelijkheid alleen een langere tijd is waarin er weet is van het recidief. Het risico op lead time bias kan (in observationele studies) worden omzeild door niet naar de overleving vanaf de detectie van een recidief te kijken, maar naar overleving vanaf de primaire diagnose/therapie. Length time

Conclusies Zie conclusies hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief. Aanbevelingen Zie aanbevelingen hoofdstuk Diagnostiek en behandeling lokaal/locoregionaal recidief


1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888

bias bestaat uit het feit dat patiënten met snel groeiende tumoren (die vaak een slechtere prognose hebben) een kortere asymptomatische fase hebben dan langzaam groeiende tumoren. Langzaam groeiende tumoren worden hierdoor vaker gediagnosticeerd door middel van screening en zullen de overleving van screen-gedetecteerde recidieven vertekenen. Men kan proberen voor length time bias te corrigeren door een multivariate analyse uit te voeren waarin de tumorkarakteristieken en prognose worden betrokken. Echter, om echter een evaluatie te doen zonder deze vormen van bias zijn gerandomiseerde studies nodig. Eén systematische review evalueerde de aard en de frequentie van follow-up na primaire behandeling (Elit, Fyles et al. 2009). Deze review vond ook geen gerandomiseerde of gecontroleerde studies, en includeerde 17 ongecontroleerde, retrospectief observationele studies met zeer verschillende patiëntenpopulaties. De frequentie van follow-up was meestal iedere 3-4 maanden in de eerste twee jaar, elk half jaar tot vijf jaar en jaarlijks tot 10 jaar na de primaire behandeling. Deze review beschrijft een mediane overleving van 8-38 maanden na een recidief voor symptomatische patiënten; voor asymptomatische patiënten varieerde dat tussen de acht maanden tot een mediane overleving die nog niet was bereikt na 53 maanden follow-up (Elit, Fyles et al. 2009). Acht studies, beschreven in deze review, die na 1995 werden gepubliceerd, worden in meer detail beschreven in Tabel 1. Van deze acht studies rapporteerden zeven studies data over overleving. Hierbij werden echter de gegevens over de behandeling niet meegenomen. Verder werd hierbij geen onderscheid gemaakt tussen locoregionaal recidief en metastasen op afstand. In slechts enkele studies werd rekening gehouden met de „lead time‟ en „length time‟. In vier van de zeven observationele studies werd geen verschil in overleving gevonden tussen asymptomatische en symptomatische patiënten (Esajas, Duk et al. 2001; Duyn, Van Eijkeren et al. 2002; Morice, Deyrolle et al. 2004) of tussen patiënten die zelf een afspraak maakten of tijdens een routine follow-up werden gediagnosticeerd (Lim, Howells et al. 2004). Echter deze resultaten lijken niet valide:  Al deze studies waren klein (minder dan 100 patiënten met een recidief).  Al deze studies hielden bij het berekenen van de overleving niet duidelijk rekening met de „lead time‟  Slechts één van de vier studies (Lim, Howells et al. 2004). corrigeerde voor vertekenende factoren in een multivariate analyse (zoals leeftijd, stadium en post-operatieve adjuvante therapie). Echter de subgroepen waren hierbij zo klein dat deze resultaten weinig betrouwbaar zijn. Drie van de zeven observationele studies vonden wel een verschil in overleving tussen asymptomatische en symptomatische patiënten. Eén kleine studie (N=27 recidieven) zonder multivariate analyse vond een lagere sterfte in asymptomatische patiënten vergeleken met symptomatische patiënten (Samlal, Van Der Velden et al. 1998). Twee grote series (N=133, N=327 recidieven) vonden een significant langere overleving (vanaf de primaire behandeling) voor asymptomatische patiënten met een recidief, in vergelijking met symptomatische patiënten met een recidief (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Zola, Fuso et al. 2007). Beide studies corrigeerden voor vertekenende factoren met een multivariate analyse (onder andere stadium, tumorgrootte en lymfeklierstatus). Ook hielden ze rekening met de ´lead time´, waardoor de resultaten valide lijken.  Bodurka bekeek retrospectief 133 patiënten met recidief cervixcarcinoom (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) . Primair hadden deze patiënten stadium IB. 86% van de patiënten was symptomatisch en 14% asymptomatisch. 30% van de patiënten was aanvankelijk behandeld met chirurgie als primaire behandeling; 70% van de patiënten kreeg aanvankelijk radiotherapie als primaire behandeling. De mediane overleving vanaf primaire diagnose was 31 maanden voor symptomatische en 83 maanden voor asymptomatische patiënten (p<0.001).  Zola beschreef retrospectief 327 patiënten met recidief cervixcarcinoom (Zola, Fuso et al. 2007). Primair hadden 36% van de patiënten stadium IB1, 45% stadium IB2-IIB, 14% > IIB en 6% onbekend. 50% van de patiënten was symptomatisch en 50% was asymptomatisch. 36% van de patiënten had primaire neo-adjuvante chemotherapie ondergaan gevolgd door chirurgie met of zonder adjuvante behandeling (radiotherapie of chemotherapie); 28% had chirurgie ondergaan met adjuvante radiotherapie; 26% had alleen chirurgie ondergaan; 7% chemoradiotherapie en 3% alleen radiotherapie. De mediane overall survival vanaf primaire behandeling was 37 maanden voor symptomatische versus 109 maanden voor asymptomatische patiënten (p=0.00001).


1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901

1902 1903

Dat asymptomatische patiënten, gerekend vanaf de primaire diagnose/behandeling, een betere overleving hebben dan symptomatische patiënten, is mogelijk een aanwijzing voor een hogere behandeleffectiviteit van een vroeg gediagnosticeerd recidief. In één van deze twee grote series werd een betere mediane overleving (na diagnose van recidief) gevonden voor patiënten met een asymptomatisch recidief in de longen, in vergelijking met patiënten met een symptomatisch recidief in de longen (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000). Asymptomatische patiënten met een longrecidief overleefden een mediane kleine 3 jaar sinds de diagnose recidief, tegenover een mediaan van 1 jaar voor symptomatische patiënten (p=0.02). Echter hierbij werd geen rekening gehouden met de lead time, dus deze resultaten lijken niet valide. Tabel 1. Aantal asymptomatische patiënten met een recidief cervixcarcinoom, aantal gevonden met routine follow-up en verschil in overleving. Gegevens uit acht primaire studies Studie N met Asympto Gevonden Routine followVerschil in overleving Rekening recidief matisch met routine up bestond uit * houdend follow-up met lead time (Ansink, de 112 18% 26% Anamnese Niet gerapporteerd Nee Barros Lopes et LO al. 1996) (Bodurka-Bevers, 133 14% Niet Anamnese Ja: Ja Morris et al. gerapporteer LO Mediane overleving sinds de 2000) d Uitstrijkje primaire diagnose was 31 X-thorax maanden voor symptomatische patiënten vs. 83 maanden voor asymptomatische patiënten (p<0,001) (Duyn, Van 47 13% 32% Anamnese Nee: Nee Eijkeren et al. LO Geen verschil tussen 2002) (Uitstrijkje) patiënten die zelf een afspraak (Bloedonderzoek) maakten en patiënten die in de routine follow-up werden gediagnosticeerd (Esajas, Duk et 35 14% 54% Anamnese Nee: Nee al. 2001) LO Geen verschil tussen Bloedonderzoek patiënten die symptomen hadden en patiënten die alleen een SCC antigeen verhoging hadden (Lim, Howells et 53 4% 15% Anamnese Nee: Nee al. 2004) LO Geen verschil tussen patiënten die zelf een afspraak maakten en patiënten die in de routine follow-up werden gediagnosticeerd (Morice, Deyrolle 45 16% 9% Anamnese Nee: Nee et al. 2004) LO Geen verschil tussen Uitstrijkje symptomatische en (X-thorax) asymptomatische patiënten (Echo abdomen en bekken) (Samlal, Van Der 27 33% 36% Anamnese Ja: 94% van de Nee Velden et al. LO symptomatische patiënten 1998) Uitstrijkje overleed, tegenover 56% van En in patiënten die de asymptomatische patiënten bestraling hadden (significant verschil) ondergaan ook Xthorax en echo van de nieren (Sartori, Pasinetti 327 50% 70% Anamnese Ja: De mediane overleving Ja et al. 2007; Zola, LO sinds de primaire diagnose Fuso et al. 2007) Uitstrijkje was 37 maanden voor (Bloedonderzoek) symptomatische patiënten vs. (Echografie) 109 maanden voor (X-thorax) asymptomatische patiënten (CT abdomen en (p<0,001) bekken) (MRI) Mediaan 15% 32% * Onderzoeken tussen haakjes waren niet standaard, of niet standaard in elk deelnemend centrum # Ook geen tekenen tijdens het lichamelijk onderzoek. Afkortingen: LO: lichamelijk onderzoek

Multivariate analyse Nee

Ja

Nee

Nee

Ja

Nee

Nee

Ja


1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962

Conclusies Uit de literatuur komt naar voren dat het aannemelijk is dat de overleving vanaf primiare behandeling/diagnose van patiënten die asymptomatisch waren ten tijde van de diagnose recidief beter is dan de overleving vanaf primaire behandeling/diagnose van patiënten die symptomatisch waren ten tijde van de diagnose recidief. Gerandomiseerde studies zijn echter nodig om directe uitspraken te kunnen doen of het zinvol zou kunnen zijn om recidief eerder op te sporen. Niveau 2: B (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Zola, Fuso et al. 2007)

7.3.4 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? Literatuurbespreking De systematische review van Elit et al. beschreef 17 retrospectieve studies, waarin voor alle studies te samen 29–71% van de recidieven met een lichamelijk onderzoek werd ontdekt; met een X-thorax 20-47%; met CT 0-34%; met een vaginale uitstrijk 0-17%; met echo 0-2%; met een intraveneus pyelogram 0%; met behulp van tumor markers 0-26%; en met andere onderzoeken 11-33% (Elit, Fyles et al. 2009). Hierbij wordt geen onderscheid gemaakt tussen locoregionaal recidief en metastasen op afstand. Als de acht van de 17 door Elit geïncludeerde studies in meer detail worden bekeken (zie tabel 1), waren veruit de meeste patiënten symptomatisch ten tijde van de diagnose recidief. Een mediaan van 15% (range: 4-50%) van de patiënten was asymptomatisch (Tabel 1). Daarnaast had een klein deel (9%) (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) van de asymptomatische patiënten tekenen van een recidief bij lichamelijk onderzoek in één studie waarin dat werd beschreven.  Wat betreft lokale recidieven werden in één studie alle acht asymptomatische recidieven in het kleine bekken met lichamelijk onderzoek gevonden (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000).  In een andere studie werden twee van de zeven asymptomatische lokale recidieven met lichamelijk onderzoek gevonden; één lokaal recidief werd met een uitstrijkje gevonden, twee lokale recidieven met X-thorax en twee met CT. (Morice, Deyrolle et al. 2004).  Samlal et al. beschreven dat 41% van alle recidieven met behulp van een lichamelijk onderzoek werd gevonden en 52% met een routine radiologisch onderzoek (Samlal, Van Der Velden et al. 1998). In deze studie werd in de routine follow-up een X-thorax en een echo van de urinewegen verricht bij patiënten die radiotherapie hadden ondergaan.  In een serie recidieven beschreven door Sartori et al. was de diagnose gebaseerd op een CT in 41% van de recidieven; op een lichamelijk onderzoek in 27%; op een echo in 10%; op histologie in 8%; op een X-thorax in 6%; op een MRI in 5% en op cytologie in 3% van de recidieven (Sartori, Pasinetti et al. 2007). Een mediaan van 32% (range: 9-70%) van de diagnosen recidief werd ten tijde van een routine follow-up gesteld (Tabel 1).  Asymptomatische longmetastasen werden in alle beschreven gevallen (respectievelijk N=8 en N=2) met een X-thorax gevonden (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Morice, Deyrolle et al. 2004). Geen van deze zeven studies evalueerde de accuraatheid van verschillende diagnostische technieken voor het stellen van de diagnose recidief. PET voor de detectie van recidief (lokaal of op afstand) cervix carcinoom Er zijn geen studies gevonden die de waarde van PET onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom. Èén systematische review evalueerde PET voor het opsporen van een recidief cervixcarcinoom (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005). Er werden zes retrospectieve studies geïncludeerd. De sensitiviteit van PET was 96% ((95% CI: 87–99%) en de specificiteit 81% (95% CI: 58–94%)) in een meta-analyse van drie studies die de detectie van een recidief in patiënten met een klinische verdenking evalueerden. Wanneer er geen klinische verdenking was, was de sensitiviteit van PET 92% ((95% CI: 77–98%) en de specificiteit 75% (95% CI: 69–80%), meta-analyse van 2 studies). Voor één van de zes geïncludeerde studies werd geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met of zonder een klinische verdenking. In deze studie was de sensitiviteit van PET 100% (specificiteit 77% ). SCC antigeen voor de detectie van recidief cervix carcinoom Er zijn geen goede studies gevonden die de waarde van SCC antigeen bepaling onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom (geen multivariate analyse). Vier studies evalueerden de accuratesse van SCC antigeen bepalingen in de follow-up van patiënten met behandeld cervixcarcinoom (Forni, Ferrandina et al. 2007; Yoon, Shin et al. 2010);(Chan, Ng et al. 42 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

2002).(Esajas, Duk et al. 2001). De mediane sensitiviteit was 74% (range 61-95%) en de mediane specificiteit was 96% (range 96-98%). De studies gebruiken verschillende afkappunten (range 1,4-2,0 ng/ml). Eén studie (N=135 patiënten) evalueerde tevens de accuratesse van SCC antigeen bepaling in combinatie met gynaecologisch onderzoek (sensitiviteit 95% en specificiteit 96%) (Forni, Ferrandina et al. 2007. Het uitstrijkje voor de detectie van recidief cervix carcinoom Er zijn geen studies gevonden die de waarde van het uitstrijkje onderzoeken op de overleving bij de detectie van recidief cervixcarcinoom. Er werd één retrospectieve studie gevonden die de waarde van uitstrijkjes in de follow-up van cervix carcinoom patiënten die radiotherapie hadden ondergaan evalueerden. (Chien, Ting et al. 2005). De sensitiviteit van een maligne uitslag van een uitstrijkje voor het aantonen van een centraal recidief was 66% (specificiteit 100%); en van een maligne of een „high-grade squamous intraepithelial lesion‟ uitslag voor het aantonen van een centraal recidief was 83% (specificiteit 95%). Conclusies Het is aannemelijk dat slechts een klein deel van de patiënten met recidief cervixcarcinoom (mediaan 15% ) asymptomatisch is ten tijde van detectie van het recidief. Niveau 2: B (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) (Esajas, Duk et al. 2001) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) (Sartori, Pasinetti et al. 2007; Zola, Fuso et al. 2007) Het is aannemelijk dat het merendeel van de recidieven kan worden aangetoond door middel van lichamelijk onderzoek (29-71%). Niveau 3: B (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000; Morice, Deyrolle et al. 2004) Conclusies PET Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat PET een recidief cervixcarcinoom accuraat kan uitsluiten bij patiënten met een klinische verdenking op recidief cervixcarcinom (sensitiviteit 96%; 95%CI 87-99%). Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Chung, Kim et al. 2006; Kitajima, Murakami et al. 2008; Brooks, Rader et al. 2009) Er zijn aanwijzingen dat PET een recidief cervixcarcinoom niet accuraat kan aantonen bij patiënten met een klinische verdenking op recidief cervixcarcinoom (specificiteit 81% (95% CI 58-94%) Niveau 3: B (Havrilesky, Kulasingam et al. 2005; Chung, Kim et al. 2006; Kitajima, Murakami et al. 2008) Conclusies SCC antigeen Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen een recidief accuraat kan aantonen (mediane specificiteit 96%; range 96-98%) maar niet accuraat kan uitsluiten (mediane sensitiviteit 74%; range 61-95%). Niveau 3: B (Esajas, Duk et al. 2001; Chan, Ng et al. 2002; Forni, Ferrandina et al. 2007; Yoon, Shin et al. 2010) Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen in combinatie met een gynaecologisch onderzoek een recidief cervixcarcinoom accuraat kan uitsluiten (sensitiviteit 95%) en aantonen (specificiteit 96%). Niveau 3: B (Forni, Ferrandina et al. 2007) Conclusies uitstrijkje Er zijn aanwijzingen dat post-trachelectomie uitstrijkjes een centraal recidiverend cervixcarcinoom accuraat kunnen aantonen (specificiteit 100%) maar niet kunnen uitsluiten (sensitiviteit 66%). Niveau 3: B (Chien, Ting et al. 2005) Overige overwegingen De follow-up na behandeling van cervixcarcinoom is veilig, indien het routine gynaecologisch onderzoek betreft en eventueel bloedafnames. Ook het verrichten van beeldvormig is veilig, mits aandacht voor eventueel allergische reacties en benodigde voorbereidingen bij verminderde nierfunctie (in geval van contrastoediening). Echter de routine nacontroles kunnen angst of pre-occupatie voor recidief geven bij de patiënt en daardoor een negatief effect hebben op de kwaliteit van leven. Anderszijds kan een patiënt het ook als zeer “ veilig” 43 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079

ervaren en de hoop hebben dat hiermee een recidief eerder wordt ontdekt en daardoor beter behandelbaar zou zijn. Dit zou voor de patiënt de kwaliteit van leven kunnen verbeteren, door het geven van geruststelling. (patiënten perspectief) Echter er is geen bewijs dat het recidief met routine controles ook daadwerkelijk eerder wordt ontdekt en een verbeterde prognose geeft en is in feite niet meer dan een moment-opname (professioneel perspectief). De routine controles en met name additionele onderzoeken zijn duur en er is geen bewijs dat dit bijdraagt aan verbetering van de prognose en kwaliteit van leven SCC antigeen bepaling heeft daarentegen een laag toegevoegd kostenaspect. (kosteneffectivitiet). Organisatorisch is de follow-up te regelen, echter het vergt de nodige organisatie en afspraken (neutraal). Op maatschappij niveau is er geen bewijs dat routinecontroles en follow up een positieve bijdrage leveren aan de kwaliteit van leven en prognose, en daarmee geen bewijs dat er gezondheidswinst is (maatschappij). 7.3.5 Scenario voor vroegdetectie Literatuurbespreking Uit voorgaande paragrafen blijkt dat slechts ongeveer 15% van de patiënten met vroeg stadium (IB1-IIA) cervixcarcinoom een recidief krijgt. Ongeveer 90% van de recidieven vindt plaats in de eerste 2 jaar en vrijwel allemaal in de eerste 5 jaar na behandeling van cervixcarcinoom. Slechts 15% van de patiënten met een recidief is asymptomatisch, waarbij vroegdetectie nuttig zou kunnen zijn. Alleen patiënten met een centraal recidief hebben curatieve behandelingsopties zoals pelviene radiatie (indien niet eerder bestraald) of bekkenexenteratie (indien eerder bestraald); dit betreft ongeveer 40-50% van de patiënten met een recidief (ref Elit). Voor patiënten met metastasen op afstand is uitsluitend een palliatieve behandeling mogelijk. Er zijn aanwijzingen dat SCC antigeen in combinatie met een gynaecologisch onderzoek een recidief cervixcarcinoom accuraat kan aantonen en uitsluiten. Rekenvoorbeeld opgesteld door werkgroep Van de 1000 patiënten met stadium IB1 krijgen gemiddeld 150 patiënten (15%) een recidief waarvan 23 patiënten (15%) een asymptomatisch recidief. Van deze patiënten hebben ongeveer 11 patiënten een centraal recidief (40-50%). Indien alle 1000 patiënten 2 jaar gevolgd worden (om de 3 maanden in het eerste jaar en om de 4 maanden in het tweede jaar) dan betekent dit 7000 controles om 90% van de recidieven te vinden bij 10 patiënten (=11/10 patiënten). Dit betekent 700 controles om 1 patiënt met een asymptomatisch recidief te vinden bij wie een curatieve behandeling mogelijk is in de eerste 2 jaar follow-up. Indien alle 1000 patiënten 5 jaar gevolgd worden (tevens om de 6 maanden in het derde en vierde jaar, laatste controle in het 5e jaar) betekent dit 12.000 controles. Indien alle asymptomatische centrale recidieven binnen 5 jaar worden ontdekt, zijn dit er 11. Dus 12000/11=1090 controles om 1 patiënt met een asymptomatisch recidief te vinden bij wie een curatieve behandeling mogelijk is in de eerste 5 jaar followup. De getallen voor de hele groep stadium IA t/m stadium IVA zullen anders liggen, echter bij de meeste patiënten met aanvankelijk gevorderd stadium cervixcarcinoom, die meestal primair behandeld zullen zijn met chemoradiatie, is de kans op curatie zeer klein bij een recidief. Aanbevelingen (Scenario voor vroegdetectie) Vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker dient alleen plaats te vinden bij voldoende wetenschappelijk bewijs dat deze detectie tot winst in duur of kwaliteit van leven kan leiden, die in een vroeg stadium effectiever is dan in een later stadium als er klachten ontstaan, en moet worden uitgevoerd in een programmatische aanpak. Zie richtlijn Herstel na kanker. De werkgroep adviseert het volgende scenario voor vroegdetectie bestaande uit algemeen lichamelijk en gynaecologisch onderzoek: - Om de drie maanden in het eerste jaar - Om de vier maanden in het tweede jaar De werkgroep is van mening dat het niet is aangetoond dat een follow-up > 2 jaar na behandeld cervixcarcinoom zinvol is wat recidiefdetectie betreft of behandeleffectiviteit in termen van kwaliteit van leven en overleving. Individueel kunnen er redenen zijn om patienten een langere follow-up of begeleiding aan te bieden. 44 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097

De werkgroep is van mening dat SCC bepaald kan worden in de follow-up; de klinische waarde hiervan is echter nog niet overtuigend bewezen. De controles kunnen (eventueel afwisselend) uitgevoerd worden door de behandelend of verwijzend gynaecoloog of door gynaecoloog en radiotherapeut.

Informeer de patiënt over de mogelijkheden en beperkingen van vroege detectie van nieuwe manifestaties van kanker. Eerlijkheid en beperkingen verdient de voorkeur boven het zinloos opsporen van onbehandelbare ziekte. Het voorkomt valse hoop en gaat onnodige medicalisering tegen. Een instructie voor deze patiëntenvoorlichting vindt u in de richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011). Bij klachten Gericht laboratorium- en beeldvormend onderzoek (CT/MRI/PET/X-thorax), afhankelijk van de klachten.


2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156

7.4 Evaluatie medisch handelen (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Het rapport van de Gezondheidsraad [2007] beschrijft dat de evaluatie van de medische zorg vaak wordt genoemd als doelstelling van nazorg. Deze doelstelling komt de individuele patiënt slechts indirect ten goede. De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden. De richtlijn Herstel na kanker (IKNL, 2011) beveelt aan dat indien de nazorg benut wordt voor de evaluatie van het medisch handelen, dit enkel met expliciete voorlichting en informed consent van de patiënt kan gebeuren. Daarbij wordt voor de evaluatie van het medisch handelen een systematische aanpak aanbevolen. Effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan systematisch geëvalueerd worden samen met de wetenschappelijke verenigingen, betrokken partijen en beschikbare databases. Indicatoren om de kwaliteit van kankerzorg te toetsen en te verbeteren dienen op landelijk niveau gemaakt te worden. Aanbevelingen De kwaliteit van de medische zorg kan geëvalueerd worden onder voorwaarden en met expliciete voorlichting en toestemming van de patiënt. De effectiviteit en kwaliteit van de oncologische zorg kan samen met de wetenschappelijke verenigingen en andere betrokken partijen op systematische wijze geëvalueerd worden.

7.5 Organisatie van nazorg (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Nazorg is samenwerken en coördinatie is vereist Oncologische zorg is bij uitstek multidisciplinaire zorg, die voor de herstelfase deels vanuit de kliniek en deels in de eersteof derdelijns- instellingen geboden wordt. Er blijkt geen eenduidig bewijs voor de beste taakverdeling (nazorg aangeboden door de specialist, een nurse practitioner of huisarts) en aanpak in de nazorg (persoonlijke en telefonische consulten). De behoeften van patiënten blijken ook divers. De Gezondheidsraad geeft aan dat de nazorg na de behandeling wegens kanker beter moet worden gecoördineerd. Dit sluit aan bij de aanbevelingen van de Inspectie van de Gezondheidszorg voor de kwaliteit van de oncologische zorgketen [IGZ 2009]. De behandelaar en overige hulpverleners spreken bij de afronding van de tumorgerichte behandeling onderling en met de patiënt af wie de coördinatie van de (continuïteit van) nazorg op zich neemt. Het nazorgplan voor de patiënt kan fungeren als middel voor de overdracht van zorg tussen de zorgverleners betrokken in de oncologische zorglijn. Aanbevelingen Maak afspraken over de taakverdelingen voor de nazorg, die geboden wordt in het ziekenhuis, de eersteof derdelijns- instellingen. Zorg ervoor dat bij de afronding van primaire behandeling voor de nazorg een vaste contactpersoon voor iedere patiënt aangesteld wordt. Spreek dit multidisciplinair af in het team en met de huisarts. Informeer een patiënt wie de vaste contactpersoon in de nazorg voor haar is. Leg dit vast in het nazorgplan voor de patiënt. Zorg voor regelmatige interdisciplinaire overdracht van informatie, zeker ook naar de huisarts, bijv. via het nazorgplan van de patiënt. Herinrichting biedt kansen Literatuurbespreking De Gezondheidsraad [2008] stelt dat er in de oncologische nazorg kansen zijn op meer doelmatigheid door taakherschikking te combineren met een verandering in inrichting van het zorgproces. Dit betekent het zorgproces inrichten naar de behoeften van de patiënten, multidisciplinair, als samenhangend geheel van zorg en met als belangrijk principe het zelfmanagement. Een transmurale ketenbenadering lijkt een goede optie. Aanbevelingen Overweeg bij de verbetering van de nazorg een herinrichting van het gehele oncologische zorgproces met het oog op doelmatigheid.


2157

Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom Persoonsgegevens Naam patiënt: Adres:

Geboortedatum Telefoon / e-mail

Contactgegevens Naam hoofdbehandelaar: Gynaecoloog (naam) Naam eerste aanspreekpersoon: bijv. nurse practitioner (naam) Telefoon / e-mail Naam huisarts: Huisarts (naam) Data opstellen Nazorgplannen Datum start Nazorgplan: Data Nazorgplannen in nazorgfase: Datum Nazorgplan bij heroverweging/beëindiging nazorg: Informatie kanker, behandeling, gevolgen Diagnostiek Datum Diagnostisch onderzoek Resultaat MRI (op indicatie) PET/CT (op indicatie) X-thorax (op indicatie) Diagnose Datum definitieve PA Stagering Histologie Kankerbehandeling Operatie Radiotherapie Chemotherapie Hyperthermie Anders Data Behandelaar Gynaecoloog Radiotherapeut (naam) Internist-oncoloog Internist-oncoloog (naam) (naam) (naam) / Radiotherapeut (naam) Behandeling Familiehistorie kanker, erfelijkheid Comorbiditeit, andere ziekten Soort Diabetes Hart-/vaatziekten COPD Osteoporose Anders Data Behandelaar Behandeling Complicaties kanker Soorten Data Behandelaar Behandeling Mogelijke gevolgen kanker(behandeling) Algemeen bij Seksuele dysfunctie, infertiliteit, vervroegde overgang, chronische vermoeidheid, psychische cervixcarcinoom problemen Bij operatie Lymfoedeem, klachten van het bewegingsapparaat Bij chemotherapie Neuropathie, misselijkheid, braken, infecties Bij radiotherapie Blaas- en darmproblemen Anders Aanbevolen nazorgschema datum datum datum datum datum datum datum zorgverlener Kankerdetectie: Algemeen lichamelijk en gyneacologisch onderzoek:

Januari 2011

Laboratorium onderzoek

Bij klachten Bij klachten

Beeldvormend onderzoek: CT/ MRI/PET/X-thorax Signalering gevolgen kanker: instrumenten

April 2011

Juli 2011

Oktober 2011

Jan uari 2012

Mei 2012

September 2012

Gynaecoloog of afwisselend gynaecoloog en radiotherapeut Gynaecoloog Gynaecoloog


Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > motionele problemen PSK > fysieke problemen

Bij afronden primaire behandeling en bij heroverweging na 1 jaar. Zie voor gebruik richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie

Zelfsignalering klachten en contactpersonen Bij de volgende signalen/klachten contact opnemen met: Mogelijke signalen van kanker: pijn lokaal in bekken of Gynaecoloog/ uitstralend naar rug of benen, vaginaal bloedverlies, Radiotherapeut/ veranderde of toegenomen /afscheiding, toename of Nurse practitioner ontstaan van lymfoedeem benen, thrombosebeen Late effecten van behandeling: zorgverlener Lymfoedeem Nurse practitioner/ Gynaecoloog Blaasproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Darmproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Algemene problemen zorgverlener Relaties met partner en gezin, sociale contacten Huisarts Maatschappelijke participatie Huisarts/arbo arts Arbeidsparticipatie Huisarts/arbo arts Financiële problemen Signalering

Huisarts Aanpak gevolgen van kanker Datum

telefoon / e-mail

telefoon / e-mail

telefoon / e-mail

Conclusie

Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Signaleringsinstrument

Datum

Conclusie

Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Ondersteuning zelfzorg Voorlichtingsmaterialen: Folders: NVOG patiëntenvoorlichting baarmoederhalskanker, KWF brochure baarmoederhalskanker, Verder leven met kanker, Vermoeidheid na kanker, Als kanker meer is dan je aankunt, Kanker en hoe moet het nu met de kinderen, Voeding en kanker, Kanker en seksualiteit. Websites: www.kanker.kwfkankerbestrijding.nl; www.nvog.nl; www.olijf.nl; www.kankerwiehelpt.nl; www.toekomstnakanker.nl Advies zelfzorg Leefstijladvies en -interventies Stop met roken interventie: www.stivoro.nl Aantekeningen patiënt datum

datum

Interdisciplinaire overdracht Nazorg besproken in MDO Overdracht naar verpleegkundig specialist gynaecologie Overdracht naar huisarts


2158 2159 2160 2161 49 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219

7.6 Seksuele dysfunctie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Seksueel functioneren kan worden onderscheiden in verschillende domeinen: verlangen, opwinding, orgasme, satisfactie en pijn. Er zijn weinig studies gedaan naar de invloed van preventie/behandeling van seksuele dysfunctie na behandeling van cervixcarcinoom. Seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervix carcinoom beslaat alle domeinen van seksueel functioneren. Echter bij bestudering van de literatuur lijkt er een verband te bestaan tussen verminderd verlangen (libidoverlies) en het optreden van dyspareunie (pijn bij coitus). Omdat de ovaria doorgaans in situ blijven en de clitorisregio en innervatie niet worden aangetast is er geen fysiologische verklaring voor verlies van libido of orgasticiteit . Aannemelijker is het, dat als gevolg van de frequent gerapporteerde pijnlijke coitus, secundair daaraan libidoverlies, verminderde lubricatie en satisfactie optreden. Ongeveer 65% van de vrouwen ervaart in één of meer seksuele domeinen problemen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). In verband met de hoge incidentie van seksuele problematiek na behandeling voor cervixcarcinoom, behoort de behandelaar dit onderwerp, bij voorkeur zowel voor het starten van de behandeling als tijdens de follow up, bespreekbaar te maken. Voor het literatuuronderzoek naar behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren is de SIGN richtlijn uit 2008 als uitgangspunt genomen(Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Daarnaast is een literatuuronderzoek uitgevoerd beginnend na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn (2005). Drie systematische beoordelingen werden gevonden. De behandelingsmogelijkheden zijn onder te verdelen in psycho-educatie, medicatie en vaginale dilatatie. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat iedere patiënt (en haar partner) gecounseld moet worden omtrent de mogelijke seksuele gevolgen van behandeling voor cervixcarcinoom. De werkgroep is van mening dat met patiënten besproken moet worden dat pijnloos, eventueel nietcoïtaal, vrijen een (tijdelijke) oplossing kan zijn, zodat de zin in seks behouden blijft. De werkgroep is van mening dat psycho-educatie, medicatie en vaginale dilatatie alleen effectief zijn als deze interventies geïntegreerd worden toegepast.

7.6.1 Psycho-educatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Psycho-educatie bestaat uit interventies zoals counselling en psychotherapie (Miles, Candy et al. 2007). SIGN adviseert het aanbieden van ondersteunde sessies aan patiënten met cervixcarcinoom. Deze aanbeveling is gebaseerd op één RCT (Petersen and Quinlivan 2002), welke heeft gekeken naar angst en depressie in het algemeen, echter zonder specifieke aandacht voor seksueel disfunctioneren. Een literatuurupdate werd uitgevoerd, beginnend na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn (2005) (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Drie systematische revies werden gevonden. Eén systematische review gericht op psychoseksueel disfunctioneren na behandeling wegens een gynaecologische maligniteit, omvatte data van 5 studies met in totaal 413 patiënten en 5 verschillende interventies waaronder 3 interventies op het gebied van psycho-educatie (Flynn, Kew et al. 2009): specialistische verpleegkundige interventie (Maughan and Clarke 2001); psychoeducationele groepstherapie (Robinson, Faris et al. 1999) en (echt)paar coping interventie (Scott, Halford et al. 2004). Alle studies waren van slechte methodologische kwaliteit. De studie van Maughan gericht op specialistische verpleegkundige interventie, bestaande uit een preoperatieve consultatie van een gynaecologisch oncologische verpleegkundige met een specifieke psychoseksuele opleiding, en uit gemiddeld 3 postoperatieve thuisvisites, toonde geen significante verbetering op de onderzochte schalen voor seksueel functioneren (Maughan and Clarke 2001). Er leek een gering positief effect op te treden wat betreft hervatting van seksuele activiteit bij voordien seksueel actieve patiënten, maar dat effect was niet statistisch significant (OR 0,63, 95% CI 0,17-2,36). In de interventiegroep waren significant minder vrouwen (2/10 versus 9/10) met afgenomen tevredenheid over de coïtus bij 6 maanden na de operatie (OR 0,03, 95% CI 0,00-0,37). De studie van Robinson is gericht op psycho-educationele groepstherapie, bestaande uit 2 groepssessies van 90 minuten die waren gebaseerd op het IMB-model (Information-Motivation-Behavioural Skills model: informatie-motivatie-gedragsvaardigheden-model) (Robinson, Faris et al. 1999). Hoewel de SIGN richtlijn


2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278

hierop een aanbeveling baseert, liet deze studie alleen een verbetering van compliance met vaginale dilatatie zien en had deze interventie geen significante invloed op seksueel functioneren. De studie van Scott bestond uit een sessie met patiënt en partner (Scott, Halford et al. 2004). Ook deze studie liet geen significante invloed op seksueel functioneren zien. Het literatuuronderzoek naar primaire studies na de zoekdatum van de twee meest recente Cochranebeoordelingen (2008), leverde 2 kleine studies op van lage kwaliteit, maar ze worden hier nog kort beschreven. De studie van Brotto et al. gericht op psycho-educationele interventie voor seksuele problemen bij patiënten met een gynaecologische maligniteit, toonde een significant positieve invloed op seksueel gebied wat betreft verlangen, opwinding, orgasme, bevrediging, onwelbevinden/pijn, en op somberheid en algemeen welbevinden, en een minder significante toename van fysiologische genitale opwinding en bewuste genitale opwinding (Brotto, Heiman et al. 2008). De kwaliteit van de psycho-educationele informatie werd bij feedback als zeer gebruiksvriendelijk, duidelijk en nuttig beoordeeld. Het betrof echter een pre- versus posttreatment studie zonder controlegroep, die daarom werd afgeweze. De studie van Bodurka et al. gericht op seksueel functioneren en levenskwaliteit bij 88 patiënten met nieuw gediagnosticeerd cervixcarcinoom van stadium ≥ IB1, werd afgewezen wegens lage kwaliteit (Bodurka, Sun et al. 2011).

Conclusies Er zijn geen aanwijzingen dat psycho-educatie alleen een significant gunstig effect heeft op het seksueel functioneren van vrouwen na behandeling van cervixcarcinoom. Niveau 2: (Flynn, Kew et al. 2009) (B) Overige overwegingen De patiënte moet gemotiveerd zijn voor psycho-educatie (patiënten perspectief). Professionals moeten bekwaam zijn in het geven van psycho-educatie of doorverwijzen naar een bekwaam persoon (professioneel perspectief). Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat vrouwen en hun eventuele partners standaard gewezen behoren te worden op de mogelijkheid van doorverwijzing naar een gespecialiseerde seksuoloog dan wel psychotherapeut naast de andere interventies ter behandeling van seksueel disfunctioneren.

7.6.2 Medicatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking SIGN 2008 stelt dat lokale oestrogenen of benzydamine-douches ter verlichting van vaginale complicaties na radiotherapie overwogen kunnen worden. Deze aanbeveling is gebaseerd op een Cochranebeoordeling uit 2009 door Denton et al. (Denton and Maher 2003) Benzydamine douches In deze Cochrane review worden twee kleine, oude RCTs beschreven die benzydamine douches 0.1% 2dd gedurende 14 dagen vergeleken met placebo (Bentivoglio and Diani 1981; Volterrani, Tana et al. 1987). Benzydamine is een prostaglandine synthetaseremmer, in Nederland verkrijgbaar als crème in een 3% dosering. Het heeft anti-inflammatoire en daardoor antipyrethische en analgetische eigenschappen. Het is onderzocht als behandeling van acute vaginitisklachten kort na pelviene en/of vaginale brachytherapie. Uitkomstmaten in beide studies zijn gelijk: subjectief (klachtenscore van patiënte) en semiobjectief: (beeld bij kolposcopie). De OR voor verbetering van acute vaginitisklachten voor bezydaminedouches is 19.29 resp 8.5 in de studies (Bentivoglio and Diani 1981; Volterrani, Tana et al. 1987). Er is mogelijk sprake van bias, want in de benzydamine groep in de studie van Volteranni hadden tweemaal zoveel patiënten tevoren brachytherapie gehad en een hogere subjectieve beginscore (Volterrani, Tana et al. 1987). Verder merkt de werkgroep op dat deze medicatie alleen is beschreven als kortdurende behandeling van de acute vaginitis en er geen literatuur is over het effect op seksueel functioneren. Er is geen histologisch bewijs van het farmacologisch effect op het vaginaepitheel.


2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337

Lokale oestrogenen Oestriol heeft wel aantoonbaar een farmacologisch effect op het vaginaepitheel (Gupta, Ozel et al. 2008). De Cochrane-review door Flynn et al (Flynn, Kew et al. 2009), gericht op psychoseksueel disfunctioneren na behandeling wegens een gynaecologische maligniteit, omvatte 1 studie over vaginale dienestroltoediening (Pitkin and VanVoorhis 1971). In deze studie werd een positief resultaat op korte termijn gemeld van vaginale dienestrol-toediening bij patiënten na bekkenradiotherapie. In de interventiegroep maakten minder vrouwen melding van dyspareunie: 6/44 in de interventiegroep en 16/49 in de placebogroep. De auteurs van de primaire studie concludeerden dat dit verschil statistisch niet significant was bij de chi-kwadraattest (p=0,09), maar Flynn et al. analyseerde de data opnieuw en kwamen tot de conclusie dat het verschil statistisch significant was met een OR (Odds Ratio: kansverhouding) van 0,33 (95% CI 0,11-0,93). 26 patiënten in de interventiegroep waren seksueel actief, waarvan slechts 6 patiënten melding maakten van milde dyspareunie. In de controlegroep waren 30 patiënten seksueel actief, waarvan 16 patiënten melding maakten van dyspareunie. 6 van deze 16 noemden de dyspareunie ernstig. Afzonderlijke analyse van de seksueel actieve patiënten met dyspareunie als effectmaatstaf, toonde een meer uitgesproken behandelingseffect (OR 0,26, 95% CI 0,08-0,84). Een Cochrane-beoordeling door Miles et al (Miles, Candy et al. 2007), gericht op interventie voor seksuele problemen na kanker in het algemeen, identificeerde ook de studie van Pitkin (Pitkin and VanVoorhis 1971). Conclusies Het is aannemelijk dat benzydamine douches effect hebben bij acute vaginitis kort na pelviene en/of vaginale brachytherapie. Er is echter geen literatuur over het effect van benzydamine douches op seksueel functioneren. Niveau 2: (Denton and Maher 2003) (B) Het is aannemelijk dat er in geval van een postmenopauzale status, een gunstig effect bestaat van lokale oestrogeentoediening ter preventie van dyspareunie en ter bestrijding van vaginale stenose na radiotherapie bij cervixcarcinoom, Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B); (Flynn, Kew et al. 2009) (B) Overige overwegingen

Benzydamine douches Er is in Nederland geen ervaring is met benzydamine douches 0.1% zoals beschreven in de studies (professioneel perspectief) en benzydamine is in Nederland alleen verkrijgbaar als een 3% crème (organisatorische factor). Lokale oestrogeentoediening Oestriol heeft, in tegenstelling tot oestradiol, met name een lokaal effect (veiligheid). Het is onbekend of oestriol toegevoegde waarde heeft bij vrouwen die al gesubsititueerd worden na de radiotherapie, of hun ovariele functie behouden. Indien de patiënte andere hormoongevoelige tumoren (mamma of endometriumcarcinom) heeft is oestrogeen behandeling in principe gecontra-indiceerd (veiligheid). Voor compliance is counseling door de professional nodig, die verder gaat dan een eenmalig consult (professioneel perspectief), omdat seksualiteit een complex gegeven is waar fysieke, relationele en psychologische items een rol spelen. Aanbevelingen Benzydamine-douches worden niet geadviseerd bij patiënten na radiotherapie voor cervixcarcinoom. Er wordt geadviseerd om in geval van een postmenopauzale situatie bij patiënten die niet gesubstitueerd worden, een 6 weekse kuur van lokaal oestriol (ovules) voor te schrijven om de regeneratie van beschadigd vagina epitheel te bevorderen. Dit regime kan zo nodig herhaald worden.


2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395

7.6.3 Vaginale dilatatie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 6: Seksuele dysfunctie) Literatuurbespreking Op het gebied van fysieke interventies adviseert SIGN 2008 om patiënten te instrueren om zelf regelmatig een vaginale stent of dilatator in te brengen, ter preventie van vaginale verkleving of obliteratie na radiotherapie (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Deze aanbeveling is gebaseerd op een Cochrane-beoordeling door Denton et al. en gericht op het behouden van coïtus mogelijkheden (Denton and Maher 2003). Een Cochrane-beoordeling door Miles et al. gericht op vaginale dilatatortherapie bij patiënten met bekkenradiotherapie, identificeerde 2 gerandomiseerde studies van lage kwaliteit die lieten zien dat meer patiënten dilatatie accepteerden na psycho-educationele interventies waarbij dilatatie werd aangeprezen (Miles and Johnson 2010). In de ene studie werd echter het seksuele functioneren niet gemeten (Jeffries, Robinson et al. 2006), en in de andere studie werden geen verschillen gevonden in de scores voor seksueel functioneren (Robinson, Faris et al. 1999). Miles et al. namen ook observationele studies op in hun beoordeling, maar geen enkele van deze studies toonde aan dat vaginale dilatatie het seksuele functioneren verbetert. Ook werden enkele casussen geïdentificeerd waarbij sprake was van vaginale fistelvorming of psychische morbiditeit. Miles et al. concludeerden dat dilatatie gedurende, of binnen korte tijd na radiotherapie, beschadigingen kan veroorzaken. Bovendien ontbreekt het bewijs dat dilatatie stenose voorkomt, en dat routinedilatatie gedurende de behandeling positief uitwerkt. Zij veronderstellen dat dilatatie nuttig zou kunnen zijn tegen late vaginale complicaties wanneer ontstekingsreacties tot rust zijn gekomen. Deze bevindingen komen echter niet overeen met de aanbevelingen in de SIGN-richtlijn en in de meeste andere richtlijnen. De RCT van Robinson gericht op psycho-educationele groepstherapie, bestaande uit 2 groepssessies die waren gebaseerd op het IMB-model (Information-Motivation-Behavioural Skills model: informatie-motivatiegedragsvaardigheden-model) liet een verbetering van de compliance voor vaginale dilatatie zien (Robinson, Faris et al. 1999). Gezien het ontbreken van goede literatuur werd door de werkgroep een kleine enquête gehouden onder de afdelingen radiotherapie in Nederland. Van de 13 respondenten adviseerde men in 8 instituten het gebruik van (vaseline)tampons, 3 afdelingen adviseerden pelotes, 2 afdelingen soms tampons, soms pelotes. Op 1 afdeling werd soms een vibrator geadviseerd. Start was meestal enkele weken na afronden van de bestraling, 2-3 maal per week gedurende 1-3 uren (tampons). Conclusies Er zijn tegenstrijdige aanwijzingen omtrent de bewijsvoering van systematische vaginale dilatatie ter preventie van vaginale adhesie vorming na radiotherapie. Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C); (Miles and Johnson 2010) (C) De werkgroep is van mening dat het 1-2 maal per week diep vaginaal inbrengen van een vaseline tampon een goede, niet traumatische, mechanische methode is ter preventie van vaginale adhesie vorming en voorkoming van verkorting van de vagina. Bijkomend effect is mogelijk dat het zelfvertrouwen van patiënten gunstig kan worden beïnvloed. Niveau 4: mening van deskundigen Er zijn aanwijzingen dat begeleiding zinvol is ter verbetering van de compliance bij vaginale pelote therapie Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (A2) Vaginale dilatatie met een pelote kan leiden tot vaginale fistelvorming, rectumbeschadiging en psychische morbiditeit (Miles and Johnson 2010) (veiligheid). Vaginale dilatatie met een pelote, tampon of vibrator kan bespreekbaar gemaakt worden door de professional (professioneel perspectief) en kan tevens een functie hebben bij het herwinnen van zelfvertrouwen van patiënten die na een korte of langere periode coïtus willen hervatten. Echter de therapietrouw is matig (patiëntenperspectief). Aanbevelingen Er kan op grond van gebrek aan literatuur geen aanbeveling worden gegeven omtrent het toepassen van systematische vaginale dilatatie met pelote therapie na radiotherapie. Indien het wordt toegepast wordt geadviseerd de patiënte te begeleiden om de therapietrouw van de behandeling te bevorderen.


2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2404 2405 2406

De werkgroep is van mening dat het 1-2 maal per week inbrengen van een vaginale vaseline tampon een zinvolle preventie van vaginale adhesies kan zijn. Met name worden vaginale vaseline tampons aanbevolen om de periode tussen de bestraling en het hervatten van coïtus te overbruggen. Bij patiënten die emotionele weerstand ervaren bij het gebruik van vaseline tampons en die geen coïtus wens hebben, is het niet bezwaarlijk om hiermee stoppen. De werkgroep is van mening dat na de behandeling van cervixcarcinoom, seksualiteit tijdens de follow-up ter sprake gebracht moet worden (door gynaecoloog-oncoloog, radiotherapeut of oncologie verpleegkundige).


2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462

8. DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING LOKAAL / LOKOREGIONAAL RECIDIEF 8.1. Medisch technisch (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Het recidiefpercentage (locoregionaal recidief en metastasen op afstand) bij cervixcarcinoom ligt tussen 10% en 20% voor FIGO-stadium IB–IIA en tussen 50% en 70% bij lokaal gevorderd cervixcarcinoom, FIGO-stadium IIB–IVA ((Pectasides, Kamposioras et al. 2008). De verwachte levensduur voor patiënten met een recidief is 6 maanden tot 2 jaar. Patiënten met een recidief cervix carcinoom kunnen globaal in 3 groepen worden ingedeeld: 1. Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie 2. Lokaal recidief na eerdere radiotherapie 3. Recidief op afstand, al of niet met lokaal recidief (zie hoofdstuk Diagnostiek en behandeling metastasen op afstand) De patiënten in groep 1 en 2 komen mogelijk nog voor een behandeling met als doel curatie in aanmerking. Voor patiënten uit groep 3 is uitsluitend een palliatieve behandeling mogelijk. Naast verbetering van de overleving is palliatieve symptomatische behandeling, gericht op regressie van metastasen middels doses met geringe toxiciteit, een aanvaardbaar behandelingsdoel voor patiënten met een niet te genezen maligniteit (Pectasides, Kamposioras et al. 2008).

8.1.1 Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie (Consensus based tekst) Literatuurbespreking Indien bij het vaststellen van een lokaal recidief cervixcarcinoom na eerdere chirurgische behandeling voldoende vast staat dat er geen metastasen op afstand zijn, is curatieve radiotherapie aangewezen. In verschillende studies worden lange termijn overlevingspercentages tussen 39 en 74% beschreven, afhankelijk van de grootte van het recidief. Er is onvoldoende bewijs dat inductie chemotherapie of debulking van het locaal recidief voorafgaande aan de radiotherapie leidt tot verbeterde curatie/overleving. Er zijn aanwijzingen, dat de kans op succesvolle salvage radiotherapie kleiner is in geval van klierrecidieven. Het percentage ernstige lange termijn bijwerkingen na salvage radiotherapie wordt acceptabel geacht. Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat chemoradiatie, in plaats van radiatie alleen, tot een betere response/overleving leidt. De SIGN richtlijn geeft aan een PET-scan of PET-CT-scan van het gehele lichaam uit te voeren bij elke patiënt met een recidief carcinoom op de MRI- of CT-scan, bij wie een curatieve behandeling (bekkenexenteratie dan wel radiotherapie) wordt overwogen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Conclusies Het is aangetoond dat een lokaal recidief cervix carcinoom na uitsluitend chirurgische behandeling van de primaire tumor, curatief kan worden behandeld met radiotherapie. (Haasbeek, Uitterhoeve et al. 2008), (Jain, Hunter et al. 2007), (Saibishkumar, Patel et al. 2005), (Grigsby 2005), (Ijaz, Eifel et al. 1998), (Ito, Shigematsu et al. 1997) (Lee, Kim et al. 2010) Er zijn tegengestelde aanwijzingen dat curatieve chemo-radiotherapie voor een lokaal recidief cervix carcinoom betere resultaten geeft dan alleen radiotherapie. (Lee, Kim et al. 2010) (Wang, Lai et al. 1999) Er zijn aanwijzingen, dat de kans op succes na salvage radiotherapie in geval van klierrecidieven klein is. Wel is er een aannemelijk palliatief effect. (Ijaz, Eifel et al. 1998) Er zijn aanwijzingen, dat de percentage ernstige lange termijn toxiciteit na salvage radiotherapie acceptabel is . (Haasbeek, Uitterhoeve et al. 2008)


2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519

Overige overwegingen De lange termijn bijwerkingen na salvage radiotherapie zijn acceptabel (veiligheid). Salvage radiotherapie geeft een tweede kans op curatie met kans op een betere kwaliteit van leven (patiëntenperspectief). Salvage radiotherapie vraagt geen andere vaardigheden dan primaire radiotherapie (professioneel perspectief). Aanbevelingen Bij het vaststellen van een lokaal recidief cervixcarcinoom na uitsluitend chirurgische behandeling van de primaire tumor, wordt radiotherapie met curatieve intentie geadviseerd. Chemoradiatie kan worden overwogen. Bij een vaginaal recidief is de kans op succes hoger dan bij een klierrecidief. Er wordt geadviseerd een PET/(CT) scan uit te voeren bij patiënten waarbij een recidief cervixcarcinoom is aangetoond met een MRI of CT scan en die in aanmerking komen voor curatieve radiotherapie.

8.1.2 Lokaal recidief na eerdere radiotherapie (Evidence based tekst n.a.v. uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Indien bij vaststelling van een lokaal recidief cervix carcinoom na eerdere radiotherapeutische behandeling voldoende vast staat dat er geen afstands metastasen zijn, is curatieve therapie in de vorm van een bekkenexenteratie aangewezen. Deze salvage chirurgie dient alleen te worden uitgevoerd bij patiënten met een recidief cervixcarcinoom dat zich beperkt tot het centrale bekken, zoals vastgesteld met MRI of CT scan (SIGN 2008). De werkgroep is van mening dat er in het geval van kleine lokale recidieven salvage re-irradiatie in vorm van brachytherapie gebruikt kan worden, indien er contra-indicaties voor operatie bestaan (Badakh and Grover 2009). Een PET-scan of PET-CT-scan van het gehele lichaam dient te worden uitgevoerd bij elke patiënt met een recidief carcinoom op de MRI- of CT-scan, bij wie een curatieve behandeling (bekkenexenteratie dan wel radiotherapie) wordt overwogen (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008). Conclusies Er zijn aanwijzingen dat bekkenexenteratie een potentieel curatieve optie is voor recidief cervixcarcinoom, op voorwaarde dat het recidief zich beperkt tot het centrale bekken. Niveau 3: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (C) Het is aannemelijk dat de selectie van operabele patiënten kan worden geoptimaliseerd met een preoperatieve PET-CT of PET-scan wanneer het recidief of de persisterende aandoening is aangetoond met een MRI of CT scan en histologisch bevestigd. Niveau 2: (Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2008) (B) De werkgroep is van mening dat herbestraling middels brachytherapie in geval van een klein vaginaal recidief zinvol is indien er een contra-indicatie bestaat voor operatie. Niveau 4: Mening van de werkgroepleden Overige overwegingen Een bekkenexcenteratie is een reële behandeloptie in een goed geselecteerde patientengroep en kan de patient uitzicht op curatie bieden. Dit komt de prognose en overleving ten goede, echter de kwaliteit van leven kan zowel positief als negatief beinvloedt worden door een dergelijk grote ingreep (patientenperspectief). De ingreep kan wel als veilig beschouwd worden (veiligheid), indien deskundig en in gespecialiseerde centra uitgevoerd (professioneel perspectief). Dit vergt wel centralisatie van dergelijk grote ingrepen in gespecialiseerde centra (organisatie). De ingreep is maatschappelijk aanvaard, over het kostenaspect kunnen geen gevalideerde uitspraken worden gedaan (kosteneffectiviteit). Aanbevelingen Er wordt geadviseerd om bij patiënten die reeds radiotherapie hebben ondergaan en die een recidief hebben beperkt tot het centrale bekken, een bekkenexenteratie uit te voeren, indien de patiente dit wenst en de klinische conditie dit toelaat.


2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578

Er dient een preoperatieve PET/(CT) scan uitgevoerd te worden bij patiënten waarbij recidief cervixcarcinoom is aangetoond met een MRI of CT scan en die in aanmerking komen voor een bekkenexenteratie. De werkgroep is van mening dat in geval van een klein vaginaal recidief re-irradiatie middels brachytherapie kan worden overwogen indien er contra-indicaties bestaan voor operatie.

8.2 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte en haar naasten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden voor behandeling en palliatieve ondersteuning. De KWF kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. Met patiënte Nagegaan wordt of patiënte goed is geïnformeerd over de palliatieve mogelijkheden. Nagegaan wordt of duidelijk is wie de hoofdbehandelaar is.

8.3 Continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Een eventueel behandelplan wordt vastgesteld in de oncologiebespreking, waarbij besproken wordt wie welk deel van de behandeling op zich neemt en wie de regie heeft. Zo nodig wordt overlegd met het pijnteam en het psychosociale team over verdere hulp. Literatuurbespreking Transmuraal Met de huisarts worden afspraken gemaakt over de benodigde zorg. Als de recidiefbehandeling bestaat uit een grote chirurgische ingreep, zal de zorg in eerste instantie gegeven worden door het tertiaire centrum. Afhankelijk van het beloop na de ingreep wordt afgesproken door wie de verdere zorg verleend zal worden. Goede afstemming is noodzakelijk. Bij patiënten die behandeld worden met primaire radiotherapie zal de zorg tijdens en direct na de behandeling gegeven worden door medewerkers van de afdeling radiotherapie, maar de ondersteunende zorg kan voor een belangrijk deel in de eerste lijn worden verleend. Recidiefbehandeling met chemotherapie wordt door de medisch oncoloog gegeven. Ondersteuning komt dan van de oncologieverpleegkundige in het ziekenhuis, maar zonodig ook van de huisarts en wijkverpleegkundige. Patiënten die palliatieve zorg krijgen worden grotendeels in de eerste lijn of door de gynaecoloog behandeld. Soms is consultatie van een specialist palliatieve zorg nodig, of is tijdelijk opname in een instelling voor palliatieve zorg gewenst. In alle behandelsituaties is dus communicatie tussen intraen extramuraal een belangrijke vereiste voor een goede continuïteit van zorg. Daarbij zijn ook duidelijke afspraken nodig over de coördinatie en de regie.

8.4 Spreiding en concentratie, infrastructuur (Redactionele update) Literatuurbespreking De aard van de infrastructuur hangt sterk af van de aard van de behandeling en verschilt dus sterk van situatie tot situatie. Voor het uitvoeren van een exenteratie is een team van ervaren experts nodig op zowel gynaecologisch, urologisch, chirurgisch, anesthesiologisch, specialistisch-verpleegkundig en psychoseksueel gebied. Een exenteratie hoort daarom alleen in een tertiair centrum verricht te worden. De meeste huisartsen en wijkverpleegkundigen hebben ervaring met het geven van palliatieve zorg. Bij moeilijk te behandelen symptomen is het gewenst dat dit makkelijk en vlot overlegd kan worden met een specialist op het gebied van palliatieve zorg en dat eventueel kortdurend opname in een instelling voor palliatieve zorg mogelijk is. Voor intensieve zorg thuis moeten gespecialiseerde zorgverleners ingeschakeld kunnen worden. 57 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604 2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632

9. DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING METASTASEN OP AFSTAND 9.1 Medisch technisch (Redactionele update) Literatuurbespreking In geval van recidief op afstand, al of niet met lokaal recidief, kan palliatieve radiotherapie worden overwogen bij klachten (bijv. vaginaal bloedverlies of pijn). De palliatieve bestraling is afhankelijk van klachten, plaats, grootte en klinische situatie. 9.1.1 Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief (Evidence based tekst uitgangsvraag 5: Behandeling recidief) Literatuurbespreking Metastasen en recidieven waarbij radicale locale excisie of regionale bestraling geen optie zijn, worden tegenwoordig behandeld met palliatieve chemotherapie ((Petignat and Roy 2007; Monk, Sill et al. 2009). De GOG (Gynecologic Oncology Group) organiseert fase II- en fase III-studies gericht op diverse chemotherapiecombinaties voor toename van de overlevingsduur en het progressievrije interval, waarbij de kwaliteit van leven een grote rol speelt. In fase III-studies met verschillende chemotherapiecombinaties van 2 middelen werd verbetering aangetoond van het progressievrije interval met de daarmee samenhangende voordelen, bij ifosfamide plus cisplatine, bij paclitaxel plus cisplatine, en bij topotecan plus cisplatine. Toename van de overlevingsduur werd alleen gezien bij topotecan plus cisplatine (Pectasides, Kamposioras et al. 2008). Met het literatuuronderzoek zijn geen prospectieve studies gevonden waarbij de combinatie cisplatine en paclitaxel vergeleken wordt met de combinatie carboplatine/paclitaxel (carbotaxol). Dit is alleen in fase 2 studies onderzocht en laat gelijkwaardige resultaten zien, echter met minder toxiciteit ((Moore, Herzog et al. 2007)) De SIGN-richtlijn van 2008 bevat het advies om palliatieve chemotherapie bestaande uit ofwel cisplatine plus topotecan dan wel cisplatine plus paclitaxel, aan te bieden aan patiënten met FIGO-stadium IVB of recidief cervixcarcinoom. Na de zoekdatum van de SIGN-richtlijn werden recent enkele gerandomiseerde klinische studies gepubliceerd gericht op cisplatine-gebaseerde chemotherapie met meerdere stoffen, bij cervixcarcinoom stadium IVB of recidief cervixcarcinoom. Een 4-armige RCT (Monk, Sill et al. 2009) was gericht op het vaststellen van de toxiciteit en de effectiviteit van cisplatine in combinatie met een andere cytostaticum, bij patiënten met stadium IV of recidief cervixcarcinoom. De referentiebehandeling bestond uit paclitaxel plus cisplatine (PC), en de interventiearmen waren gericht op vinorelbine plus cisplatine (VC), op gemcitabine plus cisplatine (GC), en op topotecan plus cisplatine (TC). Een geplande tussentijdse analyse na inschrijving van de 513de patiënt resulteerde in het afbreken van de studie wegens ontbreken van verschil in toxiciteit. De mediane totale overleving was respectievelijk: 12,9 maanden (95% CI 10,02-16,76 maand) bij PC; 9,99 maanden (95 %CI 8,25-12,25 maand) bij VC; 10,3 maanden (95% CI 7,62-11,60 maand) bij GC; en 10,2 maanden (95% CI 8,61-11,66 maand) bij TC. De sterftekansverhouding tussen een experimentele combinatie en de PCcombinatie bedroeg: 1,15 (95% CI, 0,79-1,67) bij VC; 1,32 (95% CI, 0,91-1,92) bij GC; en 1,26 (95% CI, 0,86-1,82) bij TC. De kansverhouding voor PFS (Progression-Free Survival: progressievrije overleving) bedroeg: 1,36 (95% CI, 0,97-1,90) bij VC; 1,39 (95% CI, 0,99-1,96) bij GC; en 1,27 (95% CI, 0,90-1,78) bij TC. De RR's (Respons Rate: responspercentage) bij PC, VC, GC en TC waren respectievelijk 29,1%, 25,9%, 22,3%, en 23,4%. De armen waren vergelijkbaar wat betreft toxiciteit, met uitzondering van leukopenie, neutropenie, infecties en alopecia. Voor de kwaliteit van leven, voor neuropathie en voor pijn werden geen significante verschillen tussen de armen vermeld (Cella, Huang et al. 2010). De experimentele armen waren niet superieur aan de referentiearm voor wat betreft de totale overleving. Het responspercentage, de progressievrije overleving en de totale overleving neigden naar een voorkeur voor de combinatie van cisplatine met paclitaxel. Mountzios zette een gerandomiseerde fase II-studie op met 153 patiënten met een recidief of gemetastaseerd cervixcarcinoom om te onderzoeken of de toevoeging van paclitaxel aan de combinatie van cisplatine en ifosfamide (ITP: Ifosfamide, Taxol, Platinum) tot verbetering zou leiden van het OR58 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662

percentage (Objectieve Respons), de PFS (Progression-Free Survival: progressievrije overleving) en de OS (Overall Survival: totale overleving) (Mountzios, Dimopoulos et al. 2009). Het OR-percentage was significant hoger in de ITP-groep (59% versus 33%, p=0,002). De mediane PFS was 7,9 maanden in de ITP-arm en 6,3 maanden in de IP-arm (p=0,023). De mediane OS was 15,4 maanden in de ITP-arm en 13,2 maanden in de IP-arm (p=0,048). Multivariate analyse leverde de volgende kansverhoudingen op voor ITP t.o.v. IP: 0,70 voor terugval of progressie (p=0,046) en 0,75 voor sterfte (p=0,124). De neurotoxiciteit nam toe in 43% van de patiënten met ITP en in 11% van de patiënten met IP (p<0,001).

2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691

Bij het vaststellen van afstandsmetastasen, al of niet met lokaal recidief, wordt combinatie chemotherapie met carboplatine en paclitaxel geadviseerd.

Conclusies Het is aannemelijk dat combinatietherapie leidt tot verbetering van het responspercentage, de progressievrije overleving en de totale overleving bij stadium IVb gemetastaseerd of recidief cervixcarcinoom, vergeleken met cisplatine-monochemotherapie. Combinatiechemotherapieën leiden tot een toename van de toxiciteit, hoewel niet significant tot een afname van de levenskwaliteit Niveau 2: (Monk, Sill et al. 2009) (B); (Cella, Huang et al. 2010) (B); (Hirte, Strychowsky et al. 2006) (A2) Er zijn aanwijzingen dat de behandelresultaten van paclitaxel plus cisplatine beter zijn dan die van topotecan plus cisplatine, zonder toename van de toxiciteit. Niveau 3: (Monk, Sill et al. 2009) (B) De werkgroep is van mening dat combinatie carboplatine en paclitaxel) gelijkwaardige resultaten geeft als andere combinatie therapieen maar met minder toxititeit. Niveau 4: mening van de werkgroepleden Overige overwegingen Bij de overweging tot starten met palliatieve chemotherapie dient de toxiciteit van vorige behandelingen, alsmede de verwachtte palliatie op recidief gerelateerde klachten meegenomen te worden (veiligheid en patiëntenperspectief). Combinatie chemotherapie met platinum combinaties vraagt geen extra vaardigheden van een internist oncoloog (professioneel perspectief). Aanbevelingen

9.2 Voorlichting en communicatie (Redactionele update) Literatuurbespreking Patiënte en haar naasten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden voor behandeling en palliatieve ondersteuning. Is de patiënte geïnformeerd over de palliatieve mogelijkheden? Is duidelijk wie de hoofdbehandelaar is? De KWF kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De NVOG voorlichtingsfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden. De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact. www.sibopmaat.nl is een website met patiënteninformatie over bijwerkingen van medicijnen die gebruikt worden ter behandeling van kanker.

9.3 Continuïteit van zorg (Redactionele update) Literatuurbespreking Intramuraal Een eventueel behandelplan wordt vastgesteld in de oncologiebespreking, waarbij besproken wordt wie welk deel van de behandeling op zich neemt en wie de regie heeft. Zo nodig wordt overlegd met het pijnteam en het psychosociale team over verdere hulp. Transmuraal Met de huisarts worden afspraken gemaakt over de benodigde zorg. 59 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714

10. PALLIATIEVE ZORG (Richtlijntekst) Literatuurbespreking In de palliatieve fase kan het detecteren van behoefte aan psychosociale zorg en het zo nodig verlenen van psychosociale zorg de kwaliteit van leven (ook doen) verbeteren. In de richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg (NVPO, 2009) wordt een signaleringsinstrument (de Lastmeter) aanbevolen. Signalering van klachten dient bij voorkeur eens in de drie maanden plaats te vinden. Zie verder richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg. Om te bepalen of oncologische revalidatie een geschikte interventie is voor de patiënt met klachten kan de Lastmeter aangevuld worden met de VAS vermoeidheidlijst en de Patiënt Specifieke Klachtenlijst. Er zijn speciale oncologische revalidatieprogramma‟s die gericht zijn op de ziektegerichte- en symptoomgerichte fasen van palliatie. In het revalidatieprogramma staan de persoonlijke doelen en voorkeuren van de patiënt (en zijn naasten) centraal. Er kan gestreefd worden naar preventie en behandeling van symptomen enerzijds en optimaliseren van de kwaliteit van leven anderzijds. Het streven naar behoud van fysieke functies zoals traplopen kan hierin essentieel zijn. Voor patiënten die gaandeweg door progressieve ziekte „uit het programma vallen‟ is het aan te raden een beperktere versie van het aanbod thuis te faciliteren om ook in de terminale fase van de effecten van bekrachting in wat nog wel kan (empowerment) te kunnen profiteren. Zie verder de richtlijn Oncologische revalidatie (IKNL 2010). Voor de richtlijnen palliatieve zorg zie www.pallialine.nl.


2715 2716 2717 2718

11. TNM CLASSIFICATIE (Richtlijntekst) Literatuurbespreking TNM 7 classificatie 2010 van cervixcarcinoom

TNM FIGO Tis In situ T1

1

Tumor beperkt tot de uterus

T1a T1a1 T1a2 T1b T1b1 T1b2

IA IA1 IA2 IB IB1 IB2

T2

II

Alleen microscopisch gediagnosticeerd Invasiediepte ≤3 mm, lineaire extensie ≤7 mm Invasiediepte ˃3–5 mm, lineaire extensie ≤7 mm Klinisch zichtbare of microscopische lesie groter dan T1a2 ≤4 cm >4 cm Tumor breidt zich uit buiten de uterus maar reikt niet tot de bekkenwand of het onderste derde deel van de vagina

T2a

IIA

Tumor infiltreert parametria niet

T2a1 IIA1 Tumor infiltreert parametria niet, ≤4 cm T2a2 IIA2 Tumor infiltreert parametria niet, >4 cm T2b IIB Tumor infiltreert parametria Tumor reikt tot bekkenwand en/of onderste derde deel vagina en/of veroorzaakt T3 III hydronephrose T3a IIIA Tumor reikt tot in onderste derde deel vagina maar niet tot de bekkenwand T3b IIIB Reikt tot de bekkenwand en/of veroorzaakt hydronephrose T4 IVA Tumor reikt tot in de mucosa van de blaas of het rectum en/of groeit buiten het kleine bekken N1 M1

Regionale metastasen IVB

Metastasen op afstand

2719 2720 2721 2722


2723 2724 2725 2726

12. SAMENVATTING Hier komt een link naar het samenvattingskaartje van de richtlijn cervixcarcinoom.


2727

13. Bijlagen

2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734

Bijlage 1 Samenstelling werkgroep Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng (zie bijlage 2). Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/ disciplines. De patiëntenvereniging is eveneens vertegenwoordigd.

2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776

Bijlage 2 Werkgroepleden Werkgroepleden  Mw. dr. K.N. Gaarenstroom, gynaecologisch oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, voorzitter  Mw. I. ter Borch, oncologieverpleegkundige afdeling gynaecologie, Medisch Spectrum Twente te Enschede  Dhr. dr. R.L.M. Bekkers, gynaecologisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Nijmegen  Dhr. V.P.M. Cliteur, patholoog, Westfriesgasthuis te Hoorn  Dhr. prof. dr. G.J. Fleuren, patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum  Mw. C.J. Grimbergen, oncologieverpleegkundige afdeling gynaecologie , Leids Universitair Medisch Centrum  Mw. R. Jensma, patiëntenvertegenwoordiger, bestuurslid Olijf  Mw. dr. I.M. Jürgenliemk-Schulz, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht  Mw. prof. dr. G.G. Kenter, gynaecologisch oncoloog, Centrum Gynaecologische Oncologie Amsterdam  Mw. drs. E.A.G. Lammerink, AIOS gynaecologie, Universitair Medisch Centrum Groningen  Mw. drs. J.H.F. Leemhuis, socioloog, richtlijndeskundige namens NFK  Mw. prof. M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen  Mw. dr. E. Pras, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen  Mw. dr. A.M. Spijkerboer, radioloog, Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam  Dhr. dr. J. van der Velden, gynaecologisch oncoloog, Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam  Mw. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Leden werkgroep richtlijn 2010  Mw. dr. W.J. van Driel, gynaecologisch oncoloog, voorzitter  M.E.L. van der Burg, internist-oncoloog  C.L. Creutzberg, radiotherapeut-oncoloog  H. Hollema, patholoog  I.M. Jürgenliemk-Schulz, radiotherapeut-oncoloog  G.G. Kenter, gynaecologisch oncoloog  R.F.P.M. Kruitwagen, gynaecologisch oncoloog  L.C.H.W. Lutgens, radiotherapeut-oncoloog  L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog  M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog  P.B. Ottevanger, internist-oncoloog  E. Pras, radiotherapeut-oncoloog  B.F.M. Slangen, gynaecologisch oncoloog  E.M. van der Steen-Banasik, radiotherapeut-oncoloog  B. van Triest, radiotherapeut-oncoloog  J. van der Velden, gynaecologisch oncoloog  P.O. Witteveen, internist-oncoloog


2777 2778 2779 2780

Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.

2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802 2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809 2810 2811

Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen Initiatief Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO)

2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833

Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk literatuurbespreking, conclusies, overwegingen en aanbevelingen. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.

Organisatie Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) Betrokken verenigingen Landelijk Platform Radiotherapeuten Gynaecologische Tumoren (LPRGT) Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) Nederlands Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Stichting Olijf, Netwerk van vrouwen met gynaecologische kanker Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland Werkgroep Oncologische Gynaecologie (WOG)/Peiler Oncologie Autoriserende verenigingen Nederlands Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Zoekstrategie Voor uitgangsvraag 1 en 4 werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands. Om de richtlijn Herstel na kanker te integreren in de richtlijn cervixcarcinoom zijn bij uitgangsvraag 4 nog 2 subvragen nader uitgezocht: 4.1 Is de behandelingeffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? 4.2 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en acuraat te diagnosticeren? Voor het beantwoorden van bovenstaande subvragen is het systematische review van Elit als uitgangspunt genomen. Voor uitgangsvraag 2, 3, 5 en 6 is de ADAPTE methodologie gebruikt. In eerste instantie zijn bestaande (inter)nationale richtlijnen gezocht in Medline, National Guideline Clearinghouse en websites van oncologische organisaties. De gevonden richtlijnen werden door middel van het AGREE instument beoordeeld op hun kwaliteit en geselecteerd. 64 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870

Voor uitgangsvraag 2, 3, 5 en 6 is de richtlijn „management of cervical cancer‟ van the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) geselecteerd waarvan de literatuursearch in 2005 is uitgevoerd. Voor uitgangsvraag 5 is tevens de richtlijn „Chemotherapy for Recurrent, Metastatic, or Persistent Cervical Cancer‟ geselecteerd van Cancer Care Ontario (CCO) waarvan de literatuursearch in 2006 is uitgevoerd. Vervolgens werd gezocht in de databases Medline, Embase en de Cochrane database of systematic reviews naar artikelen in het Engels en Nederlands vanaf de datum van het literatuuronderzoek van de SIGN richtlijn (2005).

2871 2872 2873 2874

Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

2875 2876

Voor iedere vraag werd een aparte zoekstrategie gebruikt (zie bijlage 9) Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op „beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: 1. Meta-analyses en systematische reviews; 2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); 3. Gecontroleerde studies (CT's). Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek. Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs (zie bijlage 6). Voor de evidence tabellen (zie bijlage 10). De mate van bewijskracht en niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld. Oorspronkelijke richtlijn versus revisie Aangezien deze richtlijn teksten bevat uit zowel de richtlijn uit het jaar 2010 als uit de revisie van de richtlijn in het jaar 2011 staat bij elke paragraaf weergegeven wat voor soort tekst het betreft: - Evidence based tekst: hierbij is een systematisch literatuuronderzoek verricht voor een bepaalde uitgangsvraag. De tekst naar aanleiding van dit literatuuronderzoek is nieuw. - Consensus based tekst: hierbij is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. Er wordt naar studies gerefereerd die door de werkgroepleden zelf zijn aangedragen. - Redactionele update: hierbij is de tekst uit het jaar 2010 behouden en op basis van kennis en ervaring indien nodig aangepast. Er is geen nieuw systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd.

Tabel 1: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau Conclusie gebaseerd op Formulering van bewijs 1 Eén systematische review (A1) of tenminste 2 Het is aangetoond dat…; men onafhankelijk van elkaar uitgevoerde dient… onderzoeken van niveau A1 of A2 2 Tenminste 2 onafhankelijk van elkaar Het is aannemelijk dat…; men uitgevoerde onderzoeken van niveau B zou…moeten… 3 Eén onderzoek van niveau A2, B of C Er zijn aanwijzingen dat…; men kan… 4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de De werkgroep is van mening dat… werkgroepleden) Tabel 2: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies Voor artikelen betreffende interventie A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. 65 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

A2 B

C D

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek) Niet-vergelijkend onderzoek Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

2877 Voor artikelen betreffende diagnostiek A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de „gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

2878 2879 2880 2881


2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890 2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907

2908 2909

Bijlage 7 Format ‘Overige overwegingen’ en ‘Formuleren van aanbevelingen’ Naast de evidence uit de literatuur (conclusie) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje „Overwegingen‟ in de richtlijntekst. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Uitgangsvraag Conclusie(s) Overige overwegingen

Aanbeveling Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overige overwegingen en aanbevelingen is een checklist „overige overwegingen‟ en een checklist „formuleren van aanbevelingen‟ opgesteld. Checklist ‘overige overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Per aanbeveling wordt één checklist „overige overwegingen‟ ingevuld. Maak een link naar de ingevulde checklist in het tabblad overige overwegingen van het betreffende onderwerp Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overige overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven. Items

A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de aanbeveling?

B) De geselecteerde items prioriteren t.a.v. belang 1=belangrijkst

C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie

1. Klinische relevantie

□ Ja □ Nee

□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt,verandert van richting

2. Veiligheid

□ Ja □ Nee


3. Patiënten perspectief

□ Ja □ Nee


4. Professioneel perspectief

□ Ja □ Nee


5. Kosten effectiviteit

□ Ja □ Nee


6. Organisatie

□ Ja □ Nee


7. Maatschappij

□ Ja □ Nee



Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overige overwegingen’ van belang zijn en hoe: 1. Klinische relevantie: 2. Veiligheid: 3. Patiënten perspectief: 4. Professioneel perspectief: 5. Kosteneffectiviteit: 6. Organisatie: 7. Maatschappij:

2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930 2931 2932 2933 2934 2935 2936 2937 2938 2939 2940 2941 2942 2943 2944 2945 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956

Uitleg items checklist ‘overige overwegingen’ 1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek - Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie - Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies - Generaliseerbaarheid - Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant 2. -

Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek Bijwerkingen, risico‟s of complicaties op korte en lange termijn Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.

3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek - Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven - Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien 4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals - Kennis en ervaring met technieken/therapie - Risico‟s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie - Houding, normen en waarden van de professional - Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. 5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-analyse door expert - Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte 6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals - De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen - De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie - Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. 7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals - Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties - Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen.


2957 2958 2959 2960 2961 2962

Checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’. Niveau van bewijs conclusie

Effect overige overwegingen op conclusie

Classificatie aanbeveling

Formulering aanbeveling

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Versterkt conclusie of is neutraal

Sterke aanbeveling

Er dient

1 of 2 Hoge mate van bewijs

Verzwakt conclusie

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd

3 of 4 Lage mate van bewijs

Versterkt conclusie of is neutraal

Aanbeveling

Er wordt geadviseerd

3 of 4 Lage mate van bewijs

Verzwakt conclusie

Geen aanbeveling

Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat

2963 2964 2965 2966 2967 2968 2969 2970 2971 2972 2973 2974 2975 2976 2977 2978 2979 2980 2981 2982 2983

Bijlage 8 Uitgangsvragen 1. a. Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiering? b. Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definieren van een hoog risicogroep met betrekking tot lokale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? 2. Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? 3. Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium Ib/IIa met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? 4. Bij patiënten met behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? 5. De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom. 6. Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom?


2984 2985 2986 2987 2988 2989 2990 2991 2992 2993 2994

Bijlage 9 Literatuur searches Key question 1 A) bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest acuurate stadiering? B) bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers scc en ca125 voor het definieren van een hoog risicogroep m.b.t. lokale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? MEDLINE, MEDLINE IN PROGRESS (VIA PUBMED) Filters used for systematic reviews: [population] AND [outcome] AND [study type] AND [time] Population Cancer topic searches, National Cancer Institute; gynaecologic cancers: cervical cancer. Adapted to include Dutch language and key words in abstract

(((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[Title/Abstract] OR cervical[Title/Abstract] OR exocervix[Title/Abstract] OR exocervical[Title/Abstract]) AND (cancer*[Title/Abstract] OR carcinoma*[Title/Abstract] OR adenocarcinoma*[Title/Abstract] OR malignan*[Title/Abstract] OR tumor*[Title/Abstract]] OR tumour*[Title/Abstract] OR neoplasm*[Title/Abstract])) ))

http://www.cancer.gov/cancertopics/litsearch

Intervention

No filters used for intervention

Control

No filters used for control

Outcome

("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR ((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*")

Study type: systematic reviews

(("meta-analysis"[pt] AND (english[la] OR dutch[la])) OR "metaanal*"[tw] OR "metaanal*"[tw] OR ("quantitativ* review*"[tw] OR "quantitative* overview*"[tw] ) OR ("systematic* review*"[tw] OR "systematic* overview*"[tw]) OR ("methodologic* review*"[tw] OR "methodologic* overview*"[tw]) OR ("review"[pt] AND "medline"[tw] AND (english[la] OR dutch[la]))

Hunt D, et al. Ann Intern Med 1997;126:532538 Adapted to English and Dutch languages

Time

2995 2996

Publication date from 2001

Filters used for randomised controlled trials: [population] AND [outcome] AND [study type] AND [time] Population


Intervention

No filters used for intervention

Control


Outcome

("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR


((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*")

Study type: randomised controlled trials Cochrane highly sensitive search strategy adapted to include non-indexed records and non-therapeutic studies

Time

2997 2998

2999 3000

(randomized controlled trial[pt] OR controlled clinical trial[pt] NOT (animals[mh] NOT (animals[mh] AND humans [mh]))) OR (random*[tiab] OR trial[tiab] OR groups[tiab])


Filters used for observational studies: ([population] AND [outcome]) NOT ([SR] OR [RCT] OR [NOT]) AND [time] Population


Control


Outcome

("Sensitivity and Specificity"[Majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (Sensitivity OR specificity OR ((pre-test or pretest) AND probability) OR "post-test probability" OR "predictive value*" OR "likelihood ratio*")

Study type: observational studies

NOT (SR OR RCTs)

NOT

"Head and Neck Neoplasms"[Majr] OR "Mass Screening"[Majr] OR "Papillomavirus Infections"[Majr] OR HPV[ti]

Time


Pubmed SCC and CA125: (([population] and ([SCC] OR [CA-125])) NOT [NOT]) AND [time] Population


Intervention: SCC

"squamous cell carcinoma-related antigen" [Supplementary Concept] OR SCC*[Title/Abstract]

Intervention: CA-125

"CA-125 Antigen"[Mesh] OR CA125[Title/Abstract] OR CA 125[Title/Abstract] OR CA-125[Title/Abstract]

NOT

"Head and Neck Neoplasms"[Majr] OR "Mass Screening"[Majr]


OR "Papillomavirus Infections"[Majr] OR HPV[ti]

Time

3001 3002 3003 3004 3005 3006 3007 3008


EMBASE (VIA OVID) Filters used for systematic reviews: [population] AND [outcome] AND [study type: systematic reviews] AND [time and language] Filters used for RCTs: [population] AND [outcome] AND [study type: RCT] AND [time and language] Filters used for observational studies: (([population] AND [outcome]) NOT ([study type: systematic reviews] OR [study type: RCT] OR [NOT])) AND [time and language]

Population KCE

2. 3.

((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 1 or 2

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

exp "Sensitivity and Specificity"/ sensitivity.tw. specificity.tw. ((pre-test or pretest) adj probability).tw. post-test probability.tw. predictive value$.tw. likelihood ratio$.tw. or/1-7


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

exp Meta Analysis/ ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. or/1-3 cancerlit.ab. cochrane.ab. embase.ab. (psychlit or psyclit).ab. (psychinfo or psycinfo).ab. (cinahl or cinhal).ab. science citation index.ab. bids.ab. or/5-12 reference lists.ab. bibliograph$.ab. hand-search$.ab. manual search$.ab. relevant journals.ab. or/14-18 data extraction.ab. selection criteria.ab. 20 or 21 review.pt. 22 and 23 letter.pt. editorial.pt. animal/ human/ 27 not (27 and 28) or/25-26,29 4 or 13 or 19 or 24 31 not 30

Study type: randomised controlled trials

1. 2. 3.

Randomized controlled trials/ Randomized controlled trial.pt. Random allocation/

Outcome Diagnostic accuracy KCE, SIGN

1.


4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Study type: observational studies

Time and language

3009 3010

1. 2. 3. 4.

mass screening/ papilloma virus/ hpv.ti. or/1-3

limit [search] to ((dutch or english) and yr="2001 -Current")

Filters used: [population] and ([SCC] OR [CA-125]) AND [time and language] Population KCE

1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2

Intervention: SCC

1. exp squamous cell carcinoma antigen/ 2. scc$.ti,ab. 3. 1 or 2

Intervention: CA-125

1. exp CA 125 antigen/ 1. 2. 3. 4.

Time and language

3011 3012 3013 3014 3015 3016 3017 3018 3019 3020

Double blind method/ Single blind method/ Clinical trial.pt. exp clinical trials/ or/1-7 (clinic$ adj trial$1).tw. ((singl$ or doubl$ or treb$ or tripl$) adj (blind$3 or mask$3)).tw. Placebos/ Placebo$.tw. Randomly allocated.tw. (allocated adj2 random).tw. or/9-14 8 or 15 Case report.tw. Letter.pt. Historical article.pt. Review of reported cases.pt. Review, multicase.pt. or/17-21 16 not 22

CA125.ti,ab. Ca 125.ti,ab. Ca-125.ti,ab. Or/1-4

limit [search] to (human and (dutch or english) and yr="2001 Current")

CDSR (VIA THE COCHRA NE LIBRARY) The Cochrane Database of Systematic Reviews was browsed by topic: a. cancer -> gynaecological-> cervix b. cancer -> gynaecological-> other c. cancer -> gynaecological-> supportive care d. cancer -> generic cancer care e. cancer -> palliative and supportive care -> organization of care f. cancer -> palliative and supportive care -> specific malignancies


3021 3022 3023 3024 3025 3026 3027 3028 3029 3030 3031 3032 3033 3034 3035 3036 3037 3038 3039 3040 3041 3042 3043 3044

3045 3046 3047 3048 3049 3050 3051 3052 3053 3054 3055 3056 3057 3058 3059

Key question 2

Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? OVID Medline 1 ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. (67243) 2 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51197) 3 1 or 2 (67243) 4 animals/ not humans/ (3469993) 5 3 not 4 (66502) 6 Infertility, Female/pc [Prevention & Control] (587) 7 (fertility adj5 (preserv* or sparing or saving)).mp. (1922) 8 (preserv* adj5 reproduc*).mp. (486) 9 exp Fertility/ (28645) 10 exp Pregnancy/ (647427) 11 trachelectomy.mp. (263) 12 cervicectomy.mp. (10) 13 exp Conization/ (535) 14 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 (668780) 15 5 and 14 (3932) 16 limit 15 to (yr="2005 - 2011" and (dutch or english or french)) (731) EMBASE #1

'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti

75753

#2

'fertility'/de AND (preserv* OR sparing OR saving)

2201

#3

preserv* AND reproduc*

31978

#4

'pregnancy'/exp

531523

#5

'fertility'/exp

44770

#6

Trachelectomy

425

#7

Cervicectomy

76

#8

'conization'/exp

1559

#9

#5 OR #6 OR #2 OR #3 OR #4 OR #7 OR #8

590643

#10

#1 AND #9

3901

#11

#10 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py)

1340

CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/ 1 protocol

Key question 3 Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium IB/IIA met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? OVID MEDLINE 1 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51414)


3060 3061 3062 3063 3064 3065 3066 3067 3068 3069 3070 3071 3072 3073 3074 3075 3076 3077 3078 3079 3080 3081 3082 3083 3084 3085 3086 3087 3088 3089 3090 3091 3092 3093 3094 3095 3096

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

exp Cervix Uteri/ or cervi*.mp. (183324) exp Adenocarcinoma/ (240316) adenocarcinoma*.mp. (148998) exp Carcinoma, Adenosquamous/ (1231) adenosquamous carcinoma*.mp. (1242) or/3-6 (262933) 2 and 7 (9506) (cervi$ adj5 neoplas$).tw. (7277) (cervi$ adj5 cancer$).tw. (27685) (cervi$ adj5 carcin$).tw. (18629) (cervi$ adj5 tumo$).tw. (4809) (cervi$ adj5 metasta$).tw. (4502) (cervi$ adj5 malig$).tw. (2037) or/9-14 (50778) 1 or 8 or 15 (68957) Radiotherapy/ (31785) concurrent chemoradiotherapy.tw. (930) exp Combined Modality Therapy/ (171035) exp radiotherapy/ (116659) chemoradiotherapy.tw. (5340) or/17-21 (255944) 16 and 22 (8116) meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. (1719535) randomized controlled trial.pt. (303438) controlled clinical trial.pt. (82120) randomized.ab. (210624) placebo.ab. (123291) clinical trials as topic.sh. (153308) randomly.ab. (153000) trial.ti. (90333) 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 (2330111) exp animals/ not humans.sh. (3563185) 32 not 33 (2141418) 23 and 34 (1515) limit 35 to (yr="2005 - 2011" and (dutch or english or french)) (374)

EMBASE Neoadjuvant treatment #1.

3097 3098 3099 3100 3101

76 080

#2.

'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti 'concomitant chemoradiotherapy'

#3.

'multimodality cancer therapy'/exp OR 'multimodality cancer therapy'

49 898

#4.

'adjuvant chemotherapy'/exp OR 'adjuvant chemotherapy'

15 269

#5.

'radiotherapy'/exp OR 'radiotherapy'

289 860

#6.

„'adjuvant'/exp AND 'radiotherapy'/exp

1 735

#7.

#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

340 009

#8.

#1 AND #7

11 251

#9.

#8 AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [20052011]/py

158

477

CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/


3102 3103 3104 3105 3106 3107 3108 3109 3110 3111 3112

Key question 4

Bij patiënten met behandeld invasief cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Pubmed medline Filters used for systematic reviews: [population] AND [intervention] AND [systematic reviews] AND [similar to (Elit, Fyles et al. 2009)] AND [time limit systematic reviews] Filters used for observational studies: [population] AND [intervention] NOT [systematic reviews] AND [time limit observational studies]

Population Cancer topic searches, National Cancer Institute; gynaecologic cancers: cervical cancer. Adapted to include Dutch language, abstract text words and to exclude head and neck cancer

(((cervix neoplasms[majr] AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR ((cervix[Title/Abstract] OR cervical[Title/Abstract] OR exocervix[Title/Abstract] OR exocervical[Title/Abstract]) AND (cancer*[Title/Abstract] OR carcinoma*[Title/Abstract] OR adenocarcinoma*[Title/Abstract] OR malignan*[Title/Abstract] OR tumor*[Title/Abstract]] OR tumour*[Title/Abstract] OR neoplasm*[Title/Abstract])) )) NOT "Head and Neck Neoplasms"[Majr]

http://www.cancer.gov/cancertopics/litsearch

Intervention (("Case Management"[Mesh] OR "Office Visits"[Mesh] OR "Recurrence"[Mesh] OR "Neoplasm Recurrence, Local"[Mesh]) AND human[mh] AND (english[la] OR dutch[la])) OR (followup[Title/Abstract] OR followup[Title/Abstract] OR follow up[Title/Abstract] OR follow$[Title/Abstract] OR monitor$[Title/Abstract] OR surveillance[Title/Abstract] OR recur[Title/Abstract])

Control


Outcome

No filters used for outcome


(("meta-analysis"[pt] AND (english[la] OR dutch[la])) OR "metaanal*"[tw] OR "metaanal*"[tw] OR ("quantitativ* review*"[tw] OR "quantitative* overview*"[tw] ) OR ("systematic* review*"[tw] OR "systematic* overview*"[tw]) OR ("methodologic* review*"[tw] OR "methodologic* overview*"[tw]) OR ("review"[pt] AND "medline"[tw] AND (english[la] OR dutch[la]))

Hunt D, et al. Ann Intern Med 1997;126:532538 Adapted to English and Dutch languages

Similar to (Elit, Fyles et al. 2009)

3113 3114 3115 3116 3117 3118 3119 3120 3121

Time limit systematic reviews


Time limit observational studies


Embase (via OVID) Filters used for systematic reviews: [population systematic reviews] AND [intervention] AND [systematic reviews] AND [similar to (Elit, Fyles et al. 2009)] AND [time limit systematic reviews] Filters used for observational studies: [population observational studies] AND [intervention] NOT [systematic reviews] AND [time limit observational studies]

Population systematic reviews

1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or


KCE

Population observational studies Adapted to exclude head and neck cancer

Intervention

Control


metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2

1. ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. 2. exp Uterine Cervical Neoplasms/ 3. 1 or 2 4. exp "head and neck tumor"/ or exp "head and neck carcinoma"/ or exp "head and neck cancer"/ 5. 3 not 4

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Follow-Up Studies/ follow-up.ti,ab. followup.ti,ab. follow up.ti,ab. Follow$.ti,ab. Monitor$.ti,ab. surveillance.ti,ab. Recur$.ti,ab. exp tumor recurrence/ exp recurrent disease/ or/1-10 letter.pt. editorial.pt Case report.tw. Or/12-14 11 not 15

No filters used for outcome

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

exp Meta Analysis/ ((meta adj analy$) or metaanalys$).tw. (systematic adj (review$1 or overview$1)).tw. or/1-3 cancerlit.ab. cochrane.ab. embase.ab. (psychlit or psyclit).ab. (psychinfo or psycinfo).ab. (cinahl or cinhal).ab. science citation index.ab. bids.ab. or/5-12 reference lists.ab. bibliograph$.ab. hand-search$.ab. manual search$.ab. relevant journals.ab. or/14-18 data extraction.ab. selection criteria.ab. 20 or 21 review.pt. 22 and 23 letter.pt. editorial.pt. animal/ human/ 27 not (27 and 28) or/25-26,29 4 or 13 or 19 or 24


32. 31 not 30

Similar to (Elit, Fyles et al. 2009)

3122 3123 3124 3125 3126 3127 3128 3129 3130 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137 3138 3139 3140 3141 3142 3143 3144 3145 3146 3147 3148 3149 3150 3151 3152 3153 3154 3155 3156 3157 3158 3159 3160

3161 3162

Time and language limit systematic reviews


Time and language limit observational studies


CDSR (via The Cochrane Library) The Cochrane Database of Systematic Reviews was browsed by topic: a. cancer -> gynaecological-> cervix b. cancer -> gynaecological-> other c. cancer -> gynaecological-> supportive care d. cancer -> generic cancer care e. cancer -> palliative and supportive care -> organization of care f. cancer -> palliative and supportive care -> specific malignancies

Key question 4.1 Is de behandeleffectiviteit hoger naarmate het recidief eerder wordt gediagnosticeerd? Strategy Because of budget and time restrictions it was decided not to search for studies that might answer this key question directly. An indirect approach was used: Elit et al. reported eight studies that reported survival results separately for patiënts who were symptomatic versus those who were asymptomatic at the time of recurrence detection. Four of these studies reported survival for both asymptomatic and symptomatic patiënts, and were published from 1995 onwards (table 4 in Elit et al. ). These four studies would be evaluated in more detail. These four studies were: (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Sartori, Pasinetti et al. 2007) Key question 4.2 Welke diagnostiek is het meest geschikt om behandelbare nieuwe kankermanifestaties vroeg en accuraat te diagnosticeren? This question was answered in part through key question 4. However, the search and selection there focused on diagnostic accuracy, which overemphasized technical diagnostics, over clinical interview and physical examination. Therefore, the ten most recent observational studies from the systematic review by Elit et al. were evaluated in more detail to extract information on physical examination&/medical history detected recurrence, symptomatic vs. asymptomatic recurrence, site of recurrence. Table 1. Ten most recent studies from (Elit, Fyles et al. 2009) Reference In or excluded? (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996) Included (Bodurka-Bevers, Morris et al. 2000) Included (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) Included (Esajas, Duk et al. 2001) Included (Lim, Howells et al. 2004) Included (Morice, Deyrolle et al. 2004) Included (Rintala, Rantanen et al. 1997) Excluded: does not contain information on the value of any diagnostic tool other than PAP smear (Samlal, Van Der Velden et al. 1998) Included (Sartori, Pasinetti et al. 2007) Included (Zola, Fuso et al. 2007) Included Key question 5


3163 3164 3165

De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom. OVID Medline

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.

3166 3167

exp Uterine Cervical Neoplasms/ (cervi$ adj5 neoplas$).tw. (cervi$ adj5 cancer$).tw. (cervi$ adj5 carcin$).tw. (cervi$ adj5 tumo$).tw. (cervi$ adj5 metasta$).tw. (cervi$ adj5 malig$).tw. or/1-7 exp Neoplasm Metastasis/ metastas$.tw. stage iv$.tw. exp Neoplasm Recurrence, Local/ exp Recurrence/ (recurr$ and (distan$ or local$ or metasta$)).tw. 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 8 and 15 meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. randomized controlled trial.pt. controlled clinical trial.pt. randomized.ab. placebo.ab. clinical trials as topic.sh. randomly.ab. trial.ti. 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 exp animals/ not humans.sh. 25 not 26 16 and 27 limit 28 to (yr="2005 - 2011" and (dutch or english or french))

Embase Metastatic cancer #1. 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [2005-2011]/py Recurrent cancer #1. 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti #2. 'tumor recurrence'/exp #3. 'recurrence':ab,ti #4. #2 OR #3 #5. #1 AND #4 #6. #1 AND #4 AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim OR [systematic review]/lim) AND ([article]/lim OR [article in press]/lim OR [review]/lim) AND ([dutch]/lim OR [english]/lim OR [french]/lim) AND [2005-2011]/py

635

72,468

30,071 170,109 186,432 4,258 41

3168 79 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

3169 3170 3171 3172 3173 3174 3175 3176 3177 3178 3179 3180 3181 3182 3183 3184 3185 3186 3187 3188 3189 3190 3191 3192 3193 3194 3195 3196 3197 3198 3199 3200 3201 3202 3203 3204 3205

Key question 6:

Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom? OVID Medline 1 ((cervix or cervical) adj5 (neoplas$ or cancer$ or tumo$ or metasta$ or malign$ or $carcin$)).mp. (67747) 2 exp Uterine Cervical Neoplasms/ (51542) 3 1 or 2 (67747) 4 animals/ not humans/ (3488364) 5 3 not 4 (67002) 6 exp Sexual Dysfunctions, Psychological/ (23973) 7 exp Sexual Behavior/ (66819) 8 vaginal stenosis.tw. (155) 9 vaginal fibrosis.tw. (4) 10 vaginal shortening.tw. (15) 11 sex$ aid$.tw. (51) 12 dilator$.tw. (5325) 13 vibrator$.tw. (2814) 14 doughnut$.tw. (633) 15 lubrication.tw. (1773) 16 exp Dyspareunia/ (1177) 17 exp Sexual Dysfunctions, Psychological/ or exp Sexual Dysfunction, Physiological/ (29208) 18 exp Coitus/ or exp Vagina/ (30223) 19 exp Copulation/ (3145) 20 exp Sexuality/ (23155) 21 exp Vulvovaginitis/ (3533) 22 stent*.mp. (53392) 23 exp Libido/ (3702) 24 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 (184605) 25 5 and 24 (2190) 26 limit 25 to yr="2005 -Current" (557) 27 meta-analysis.mp,pt. or review.pt. or search:.tw. (1724828) 28 26 and 27 (79) Embase #1 'uterine cervix cancer'/exp OR 'uterine cervix cancer' OR 'uterine cervix carcinoma'/exp OR 'uterine cervix carcinoma' OR (cervi* NEAR/5 neoplas*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 cancer*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 carcin*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 tumo*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 metasta*):ab,ti OR (cervi* NEAR/5 malig*):ab,ti

76444

#2

sexual AND dysfunctions

1776

#3

sexual AND ('behavior'/exp OR 'behavior')

#4

vaginal AND ('stenosis'/exp OR stenosis)

#5

vaginal AND ('fibrosis'/exp OR fibrosis)

249

#6

vaginal AND shortening

243

#7

'sex' OR 'sex'/exp OR sex AND aid

#8

dilator

#9

vibrator

637

#10

doughnut

659

#11

'lubrication'/de OR lubrication

3573

#12

'dyspareunia'/exp OR dyspareunia

4667

#13

'coitus'/exp OR coitus

6186

#14

vagina

156525 1249

97243 4715

79238


#15

copulation

#16

'sexuality'/exp OR sexuality

#17

vulvovaginitis

#18

stent*

#19

#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18

#20

#1 AND #19

9639

#21

#20 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py) #20 AND (2005:py OR 2006:py OR 2007:py OR 2008:py OR 2009:py OR 2010:py OR 2011:py) AND 'review'/it

3365

#22

4338 138405 2128 80679 444108

589

CDSR MesH-term: Uterine Cervical Neoplasms/ 4 reviews, 3 retained


Bijlage 10 Evidence tabellen Vraag 1a Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiëring? Systematic reviews Study ID Method (Bipat, Glas et al. 2003)

Design: systematic review with metaanalysis Funding: not reported on Search date:19852002 Searched databases: Medline and Embase Included study designs: not reported on 57 included studies

Patiënt characteristics

Intervention(s)

Results primary outcome

Results secondary and other outcomes

Critical appraisal of review quality

Eligibility criteria: English or German language studies; sample size ≥10 patiënts; histopathology as reference standard; sufficient data to construct a 2x2 contingency table Exclusion criteria: data reported elsewhere in more detail Patiënt characteristics: cervical carcinoma

Index test: CT, MRI or both

Meta-analysed (N=9) accuracy of CT to detect parametrial invasion: Se 55% (95%CI 44-66); Sp 76% (visual inspection forest plot)

The sensitivity for parametrial invasion by MRI was significant higher compared with CT (P=0.0027)

Level of evidence: B

Reference standard: histopathology

Meta-analysed (N=52) accuracy of MRI to detect parametrial invasion: Se 74% (95%CI 68-79); Sp 85% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=3) accuracy of CT to detect bladder invasion: Se 64% (95%CI 39-82); Sp 73% (95%CI 52-87) Meta-analysed (N=16) accuracy of MRI to detect bladder invasion: Se 75% (95%CI 66-83); Sp 91% (95%CI 83-95) Meta-analysed (N=2) accuracy of CT to detect rectum invasion: Se 45% (95%CI 20-73); Sp 94% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=9) accuracy of MRI to detect rectum invasion: Se 71% (95%CI 53-83); Sp 83% (visual inspection forest plot)

The sensitivity for bladder invasion and rectum invasion by MRI were higher compared with CT but these differences were not statistically significant The sensitivity for lymph node involvement by MRI was significantly higher compared to CT (P=0.047) Subgroup analyses for methodological criteria, coil usage, T1 vs. T2, type of magnetic field, year of publication or sample size did not reveal differences in accuracy. No data on cervical angulation technique

30 prospective studies, 14 retrospective studies and in 13 studies data collection was unknown Blinded assessment in 29 studies; non blinded assessment in 28 studies Complete verification in 43 studies; partial verification in 14 studies Characteristics from the original studies were not described; clinical heterogeneity unknown Statistical heterogeneity partially taken into account Included studies: Primary studies: 53 studies published before 2001 Studies published from 2001 onwards: (Narayan, Hicks et al. 2001) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Sheu, Chang et al. 2001) (Wang, Wong et al. 2001)


Study ID

Method


Intervention(s)




No data on T1 vs. T2 weighted or contrast enhanced MRI


Meta-analysed (N=17) accuracy of CT to detect lymph node (unspecified) metastasis: Se 43% (95%CI 37-57); Sp 94% (visual inspection forest plot) Meta-analysed (N=25) accuracy of MRI to detect lymph node (unspecified) metastasis: Se 60% (95%CI 52-68); Sp 93% (visual inspection forest plot)

(Havrilesk y, Kulasinga m et al. 2005)

Design: systematic review with metaanalysis Funding: Centers for Medicare and Medicaid Services Search date:19662003 Searched databases: Medline Included study designs: observational studies

Eligibility criteria: English language studies reporting primary data and published in a peer review journal with 12 or more included patiënts Patiënt characteristics: newly diagnosed cervical cancer

Index test: CT, MRI or PET Reference standard: histology or follow-up

Meta-analysed (N=2) accuracy of CT to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 47% (95%CI: 21– 73), Sp not enough data to calculate Meta-analysed (N=2) accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 72% (95%CI: 53– 87), Sp 96% (95%CI: 92–98) Meta-analysed (N=4) accuracy of PET to detect pelvic lymph node metastasis (reference: histology or follow-up): Se 79% (95%CI: 65– 90), Sp 99 (95%CI: 96–99) Single study accuracy of MRI to detect para-aortic lymph node metastasis (reference: histology): Se 67% (95%CI: 9-99), Sp 100%

Included studies were small (none included over 50 patiënts) and none reported blinded assessment Three studies were in selected subgroups, e.g. patiënts had to have negative MRI or CT findings Two studies used differential verification (histology or follow-up) Statistical heterogeneity was not assessed and there was clinical heterogeneity Included studies: 15 Primary studies: 11 studies published before 2001 (Belhocine, Thille et al. 2002) (Lin, Hung et al. 2003) (Reinhardt, Ehritt-Braun et


Study ID

Method


Intervention(s)



(95%CI: 66-100)

Critical appraisal of review quality al. 2001) (Yeh, Hung et al. 2002)

Meta-analysed (N=4) accuracy of PET to detect para-aortic lymph node metastasis (reference: histology): Se 84% (95%CI: 68-94), Sp 95% (95%CI: 89-98)

(Kang, Kim et al. 2010)

Design: systematic review with metaanalysis Funding: National Cancer Center, Korea Search date: 19802009 Searched databases: Medline, Embase Included study designs: retrospective and prospective studies

Eligibility criteria: diagnostic performance of PET or PET/CT specified for para-aortic lymph nodes; 2x2 tables could be constructed; 10 or more patiënts included; with histology as a reference standard Patiënt characteristics: Boughanim: IB2 or II Choi: IB-IVA Lin: IIB-IVA or IB/ IIA with a tumor diameter ≥5 cm or involvement of pelvic lymph nodes; negative abdominal CT finding Narayan: all operable patiënts without definitive CT evidence of paraaortic lymph node

Index test: PET or PET/CT Reference standard: histology

Meta-analysed (N=10) accuracy of PET or PET/CT to detect paraaortic lymph node metastasis: Se 34% (95%CI: 10-72) PET (N=5): 66% (95%CI: 33-89) PET/CT (N=5): 13% (95%CI: 256) Sp 97% (95%CI: 93-99%) PET (N=5): 97% (95%CI: 90-99) PET/CT (N=5): 98% (95%CI: 78100) NLR 0.68 (95%CI: 0.40-1.15) PET (N=5): 0.35 (95%CI: 0.140.87) PET/CT (N=5): 0.89 (95%CI: 0.691.15) PLR 12.49 (95%CI: 4.64-33.62) PET (N=5): 19.9 (95%CI: 7.255.4) PET/CT (N=5): 7.0 (95%CI: 1.047.4)

Meta-analysed (N=5) accuracy of PET or PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis in studies with a low (≤15%) prevalence: Se 5% (95%CI: 0-55%); Sp 99% (95%CI: 90-100%); NLR 0.95 (95%CI: 0.821.11); PLR 9.15 (95%CI: 0.37-226.46) Meta-analysed (N=5) accuracy of PET or PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis in studies with a high (>15%) prevalence: Se 73% (95%CI: 53-87%); Sp 93% (95%CI: 86-97%); NLR 0.29 (95%CI: 0.150.55); PLR 10.62 (95%CI: 4.90-23.05)

Level of evidence: B 8/10 included studies were prospective in nature and 6/10 studies used blinded assessment of the index test Meta-analysed Se was extremely (unspecified) heterogeneous. Prevalence of para-aortic lymph node metastasis was the only statistically significant confounder in a multivariate regression analysis. The authors hypothesized selection bias or verification bias may have played a role in some studies 6 studies enrolled patiënts with negative results for para-aortic lymph nodes on prior CT, MRI, or PET Included studies: 10 Primary studies: 11 studies published before 2001


Study ID

(van de Lande, Torrenga et al. 2007)

Method

Design: systematic review with metaanalysis Funding: not reported on Search date: July 2006 Searched databases: Medline, Embase Included study designs: SNB studies

Patiënt characteristics metastasis Reinhardt: cervical cancer patiënts Roh:IB-IVA Vergote: IB2-IIIB cervical cancer without para-aortic lymph node metastasis on PET and CT or PET/CT Wright: IA2-IIA Yildirim: locally advanced cervical cancer with negative CT findings for paraaortic lymph node metastasis Disease prevalence: a meta-analysed 14.2% of patiënts across all studies had para-aortic lymph node metastases Eligibility criteria: majority (N80%) of included patiënts with early stage cervical cancer (FIGO I-IIA); English language studies; ≥ 10 patiënts included; sufficient data to reconstruct 2x2 tables Patiënt characteristics: see eligibility

Intervention(s)



Critical appraisal of review quality (Boughanim, Leboulleux et al. 2008) (Choi, Roh et al. 2006) (Lin, Hung et al. 2003) (Narayan, Hicks et al. 2001) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Roh, Seo et al. 2005) (Vergote, Tsolakidis et al. 2008) (Wright, Dehdashti et al. 2005) (Yildirim, Sehirali et al. 2008)

Index test: SNB (Technetium, blue dye or both) Reference standard: histology

Meta-analysed (N=21) accuracy of SNB to detect lymph node metastasis: Se 89% (95%CI: 83-94) Technetium (N=5) 92% (95%CI: 79-98) Blue dye (N=4) 81% (95%CI: 6792) Both (N=12) 92% (95%CI: 84-98)

Sentinel node detection rate: Technetium (N=7) 88% (95%CI: 82-92) Blue dye (N=5) 84% (95%CI: 79-89) Both (N=13) 97% (95%CI: 95-98)

Level of evidence: B Study quality: none of the studies used masked assessment of the reference standard; 19/22 studies were prospective; 17/22 studies used consecutive patiënts Meagre description of patiënt characteristics Included studies: Primary studies: 2 studies published before 2001


Study ID

Method


Intervention(s)



Critical appraisal of review quality (Angioli, Palaia et al. 2005) (Barranger, Cortez et al. 2004) (Chung, Kim et al. 2003) (Di Stefano, Acquaviva et al. 2005) (Gil-Moreno, Diaz-Feijoo et al. 2005) (Hubalewska, SowaStaszczak et al. 2003) (Lambaudie, Collinet et al. 2003) (Lantzsch, Wolters et al. 2001) (Levenback, Coleman et al. 2002) (Li, Zhang et al. 2004) (Lin, Tzeng et al. 2005) (Malur, Krause et al. 2001) (Marchiole, Buenerd et al. 2004) (Martinez-Palones, GilMoreno et al. 2004) (Niikura, Okamura et al. 2004) (Pijpers, Buist et al. 2004) (Rhim, Park et al. 2002) (Rob, Strnad et al. 2005) (Roca, Caresia et al. 2005) (Silva, Silva-Filho et al. 2005) (van Dam, Hauspy et al. 2003)


Study ID

Method


Intervention(s)




(Selman, Mann et al. 2008)

Design: systematic review with metaanalysis Funding: A Medical Research Council training fellowship Conflict of interest: none declared Search date and databases: Medline (1966-2006); Embase (1980-2006); Cochrane Library (Issue 2, 2006); Medion (1980-2006) Included study designs: not reported on 95 test results from 72 studies since some studies reported on more than one index test

Eligibility criteria: accuracy of index test compared with histological examination of lymph nodes in women with a primary presentation of cervical cancer of any histological type or stage; data could be used to create 2x2 tables. Exclusion criteria: fewer than 10 participants Patiënt characteristics: primary presentation of cervical cancer

Index test: CT, MRI, PET or SNB

Meta-analysed (N=32) accuracy of CT to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 57.5% (95%CI 53.5- 61.4); Sp 92.3% (95%CI 91.9-93.5); positive LR 4.3 (95%CI 3.0-6.2);negative LR 0.58 (95%CI 0.48-0.70)

Multivariable analysis of SNB versus MRI OR 18.49 (95%CI 3.59-95.17) PET versus MRI OR 3.84 (95%CI 1.22-12.12) CT versus MRI OR 0.63 (95%CI 0.36-1.12)


Meta-analysed (N=24) accuracy of MRI to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 55.5% (95%CI 49.2-61.7); Sp 93.2% (95%CI 91.4-94.0); positive LR 6.4 (95%CI 4.9-8.3); negative LR 0.50 (95%CI 0.39-0.64)

Sentinel node detection rate: 89.1% (95%CI 72.6-98.5) Blue dye alone: 91.6% (95%CI 84.5-96.7) Blue dye and technetium: 95.6% (95%CI 92.3-98)

Reference standard: histology

Meta-analysed (N=8) accuracy of PET to detect pelvic &/ para-aortal lymph node metastasis: Se 74.7% (95%CI 63.3-84.0); Sp 97.6% (95%CI 95.4-98.9); positive LR 15.3 (95%CI 7.9-29.6); negative LR 0.27 (95%CI 0.11-0.66) Meta-analysed (N=31) accuracy of SNB to detect pelvic &/ paraaortal lymph node metastasis: Se 91.4% (95%CI 87.1-94.6); Sp 100% (95%CI 99.6-100); positive LR 40.8 (95%CI 24.6-67.6); negative LR 0.18 (95%CI 0.140.24)

No data on T1 vs. T2 weighted or contrast enhanced MRI In a multivariable analysis the type of lymph node (pelvic or para-aortal) did not influence the accuracy estimates

29/95 test results reported blinded assessment of index test; 2/95 test results reported blinded assessment of reference test 58/95 studies reported whole or random sample verification Not all primary studies detected SN bilaterally, nor even reported if this was the case heterogeneity taken into account but not fully explained Included studies: Primary studies: 36 studies published before 2001 Studies published from 2001 onwards: (Altgassen, Gottschild et al. 2002) (Angioli, Palaia et al. 2005) (Barranger, Grahek et al. 2003) (Barranger, Cortez et al. 2004) (Belhocine, Thille et al. 2002) (Buist, Pijpers et al. 2003) (Chung, Kim et al. 2003) (Dargent and Enria 2003) (Di Stefano, Acquaviva et al. 2005)


Study ID

Method


Intervention(s)



Critical appraisal of review quality (Gil-Moreno, Diaz-Feijoo et al. 2005) (Hertel, Kohler et al. 2002) (Hubalewska, SowaStaszczak et al. 2003) (Kokka, Vorgias et al. 2003) (Kuhnel, Horn et al. 2001) (Lambaudie, Collinet et al. 2003) (Lantzsch, Wolters et al. 2001) (Levenback, Coleman et al. 2002) (Li, Zhang et al. 2004) (Lin, Hung et al. 2003) (Lin, Tzeng et al. 2005) (Malur, Krause et al. 2001) (Marchiole, Buenerd et al. 2004) (Martinez-Palones, GilMoreno et al. 2004) (Niikura, Okamura et al. 2004) (Ozsarlak, Tjalma et al. 2003) (Pijpers, Buist et al. 2004) (Reinhardt, Ehritt-Braun et al. 2001) (Rhim, Park et al. 2002) (Rob, Strnad et al. 2005) (Roh, Seo et al. 2005) (Silva, Silva-Filho et al. 2005) (van Dam, Hauspy et al. 2003) (Vorgias, Katsoulis et al. 2002)


Study ID

Method


Intervention(s)



Critical appraisal of review quality (Wang, Wong et al. 2001) (Wang, Sun et al. 2004) (Yeh, Hung et al. 2002)

Abbreviations: CI: confidence interval; NLR: negative likelihood ratio; NPV: negative predictive value; PLR: positive likelihood ratio; PPV: positive predictive value; Se: sensitivity, SE: spin echo; SN: sentinel node; SNB: sentinel node biopsy; Sp: specificity; y: year Observational studies Study ID Method (Akata, Kerimoglu et al. 2005)

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: University School of Medicine, Ankara, Turkey Sample size: N=28 Duration: not reported on


Intervention(s)

Eligibility criteria: referred for MRI after histological confirmation of cervical cancer; able to receive vaginal contrast medium; surgical or pathological staging Patiënt characteristics: mean age 53.4 y; stage IA:4%; IB:43%; IIA:18%; IIB:29%; IIIB:4%; IVB:4%

Index tests: MRI without and with vaginal opacification Reference standard: histopathology

Results primary outcome Accuracy of MRI without vaginal opacification to detect stage I: Se 54%; Sp 60%; PPV 54%; NPV 60% Accuracy of MRI without vaginal opacification to detect ≥ stage IIA: Se 67% Accuracy of MRI with vaginal opacification to detect stage I: Se 100% Accuracy of MRI with vaginal opacification to detect ≥ stage IIA: Se


Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts Exclusion of 20 patiënts who did not undergo surgery: partial verification bias exclusion of 2 patiënts who could not receive vaginal contrast medium Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on


Study ID

(Altgassen, Hertel et al. 2008)

(Amit, Beck et al. 2006)

Method

Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: in part by the Deutsche Krebshilfe (German Cancer Aid) Conflict of interest: no potential conflicts of interest Setting: 18 centres in Germany Sample size: N=590 Duration: 1998-2006

Design: not reported Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Israel Sample size: N=16 Duration: not reported


Intervention(s)

Results primary outcome 73%


Critical appraisal of study quality

Eligibility criteria: invasive cervical cancer of all stages, intention of surgical staging, complete pelvic lymphadenectomy in case of negative SNB or one positive SLB, and appropriate tracer application. Exclusion criteria: neoadjuvant therapy, pregnancy, preoperatively detected metastatic disease, previous lymphadenectomy, tumor involvement of the adnexae, lymphoscintigraphy within 14 days before surgery, or allergy Patiënt characteristics: median age 41 y; 76% SCC. FIGO stage IA1: 8%; IA2: 8%; IB1: 52%; IB2: 11%; IIA/IIB: 18% Disease prevalence: 22% lymph node metastases Eligibility criteria: patiënts with proven cervical cancer referred for hysterectomy and pelvic lymphadenectomy with a follow-up of >6 months (group 1) Patiënt characteristics: mean age: 45 y; all stage I patiënts Disease prevalence: 25% lymph node metastases

Index test: SNB (Technetium: 9%; patent blue: 31%; both: 60%)

Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=507): Se 77% Technetium 71% Patent blue 73% Combined 80% Tumour ≤20 mm91% Tumour >20 mm73% Unilateral SN70% Bilateral SN87%

One-sided sentinel node detection rate (N=590): 89% Technetium: 82% Patent blue: 82% Combined: 94%


Reference standard: histopathology from pelvic lymphadenectomy (507 patiënts) and paraaortic lymphadenectomy (190 patiënts)

NPV 94% Technetium 95% Patent blue 93% Combined 95% Tumour ≤20 mm99% Tumour >20 mm89% Unilateral SN91% Bilateral SN97%

Index test: whole body PET/CT Reference standard: histology

Accuracy of PET/CT to detect extra cervical disease (N=16): Se 0%; Sp 92%, NPV 73%; PPV 0% PET/CT failed to detect 4 patiënts with positive lymph nodes

Two-sided sentinel node detection rate: not reported

Dropouts: reported on. In 7 patiënts the reference standard was inconclusive or unknown; in 3 patiënts the index test was inconclusive Non-blinded study Consecutive patiënts

An anaphylactic reaction was seen in two patiënts which necessitated abandoning surgery. Surgery was performed 2 days later without any labelling

-

Level of evidence: B Dropouts: not reported on Risk of selection bias through eligibility criteria Unclear whether patiënts were consecutive


Study ID

Method

(Bentivegna, Uzan et al. 2010)

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Gustave Roussy Institute, Vullejuif, University Paris Sud, France Sample size: N= 16 Duration: 2005-2008

(Bjurberg, Kjellen et al. 2007)

Design: prospective study Source of funding: Berta Kamprad‟s Foundation for Research and Treatment of Cancer, Gunnar Nilsson‟s Cancer Foundation, The Donations Fund of Lund University Hospital and The Swedish Cancer Foundation Conflict of interest: not reported on Setting: Lund University Hospital, Sweden Sample size: N=17 Duration: 2004-2006

(Chao, Ho et al. 2008)

Design: prospective cohort study


Intervention(s)



Eligibility criteria: early-stage (<4 cm) cervical cancer (stage IB1) with MRI and PET/CT imaging before surgery including at least a pelvic lymphadenectomy Patiënt characteristics: median age 43 y; 61% SCC; 17% AC; 17% ASC; 14 patiënts underwent preoperative utero-vaginal brachytherapy; 2 patiënts underwent upfront surgery Prevalence of disease: 12.5% lymph node metastasis Eligibility criteria: locally advanced cervical cancer FIGO stage IB2-IVB scheduled for radical radiotherapy , with or without concomitant cisplatin, with curative intent (group 2 in article) Patiënt characteristics: mean age 56 y; 82% SCC; 12% AC; 6% ASC. FIGO stage IB2: 6%; stage IIA: 6%; stage IIB: 71%; stage IIIB: 6%; stage IVA: 12% Disease prevalence: 29% metastases not detected during routine work-up Eligibility criteria: newly diagnosed SCC cervical

Index tests: PET/CT

Accuracy of PET/CT to detect lymph node metastasis bilateral (N=16): Se 0%, NPV 88%

-

Accuracy of PET to detect metastasis not detected by a routine staging procedure, including CT and MRI (N=17): Se 83%; Sp 100%; NPV 92%; PPV 100%

-

Accuracy of PET or PET/CT to detect para-

PET or PET/CT had positive clinical impact

Reference standard: histopathology from pelvic lymphadenectomy (N=16) and para-aortic lymphadenectomy (N=1)

Index test: PET Reference standard: histology

Index test: PET (N=38) or PET/CT (N=9)

Critical appraisal of study quality Blinded assessment not reported Level of evidence: B Consecutive patiënts Blinded assessment not reported on Long interval between index and reference test in which 14/16 patiënts had brachytherapy Selection bias through eligibility criteria

Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Blinded assessment not reported The one false negative finding was detected by CT 5 weeks after PET (and then confirmed by histology)



Study ID

Method Source of funding: research grants from Chang Gung Memorial Hospital Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=47 Duration: 2001-2007

(Choi, Kim et

Design: prospective cohort

Patiënt characteristics cancer patiënts with a suspicion of para-aortic lymph node metastasis based on CT/MRI, or inguinal or supraclavicular lymph node metastasis based on palpation or CT/MR; scheduled for curative-intent treatment such as concurrent chemoradiation or surgery Exclusion criteria: no previous cytotoxic therapy; concomitant or a past history of malignancy; histologyproven metastasis to pleura, peritoneum, mediastinal lymph node, lung, bone or liver parenchyma; malignant ascites or pleural effusion; intolerable to extended field irradiation Patiënt characteristics: mean age 55 y; FIGO stage I/IIA: 17%; IIB/IV: 83% Prevalence of disease: paraaortic lymph node metastasis: 79%; inguinal lymph node metastasis: 11%; supraclavicular lymph node metastasis: 26%; bone metastasis: 2%; other distant non skeletal sites: 4%

Eligibility criteria:

Intervention(s)

Reference standard: CT/MRI, biopsy or followup through imaging including PET

Results primary outcome aortal lymph node metastasis (N=47): Se 97%; Sp 90%; NPV 90%; PPV 97% Accuracy of PET or PET/CT to detect inguinal lymph node metastasis (N=47): Se 80%; Sp 86%; NPV 97%; PPV 40%

Results secondary and other outcomes in 21 of the 47 study patiënts, in 23 it had no impact, and in three it had negative impact. Positive impact included disclosing additional curable sites (n=8), down-staging (n=6), offering metabolic biopsy (n=4) or change to palliation (n=3)

Accuracy of PET or PET/CT to detect supraclavicular lymph node metastasis (N=47): Se 85%; Sp 100%; NPV 94%; PPV 100% Accuracy of PET or PET/CT to detect bone metastasis (N=47): Se 100%; Sp 98%; NPV 100%; PPV 50% Accuracy of PET or PET/CT to detect other distant non skeletal sites (N=47): Se 100%; Sp 91%; NPV 100%; PPV 33%

Index test: MRI

Accuracy of MRI to

Region-based analysis

Critical appraisal of study quality Dropouts: not reported Unclear whether patiënts were consecutive Only patiënts with suspected metastasis to paraaortal, inguinal or supraclavicular lymph nodes included Blinded assessment not reported on Differential verification Incorporation bias Indeterminate PET or PET/CT positive findings were tentatively included with the false positives, as indeterminate lesions were defined as ´a biopsy of the lesion of interest was not feasible or yielded a negative result and a second assessment of both CT-MRI and PET imaging showed persistent regression or remission of the lesion after definitive treatment´ Level of evidence: B


Study ID al. 2004)

(Choi, Roh et al. 2006)

Method


study Source of funding: 2001 BK21 Project for Medicine, Dentistry, and Pharmacie Conflict of interest: not reported on Setting: Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Sample size: N=115 Duration: January 2000 June 2003

cervical carcinoma with proven histopathological staging and operable state Patiënt characteristics: mean age 52.3 y Prevalence of disease: 20.2% vaginal invasion

Design: prospective cohort study Source of funding: National Cancer Center Conflict of interest: not reported on Setting: Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang. Korea Sample size: N=22 Duration: 2003-2005

Eligibility criteria: untreated patiënts with histopathologically confirmed FIGO stage IB-IVA invasive cervical carcinoma as determined by conventional workup that included MRI and PET/CT scans; no contraindications to the surgical procedure; no evidence of distant metastases; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1 Exclusion criteria: patiënts who did not want to undergo PET/CT or laparoscopic lymphadenectomy (N=63) and tumours other than SCC

Intervention(s)


Index tests: MRI (T2 weighted, contrast enhanced) and PET/CT Reference standard: histopathology

Results primary outcome detect vaginal invasion (N=114): Se 87%; Sp79%; PPV 51%; NPV 96%

Results secondary and other outcomes of parametria and pelvic lymph node metastasis

Accuracy of MRI to detect PALN + pelvic lymph node metastasis (N=22): Se 39%; Sp 44%; PPV 50%; NPV 33% Accuracy 41%

-

Accuracy of PET/CT to detect PALN + pelvic lymph node metastasis (N=22): Se 77%; Sp 56%; PPV 71%; NPV 63%; Accuracy 68%

Critical appraisal of study quality Dropouts: 1 patiënt didn‟t undergo surgery due to confirmation of bladder invasion by cystoscopy Consecutive patiënts Exclusion of patiënts that did not have histopathological confirmation: partial verification bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts Selective subgroup: high prevalence of lymph node metastasis Blinded assessment of index and reference test


Study ID

(Chou, Chang et al. 2006)

(Chung, Kang et al. 2007)

Method

Design: prospective study Source of funding: National Science Council and the Institute of Nuclear Energy Research, Chang Gung Memorial Hospital Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=60 Duration: not reported

Design: retrospective cohort study Source of funding: Korea Health 21 R&D Project, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea Conflict of interest: none

Patiënt characteristics (N=10) Patiënt characteristics: mean age 50 y; 100% SCC Prevalence of disease: 59% lymph nodes metastasis Eligibility criteria: cervical cancer patiënts scheduled for radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy; SCC≤ 4 cm by MRI or AD or ASC of any size; age 18-70 y Exclusion criteria: small-cell carcinoma; MRI showed suspicious lymph nodes; histologically proven metastasis to lymph nodes; ever received radiotherapy and/or chemotherapy for cervical cancer; history of allergy to the radiotracer; a previous diagnosis of cancer other than non-melanoma skin cancer; pregnancy Patiënt characteristics: median age: 48 y; 60% SCC; 33% AC; 7% ASC. FIGO staging: IA2: 2%; IB1: 90%; IB2: 5%; IIA:3% Disease prevalence: 18% lymph node metastases Eligibility criteria: histologically confirmed invasive carcinoma of the uterine cervix; FIGO stage IA, IB, IIA or IIB; no medical or surgical contra-indications to the primary treatment of

Intervention(s)




Index test: PET

Accuracy of PET to detect pelvic lymph node metastasis not detected by MRI (N=60): Se 10%, Sp 94%, NPV 84%, PPV 25%

-


Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=119): Se 100%; Sp 89%; PPV 62%; NPV 100%; accuracy 91%;

Cervical angulation not reported


Index tests: MRI (T2 weighted, no contrast enhancement) Reference standard: histology

No dropouts Unclear if patiënts were consecutive Blinded assessment not reported Selective subgroup of MRI negative patiënts

Level of evidence: B Consecutive patiënts Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not


Study ID

Method declared Setting: Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Sample size: N=119 Duration: 2004-2006

(Chung, Kang et al. 2010)

Design: retrospective cohort study Source of funding: none stated Conflict of interest: not

Patiënt characteristics radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy; no contra-indications to MRI; no evidence of distant metastases; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1; written informed consent Exclusion criteria: histology of small cell carcinoma; histologically proven metastasis to para-aortic lymph nodes; ever received radiotherapy and/or chemotherapy for cervical cancer; contra-indication to MRI; previous diagnosis of cancer other than nonmelanoma skin cancer; pregnancy Patiënt characteristics: median age 50 y; stage IA1:10%; IA2:4%; IB1:35%; IB2:12%; IIA:23%; IIB:16%; 83% SCC; 13% AC; 3% ASC; 2% undifferentiated carcinoma Prevalence of disease:15% parametrial invasion; 29% pelvic lymph node metastasis; 3% para-aortic lymph node metastasis Eligibility criteria: histopathologically confirmed FIGO stages IB-II invasive cervical cancer with no distant metastasis who

Intervention(s)

Results primary outcome Accuracy of MRI to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=119): Se 71%; Sp 69%; PPV 48%; NPV 86%; accuracy 70%


Critical appraisal of study quality reported on Retrospective selection of patiënts who underwent MRI and surgery: risk of selection bias

Index test: MRI (T2 weighted, contrast enhanced) and PET/CT

Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=83): Se 64.3%; Sp 69.1%; PPV 51.4%;

-


Reference standard:

Consecutive patiënts Exclusion of 21 patiënts whom didn‟t


Study ID

Method


Intervention(s)

underwent radical surgery and had undergone both preoperative MRI and PET/CT before radical surgery Patiënt characteristics: mean age 47 y; stage IBI:61%; IB2:14%; IIA:17%; IIB:7%; 72% SCC; 22% AC; 4% ASC; 2% other Prevalence of disease: 33.7% pelvic lymph node metastasis

histopathology

Design: retrospective cohort study Source of funding: Korea Health 21 R&D Project Conflict of interest: not reported on Setting: Seoul National University Hospital, Seoul, Korea Sample size: N=34 Duration: 2003 –2007

Eligibility criteria: FIGO stage IA2-IIB cervical cancer who underwent type II or III radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy as primary treatment; preoperative PET/CT Patiënt characteristics: median age 45.5 y; stage IA2:3%; IB1:44%; IB2:24%; IIA:18%; IIB:12%; 65% SCC; 21% AC; 6% ASC; 9% others Prevalence of disease: 50% pelvic lymph node metastasis

Index test: PET/CT

Design: cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: none

Eligibility criteria: early stage (IA1-IIA) cervical cancer with SNB procedure and pelvic lymphadenectomy

reported on Setting: not stated Sample size: N=83 Duration: 2004-2008

(Chung, Park et al. 2009)

(Darlin, Persson et al. 2010)

Results primary outcome NPV 79.2%; Area under the ROC curve 0.667 (95%CI 0.5420.792)


Critical appraisal of study quality meet inclusion criteria: risk of selection bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on

-



Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=34): Se 41.2%; Sp 94.1%; PPV 87.5%; NPV 61.5%

Index test: SNB (Tc99 human-albumin nanocolloid injection, lymphoscintigram and

Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=94): Se 94% (95%CI 73-10);

One-sided sentinel node detection rate: 90% ≤ 20 mm 94% ˃ 20 mm 83%

Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=83): Se 28.6%; Sp 83.6%; PPV 47.1%; NPV 69.7%; Area under the ROC curve 0.561 (95% CI 0.4270.695)

Consecutive patiënts Exclusion of 12 patiënts who didn‟t meet inclusion criteria Risk of selection bias (preoperative PET/CT and surgery) and selective subgroup (high prevalence of pelvic lymph node metastasis) Blinded assessment not reported on Level of evidence: B Dropouts: not reported on


Study ID

Method stated Setting: Lund University Hospital, Sweden. Sample size: N=105 Duration: 2005-2009

(deSouza, Dina et al. 2006)

(Fader, Edwards et al. 2008)

(Fischerova,

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Hammersmith Hospital, United Kingdom Sample size: N= 119 Duration: 1993-2002

Design: prospective study Source of funding: Scaife Foundation Conflict of interest: none declared Setting: two centres, New York, United States Sample size: N=38 Duration: not reported

Design: prospective cohort


Intervention(s)

Patiënt characteristics: median age 40 y; stage IA1:10%; IA2:14%; IB1:66%; IB2:2%; IIA:9%; 57% SCC, 42% AC, 1% neuroendocrine Prevalence of disease: 17% lymph node metastasis Eligibility criteria: cervical cancer on biopsy referred for MRI prior to radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy Patiënt characteristics: average age 43.5 y; 68% SC; 24% AC; 5% ASC;3% neuroendocrine. FIGO stage IA:3%; IB1:71%; IB2:21%; IIA:3%; IIB:3% Prevalence of disease: 13% parametrial invasion Eligibility criteria: FIGO IA1– IIB cervical cancer patiënts, undergoing radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy Exclusion: prior history of chemotherapy, radiation therapy or retroperitoneal surgery Patiënt characteristics:68% SCC. FIGO stage IA1: 11%; IA2: 24%; IB1: 53%; IB2: 8%; IIA: 3%; IIB: 3% Disease prevalence: 16% lymph node metastases Eligibility criteria: early-stage

gamma probe)

Results primary outcome NPV 99% (95%CI 93100)


Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=119): Se 80% (95%CI: 51.995.7); Sp 91% (95%CI: 84.2-96.0); PPV 57%; NPV 97%

Cervical angulation not reported

Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis N=38): Se 83% Intraoperative assessment 33%

One-sided sentinel node detection rate: 92%


Index tests: endovaginal followed by external phased array MR imaging (T2 weighted, no contrast enhancement)

Two-sided sentinel node detection rate: 59% ≤ 20 mm 65% ˃ 20 mm 50%

Reference standard: histopathology (imprint cytology and H and E and IHC staining with anticytokeratin antibody cocktail)

Index tests: MRI

Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective application of eligibility criteria Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on


Index test: SNB (technetium and/or isosulfan blue)

Critical appraisal of study quality Consecutive patiënts Unclear if the design was prospective Blinded assessment not reported on

Two-sided sentinel node detection rate: 47%

Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts: not reported Blinded assessment not reported

NPV 97% Intraoperative assessment: 89%

Accuracy of MRI to

-



Study ID

Method


Cibula et al. 2008)

study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: General Teaching hospital, Charles University, Prague Sample size: N= 95 Duration: 2004-2006

cervical cancer (T1a1-T2a) examined by both TRUS and MRI and undergoing surgical treatment Patiënt characteristics: median age 47 y; Stage IA1:2%; IA2:2%; IB1:69%; IB2:16%; IIA:4%; IIB:6%; 76.8% SCC; 7.4% ASC; 15.8% AC Prevalence of disease: 6.3% parametrial invasion

(Goyal, Singh et al. 2010)

Design: cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: army hospital, New Delhi, India Sample size: N=80 Duration: 2007-2009

Eligibility criteria: clinically operable cervical cancer Exclusion criteria: uncontrolled diabetes mellitus, a known second malignancy; pregnancy Patiënt characteristics: mean age 48.5 y; FIGO stage IB1:64%; IB2:21%; IIA:15%; 81% SCC; 16% AC; 1% ASC; 1% Signet cell type Prevalence of disease: 30% pelvic lymph node metastasis

Intervention(s)


Index tests: PET/CT Reference standard: histopathology

Results primary outcome detect parametrial invasion (N=95): Se 50% (95%CI: 11.8188.19); Sp 98% (95%CI 92.12-99.73); PPV 60% (95%CI 14.66-94.73); NPV 97% (95%CI 90.57-99.31); Accuracy 95% (95%CI 88.14-98.27)


Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=80): Se 58%; Sp 93%; PPV 78%; NPV 84%

Para-aortic lymph node sampling was performed in 46 patiënts (in 32 patiënts because of suspicious pelvic lymph nodes; in 14 patiënts routinely) and the one suspicious para-aortic lymph node on PET/CT was confirmed histologically

Critical appraisal of study quality Dropouts: 1 patiënt refused to undergo surgery Consecutive patiënts Only patiënts examined by both MRI and TRUS were included (selection bias) Exclusion of 22 patiënts due to more advanced disease on imaging and 2 patiënts due to contraindication for surgery: partial verification bias Blinded assessment not reported on Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Exclusion of 2 patiënts due to distant metastasis. Selection of operable patiënts only: risk of selection bias Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not


Study ID

(Hertel, Kohler et al. 2002)

Method

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Friedrich-Schiller University, Jena, Germany Sample size: N=109 Duration: 1995-2001


Intervention(s)



Eligibility criteria: cervical cancer FIGO stage IB2 or higher Patiënt characteristics: median age 49.7 y; stage IB2:27%; IIA:13%; IIB:38%; IIIA:6%; IIIB:9%; IVA:6%; IVB:3%; 80.7% SC; 19.3% AC Prevalence of disease: 11% bladder wall invasion ; 6% invasion of rectal pillar

Index tests: CT (N=42) ; MRI (N=18); CT and MRI (N=49)

Accuracy of CT to detect bladder wall invasion (N=91): Se 9%; Sp 73% (95%CI 71-89); PPV 4%; NPV 85% (95%CI 77-93)

Data of lymph node metastasis included in (Selman, Mann et al. 2008)

Reference standard: histology, visual inspection or dissection (laparoscopy)

Accuracy of MRI to detect bladder wall invasion (N=67): Se 64%; Sp 88% (95%CI 79-96); PPV 50%; NPV 92%

Critical appraisal of study quality reported on Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Subgroup of IB2 patiënts Differential verification Blinded assessment not reported on

Accuracy of CT to detect rectal pillar invasion (N=91): Se 0%; Sp 85% (95%CI 77-93); PPV 0%; NPV 92% (95%CI 86-98)

(Hoon Chung, Lee et al. 2005)

Design: cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: National Cancer Center, Korea Sample size: N=44 Duration: 2001-2004

Eligibility criteria: untreated histologically confirmed FIGO stage IB2-IVA (for IIA max tumor diameter >4cm); invasive cervical cancer as determined by conventional workup including MRI; age 20-75 y; no contraindications to the surgical procedure; no

Index tests: MRI (T2 weighted) Reference standard: histopathology (by laparoscopy)

Accuracy of MRI to detect rectal pillar invasion (N=67): Se 50%; Sp 86% (95%CI 77-95); PPV 18%; NPV 96% (95%CI 91-98) Accuracy of MRI to detect para-aortic lymph node metastasis (N=44): Se 0%; Sp 100%; NPV 89%; accuracy 89%

-

Level of evidence: B Dropouts: none reported Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Exclusion of two


Study ID

(Hori, Kim et al. 2009)

Method

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: no financial relationship disclosed Setting: Osaka University Hospital Sample size: N=31 Duration: 2006-2007

Patiënt characteristics evidence of distant metastasis; Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1; informed consent Patiënt characteristics: median age 48.0 y (23-72); Stage IB2: 9.1%; IIA:6.8%; IIB:77%; IIIB:7%. 82% SCC; 11% AC; 7% ASC Eligibility criteria: biopsyproved untreated cervical carcinoma Patiënt characteristics: mean age 51.1 y; 71% SCC; 13% mucinous AC; 6% serous AC; 6% endometrioid AC; 3% ASCC. Stage IA1:6%; IA2:3%; IB1:55%; IB2:10%; IIA:13%; IIB:13% Prevalence of disease: 13% parametrial invasion; 19% vaginal invasion; 23% lymph node metastasis

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality patiënts due to severe intraabdominal adhesion related to previous surgery No blinded assessment of index and reference test

Index tests: 3.0-T MRI and 1.5-T MRI (T2 weighted, contrast enhanced with cervical angulation)

Accuracy of 3.0-T MRI to detect parametrial invasion (N=31): Se 75% (95%CI 33-100); Sp 70% (95%CI 53-88); PPV 27% (95%CI 154); NPV 95% (95%CI 85-100); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve=0.82

There were no significant differences between 3.0- and 1.5-T MR imaging in terms of the areas under the ROC curve, sensitivity or specificity (p>0.5 for all comparisons)


Reference standard: Histopathology or followup CT

Accuracy of 1.5-T MRI to detect parametrial invasion (N=31): Se 75% (95%CI 33-100); Sp 70% (95%CI 53-88); PPV 27% (95%CI 154); NPV 95% (95%CI 85-100); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve 0.85 Accuracy of 3.0-T MRI to detect vaginal invasion (N=31): Se 67% (95%CI 29-100); Sp 68% (95%CI 50-86);

Consecutive patiënts Dropouts:16 patiënts did not agree to be included in the study: risk of selection bias 12 patiënts were excluded due to radiation therapy Differential verification: 1 patiënt did not undergo pelvic lymphadenectomy and follow-up CT findings 6 months after surgery were used as reference standard Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference standard not reported on Data from reader 1 presented, data from


Study ID

Method


Intervention(s)

Results primary outcome PPV 33% (95%CI 760); NPV 89% (95%CI 76-100); accuracy 68% (95%CI 51-84); area under ROC curve 0.62


Critical appraisal of study quality reader 2 also shown in article

Accuracy of 1.5-T MRI to detect vaginal invasion (N=31): Se 67% (95%CI 29-100); Sp 72% (95%CI 54-90); PPV 36% (95%CI 865); NPV 90% (95%CI 77-100); accuracy 71% (95%CI 55-87); area under ROC curve 0.67 Accuracy of 3.0-T MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=31): Se 57% (95%CI 20-94); Sp 83% (95%CI 68-98); PPV 50% (95%CI 15-85); NPV 87% (95%CI 73100); accuracy 77% (95%CI 63-92); area under ROC curve 0.72 Accuracy of 1.5-T MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=31): Se 57% (95%CI 20-94); Sp 88% (95%CI 74-100); PPV 57% (95%CI 20-94); NPV 88% (95%CI 74100); accuracy 81%


Study ID

(Hricak, Gatsonis et al. 2005)

(Jung, Kim et al. 2010)

Method

Design: prospective multicenter cohort study Source of funding: National Cancer Institute Conflict of interest: no potential conflicts of interest declared Setting: 25 centers, United States Sample size: N=208 Duration: 2000-2002

Design: retrospective cohort study Source of funding: National Cancer Center, Korea Conflict of interest: none declared Setting: Seoul National University Hospital and the National Cancer Center , Republic of Korea Sample size: N=251 Duration: 2006-2009


Intervention(s)

Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: 21% surgicopathologic findings consistent with FIGO stage IIB or higher

Index test: CT, MRI

Eligibility criteria: stage IA2IIA cervical cancer, confirmed by radical hysterectomy with lymph node dissection and preoperative MRI performed within 4 weeks before operation Exclusion criteria: receiving radiation or chemotherapy before surgery Patiënt characteristics: FIGO

Index test: MRI

Reference standard: surgicopathologic findings (data from the surgical report and pathologic analysis of specimens)

Results primary outcome (95%CI 67-95); area under ROC curve 0.78 Accuracy of CT to detect stage IIB or higher (N=166): Se 42% (95%CI: 26-59); Sp 82% (95%CI: 7588); NPV 84% (95%CI: 76-90); PPV 39% (95%CI: 24-57) Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=166): Se 53% (95%CI: 35-70); Sp 75% (95%CI: 6783); NPV 85% (95%CI: 77-91); PPV 37% (95%CI: 24-52)


Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (n=251)(data from article): Se 43.2% (95%CI 28.3-59.0); Sp 92.7% (95%CI 86.696.6); NPV 82.0% (95%CI 74.6-88); negative LR 5.9; ROC area 0.679



Four cases of rectal involvement (surgicopathological finding) were not detected by CT nor MRI


There were 6 cases of bladder involvement, of whom none were detected by CT and two were detected by MRI See also (Mitchell, Snyder et al. 2006) and (Mitchell, Snyder et al. 2009)

-

Dropouts: 36 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data; including 13 patiënts who did not have surgery (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective application of selection criteria Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on


Study ID

(Kim, Choi et al. 2009)

(Kokka, Vorgias et al. 2003)

Method

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: none declared Setting: Republic of Korea Sample size: N=79 Duration: 2001-2007

Design: retrospective study of medical records Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Metaxa Memorial Cancer Hospital, Peiras Greece Sample size: N=309 Duration: 1986-2000

Patiënt characteristics stage IA2:3%; IB1:75%; IB2:6%; IIA:15%; 72% SCC; 28% AC/ASC. Prevalence of disease: 18% parametrial invasion Eligibility criteria: untreated histopathologically confirmed FIGO stage IB-IVA cervical cancer determined by conventional work-up that included MRI; no contraindication to surgical procedure; no evidence of distant metastasis; Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1. Exclusion criteria: small cell carcinoma and patiënts who did not undergo laparoscopic lymph node dissection Patiënt characteristics: not reported on Prevalence of disease: 38% metastatic lymph nodes Eligibility criteria: early (IBIIA clinical FIGO) untreated cervical cancer patiënts who completed pre-treatment evaluation at the institution Exclusion criteria: neoadjuvant treatment and/or radiotherapy Patiënt characteristics:mean age: 48 y; SCC: 86%; AC: 11%; ASC: 2%. FIGO surgicopathological staging IB: 65%; IIA: 34%; IV: 1%

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality A 2x2 table could not be constructed

Index test: PET/CT and MRI/PET

Accuracy of PET/CT to detect para-aortic + pelvic lymph node metastasis (N=79): Se 47%; Sp 71%; PPV 50%; NPV 69%; ROC area 0.690 (95%CI :0.650-0.728)

-



Consecutive patiënts Retrospective selection of patiënts with a MRI and PET/CT prior to surgery (risk of selection bias) Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference standard not reported on

Accuracy of MRI/PET to detect para-aortic + pelvic lymph node metastasis (N=79): Se 57%; Sp 67%; PPV 52%; NPV 72%; ROC area 0.735 (0.6960.771)

Index test: CT Reference standard: histology or visual inspection (cystoscopy and/or urine cytology, barium enema with sigmoidoscopy)

Accuracy of CT to detect urinary tract invasion (N=309): Se 100%; Sp 99.7%; NPV 100%; PPV 75% Accuracy of CT to detect gastrointestinal tract invasion (N=307): Se 50%; Sp 99.7%; NPV 99.7%; PPV 50%

Accuracy of CT to detect lymph node metastasis: included in (Selman, Mann et al. 2008)

Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through selection criteria Blinded assessment not reported Differential verification, and partial verification (307/309) for gastrointestinal tract


Study ID

(Leblanc, Gauthier et al. 2011)

(Liu, Yen et al. 2009)

Method

Design: retrospective multicenter study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: 5 French tertiarycare centers Sample size: N=125 Duration: 2004-2008

Design: retrospective study Source of funding: not reported on Conflict of interest: no conflicts of interest declared Setting: Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan Sample size: N=165 Duration: not reported

Patiënt characteristics Disease prevalence: urinary tract invasion: 1%; gastrointestinal tract invasion: 0.3% Eligibility criteria: primary stage IB2-IVA locally advanced cervical cancer or a centropelvic recurrence after chemoradiation for locally advanced cervical cancer, without evidence of distant metastasis and enlarged para-aortic nodes (>10mm) at abdominopelvic MRI with or without CT scan Patiënt characteristics: median age 48.3 y; 87% SCC; 11% AC; 2% clear cell. Stage IB2:34%; IIA:7%; IIB:37%; IIIA:2%; IIIB:10%; IVA:8%; centropelvic recurrence: 2% Prevalence of disease:17% para-aortic lymph node metastasis Eligibility criteria: invasive cervical cancer patiënts (stage III/IV or positive lymph node metastasis) who had had PET and either CT or MRI performed within 30 days Exclusion: history of other malignancy; follow-up <180 days after PET (except those who died of disease within 180 days)

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality invasion

Index tests: PET completed by CT or hybrid PET/CT

Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis (N=125): Se 33%; Sp 94%; PPV 54%; NPV 88%

Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis ≤ 5 mm (data form article): Se 22%; Sp 91%; PPV 15%; NPV 94%



Accuracy of PET/CT to detect para-aortic lymph node metastasis >5 mm (data form article): Se 42%; Sp 93%; PPV 38%; NPV 94%

Index tests: CT and PET (N=40), MRI and PET (N=146) Reference standard: PET and either CT or MRI positive, along with a concordant clinical course of progression, with or without a transient response to palliative treatment. In case of

CT and PET group: accuracy of CT to detect hematogenous bone metastasis (N=40): Se 25%; Sp 100%; NPV 92%; PPV 100% CT and PET group: accuracy of PET to detect hematogenous bone metastasis

-

Unclear if patiënts were consecutive Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on Selection bias through retrospective application of selection criteria 2/125 patiënts had centropelvic recurrence

Level of evidence: B Not reported whether patiënts were consecutive Risk of selection bias through retrospective application of selection criteria Blinded index test assessment Differential


Study ID

(Loft, Berthelsen et al. 2007)

Method

Design: prospective cohort study Source of funding: donation by The John and Birthe Meyer Doundation Conflict of interest: not reported on Setting: Rigshospitalet Copenhagen University Hospital, Denmark Sample size: N=119 Duration: 2002-2005


Intervention(s)

Patiënt characteristics: not described Disease prevalence: 7.3% hematogenous bone metastases

discordant imaging findings a bone biopsy was done if there would be clinical implications; otherwise visceral metastasis on imaging or new evidence of hematogenous bone metastasis within 180 days was considered proof

Eligibility criteria: newly diagnosed cervical cancer stage ≥1B Exclusion criteria: current previous or malignant disease of another type; diabetes mellitus; pregnancy; claustrophobia; extreme obesity or other reasons due to which the PET/CT scan could not be performed Patiënt characteristics: stage IB1:24%; IB2:3%; 2A:6%; 2B:26%; 3A:1%; 3B:36%; 4A:4%; 82% SCC; 11% AC; 8% others Disease prevalence: paraaortal lymph node

Index test: PET/CT Reference standard: To detect para-aortal lymph node metastasis: histopathology (N=12) and other imaging modalities or follow-up (N=107) To detect distant metastasis: histopathology (N=11) and other imaging modalities or follow-up (N=108)

Results primary outcome (N=40): Se 100%; Sp 100%; NPV 100%; PPV 100%


Critical appraisal of study quality verification Incorporation bias

-


MRI and PET group: accuracy of MRI to detect hematogenous bone metastasis (N=146): Se 80%; Sp 99%; NPV 99%; PPV 80% MRI and PET group: accuracy of PET to detect hematogenous bone metastasis (N=146): Se 100%; Sp 99%; NPV 100%; PPV 91% Accuracy of PET/CT to detect para-aortal lymph node metastasis (N=119): Se 100%; Sp 99%; PPV 94%; NPV 100% Accuracy of PET/CT to detect distant metastasis (N=119): Se 100%; Sp 94%; PPV 53%; NPV 100%

Dropouts: none reported Consecutive patiënts 1 patiënt who had had a hysterectomy prior to PET/CT was excluded Differential verification: histology, other imaging modalities and follow-up Partial verification: 14 patiënts who had positive pelvic lymph nodes on PET and


Study ID

Method


Intervention(s)



Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=53): Se 67%; Sp 92%; PPV 33%; NPV 98%; accuracy 91%

Lesion based analysis of pelvic and lumboaortic lymph node metastasis

metastasis: 13%; distant metastasis: 8%

(Manfredi, Gui et al. 2009)

(Matsushita, Kurata et al. 2001)

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Italy Sample size: N=53 Duration: not reported on

Eligibility criteria: localised cervical carcinoma (FIGO stage
Index test: MRI

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Niigata University Faculty of Medicine, Niigata, Japan Sample size: N=23 Duration: 1991-2000

Eligibility criteria: primary adenocarcinoma of the uterine cervix and MRI before surgery Patiënt characteristics: mean age 53 y; stage IB:65%; IIB:26%; IIIB:4%; IVB:4%; 35% adenoma malignum; 30% endometrioid adenocarcinoma; 22% ASC; 9% clear cell carcinoma; 4%

Index test: T2-weighted MRI


Accuracy of MRI to detect tumour extension to the internal os (N=53): Se 86%; Sp 93%; PPV 67%; NPV 98%;accuracy 92%


Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=23): Se 60%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 90%

Accuracy of MRI to detect stromal invasion: data for 2x2 table were not shown

-

Critical appraisal of study quality were not examined histologically were excluded for calculations concerning pelvic lymph node status Incorporation bias in some patiënts Blinded assessment not reported on Level of evidence: B Consecutive patiënts Dropouts: 2 patiënts who refused MRI were not included in analysis: risk of selection bias Exclusion of 5 patiënts due to locally advanced disease on MRI (partial verification) No blinded assessment of index and reference test Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective design where MRI is needed to be included Blinded assessment of index test; blinded assessment of


Study ID

(Mitchell, Snyder et al. 2006)

Method


Patiënt characteristics serous AC; 6 patiënts received neoadjuvant chemotherapy Prevalence of disease: 22% parametrial invasion Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: uterine involvement: 17% (32/172); stromal invasion: 44% had shallow (≤5mm) invasion, 22% had deep (>5mm) invasion

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality reference test not reported on

Index tests: CT, MRI

Accuracy of CT to detect uterine involvement (N=na): AUC 0.66

Agreement between CT and histology on the tumor size: kappa coefficient 0.18 (95%CI: 0.06-0.30); weighted kappa coefficient 0.32 (95%CI: 0.20-0.43)



Accuracy of MRI to detect uterine involvement (N=na): AUC 0.80

Agreement between MRI and histology on the tumor size: kappa coefficient 0.30 (95%CI: 0.18-0.42); weighted kappa coefficient 0.41 (95%CI: 0.30-0.53) Accuracy of CT to detect stromal invasion (N=119): Se 29% (95%CI: 21-39); Sp 79% (95%CI: 59-92); NPV 23% (95%CI: 15-33); PPV 83% (95%CI: 6794)

Dropouts: 36 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data including 13 patiënts who did not have surgery (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here

Accuracy of MRI to detect stromal invasion (N=102): Se 65% (95%CI: 54-74); Sp 43% (95%CI: 23-66); NPV 23% (95%CI: 12-39); PPV 82% (95%CI: 72-


Study ID

Method


Intervention(s)


Results secondary and other outcomes 90)


Accuracy of CT to detect deep (>5mm) stromal invasion: Se 29% (95%CI: 15-47); Sp 73% (95%CI: 63-82); NPV 75% (95%CI: 6583); PPV 28% (95%CI: 14-45) Accuracy of MRI to detect deep (>5mm) stromal invasion: Se 79% (95%CI: 59-92); Sp 42% (95%CI: 31-53); NPV 86% (95%CI: 7295); PPV 830 (95%CI: 20-41)

(Mitchell, Snyder et al. 2009)


Eligibility criteria: untreated biopsy-confirmed cervical cancer of all cell types, scheduled for hysterectomy Patiënt characteristics: SCC: 72%; AC: 22%; other: 10%. FIGO staging: IA: 8%; IB: 65%; IIA: 3%; IIB: 9%; greater than IIB: 12%; not determined: 3% Disease prevalence: lymphatic metastases: 34%; 13% common iliac nodal

Index tests: CT, MRI (T2 weighted) Reference standard: histology (pelvic lymph node dissection, paraaortic dissection was performed at the discretion of the surgeon)

Accuracy of CT to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=161): Se 31%; Sp 86% Accuracy of MRI to detect pelvic &/ paraaortic lymph node metastasis (N=161): Se 37%; Sp 94%

See also (Hricak, Gatsonis et al. 2005) and (Mitchell, Snyder et al. 2009) See also (Hricak, Gatsonis et al. 2005) and (Mitchell, Snyder et al. 2006)

Level of evidence: B Dropouts: 47 patiënts were excluded because of enrolment disqualification or missing data (risk of partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded index test assessment. The


Study ID

Method


Intervention(s)



Accuracy of MRI to detect bladder invasion (defined as wall invasion or mucosal invasion) (N=92): Se 93%; Sp 63%; NPV 98%; PPV 31%

-

metastases; 9% para-aortic nodal metastases

(Nam, Huh et al. 2010)

(Oberoi, Vohra et al. 2002)

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Samsung Medical Centre, Seoul, South Korea Sample size: N=92 Duration: 1997-2007

Eligibility criteria: uterine cervical cancer patiënts (FIGO stage IIB-IVA), treated with radiotherapy with a curative intent, with or without chemotherapy, who had a pre-treatment MRI Patiënt characteristics: 37% > 60 y of age; 95% SCC; 5% AC. All patiënts were FIGO stage IIB-IVA Disease prevalence: 15% mucosal bladder invasion

Index test: MRI

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Rajiv Gandhi Cancer Institute & Research Centre, New Delhi, India Sample size: N=105 Duration: 1997-2001

Eligibility criteria: surgery for primary carcinoma of the cervix Histological diagnosis of cervix carcinoma; FIGO stage IB or higher Patiënt characteristics: mean age 51 y; FIGO stage IB: 68%; IIA: 7%; IIB: 18%; IIIA: 6%; IVA: 2%; 98% SCC; 2% AC Prevalence of disease: parametrium invasion: 19%; vaginal invasion upper 2/3 rd: 18%; vaginal invasion lower

Index tests: MRI (T2 weighted)

Reference standard: cystoscopy

Accuracy of MRI to detect bladder invasion (defined as mucosal invasion) (N=92): Se 93%; Sp 94%; NPV 99%; PPV 72%


Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=105): Se 85%; Sp; 92%; NPV: 92%; PPV: 79% Accuracy of MRI to detect parametrium invasion (N=105): Se 87%; Sp 93%; PPV 77%; NPV 96%; accuracy 91%

Accuracy of MRI to detect surgicopathological staging: stage IB: 90%; IIA: 57%; IIB: 84%; IIIA: 83%; IVA: 100%

Critical appraisal of study quality prospective readings are presented here 2x2 tables could not be constructed so the accuracy data from the study are presented here Level of evidence: B Dropouts: 4 patiënts were excluded because of missing follow-up data and 1 patiënt because of hysterectomy after radiotherapy Consecutive patiënts Risk of selection bias through selection criteria Blinded assessment not reported Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through retrospective selection of patiënts with available index test Blinded assessment of index and reference test not reported on

Accuracy of MRI to detect vaginal invasion


Study ID

Method


Intervention(s)

1/3 rd: 7%; bladder invasion: 2%; rectum invasion: 1%; pelvic lymph node metastasis: 13%

Results primary outcome rd upper 2/3 (N=105): Se 83%; Sp 94%; PPV 79%; NPV 95%; accuracy 91%



There was one conversion from laparoscopy to laparotomy because of uncontrolled bleeding


Accuracy of MRI to detect vaginal invasion rd lower 1/3 (N=105): Se 78%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 98%; accuracy 98% Accuracy of MRI to detect bladder invasion (N=105): Se 100%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 100%; accuracy 100% Accuracy of MRI to detect rectum invasion (N=105): Se 100%; Sp 100%; PPV 100%; NPV 100%; accuracy 100%

(Ramirez, Jhingran et al. 2010)

Design: prospective study Source of funding: supported in part by a Cancer Center Support Grant Conflict of interest: not reported on

Eligibility criteria: stage IB2IVA cervical cancer and a candidate for treatment with radiotherapy and concurrent chemotherapy; no evidence of para-aortic lymphadenopathy (all nodes

Index tests: PET/CT Reference standard: histology (laparoscopic staging)

Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=105): Se 67%; Sp 96%; PPV 82%; NPV 92%; accuracy 90% The accuracy of PET/CT to detect paraaortic lymph node metastasis in CT or MRI negative patiënts (N=60): Se 36%; Sp 96%; NPV 83%; PPV

The median length of

Dropouts: 1; another 4 patiënts were excluded because of too high blood glucose levels or


Study ID

Method Setting: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center and Lyndon Baines Johnson General Hospital, Houston, United States Sample size: N=60 Duration: 2004-2009

(Rockall, Ghosh et al. 2006)

Design: retrospective study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: St. Bartholomew‟s Hospital, London, United Kingdom Sample size: N=112 Duration: 1996-2004

Patiënt characteristics <2 cm in diameter) on preoperative CT or MRI; adequate bone marrow, renal, and hepatic function; Zubrod performance status of 0, 1 or 2 Exclusion criteria: prior retroperitoneal surgery; prior pelvic or abdominal radiotherapy; upper abdominal intraperitoneal disease; evidence of ovarian metastases; pregnancy; had evidence of distant metastases on imaging studies or physical examination; contraindications to laparoscopy Patiënt characteristics: median age 48 y; 80% SCC; 15% AC; 5% other. FIGO stage IB1: 27%; IIA: 20%; IIB: 27%; IIIA: 6%; IIB: 20% Disease prevalence: 23% para-aortic lymph node metastases Eligibility criteria: confirmed cervical cancer, clinical staging and MRI performed on-site and availability of clinical notes and MRI for review Patiënt characteristics: not described Disease prevalence: bladder invasion: 1%; rectal invasion:

Intervention(s)


Results secondary and other outcomes hospital stay was 1 day (range: 0-4 days). Five procedures were performed as an outpatiënt procedure Seven patiënts developed a lymphocyst postoperatively requiring drain placement 1/14 lymph node metastasis was found through ultrastaging

Index test: MRI Reference standard: cystoscopy and endoscopic examination of the rectum

Accuracy of MRI to detect bladder invasion (N=112): Se 100%; Sp 88%; NPV 100%; PPV 7% Accuracy of MRI to detect rectal invasion (N=112): Se 100%; Sp 91%; NPV 100%; PPV

-

Critical appraisal of study quality supraclavicular metastasis on PET/CT (N=2, partial verification) Unclear whether patiënts were consecutive Selected subgroup with negative paraaortic lymph nodes on CT or MRI Blinded assessment not reported

Level of evidence: B Consecutive patiënts Risk of selection bias through exclusion criteria Blinded assessment of index test


Study ID

Method


Intervention(s)




Eligibility criteria: early cervical cancer Exclusion: 223 patiënts were excluded because they had advanced cervical carcinoma involving parametrium or pelvic sidewall on imaging (including MRI) and/or on clinical examination, or if the MRI was inadequate Patiënt characteristics: 63% underwent radical hysterectomy (mean age 34 y) and 37% underwent radical vaginal trachelectomy (mean age 23 y) Disease prevalence: 12% internal os involvement; 5% myometrial invasion; 2% parametrial invasion; 13% lymph node metastases

Index test: MRI (T2 weighted)

Accuracy of MRI to detect involvement of the internal os (N=150): Se 90%; Sp 98%; NPV 98%; PPV 86%

Accuracy of MRI to evaluate tumor size: mean difference in tumor size histologyMRI: -9 mm; 95% limits of agreement were 212.6-113 mm, thus, 95% of all tumors were within 13 mm of histologic size


Eligibility criteria: Patiënt characteristics: 75% SCC; 17% AD; 6% ASC; 2% other. FIGO stage IA: 13%; IB: 43%; IIB: 24%; IIIB: 13%; IVA: 2%; IVB: 4% Disease prevalence: 14% (5/36)

Index test: PET/CT

Accuracy of PET/CT to detect lymph node metastasis (unspecified), distant metastasis or other malignancies (N=42): Se 50%; Sp 91%; NPV 88%; PPV 57%


2%

(Sahdev, Sohaib et al. 2007)

(Sandvik, Jensen et al. 2011)

Design: retrospective study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: St. Bartholomew‟s Hospital, London, United Kingdom Sample size: N=150 Duration: 1995-2005

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: none stated Setting: Herlev Hospital, Denmark Sample size: N=117


Accuracy of MRI to detect myometrial invasion (N=150): Se 100%; Sp 99%; NPV 100%; PPV 88%

Consecutive patiënts Risk of selection bias through exclusion criteria (81 patiënts were excluded) leaves a selective subgroup Blinded assessment of index test

Agreement between MRI and histologic staging (N=150): kappa 0.56 (95%CI: 0.34– 0.60)

Reference standard: histology (biopsy for distant metastasis)

Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=150): Se 37%; Sp 95%; NPV 94%; PPV 39% Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=36): Se 20%; Sp 90%; NPV 88%; PPV 25%

Consecutive patiënts 34 patiënts with early stage disease did not have PET because of limited capacity and were excluded (selection bias)


Study ID

Method


Intervention(s)



Accuracy of CT to detect bladder invasion (N=305): Se 100%; Sp 92%; NPV 100%; PPV 40%

-

Accuracy of MRI to detect stage IIB or higher (N=41): Se 100%; Sp 89%; PPV 88%; NPV 100%

Accuracy of MRI to detect pathological staging: stage IB: 85%; IIA: 75%; IIB: 100%; IIIA: 100%; IVA: 100%; overall 83%

Duration: 2006-2007

(Sharma, Thulkar et al. 2010)

Design: cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India Sample size: N=305 Duration: 2003-2005

Eligibility criteria: cervical cancer to be treated by radiotherapy with or without concurrent chemotherapy Patiënt characteristics: mean age 50 y; 93% SCC; 54% FIGO stage IIIB or higher Disease prevalence:5.5% bladder invasion

Index test: CT

(Sheu, Chang et al. 2001)

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Veterans General Hospital-Taipei and School of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan

Eligibility criteria: primary untreated cervix carcinoma; MRI-imaging and surgical treatment Patiënt characteristics: mean age 56.6 y; FIGO stage IA: 7%; IB: 49%; IIA: 10%; IIB: 29%; IIIA: 2%; IV: 2%; 83% SCC; 17% AC; MRI was performed in 2 patiënts after preoperative chemotherapy

Index tests: MRI

Reference standard: cystoscopy with biopsy or vesicovaginal fistula on clinical examination


Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=41): Se 82%; Sp 80%; PPV 60%; NPV 92%

Accuracy of MRI to differentiate between ≤stage IIA and ≥stage IIB: 93% (95%CI 86-

Critical appraisal of study quality 41 patiënts did not have the PET/CT findings verified (partial verification bias) Blinded assessment not reported Level of evidence: B Dropouts: not reported on Consecutive patiënts, unclear if the design was prospective Double-blind assessment Differential verification (not reported how many patiënts had vesicovaginal fistulas and consequently did not undergo cystoscopy with biopsy) Level of evidence: B Dropouts: none Exclusion of 38 women who did not undergo surgical treatment because of high surgical risk, clinically advanced disease status, refusal of surgical


Study ID

Method Sample size: N=41 Duration: 1996-1999


Intervention(s)


and in 4 patiënts after preoperative radiation therapy Prevalence of disease: 27% vaginal invasion

Results secondary and other outcomes 100) Accuracy of MRI to detect tumor size > 1cm: Se 94%; Sp 57%; PPV 91%; NPV 67% Accuracy of MRI to detect tumor size < 0.5 cm: Se 71%; Sp 91%; PPV 63%; NPV 92% Data of parametrial invasion and lymph node metastases in (Bipat, Glas et al. 2003)

(Sironi, Bellomi et al. 2002)

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: University of Milan, Italy Sample size: N=73 Duration: not reported

Eligibility criteria: invasive cervical carcinoma clinically considered < 3cm and confined to the cervix (FIGO stage IB1) Exclusion criteria: contraindications to MRI or use of intravenous gadolinium Mean age: 47 y Disease prevalence:37% parametrial invasion

Index test: MRI (FSE T2W, SE T1-W Gd, SE T1W Gd FS) Reference standard: histopathology

Accuracy of MRI FSE T2-W to detect parametrial invasion (N=73): Se 79% (95%CI: 61-84); Sp 81% (95%CI: 68-89); NPV 95% (95%CI: 7598); PPV 73% (95%CI: 61-86) Accuracy of MRI SE T1-W Gd to detect parametrial invasion (N=73): Se 71% (95%CI: 59-83); Sp 23% (95%CI: -8-31); NPV 77% (95%CI: 5979); PPV 53% (95%CI: 32-68)

-

Critical appraisal of study quality intervention (preferred radiotherapy) or did not undergo MRI due to pacemaker implantation, intracranial vascular clips or claustrophobia (partial verification bias) Consecutive patiënts Blinded assessment of index test; blinded assessment of reference test not reported on Level of evidence: A2 Dropouts: 8 patiënts were excluded because they refused surgery Subgroup of IB1 patiënts Consecutive patiënts 2x2 tables could not be constructed: the reported outcomes are presented Double-blind assessment


Study ID

(Sironi, Buda et al. 2006)

(Testa, Ludovisi et al. 2009)

Method

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: none stated Setting: Milan, Italy Sample size: N=47 Duration: 2003-2004

Design: prospective cohort study Source of funding: partially supported by I.R.I.S-PCROGONLUS Conflict of interest: not reported on Setting: Catholic University, Rome, Italy


Intervention(s)

Eligibility criteria: hisopathologically confirmed diagnosis of primary cervical carcinoma Exclusion criteria: FIGO stage IIB or higher; relative contraindications to PET scanning Patiënt characteristics: mean age 45.3 y; FIGO stage IA1: 9%; IB1: 74%; IB2: 17%; 79% SCC; 21% AC; 6 patiënts with stage IB2 underwent neoadjuvant chemotherapy before PET/CT Prevalence of disease: 32% pelvic lymph node metastasis Eligibility criteria: patiënts with early cervical cancer planned for primary surgery and patiënts with locally advanced cervical cancer planned for surgery after neoadjuvant treatment Exclusion: patiënts who underwent a cervical cone

Index test: PET/CT Reference standard: histopathology

Index test: MRI (T2 weighted) Reference standard: histopathology

Results primary outcome Accuracy of MRI SE T1-W Gd FS to detect parametrial invasion (N=73): Se 68% (95%CI: 59-79); Sp 63% (95%CI: 49-73); NPV 82% (95%CI: 7392); PPV 74% (95%CI: 65-84) Accuracy of PET/CT to detect pelvic lymph node metastasis (N=47): Se 73% (95%CI 48.0-89.1); Sp 97% (95%CI 84.399.4); PPV 92%; NPV 89%; accuracy 89%



-


Accuracy of MRI to detect parametrial invasion (N=68): Se 40%; Sp 89%; NPV 95%; PPV 22%

Mean difference between histopathological measurements and MRI measurements of the craniocaudal diameter of the tumor: 1.49 mm (95% CI: −1.41 to 4.40 mm,

Accuracy of MRI to detect vaginal invasion (N=68): Se 0%; Sp

Dropouts: none Consecutive patiënts Double-blind assessment

Level of evidence: B Dropouts: seven patiënts were not operated on because of no response to neoadjuvant treatment (partial verification bias)


Study ID

Method Sample size: N=75 Duration: 2002-2005

(Wydra, Sawicki et al. 2006)

Design: prospective cohort study Source of funding: not reported on Conflict of interest: not reported on Setting: Medical University of Gdansk, Poland Sample size: N=100 Duration: 2002-2004


Intervention(s)

biopsy; patiënts who underwent surgery >7 days after MRI Patiënt characteristics: 78% SCC. FIGO stage IA2: 3%; IB1: 33%; IB2: 12%; IIA: 3%; IIB: 32%; IIIA: 3%; IIIB: 6%; IV: 5%. 33 patiënts were treated with primary surgery and 42 were planned for surgery after neoadjuvant treatment Disease prevalence: stromal invasion greater than twothirds: 20.5%; parametrial invasion: 6.4; vaginal invasion: 3.8%; vesicovaginal septum invasion: 1.3%; rectovaginal septum invasion: 0%; lymph node metastases: 14.1% Eligibility criteria: early cervical cancer with radical hysterectomy and pelvic or para-aortic lymphadenectomy Patiënt characteristics: median age: 51 y; 94% SCC. FIGO stage IB1: 58%; IB2: 18%; IIA: 24% Disease prevalence: 22% lymph node metastases

Results primary outcome 95%; NPV 95%; PPV 0% Accuracy of MRI to detect vesicovaginal septum invasion (N=68): Se 100%; Sp 97%; NPV 100%; PPV 33%

Results secondary and other outcomes limits of agreement −21.85 to 24.83 mm) Accuracy of MRI to detect stromal invasion greater than two-thirds (N=68): Se 94%; Sp 85%; NPV 98%; PPV 65%

Critical appraisal of study quality Consecutive patiënts MRI assessor was blinded to FIGO staging, but not to patiënt history

Accuracy of MRI to detect rectovaginal septum invasion (N=68): Sp 97%; PPV 33%

Index test: SNB (blue-dye and hand-held gamma probe detection) Reference standard: histopathology from pelvic or para-aortic lymphadenectomy

Accuracy of MRI to detect pelvic lymph node metastasis (N=68): Se 27%; Sp 96%; NPV 87%; PPV 60% Accuracy of SNB to detect lymph node metastasis (N=88): Se 86%; NPV 96%

One-sided sentinel node detection rate: 84%. According to FIGO stage: 96.6% IB1 66.7% IB2 62.5% IIA Two-sided sentinel node detection rate: 66%. According to FIGO stage: 86.2% IB1 38.9% IB2 37.5% IIA

Level of evidence: B Dropouts: none Consecutive patiënts Blinded assessment not reported Unclear which patiënts got a paraaortic lymphadenectomy and why Small discrepancy in number of patiënts with a one-sided sentinel node


Study ID

Method


(Yamashita, Katayama et al. 2009)

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality detected (84 vs. 88) in text vs. table Level of evidence: B

Design: prospective study Eligibility criteria: FIGO Index test: SNB (blue dye Accuracy of SNB to One-sided sentinel node Source of funding: not stages Ia to IIIb uterine and radioactive material) detect lymph node detection rate: 76% reported on cervical cancer with intraoperative frozen metastasis (N=58): Se Dropouts: none Conflict of interest: not Patiënt characteristics: mean section assessment 100%; NPV 100% Two-sided sentinel node Unclear if patiënts reported on age: 47 y; 88% SCC. FIGO detection rate: 48% were consecutive Setting: Asahikawa stage: IA: 5%; IA1: 14%; Ia2: Reference standard: Blinded assessment Medical College, 3%; Ib1: 45%; IIA: 5%; IIB: histopathology from not reported Asahikawa, Japan 14%; IIIA: 2%; IIIB: 12% pelvic lymphadenectomy Unclear if patiënts Sample size: N=58 Disease prevalence: 8.6% got a para-aortic Duration: 2001-2007 lymph node metastases lymphadenectomy (Yu, Jia et al. Design: not reported on Eligibility criteria: not Index test: PET/CT Accuracy of PET/CT to Level of evidence: B 2011) Source of funding: not reported detect lymph node reported on Patiënt characteristics: 88% Reference standard: metastasis (N=16): Se Dropouts: not Conflict of interest: not SCC; 13% AC. FIGO stage histopathology 0%; Sp 100%; NPV reported on reported on IB1: 44%; IB2: 25%; IIA: 94% Study design was Setting: Affiliated Tumor 31% not described; nor Hospital of Harbin Medical Disease prevalence: 6% was blinding. University, Harbin, China lymph node metastases Unclear if patiënts Sample size: N=16 were consecutive Duration: not reported Abbreviations: AC: adenocarcinoma; ASC: adenosquamous carcinoma; ASCC: adenosquamous cell carcinoma BMI: body mass index; CI: confidence interval; FS: fat suppressed; FSE: fast spin echo; Gd: gadolinium; na: not available; NLR: negative likelihood ratio; NPV: negative predictive value; PLR: positive likelihood ratio; PPV: positive predictive value; SCC: squamous cell carcinoma; Se: sensitivity, SE: spin echo; SN: sentinel node; SNB: sentinel node biopsy; Sp: specificity; y: year


Vraag 1B Bij patiënten met invasief cervixcarcinoom, wat is het afkappunt van de tumormarkers SCC en CA125 voor het definiëren van een hoog risicogroep m.b.t. locale tumoruitbreiding, lymfekliermetastasen en metastasen op afstand? Observational studies Study ID Method


Intervention(s)

(Bender, Sorosky et al. 2003)

Design: retrospective cohort study Source of funding: not reported on Conflicts of interest: not reported on Setting: University of Iowa Sample size: N=73 Duration: 1986-1998

Eligibility criteria: cervical adenocarcinoma or adenosquamous carcinoma treated at this centre, and a pre-treatment CA 125 (50% of all patiënts treated) Patiënt characteristics:mean age 45 y; 93% AC; 86% with low (I- IIA) FIGO stage; 52 patiënts underwent surgery and were included in the primary outcome Disease prevalence: 17% lymph node metastases

Index test: serum CA 125

(Chen, Liang et al. 2008)

Design: prospective study Source of funding: not reported on Conflicts of interest: not reported on Setting: China Medical University Hospital, China Sample size: N=148 Duration: 2001-2006

Eligibility criteria: untreated stage IB2–IVA squamous cell cancer of the uterine cervix, without evidence of enlarged para-aortic lymph nodes Patiënt characteristics: not specified. All patiënts went for concurrent chemoradiation Disease prevalence: tumor size >4 cm: 91 %; 15% lymph node metastases

Index tests: SSCA


Reference standard: CT (lymph node positivity) and CT or pelvic examination (tumour size)

Results primary outcome Accuracy of CA 125≥30 U/mL to predict positive lymph nodes (N=50): Se 67%; Sp 84%; NPV 92%; PPV 46%

Results secondary and other outcomes -

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B

Accuracy of SSCA ≥2.0 ng/ml to predict a tumour size ≥4cm (N=148): Se 64%; Sp 31%; NPV 8%; PPV 91%

-

Consecutive patiënts; risk of selection bias through eligibility criteria Partial verification: only patiënts with a radical hysterectomy could be verified by histology Uses the 1995 FIGO criteria The cut-off level for CA 125 was not predefined Level of evidence: B

Accuracy of SSCA ≥2.0 ng/ml to predict positive lymph nodes (N=148): Se 77%; Sp 38%; NPV 91%; PPV 18%

Dropouts: not reported Unclear if patiënts were consecutive Differential verification for the outcome tumour size The reference standard for parametrial invasion was not stated: not included as an outcome


Study ID

(Kotowicz, Fuksiewicz et al. 2008)

(Takeda, Sakuragi et al. 2002)

Method


Intervention(s)



Design: not reported Source of funding: not reported on Conflicts of interest: not reported on Setting: not stated Sample size: N=182 Duration: not stated

Eligibility criteria: not stated Patiënt characteristics: median age: 54 y; 13% AC; 87% SCC; 30% FIGO stage I-IIA Disease prevalence: 27% lymph node metastases

Index tests: CA 125, SCCA

Accuracy of CA 125 ≥5.0 ng/ml to predict positive lymph nodes (N=182): Se 18%; Sp 60%; NPV 66%; PPV 15%

-

Design: not reported Source of funding: not reported on Conflicts of interest: not reported on Setting: single institution study, Japan Sample size: N=103 Duration: 1988-2000

Eligibility criteria: invasive squamous cell cervical carcinoma treated with radical hysterectomy at the institution and whom had a preoperative SCCA, CA-125 and CA-19-9 available Patiënt characteristics: median age 52 y; 55% FIGO stage IB; 43% stage IIB Disease prevalence:27% lymph node metastases

Reference standard: histology (N=55) or CT (N=127)

Index tests: either SCCA or CA 125, or both combined Reference standard: histology

Accuracy of SSCA ≥1.5 ng/ml to predict positive lymph nodes (N=182): Se 67%; Sp 84%; NPV 92%; PPV 46% Accuracy of SSCA ≥1.5 ng/ml and/or CA 125 35 U/ml to predict positive lymph nodes (N=103): Se 79%; Sp 56%; NPV 88%; PPV 40%

Critical appraisal of study quality Concerns a subgroup of patiënts who did not receive surgery Level of evidence: B Dropouts: not reported Design is not reported on, nor is blinding Differential verification

-

Level of evidence: B Dropouts: not reported Unclear if patiënts were consecutive Design is not reported on, nor is blinding. Likely a retrospective study because preoperative tumour markers had to be available for inclusion Risk of selection bias through selection of hysterectomy patiënts with preoperative tumor markers available


Study ID (van de Lande, Davelaar et al. 2009)

Method Design: not reported Source of funding: Biocare foundation Conflict of interest: no conflicts of interest to declare Setting: VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands Sample size: N=91 Duration: 1996-2006


Intervention(s)

Eligibility criteria: SSC Exclusion: prior or concomitant malignancy Patiënt characteristics: mean age: 42 y; FIGO stage IB1: 79%; IB2: 11%; IIA: 10% Disease prevalence: 31% lymph node metastases

Index tests: SCCA Reference standard: histology

Results primary outcome Accuracy of SSCA ≥1.65 ng/ml to predict positive lymph nodes in patiënts with stage IB1 (N=72): Se 53%; Sp 84%; NPV 85%; PPV 50%

Results secondary and other outcomes -

Critical appraisal of study quality Level of evidence:

No dropouts Unclear if patiënts were consecutive Design is not reported on, nor is blinding Accuracy of SSCA The cut off level for ≥1.65 ng/ml to predict SSCA was not positive lymph nodes in predefined patiënts with stage IB2 Insufficient data to or IIA (N=19): Se 63%; construct a 2x2 Sp 46%; NPV 63%; table; the accuracy PPV 40% data from the study are reported here Abbreviations: AC: adenocarcinoma; CA 125: cancer antigen 125; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; ROC: receiver operating curve; SCC: squamous cell carcinoma; Se: sensitivity; Sp: specificity; SSC: squamous cell carcinoma; SSCA: squamous cell carcinoma antigen; y: year


Vraag 2: Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? Reference SIGN 2008

Primary studies Conization Reference Bisseling 2007

Kim 2010

Search date 2005

Recommendations Women requesting fertility conservation should be offered radical trachelectomy and pelvic lymph node dissection, providing the tumour diameter is less than 2cm and no lymphatic-vascular space invasion is present Women with early stage disease and no LVSI (FIGO IA2 and microscopic IB1) requesting fertility conservation may be offered cold knife conisation or LLETZ combined with pelvic lymph node dissection

Methodology


Intervention(s)

Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 2 university centres (1 in the Netherlands, 1 in Australia) Sample size: N=38 Duration: May 1987 – August 2004

Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 and IA2 cervical cancer

Conization +/- PLND: stage IA1 N=16; stage IA2 N=2

Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: university hospital, Korea Sample size: N=108 Duration: Jan 1999 – Feb 2008

Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer undergoing conization

vs. Patiënt characteristics: Stage IA1: N=29, age 25-48 Stage IA2: N=9, age 30-45

vs. Conisation (N=68)

Patiënt characteristics: Median age: 41 vs. 38 years

Level of evidence C

Case series

C

Results primary outcome No recurrence Excised parametria (N=8) and pelvic lymph nodes (N=17) were all free from disease

Results secondary and other outcomes Number of women attempting to conceive not reported 18 fertility preserving treatment: 11 patiënts with 18 pregnancies resulting in 13 live births, 2 terminations and 3 spontaneous abortions

Critical appraisal of review quality Level of evidence: very low B

No recurrence in hysterectomy group 7 recurrences in conization only group, all in patiënts with positive resection margins (N=40)

6 patiënts with recurrence were treated successfully with repeat conization or simple hysterectomy; pathology was primarily CIN 3 or microinvasive disease at most

Level of evidence: very low B

Hysterectomy +/- PLND: stage IA1 N=13; stage IA2 N=7 (8 radical hysterectomies, 8 simple (intrafascial) abdominal hysterectomies, and 4 vaginal hysterectomies) Simple hysterectomy (N=40)

Evidence base Case series

Average follow-up: 72 months No correction for confounders

Median follow-up: 67 months No correction for confounders 1 patiënts with recurrence lost to follow up for 6 years and subsequently


Reference

Lee 2009

Reynolds 2010

Yahata 2010

Methodology


Intervention(s)



Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 3 tertiary hospitals, Korea Sample size: N=75 Duration: Jan 1997 – Dec 2006

Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer undergoing conization

Simple hysterectomy (N=53)

No recurrence in the hysterectomy group In the conservative group, 10 patiënts underwent repeat conization; 2 patiënts underwent hysterectomy for abnormalities at second follow-up

Number of women attempting to conceive not reported 2 pregnancies and live births in conservative group

Retrospective cohort study Funding: one author received a grant from the National Institutes of Health Setting: 2 tertiary hospitals, US Sample size: N=66 Duration: 1983 – 2008

Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 (N=52) or IA2 (N=14) cervical cancer

Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: 2 hospitals, Japan Sample size: N=27 Duration: 1990 – 2004

vs. Conization (N=22)

Patiënt characteristics: Mean age: 48 vs. 35 years (p<0.05)

Patiënt characteristics: Median age: 39 years

Eligibility criteria: Patiënts with stage IA1 cervical cancer More than 5 years follow-up

Conization (IA1: N=7 and IA2: N=1) Simple hysterectomy (IA1:N=16 and IA2:N=2) Radical hysterectomy (IA1:N=29 and IA2:N=9) Radical vaginal trachelectomy (IA1:N=0 and IA2:N=2) 34 and 12 patiënts respectively also underwent PLND Hysterectomy (N=17) 15 radical, 2 simple. vs. Conisation (N=10)

Patiënt characteristics: Mean age: 43 years

No recurrences No parametrial involvement in any of the 40 patiënts who underwent radical surgery One patiënt with positive lymph nodes in the group that underwent PLND (1/46, 2.2%)

No recurrence in both groups 2 second conizations for positive margins in conservative group 2 patiënts with positive margins underwent hysterectomy (are included in hysterectomy group)

Critical appraisal of review quality treated with CRT for advanced disease Level of evidence: very low B Mean follow-up: 34 vs. 37 months No correction for confounders Selection bias is possible, given the difference in mean age between the 2 groups Level of evidence: very low B No correction for confounders Mean follow-up: 71 months for IA1 group vs. 80 months for IA2 group

3 pregnancies and live births in conservative group

Level of evidence: very low B No correction for confounders Mean follow-up: 75 months for conization group vs. 133 months for hysterectomy group


Radical trachelectomy Reference Methodology Beiner 2008

Retrospective cohort study (matched) Funding: not stated Setting: Gynecologic Oncology at the University of Toronto Sample size: N=180 Duration: 1994 - 2007


Intervention(s)


Eligibility criteria: Patiënts with cervical cancer who sought preservation of fertility, tumor size ≤2 cm, and did not meet the Society of Gynecologic Oncologists' definition of microinvasive cancer (squamous cell carcinoma, less than 3 mm invasion, and no capillary lymphatic space invasion) Patiënts were matched with controls who underwent radical vaginal hysterectomy

Radical trachelectomy (LARVT) (n=90)

5 and 1 recurrences were diagnosed in the RVT and radical hysterectomy groups, respectively Five-year recurrence-free survival: 95% vs. 100% (p=0.17) 3 vs. 1 deaths 5-year overall survival: 99% vs. 100% (p=0.55)

vs. Radical vaginal hysterectomy (LARVH) (n=90) Both techniques were combined with laparoscopic pelvic lymph node dissection

Patiënt characteristics: Median age: 34 vs. 31years (p<0.001)

Hertel 2006

Kim 2011

Case series Funding: not stated Setting: multicentre Germany Sample size: N=108 Duration: March 1995 November 2005

Case series Funding: not stated Setting: Memorial Sloan– Kettering Cancer Center, New York

Eligibility criteria: Patiënts with cervical cancerExclusion criteria: Tumor size >2 cm, neuroendocrine tumor type, tumor-involved resection margins, or positive pelvic lymph nodes Patiënt characteristics: TNM stage 1A1, L1 n = 18, 1A2 n = 21, 1B1 n = 69 Eligibility criteria: Patiënts who attempted fertility-sparing surgery Patiënt characteristics:

Radical vaginal trachelectomy (RVT) and pelvic lymphadenectomy

Three (3%) recurrences in 100 patiënts treated with RVT according to protocol Projected 5-year recurrence-free and overall survival rates: 97% and 98%

Radical trachelectomy by either an abdominal (RAT), vaginal (RVT) or robotic approach (RRT) (49 RAT, 52 RVT, and

One patiënt recurred and died of disease 24 months after surgery. Two patiënts expired from nononcologic causes

Results secondary and other outcomes Similar length of operating time RVT patiënts experienced significantly less blood loss (300 vs. 600 ml, p<0.001, fewer blood transfusions (2% vs. 23%, p<0.0001), shorter postoperative hospital stay (1 vs. 6 days, p<0.001), and shorter time to normal urine residual (1 vs. 6 days, p<0.001) Significantly more intra-operative complications (13% vs. 2%, p<0.0001) in RVT group Average duration of surgery: 253 min (115–402) Perioperative complications: postoperative bleeding, embolism of the external iliac artery, retroperitoneal lymphocele, and paralytic ileus in one patiënt, respectively 9% required an intervention for perioperative complications

Critical appraisal of review quality Level of evidence: very low B Median follow-up of 51 and 58 months Matched 1:1 for age (±5 years), tumor size (±1mm), histology, grade, depth of invasion (±1mm), presence of capillary lymphatic space invasion (CLS), pelvic lymph node metastasis, and adjuvant radiotherapy Considerable risk of residual confounding No confidence intervals reported

Level of evidence: very low C Median follow-up time: 29 months (1-128) 8 patiënts excluded as the study criteria were not met after RVT

Level of evidence: very low C Heterogeneous intervention in a


Reference

Li 2011

Marchiole 2007

Methodology


Intervention(s)


Sample size: N=105 Duration: November 2001 - September 2010

Preoperative stages: 12 stage IA1 (12%), 12 stage IA2 (12%), and 81 stage IB2 (77%)

4 RRT)

Case series Funding: not stated Setting: one centre Shangai Sample size: N=64 Duration: 04/2004 09/2010

Eligibility criteria: Confirmed invasive cervical cancer Tumor size < 4 cm FIGO stage IA1 disease with lymph vascular space invasion, or positive surgical margin and distorted cervicovaginal anatomy after conization; or stage IA2 or IB1 disease Desire to preserve fertility

Abdominal radical trachelectomy

35 were actively attempting conception 612 months after surgery 22 patiënts (63%) successfully conceived No recurrences 14 patiënts tumor > 2 cm 10 patiënts attempted to conceive: 2 pregnancies, 1 delivery and one ongoing

Retrospective cohort study Funding: not stated Setting: Sample size: N=257 Duration: December 1986 - December 2003

Patiënt characteristics: Median age: 29.5 years (range 11-41) Stage IA1 27%, IA2 12%, IB1 61% SCC 81% Eligibility criteria: FIGO stage I–IIA carcinoma of the cervix

Radical trachelectomy (LARVT) (n=118) vs.

Patiënt characteristics: Mean age: 32 vs. 47 years (p<0.001) Stage IA: 24.6% vs. 18%; stage IB1: 70.3% vs. 76.3%; stage IIA: 5.1% vs. 5.8% (NS) SCC: 76.3% vs. 73.4% (NS)

Radical hysterectomy (n=139) Both combined with laparoscopic pelvic lymph node dissection

Risk of recurrence: 7 cases (5.2%) in patiënts treated with LAVRT and 9 cases (6.5%) in patiënts treated with LAVRH (p=NS) 6 recurrences in the LAVRT group had a tumor, giving on 21 interventions in the group size > 2 cm


Critical appraisal of review quality specialised centre Median follow-up: 29 months (range 0.1– 99.8)

Median blood loss: 362 ml (range 100– 700 ml) Median length of postoperative hospital stay: 10.14 days (range 7–21 days) Postoperative cervical stenosis: 4/64 (6.25%)

Level of evidence: very low C

Rate of intraoperative complications: 2.5% for LAVRT and 5.8% for LAVRH, p=NS

Level of evidence: low B

Rate of postoperative complications: 21.2% for LAVRT and 19.4% for LAVRH, p=NS

Median follow-up: 22.8 months (range 1–78 months)

Median follow-up: 95 months (range 31–234) for LARVT and 113 months (range 36–249) for LARVH Statistical adjustment was done for risk factors in terms of recurrence-free survival: tumor size, nodal status, LVSI, histotype, age and type of operation and did not alter conclusions;


Reference

Nam 2011

Nishio 2009

Plante 2011

Methodology

Case series Funding: not stated Setting: four institutions in Korea Sample size: N=59 Duration: not mentioned

Case series Funding: not stated Setting: university hospital, Japan Sample size: N=61 Duration: September 2002 - March 2008

Case series Funding: not stated Setting: one centre in Quebec Sample size: N=140 Duration: not mentioned


Intervention(s)



Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer who wanted to preserve fertility

Laparoscopic radical trachelectomy

59 enrolled for LRT In 5 patiënts, LRT was abandoned because of lymph node metastasis or parametrial involvement 2 recurrences and 1 death from disease 16 patiënts attempted to conceive: 8 pregnancies, 3 healthy babies Six recurrences (9.8%); none of the recurrences occurred in patiënts with a tumor diameter of <20 mm except in one case with adenocarcinoma among the 13 patiënts with a tumor diameter of ≥20 mm, five developed recurrent disease. Twenty-nine women attempted to conceive; four were successful. All four of these women had live births: two preterm deliveries, and two full-term deliveries

Median estimated blood loss: 300 mL (range 50–1000) Perioperative transfusion in 15 patiënts 6 received adjuvant treatment 1 vesicovaginal fistula Median estimated blood loss (ml): 1160 (352–5568) Median length of stay (days): 23 (11– 63) Median operative time (min): 436 (317–586) Median time to recovery of bladder dysfunction (days): 15 (7–35)


6 recurrences (4.8%), 2 deaths (1.6%) Actuarial 5-year recurrence-free survival: 95.8% (95%CI 0.90–0.98) for the entire population, 79% (95%CI 0.49–0.93) in the group in which VRT was abandoned (p=0.001) Tumor size >2 cm was

Number of women attempting to conceive not reported 58 women conceived a total of 106 pregnancies The first- and second-trimester miscarriage rates


Patiënt characteristics: Median age: 29 years (range 22-44) Median tumour size: 1.8 cm Eligibility criteria: Desire for fertility-sparing FIGO stage IA1 with lymph-vascular space involvement (LVSI) FIGO stage IA2 or stage IB1, no involvement of the upper endocervical canal and no Evidence of lymph node metastasis, as determined by MRI/CT Patiënt characteristics: Median age: 33 years (range 26-44) FIGO IA1 6.6%, IA2 13.1%, IB1 80.3% SCC 95.1% Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer (stages IA, IB, and IIA) Desire to preserve fertility Patiënt characteristics: Median age: 31 years Stage IA2 21%, IB1 69%

Abdominal radical trachelectomy

Radical vaginal trachelectomy

Critical appraisal of review quality however, details of the adjustment were not reported Level of evidence: very low C Median follow-up was 31 months (range 7–70)

Median follow-up: 27 months (range 1-79 months)

Mean follow-up was 93 months (range 4–225) RVT was abandoned in 15 patiënts (reasons not stated) Correction for confounders unclear


Reference

Methodology


Intervention(s)

SCC 56%

Shepherd 2006

Case series Funding: not stated Setting: multicentre UK Sample size: N=123 Duration: August 1994 2005

Eligibility criteria: Patiënts with early-stage cervical cancer Patiënt characteristics: Mean age: 30.6 (SD 4.3) Stage IA2 1.6%, IB1 98.4% SCC 67.5%

Results primary outcome associated with a higher risk of recurrence (p=0.002) 3 recurrences in 13 tumors > 2 cm

Radical vaginal trachelectomy with pelvic lymphadenectomy Eleven women (8.9%) had completion treatment. Two had completion surgery and nine had chemoradiotherapy

Three recurrences (2.7%) among the women who did not have completion treatment and two (18.2%) in those who did Sixty-three women attempted pregnancy. There were 55 pregnancies in 26 women and 28 live births in 19.

Results secondary and other outcomes were 20 and 3% 77 (73%) pregnancies reached the third trimester 58 (75%) delivered at term 6 perioperative and 26 postoperative complications


Level of evidence: very low C fertiliteitsparende

CLS: capillary lymphatic space invasion; FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics; LARVT laparoscopic-assisted radical vaginal trachelectomy ; LARVH laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy; LVSI: lymphatic-vascular space invasion; LLETZ: large loop excision of the transformation zone; PLND: pelvic lymph node dissection; RCT: randomized controlled trial; RH: radical hysterectomy; RVT: radical vaginal trachelectomy; RRT: Robotic Radical trachelectomy TNM: Tumor, Node, Metastasis system


Vraag 3: Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium 1B/IIA met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? Adjuvant chemoradiotherapy/radiotherapy Reference SIGN 2008

Search date 2005

Recommendations Patiënts who have undergone surgery for cervical carcinoma and have positive nodes should be considered for adjuvant treatment with concurrent chemoradiotherapy with platinum based chemotherapy Patiënts who have undergone surgery for cervical carcinoma, have negative nodes and any two of the following risk factors should be considered for adjuvant treatment with radiotherapy, if fit enough: -greater than a third stromal invasion -lymphovascular space invasion -tumour diameter of > 4 cm Concurrent chemoradiation should be considered in preference to radiation alone

Systematic reviews Reference Methodology Rosa 2009

Systematic Review Funding: CAPES, Brazil; Department of Health; UK NHS Cochrane Collaboration programme Grant Scheme CPG-506 Search date: January 2009 Databases: CENTRAL, Medline, EMBASE, LILACS, Biological Abstracts, CancerLit, trial registers, conference proceedings, references, experts Study designs: RCT N included studies: 3 (368 patiënts) Tattersall 1992 (n=71)(Tattersall, Ramirez et al. 1992) Peters 2000 (n=268 enrolled; 243 assessed)(Peters, Liu et al. 2000)


Intervention(s)

Eligibility criteria: Peters 2000 Patiënts with clinical stage IA2, IB, and IIA carcinoma of the cervix, initially treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes and/or positive margins and/or microscopic involvement of the parametrium Median follow up : 42 months

Adjuvant platinumbased chemotherapy (in addition to radical hysterectomy, RT or both) Peters 2000: 4 cycles of CT with cisplatin and 5-fluorouracil. Protocol CE 3005: chemotherapy with bleomicin + ifosfamide + cisplatin

Evidence base RCT‟s

Level of evidence B

RCT‟s

B

RCT‟s

B

Results primary outcome CTRT vs. RT (N=2)


Death from all causes (243 patiënts): HR 0.56 (95%CI 0.360.87; p=0.0096; I² 0%) in favour of chemotherapy

Disease progression (243 patiënts): HR 0.47 (0.30-0.74; p=0.0012; I² 0%) in favour of chemotherapy Grade 4 toxicity (288 patiënts): HR 5.66 (2.14-14.98; p=0.00048; I² 0%) in favour of no chemotherapy

vs. Protocol CE3005: Patiënts with clinical stage IB or IIA Median follow up : 29.5 months

Tattersall 1992

Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Allocation concealment: N=1 No blinding Peters 2000 and Tattersall 1992: Kaplan-Meier plots (max duration of follow-up) Peters 2000: based on an interim analysis of the data which rejected the null hypothesis of no benefit of CT Protocol CE3005: unpublished data

Adjuvant pelvic radiotherapy alone

3 cycles of CT with

Chemotherapy followed by RT vs. RT (N=1)


Reference

Methodology Protocol CE3005 - UK Clinical Trials Register 2001 (n=57 enrolled; 54 assessed)(Cancer Research UK 2001)


Intervention(s)

Patiënts with clinical stage IB (87%) and IIA (13%) carcinoma of the cervix, initially treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes (1 - >5) Median follow up : 30 months

cisplatin, vinblastine and bleomycin followed by pelvic RT


Results secondary and other outcomes Disease progression (71 patiënts): HR 1.34 (0.24-7.66)


Vs. RT only

Abbreviations: CT: chemotherapy; CTRT: chemoradiotherapy; HR: hazard ratio; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy


Primary studies I Study ID II Method

Monk 2005 retrospective analysis of Peters 2000 data

Design: RCT 2 arms Research funding: National Cancer Institute grants Setting: multicenter study Sample size: 268 patiënts enrolled in RCT 243 eligible patiënts Median follow-up: 5.2 years

III Patiënt characteristics

IV Intervention(s)

V Results primary outcome

Eligibility criteria: Patiënts with clinical stage IA2, IB, and IIA carcinoma of the cervix, initially treated with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy, and who had positive pelvic lymph nodes and/or positive margins and/or microscopic involvement of the parametrium, SWOG performance status of 0–2, adequate bone marrow, renal and hepatic function.

Intervention (n=127) Adjuvant platinumbased chemotherapy (in addition to radical hysterectomy, RT or 5 both) - 4 cycles of CT with cisplatin and 5fluorouracil.

5-year survival 80% (CTRT) vs. 66% (RT)

Control (n=116) 10 Adjuvant pelvic radiotherapy alone

15

20

25

30

VII Critical appraisal of study quality

Level of evidence:

Histology

RT CTRT p

Squamous 0.69 0.80 0.019 Nonsquam. 0.55 0.82 0.014 P value 0.17 0.76 RT CTRT

p

Grades 1-2 0.66 0.80 0.007 Grade 3 0.67 0.80 0.091 P value 0.70 0.79 Param.ext. RT CTRT p Neg 0.78 0.84 0.052 Pos 0.49 0.73 0.009 P value 0.007 0.19 Nodes 1 node ≥2 nodes P value

RT CTRT p 0.79 0.83 0.438 0.55 0.75 0.006 0.01 0.37

Abbreviations: CT: chemotherapy; CTRT: chemoradiotherapy; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy


B

exploratory, hypothesis5-year survival (%) by prognostic factor (RT, CTRT, pvalue) generating analysis survival was estimated with Tumor size RT CTRT p Kaplan–Meier method with differences analyzed using ≤2 cm 0.77 0.82 0.170 a log-rank test >2 cm 0.58 0.77 0.009 P value 0.09 0.53

Grade Median age: RT group 38 [20–64]; CTRT group 40 [19–74] No statistical differences in patiënts age, stage, tumour size and lymph nodes between groups

VI Results secondary and other outcome(s)

Vraag 4 Bij patiënten met behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Systematic reviews Study ID

Method


Intervention(s)




(Elit, Fyles et al. 2009)

 Design: systematic review  Funding: Cancer Care Ontario, Ontario Ministry of Health and Long-term Care  Conflicts of interest: none to declare  Search date:1980November 2007  Searched databases: Medline, Embase, Cochrane databases, Canadian Medical Association Infobase, and the National Guideline Clearinghouse  Included study designs: randomized controlled trials, practice guidelines, meta-analyses, systematic reviews or cohort studies

 Eligibility criteria: studies were to report data relating to followup programs by the method of detection, the entry criteria for the study population, survival, and the number of recurrences found during screening, or on patiënt quality of life; >25 patiënts included and English language  Patiënt characteristics: 15/17 studies included patiënts with surgical stage IB or IIA; 6/17 studies included patiënts with all stages. The majority of included patiënts were IB or IIA. Treatment received: 4/17 studies surgery only; 3/17 studies radiotherapy alone; 9/17 studies combined treatment  Eligibility criteria: English language studies reporting primary data and published in a peer review journal with 12 or more included patiënts  Patiënt characteristics: not reported  Disease prevalence: not reported

 Index test: not applicable

Follow-up visits typically occurred once every 3–4 months for the first 2 years, every 6 months for the next 3 years and then annually until year 10. There were no comparative studies on the frequency of follow-up visits

Rates of recurrence: ranged 8– 26% 14–57% in the pelvis 15–61% at distant or multiple sites

Level of evidence: B (C voor uitkomst overleving)

(Havrilesky , Kulasinga m et al. 2005)

 Design: systematic review with metaanalysis  Funding: Centers for Medicare and Medicaid Services  Search date:19662003  Searched databases: Medline  Included study designs: observational studies

 Reference standard: not applicable

Median time to recurrence ranged from 7–36 months after primary treatment. The % of recurrences detected per time period was: 2 years 62-89% 3 years 75-85% 5 years 89- 99% For patiënts who were symptomatic at the time of recurrence detection, median overall survival after recurrence ranged from 8- 38 months, and for asymptomatic patiënts the range was 8 months to a median survival that was not reached after 53 months of follow-up

 Index test: PET

Meta-analysed (N=3) accuracy of PET to detect recurrence with clinical

 Reference standard: histology or followup of 6 months or more

suspicion: Se 96% (95% CI: 87–99%), Sp 81% (95% CI: 58–94%) Meta-analysed (N=2) accuracy of PET to detect recurrence without clinical suspicion: Se 92% (95% CI: 77–98%), Sp 75% (95% CI: 69–80%) Single study accuracy of PET to detect recurrence (unspecified): Se 100%, Sp 77%

Asymptomatic recurrence was detected by (in % of patiënts with asymptomatic recurrence): physical exam 29–71% chest x-ray 20–47% CT 0–34% vaginal vault cytology 0– 17% ultrasound 0-2% MRI 0-9% intravenous pyelography 0% tumour markers 0-26% other 11-33%

Recurrence was not reported separately for locoregional or distal recurrence

 All studies were retrospective, uncontrolled observational studies  Very heterogeneous patiënt populations  Included studies: SRs: None Primary studies: 11 published before 2001 (Duyn, Van Eijkeren et al. 2002) (Esajas, Duk et al. 2001) (Lim, Howells et al. 2004) (Morice, Deyrolle et al. 2004) (Sartori, Pasinetti et al. 2007) (Zola, Fuso et al. 2007)

Level of evidence: B  All studies were retrospective and none of them reported blinded assessment  Included studies: Primary studies: 1 published before 2001 (Belhocine, Thille et al. 2002) (Chang, Hung et al. 2004) (Nakamoto, Eisbruch et al. 2002) (Ryu, Kim et al. 2003) (Sun, Chen et al. 2001)


Abbreviations: CI: confidence interval; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; Se: sensitivity, Sp: specificity; SRs: systematic reviews

Observational studies Study ID

(Chan, Ng et al. 2002)

(Chien, Ting et al. 2005)

(Esajas, Duk et al. 2001)

Method   Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflicts of interest: not reported on  Setting: Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR, China  Sample size: N=384  Duration: 1994-1999

Patiënt characteristics   Eligibility criteria: all patiënts with SCC and SCCA measurement  Patiënt characteristics: mean age 55 y; FIGO stage I: 49%; II: 30%; III:17%; IV:3%; 21 patiënts had persistent/progressive disease  Disease prevalence: 14% recurrence (3% locoregional and 12% distant)

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflicts of interest: not reported on  Setting: National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan  Sample size: N=46  Duration: not reported

 Eligibility criteria: patiënts with cervical cancer (primary or recurrent) treated with curative radiotherapy in 1996 and available follow-up Pap smears  Patiënt characteristics: median age: 56 y; 85% SCC; 7% AD; 9% other. FIGO stage I: 37%; IIA: 20%; IIB: 20%; III: 7%; local recurrence: 17%. Median follow-up 34 months (range: 2-105 months)  Disease prevalence: 13% central recurrence; 57% recurrence

   Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflicts of interest: not reported on

   Eligibility criteria: FIGO stage IB and IIA patiënts with SCC  Exclusion: primary radiotherapy with or without chemotherapy, and not primary surgery

Intervention(s)



Index test: SCCA

The accuracy of persistent SCCA ≥1.5 ng/mL to detect recurrence (N=309) before its detection: Se 71%; Sp 97%; NPV: 94%; PPV 85%

7/10 patiënts with locoregional disease had elevated SSCA levels (not reported for the patiënts with a distant recurrence)

Reference standard: blood tests, X rays, and CT scans

Mean lead time: 9.8 months; median lead time: 7.8 months (range: 1-21 months)

Index test: Pap smear Reference standard: Pap smear, histology, imaging, follow-up (clinically)

The accuracy of a Pap smear (malignancy) to detect central recurrence (N=46): Se 50%, Sp 100% The accuracy of a Pap smear (malignancy or high-grade squamous intraepithelial lesion) to detect central recurrence (N=46): Se 66%, Sp 95%

Index test: SCCA Reference standard: histology or follow-up

The accuracy of persistent SCCA >1.9 ng/mL to detect recurrence (N=225): Se 74%; Sp 96%; NPV 95%; PPV 79%

8% of patiënts had transient SCCA elevation which subsequently returned to normal without treatment. The magnitude of the transient elevation was small (mean and median: 1.7 ng/mL) All patiënts with SCCA>2.5 ng/mL had recurrent disease 66% of Pap smears were within normal limits 25% had reactive changes or atrophy with inflammation; 3% had atypical cells

Of the 26 patiënts with elevated SCCA with a recurrence 16 patiënts recurred locoregional, 8 distal and 2 both. Of the nine patiënts without

Critical appraisal of study quality  Level of evidence: B  Consecutive patiënts  Risk of selection bias through selection criteria. 75 patiënts were excluded because of no SCCA monitoring  Blinded assessment not reported  Differential verification

Level of evidence: B  Consecutive patiënts  4 patiënts were excluded because they did not have follow-up Pap smears available  Blinded assessment not reported  Differential verification (10 by histology; 13 by imaging; 3 clinically)  Risk of incorporation bias as negative patiënts were followed with Pap smears   Level of evidence: B  Consecutive patiënts with no loss to follow-up  Blinded assessment


Study ID

Method  Setting: University Hospital Groningen, the Netherlands  Sample size: N=225  Duration: 1987-1998


Intervention(s)


 Patiënt characteristics: see eligibility  Disease prevalence: 16% recurrence (10% locoregional, 4% distant and 1% both)

Results secondary and other outcomes elevated SCCA with a recurrence 6 patiënts had a locoregional recurrence, 2 patiënts had a distal recurrence and 1 a mixed recurrence

Critical appraisal of study quality not reported  Differential follow-up

7% of patiënts had a transient rise in SCCA that normalised after 6 to 8 weeks False-positive serum SCCA could be related to benign skin disorders and to chronic obstructive pulmonary disease

(Forni, Ferrandina et al. 2007)

 Design: prospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflicts of interest: no conflicts of interest to report  Setting: Italy  Sample size: N=135  Duration: not reported

 Eligibility criteria: all patiënts treated by the same team  Patiënt characteristics: median age: 57 y; 76% primary cervical carcinoma; 24% had already experienced disease recurrence that had been successfully treated  Disease prevalence: 32% recurrence or re-recurrence (21% locoregional and 11% both locoregional and distant)

Index test: SCCA Reference standard: physical and gynecologic examination (including Papanicolaou smear and colposcopy), complete blood analysis, chest X-ray and abdominopelvic MRI or CT plus transrectal ultrasonography

The accuracy of SCCA >1.4 ng/mL to detect recurrence before symptoms (N=135): Se 79%; Sp 96%; NPV 91%; PPV 90% The accuracy of SCCA 1.4 ng/mL + gynaecologic examination to detect recurrence (N=135): Se 95%; Sp 96%; NPV 98%; PPV 91%

Also included in (Elit, Fyles et al. 2009) No difference was found in the SCCA levels according to the site of recurrence 24/28 locoregional recurrences had elevated SCCA. 10/15 patiënts with both locoregional and distant recurrence had elevated SCCA

Level of evidence: B  Dropouts: none  Consecutive patiënts  Blinded assessment not reported  Differential verification

In all patiënts, the elevation of SCCA levels preceded the appearance of any signs or symptoms of disease with a mean lead time of 4.7 months The total projected cost of the standard followup procedure, including CT or MRI, was 3,653.4 Euros per patiënt. The projected cost of the approach using only SCCA and gynaecologic examination was 298.5 Euros per patiënt








Study ID

Method


   Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: no conflicts of interest to declare  Setting: National Cancer Center Goyang, Gyeonggi, Republic of Korea  Sample size: N=112  Duration: 2001-2004

Intervention(s)



Critical appraisal of study quality   Level of evidence: B

  (Yoon, Shin et Index test: SCCA The accuracy of two Locoregional or distant  Eligibility criteria: cervical al. 2010) consecutive readings of recurrence not reported cancer stage IB-IV treated by Reference standard: SCCA 2.0 ng/mL to detect separately concurrent  Consecutive patiënts histology or radiographic recurrence (N=112): Se chemoradiotherapy  Risk of selection bias studies (unspecified) 61%; Sp 98%; NPV 93%;  Exclusion criteria: no SCCA  Blinded assessment PPV 85% determined in the follow-up not reported period  Differential  Patiënt characteristics: verification median age 55 y. SCC: 91%; AD: 6%; ASC: 3%. FIGO stage IB: 10%; IIA: 12%; IIB: 59%; II/IV: 20%. 96% of patiënts had normalized SCCA levels at one month after treatment completion  Disease prevalence: 16% recurrent disease Abbreviations: AD: adenocarcinoma; ASC: adenosquamous carcinoma; CEA: carcinoembryonic antigen; CI: confidence interval; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; SCC: squamous cell carcinoma; SCCA: squamous cell carcinoma antigen; Se: sensitivity, Sp: specificity; y: year


Observational studies Study ID (Ansink, de Barros Lopes et al. 1996)

(BodurkaBevers, Morris et al. 2000)

Method  Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: Queen Elizabeth Hospital, Gateshead, United Kingdom  Sample size: N=112  Duration: 1974-1995

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, United States  Sample size: N=133  Duration: 1983-1993

Patiënt characteristics  Eligibility criteria: stage IB cervical carcinoma patiënts whom had had hysterectomy and lymph node dissection. Patiënts with positive lymph nodes would get radiotherapy and during 1985-1988 adjuvant chemotherapy  Exclusion: no hysterectomy with lymph node dissection  Patiënt characteristics:112/674 (17%) developed a recurrence; mean age: 43 y; site of recurrence: not described

 Eligibility criteria: FIGO stage IB cervical cancer patiënts treated at the centre  Exclusion: persistent disease (6 months or less from completion of treatment), and follow-up at another centre  Patiënt characteristics:133/993 (13%) developed a recurrence; 28% central pelvis; 16% pelvic wall; 16% lung; 17% lymph nodes; 13% multiple sites; 11% other sites

Intervention(s) Routine follow-up: clinical history and physical examination 6 weeks postoperatively, then every 3 months during the first year, every 6 months during the second year and yearly thereafter up to ten years. Vault smears were taken as a routine up to 1988

Routine follow-up: clinical history, physical examination and a PAP smear every 3 months in the first year, every 4 months in the second and third year and every 6 months thereafter up to 5 years. One chest X-ray in the first year

Results primary outcome Mean interval from primary treatment to recurrence: 25 months (range: 1-98 months) 62% within 2 years 75% within 3 years 8% after 5 years

Results secondary and other outcomes Of the 8 patiënts who were alive and disease-free after recurrence, 3 were picked up during routine follow-up: at most 10% of recurrences detected during routine follow-up were cured

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B

In multivariate analysis symptomatic versus asymptomatic status at time of detection of recurrence was a significant predictor of overall survival, even when other standard prognostic factors including histology, grade, lesion size, and lymph node status were considered (p<0.01)


Recurrence detected following: 43% general practitioner referral 26% routine follow-up 13% self-referral 10% other specialist 8% not known Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 82% Asymptomatic with signs: 13% Unknown: 5% Mean interval from primary treatment to recurrence: 16 months in asymptomatic patiënts 17 months in symptomatic patiënts Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 86% Asymptomatic 14% The median survival from initial diagnosis was 31 months for symptomatic and 83 months for asymptomatic patiënts (p< 0.001) The median survival from recurrence was 11 months for symptomatic and 42 months for asymptomatic patiënts (p<

 Consecutive patiënts  No loss to follow-up  No data on diagnostic accuracy  No data on survival differences (followup detected vs. nonfollow-up detected recurrence, symptomatic vs. asymptomatic recurrence)

 Consecutive patiënts  No data on loss to follow-up

There was a significant increase in median survival from time of recurrence for asymptomatic vs. symptomatic pulmonary recurrences, with asymptomatic patiënts living a median of almost 3 years and symptomatic patiënts surviving a median of only 1 year (p=0.02)


Study ID

(Duyn, Van Eijkeren et al. 2002)

(Esajas, Duk et al. 2001)

Method

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: three university hospitals, the Netherlands  Sample size: N=47  Duration: 1992-1994

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflicts of interest: not reported on


 Eligibility criteria: patiënts who achieved a complete remission after primary treatment for carcinoma of the cervix  Exclusion: more than one malignancy; an unknown cell type of the tumour; patiënts who were lost to follow-up; disease-free interval of less than 3months  Patiënt characteristics: 47/277 (17%) developed a recurrence; 34% central recurrence; 15% pelvic side wall; 51% distant or multiple recurrence

 Eligibility criteria: surgery treated FIGO stage IB and IIA patiënts with SCC  Exclusion: primary radiotherapy with or without chemotherapy, and not primary surgery

Intervention(s)

Routine follow-up: clinical history and physical examination, and in varying extent other investigations such as vaginal smears and blood tests (unspecified), every 3 months during the first year, every 4months in the second year, every 6months from 3 to 5 years and every year thereafter

Results primary outcome 0.001) All asymptomatic pelvic recurrences (N=8) were diagnosed by pelvic exam; all asymptomatic pulmonary recurrences (N=8) were detected by chest radiographs. Pap smears did not detect a single asymptomatic recurrence Mean interval from primary treatment to recurrence: 18 months (range: 3-50 months) Recurrence detected following: 45% self-referral 32% routine follow-up 13% general practitioner referral 11% in another way Median survival after recurrence: 12 months selfreferral 11 months routine follow-up 5 months general practitioner referral 2 months other (non-significant differences)



Treatment modalities for recurrence: surgery 13%, radiotherapy in 21%, chemotherapy 13%, combined treatment of chemotherapy and hyperthermia in 13% and palliative care only in 40%


In univariate analysis, disease-free interval and treatment modality were significant prognostic factors for crude survival of recurrence

Reference standard: histology or follow-up

Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 87% Asymptomatic with signs: 9% Median interval from primary treatment to recurrence: 11 months (range: 3-126 months)

7% of patiënts had a transient rise in SCCA that normalised after 6 to 8 weeks

Routine follow-up: clinical history, physical examination

The accuracy of persistent SCCA >1.9 ng/mL to

False-positive serum SCCA could be related to benign

Index test: SCCA

 Consecutive patiënts  Patiënts lost to follow-up were excluded  No data on diagnostic accuracy  No information on lead time bias or confounding factors for survival analysis  No multivariate analysis performed

Level of evidence: B  Consecutive patiënts with no loss to follow-up  Blinded assessment not reported


Study ID

Method  Setting: University Hospital Groningen, the Netherlands  Sample size: N=225 (35 with recurrence)  Duration: 1987-1998

(Lim, Howells et al. 2004)

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: University Hospital of Wales, Cardiff, United Kingdom  Sample size: N=53  Duration: 1985-1999

Patiënt characteristics  Patiënt characteristics: see eligibility  Disease prevalence: 35/225 (16%) recurrence; 63% loco regional; 29% distant; 9% loco regional and distant

 Eligibility criteria: patiënts who underwent surgery for cervical cancer  Patiënt characteristics:53/291 (18%) had recurrent disease

Intervention(s) and blood analysis (haemoglobin count, erythrocyte sedimentation rate, and SCCA) starting 6 weeks post-operatively, then every 2 months for the first year, every 3 months in the second year, every 4 months in the third year, then every 6 months until the sixth year and yearly thereafter until 10 years after treatment

Routine follow-up: clinical history and physical examination every 3 months during the first year, every 6 months during the second year and yearly thereafter up to 5 years

Results primary outcome detect recurrence: Se 74%; Sp 96%; NPV 95%; PPV 79%

Results secondary and other outcomes skin disorders and to chronic obstructive pulmonary disease

Recurrence detected following: 54% routine follow-up 46% other doctor or self-referral

Also included in (Elit, Fyles et al. 2009)

Critical appraisal of study quality  No multivariate analyses performed

Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic or signs: 86% SCCA elevation as a first sign: 14% The complete remission rate after therapy for recurrence was significantly better if patiënts did not have radiotherapy as part of their primary therapy, had a normal SCCA at recurrence or had a loco regional recurrence (univariate analyses). The mode of detection did not affect the complete remission rate Median interval from primary treatment to recurrence: 17.6 months (range: 3.0-60.0 months) 63% within 2 years 77% within 3 years Recurrence detected following: 13% routine follow-up 75% other doctor or self-referral 11% unknown Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 96% Asymptomatic: 4%%

Recurrence detection on routine follow up was not an independent prognostic factor for survival when compared with age, stage and whether the patiënt received post-operative adjuvant therapy

Level of evidence: B  Above the sample of 291 patiënts, 27 patiënts were lost to follow-up  Consecutive patiënts  From 18/291 (6%) of medical records it was unclear if the patiënt had had a recurrence  For 6/27 patiënts it was uncertain how the recurrence was detected  Unclear whether


Study ID

Method


Intervention(s)



Critical appraisal of study quality time to recurrence was included in survival (risk of lead time bias)  Small sample size for a multivariate analyses

-


For the five patiënts with recurrent disease detected at routine follow-up who were symptomatic, the median survival was 37.5 months as opposed to only 8.3 months for the two patiënts with recurrent disease who were asymptomatic at the time of their clinic appointment

(Morice, Deyrolle et al. 2004)

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: Institut GustaveRoussy, Villejuif, France  Sample size: N=45  Duration: 1986-1998

 Eligibility criteria: stage I and II cervical carcinoma treated with surgery and radiotherapy  Patiënt characteristics: 45/583 (8%) recurrence six months or later after primary treatment; 56% pelvic recurrence; 29% distant recurrence; 16% both distant and local recurrence

Routine follow-up: clinical history, physical examination, vaginal vault cytology, chest X-ray and abdominal pelvic ultrasound every 3 months in the first year, every 4 months during the second year, every 6 months during the third year, and every year thereafter

When compared with the median survival for patiënts with a recurrence who self-presented (26.0 months), the differences were not statistically significant Median interval from primary treatment to recurrence: 16 months (range: 2-128 months) Symptomatic: 16 months Asymptomatic: 13 months 89% within 5 years Recurrence detected following: 9% routine follow-up 84% self-referral 7% radiologic examination for other reason

 Consecutive patiënts  28/583 patiënts were lost to follow-up  Time to recurrence was not included in the survival analysis (risk of lead time bias)  No multivariate analyses

Asymptomatic recurrence (N=7) detected by: Physical examination: N=2 Pap smear: N=1 CT: N=2 Chest X-ray: N=2 Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 84%


Study ID

(Samlal, Van Der Velden et al. 1998)

Method

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: not reported on  Setting: Academic Medical Centre, Amsterdam, the Netherlands  Sample size: N=27  Duration: 1982-1991


 Eligibility criteria: cervical carcinoma IB and IIA treated at the study´s centre  Patiënt characteristics: 27/271 (10%) recurrence; 52% pelvic recurrence; 48% extra-pelvic recurrence

Intervention(s)

Routine follow-up: clinical history, physical examination and vaginal vault cytology, and in patiënts who had received radiotherapy also chest Xrays and ultrasound examinations of the kidneys, every 3 months in the first year, every 6 months up to three years and every year thereafter up to 10 years after treatment. From 1989 SCCA was included in routine follow-up

Results primary outcome Asymptomatic: 16% The median survival since recurrence was 14 months for symptomatic and asymptomatic patiënts Median interval from primary treatment to recurrence: 14 months (range: 3-64 months) 77% within 3 years 14 months for a pelvic recurrence vs. 17 months for an extra-pelvic recurrence (p=0.03)



41% of all recurrences were detected through physical examination and 52% through routine followup radiological examination


-


 Consecutive patiënts  Loss to follow-up not reported  Median follow-up 60 months  No multivariate analyses performed

Recurrence detected following: 36% routine follow-up Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 65% Asymptomatic: 33% The death rate in symptomatic patiënts was 94% vs. 56% in asymptomatic patiënts (significant difference).

(Sartori, Pasinetti et al. 2007)

 Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: none to declare  Setting: University of Brescia, Brescia, Italy  Sample size: N=63  Duration: 1981-2004

 Eligibility criteria: stage IB–IIA cervical cancer, referred to the centre, with recurrence more than 3 months after primary treatment  Patiënt characteristics: median age 46 years (range: 18-72 years); 83% IB; 18% IIA; 57% pelvic recurrence; 43 distant recurrence

Routine follow-up: clinical history and physical examination every 3 months in the first year, every 4 months in the second year, every 6 months in the third to fifth year and annually thereafter. Pap smear from the vaginal vault and chest radiograph were taken annually

Two patiënts who survived a pulmonary recurrence were asymptomatic Diagnosis of recurrence was based on: CT: 41% Physical examination: 27% Ultrasound: 10% Histology: 8% Chest X-ray: 6% MRI: 5% Cytology: 3%

 Includes the same patiënts as (Zola, Fuso et al. 2007), so only additional information is described here  Consecutive patiënts

53% of symptomatic recurrences was detected by physical examination


Study ID (Zola, Fuso et al. 2007)

Method  Design: retrospective cohort study  Source of funding: not reported on  Conflict of interest: none to declare  Setting: 8 Italian centers  Sample size: N=327  Duration: 1980-2005

Patiënt characteristics  Eligibility criteria: treated at one of the participating centers and recurrent cervical carcinoma  Patiënt characteristics: 327 patiënts with recurrence; mean age 49 years; 21% vaginal vault; 37% central pelvis; 10% pelvic wall; 5% lymph nodes; 24% distant (49% lung, 52% liver, 4% bone); 4% both distant and local recurrence

Intervention(s) Routine follow-up: clinical history, physical examination and vaginal vault cytology in the first 2 years every 3 months, up to 5 years usually every 6 months and yearly thereafter. In some centres in addition ultrasound, chest X-ray, abdominal-pelvic CT, MRI and blood markers, at varying intervals

Results primary outcome Symptomatic vs. asymptomatic: Symptomatic: 50% Asymptomatic: 50% In asymptomatic patiënts the first procedure was clinical visit for 51.8%, imaging for 36.6%, both clinical visit and imaging for 8.5% and in 3% it was cytology . The successful imaging consisted of CT (74%), MRI (20%) and ultrasound (5%)

Results secondary and other outcomes In multivariate analysis symptomatic versus asymptomatic status at recurrence detection was a significant predictive factor in terms of overall survival (p=0.0001)

Critical appraisal of study quality Level of evidence: B  Consecutive patiënts  Loss to follow-up not reported  Multivariate analysis performed

The median overall survival from primary treatment of symptomatic patiënts was 37 months versus 109 months for asymptomatic patiënts (Log rank, p=0.00001) The median survival since recurrence was 9 months for symptomatic patiënts and median was not reached for asymptomatic patiënts ( p<0.0001) The median disease-free interval was 24 months for asymptomatic patiënts vs. 36 months for symptomatic patiënts (p=0.03) Abbreviations: SCCA: squamous cell carcinoma antigen


Vraag 5: De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom

Guidelines1 Treatment of recurrent, metastatic or persistent cervical cancer

Reference SIGN 2008

CCO 2006

1

Search date 2005

February 2006

Recommendations Pelvic exenteration should be reserved as salvage surgery for women with recurrent cervical cancer in the central pelvis whose chemoradiotherapy has failed MRI or CT should be considered initially to assess potential clinical recurrence in symptomatic patiënts A whole body PET scan or PET-CT should be performed on all patiënts in whom recurrent or persistent disease has been demonstrated on MRI or CT and in whom salvage therapy (either pelvic exenteration or radiotherapy) is being considered Palliative chemotherapy should be offered to women with FIGO stage IVB or recurrent cervical carcinoma, after discussion of the relative benefits and risks, with either:  cisplatin 50 mg/m² on day 1 plus topotecan 0.75 mg/m² on days 1 to 3 every 3 weeks, or  cisplatin 50 mg/m² on day 1 plus paclitaxel 135 mg/m² every 3 weeks It is recommended that all patiënts, particularly those who have been previously treated with cisplatin as a radiosensitizer, be offered the opportunity to participate in randomized trials, if available, that evaluate the efficacy and toxicity of other single-agent or combination chemotherapy regimens Until further evidence becomes available, it is recommended that cisplatin in combination with topotecan should be offered to patiënts on the basis of improvements in response and survival outcomes when compared with single-agent cisplatin alone. (Note: The improvement in outcomes must be weighed against significant increases in adverse events, especially hematological toxicities, and the degree of the clinical benefit. Despite the increase in toxicity, no significant differences in quality of life were detected. Severe hematological toxicities were managed by dose modification and the use of granulocyte-colony–stimulating factors (G-CSFs) in subsequent cycles)

Evidence base Observational studies

Level of evidence C

Observational studies Observational studies

B

RCT‟s

A2

Expert opinion

D

RCT‟s

A2

B

The recommendations from the referenced guidelines are literally presented in this table. The level of evidence is attributed by the authors of this report.


Additional evidence Chemotherapy for recurrent and stage IVB Primary studies Study ID Method

Monk 2009 Cella 2010

 Design: RCT 4 arms  Research funding: none  Setting: one hospital  Sample size: o 513 patiënts enrolled in RCT with 2 arms  early closure for futility o 472 patiënts enrolled in RCT with 4 arms  434 patiënts evaluable for efficacy  Duration: 12 months


Intervention(s)


 Eligibility criteria: o Stage IVB, recurrent, or persistent cervical cancer o Squamous, adenosquamous and adenocarcinoma o Confirmed by biopsy or CT/MRI if lesion > 3 cm o GOG performance status 0-1 o adequate hepatic, renal, and bone marrow function, no history of prior chemotherapy for metastatic disease

1. Intervention(s)  VC (n=108): vinorelbine 2 30mg/m on days 1 and 8 plus cisplatin 50 2 mg/m on day 1 every 3 weeks;  GC (n=112): gemcitabine 2 1,000 mg/m on days 1 and 8 plus cisplatin 50 2 mg/m on day 1 every 3 weeks;  TC (n=111): topotecan 0.75 2 mg/m on days 1, 2, and 3 plus cisplatin 50 2 mg/m on day 1 every 3 weeks.

Median Overall survival

2. Comparator(s)  PC (n=103): paclitaxel 2 135mg/m over 24 hours plus 2 cisplatin 50mg/m on day 2 every 3 weeks;

PC: 12.87 months (95%CI 10.02-16.76 months, unadjusted for multiplicity). VC: 9.99 months (95%CI 8.25-12.25 months) HR 1.15 (95%CI 0.79- 1.67) GC: 10.28 months (95%CI 7.62-11.60 months) HR 1.32 (95%CI 0.91-1.92) TC: 10.25 months (95%CI 8.61-11.66 months) HR 1.26 (95%CI 0.86-1.82) Median progressionfree survival PC: 5.82 months (95%CI 4.53-7.59 months, unadjusted

Results secondary and other outcome(s) Toxicity Comparable rates of adverse events between arms except for : Grade 3 leucopenia: 43% (GC), 63% (PC), 68% (VC), 71% (TC) ; p<0.0001


Level of evidence: B Results critical appraisal  No information about blinding  No information about comparability of treatments

Grade 3 neutropenia: 42% (GC), 78% (PC), 78% (VC), 83% (TC); p<0.0001 Grade 3 thrombocytopenia: 28% (GC), 7% (PC), 7.5% (VC), 35% (TC); p<0.0001 Grade 3 anaemia : 34% (GC), 17% (PC), 29% (VC), 35% (TC); p=0.02


Study ID

Method


Intervention(s)

Results primary outcome for multiplicity). VC: 3.98 months (95%CI 3.19-5.16 months) HR 1.36 (95%CI 0.97- 1.90) GC: 4.70 months (95%CI 3.58-5.59 months) HR 1.39 (95%CI 0.99-1.96) TC: 4.57 months (95%CI 3.71-5.75 months) HR 1.27 (95%CI 0.90-1.78)

Mountzios 2009

 Design: RCT 2 arms  Setting: outpatiënt administration  Sample size: o 153 patiënts enrolled in RCT  149 eligible patiënts  Median follow-up : 57.3 months (range 4–96 months)

 Eligibility criteria: histologically documented primary metastatic or recurrent carcinoma of the uterine cervix  No previous chemotherapy for advanced disease with the exception of prior cisplatin as radiation sensitizer  ECOG performance status 0-2  Adequate hepatic, renal, and bone

1. Intervention o ITP : ifosfamide 2 1.5 g/m , daily, on days 1–3 + cisplatin 70 2 mg/m on day 2 + paclitaxel 175 2 mg/m on day 1 2. Comparator o IP : ifosfamide 2 1.5 g/m , daily, on days 1–3 + cisplatin 70 2 mg/m on day 2

Complete response ITP: 25%; 95%CI 16%-36% IP: 11%; 95%CI 5%20% P=0.033 Partial response ITP: 34%; 95%CI 24%-46% IP: 22%, 95%CI 13%-33% P = 0.105 Overall response ITP vs. IP: 59%

Results secondary and other outcome(s) Grade 3 infection: 9% (GC), 13% (PC), 7.5% (VC), 5% (TC); p=0.04


Grade 2 alopecia: 54% (PC), 9% (VC), 7% (GC) 26% (TC) (P<.0001). Quality of life No significant differences for QoL, neuropathy or pain between arms

Median PFS ITP vs. IP: 7.9 (95%CI 6.1–9.8 months) vs. 6.3 months (95%CI 4.3–8.2 months), P = 0.023 Median OS ITP vs. IP: 15.4 (95%CI 8.6–22.3 months) vs.13.2 months (95%CI 10.9–15.5 months), P = 0.048

Level of evidence: B Results critical appraisal  No information about technique for randomisation  Blinding of outcome evaluation  ITT analysis  Phase II trial  No loss to follow-up


Study ID

Method


marrow function  Exclusion criteria: brain metastases, active infection, serious concurrent medical illnesses and preexisting peripheral neuropathy  Characteristics of patiënts o Median age: 5055 (range (28-75) o Majority: squamous cancer o FIGO Stage at diagnosis: I-IV

Intervention(s)

Results primary outcome (95%CI 47%-70%) vs. 33% (95%CI 29%-45%) P = 0.002

Results secondary and other outcome(s) HR for relapse or progression 0.70 (P = 0.046)


HR for death 0.75 (P = 0.124) Toxicity Any grade stomatitis: 0% in IP vs. 10% in ITP P = 0.007

Any grade neurotoxicity: 11% in IP vs. 43% in ITP, P < 0.001 Abbreviations: CI: confidence interval; CT/MRI: computed tomography/magnetic resonance imaging; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; GOG: Gynecological Oncology Group; HR: hazard ratio; ITT: intent-to-treat; OS: overall survival; PFS: progression-free survival; RCT: randomized controlled trial


Vraag 6: Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom Guidelines Reference Search date Recommendations SIGN 2008 2005 Women should be offered a vaginal stent or dilator to prevent post-radiotherapy vaginal complications Information about female sexual function should be offered to patiënts by a relevantly trained healthcare professional using a model of care that involves addressing motivational issues and teaching behavioural skills Patiënts should be offered support sessions by a designated member of their care team, as soon as possible after treatment, which my include one or more of the following: Relaxation Personalised information about their disease and treatment Emotional support and care Topical oestrogens or benzydamine douches may be considered to alleviate postradiotherapy vaginal complications

Evidence base Case series

Level of evidence C

RCT

A2

RCT of poor quality

B

RCT of poor quality

B

Systematic reviews I Study ID

Miles 2007

II Method

- Design: systematic review - Sources of funding: none mentioned - Search date: January 2007 - Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, PsycINFO AMED, CINAHL National Health Service Research Register - Included study designs: RCT - Number of included studies: 1


-

Eligibility criteria:patiënts undergoing interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer

IV Intervention(s)


Vaginal oestrogen versus placebo

Sexual vaginal intercourse (self reported) (treatment N=26/44; control N=30/49) odds ratio(MH, fixed, 95% CI) 0.91 [0.40, 2.10] Dyspareunia (self reported) (treatment N=20/26; control N=14/30) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 3.81 [1.19, 12.16]

VI Results secondary outcome

VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Most assessed interventions were for males treated for prostate carcinoma, only one study in women identified, same study as Flynn 2009 with a different presentation

Severe dyspareunia (self reported) (treatment N=0/26; control N=6/30) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.07 [0.00, 1.33]


I Study ID

Flynn 2009

II Method

-

-

Design: systematic review Sources of funding: none mentioned Search date October 2008 Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, , and PsycINFO Included study designs: RCT Number of included studies: 5


-

-

Eligibility criteria: primary malignancy of the female genital tract aged over 16 years demonstrable psychosexual dysfunction or distress at entry to the study. These could include the DSM-IV diagnoses of Dyspareunia (302.76), Female Orgasmic Disorder (302.73), Female Sexual Arousal Disorder (302.72), Hypoactive Sexual Desire Disorder (302.71), Sexual Aversion Disorder (302.79) and Vaginismus (306.51)

IV Intervention(s)


Vaginal oestrogen versus placebo

Dyspareunia in all patiënts:(n = 93) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.33 [0.11, 0.93] Dyspareunia in sexually active(n =56) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.26 [0.08, 0.84]

Brachytherapy 0.4Gy/Hr versus 0.8Gy/Hr

Dyspareunia in all patiënts (n=204) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.37 [0.15, 0.93] Dyspareunia at 25 months post treatment (n=204) odds ratio (MH, fixed, 95% CI) 0.39 [0.07, 2.05]

Clinical nurse specialist versus standard care

Not sexually active (n=36) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.63 [0.17, 2.36] Previously active, unsatisfactory now (n =20) odds ratio (M-H, fixed, 95% CI) 0.03 [0.00, 0.37]

VI Results secondary outcomes

VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: B One trial suggested a short-term benefit for the use of vaginal dienoestrol in women after pelvic radiotherapy (NNT = 4). Another trial suggested a short-term benefit for one regime of low dose-rate brachytherapy. Studies of a Clinical Nurse Specialist intervention, Psychoeducational Group Therapy and a CoupleCoping intervention did not show any significant benefit. All studies were of poor methodological quality. There was no convincing evidence to support the use of any intervention


I Study ID Miles 2010 Johnson 2010 (two reports of the same systematic review)

II Method - Design: systematic review - Sources of funding: none mentioned - Search date: January 2007 - Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, PsycINFO AMED, CINAHL National Health Service Research Register - Included study designs: RCT - Number of included studies: 1


IV Intervention(s)

- Eligibility criteria Patiënts undergoing interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer

Psychoeducational support for the use of dilation

Other non randomised studies

V Results primary outcome Sexual functional score after 3 months mean difference (IV, fixed, 95% CI) 0.04 [–0.03, 0.11] Sexual functional score after one year mean difference (IV, fixed, 95% CI) –0.01 [–0.07, 0.05] One comparative unmatched trial showed no advantage from inserting mitomycin C One retrospective report implied that dilation lowered stenosis rates, but the control group was not comparable

VI Results secondary outcomes Case reports described vaginal fistulas or psychological morbidity A report of five women implied that stenosis can be treated by dilation many years after radiotherapy. One uncontrolled observational report involving 89 women showed that the median vaginal length 6–10 weeks after therapy was measured at 6 cm, but women tolerated a 9 cm measurer after 4 months of dilation experience

VII Critical appraisal of review quality Level of evidence: C No RCT with a direct comparison was identified, only one small trial involving support identified Authors concluded that there was insufficient evidence supporting dilation



1 2 3 4

5 6 7

Bijlage 11 Tabellen overige overwegingen Uitgangsvraag 1 Tabel overige overwegingen CT Items




1. Veiligheid

Ja

1

Versterkt conclusie om geen CT uit te voeren


Nee

Nvt


Nee

Nvt


Nee

Nvt

5. Organisatie

Nee

Nvt

6. Maatschappij

Nee

Nvt

Tabel overige overwegingen MRI Items



1. Veiligheid

Nee

Nvt


Nee

Nvt


Ja


Nee

Nvt

5. Organisatie

Nee

Nvt

6. Maatschappij

Nee

Nvt

1


Neutraal

8 9


1

2 3 4 5

Tabel overige overwegingen PET(CT) Items



1. Veiligheid

Ja

Verzwakt, blijft dezelfde richting


Nee

Nvt


Ja


Ja


5. Organisatie

Ja

Neutraal

6. Maatschappij

Nee

Nvt

1


Neutraal

Uitgangsvraag 2 Tabel overige overwegingen Conisatie

Items

A)

B)

C)

Wordt het item

De geselecteerde

Van de geselecteerde items

meegewogen in

items prioriteren

aangeven welk effect het heeft op

het opstellen van

t.a.v. belang

de conclusie

de aanbeveling?

1=belangrijkst

1. Veiligheid

Ja

Versterkt

2. Patiënten

Ja

Versterkt

Ja

Versterkt

Ja

Versterkt

5. Organisatie

Ja

Versterkt

6. Maatschappij

Ja

Versterkt

perspectief 3. Professioneel perspectief 4. Kosten effectiviteit

6 7


1

2 3 4 5

Tabel overige overwegingen Conisatie met pelviene lymfklierdissectie Items




1. Veiligheid

Ja

Neutraal


Ja

Neutraal


Ja


Ja

Neutraal

5. Organisatie

Ja

Neutraal

6. Maatschappij

Nee

Nvt

Neutraal

Tabel overige overwegingen radicale trachelectomie Items

A) Wordt het item

B) De geselecteerde

C)

Van de geselecteerde

meegewogen in het

items prioriteren t.a.v.

items aangeven welk effect

opstellen van de

belang 1=belangrijkst

het heeft op de conclusie

aanbeveling? 1. Veiligheid

Ja

Neutraal

2. Patiënten

Ja

Versterkt

perspectief 3. Professioneel

Ja

perspectief 4. Kosten


Ja

Neutraal

Ja

Verzwakt, blijft dezelfde

effectiviteit 5. Organisatie

richting 6. Maatschappij

Nee

Nvt


1 2 3 4

5 6 7 8 9

Uitgangsvraag 3 Tabel overige overwegingen Postoperatieve chemoradiatie Items




1. Veiligheid

Ja

Neutraal


Nee

Nvt


Ja

Verzwakt chemoradiotherapie schema, blijft dezelfde richting


Nee

Nvt

5. Organisatie

Nee

Nvt

6. Maatschappij

Nee

Nvt

Uitgangsvraag 4 Tabel overige overwegingen reguliere follow up Items




1. Veiligheid

Ja

Neutraal


Ja

Neutraal


Ja

Follow-up < 1-2 jaar neutraal Follow-up > 2 jaar: negatief


Ja

Negatief

5. Organisatie

Ja

Neutraal

6. Maatschappij

Ja

Neutraal

10 11 151 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3 4

5 6 7

Uitgangsvraag 5 Tabel overige overwegingen Lokaal recidief zonder eerdere radiotherapie Items




1. Veiligheid

Ja

4

Versterkt


Ja

1

Versterkt


Ja

2

Neutraal


Ja

3

Versterkt

5. Organisatie

Nee

Neutraal

6. Maatschappij

Nee

Neutraal

Tabel overige overwegingen Lokaal recidief na eerdere bestraling Items




1. Veiligheid

Nee

5

Neutraal


Ja

1

Versterkt


Ja

2

Versterkt


Nee

6

Neutraal

5. Organisatie

Ja

4

Neutraal

6. Maatschappij

Ja

3

Versterkt

8 9 10 11 12 152 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2

3 4 5 6 7 8

Tabel overige overwegingen Recidief op afstand, al dan niet met lokaal recidief Items




1. Veiligheid

Ja

Versterkt


Ja

Versterkt


Nee

Nvt


Nee

Nvt

5. Organisatie

Ja

Versterkt

6. Maatschappij

Nee

Nvt

Uitgangsvraag 6 Tabel overige overwegingen medicatie Items




1. Veiligheid

Ja

Oestrogeentoediening: neutraal

2.Patiënten perspectief

Nee

Nvt

3.Professioneel perspectief

Ja

Oestrogeentoediening: neutraal Benzydamine douches: verzwakt, blijft dezelfde richting


Nee

Nvt

5. Organisatie

Nee

Benzydamine douches: verzwakt, verandert van richting

6. Maatschappij

Nee

Nvt

9 10 11 12 13 14 15 16 17 153 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3

Tabel overige overwegingen Vaginale dilatatie Items



1. Veiligheid

Ja

1


Ja

2



Ja

3

Neutraal


Nee

C) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de conclusie Verzwakt, blijft dezelfde richting

Nvt

5. Organisatie

Nee

Nvt

6. Maatschappij

Nee

Nvt

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16


1

Bijlage 12 Voorbeeld nazorgplan cervixcarcinoom Persoonsgegevens Naam patiënt: Adres:

Geboortedatum Telefoon / e-mail

Contactgegevens Naam hoofdbehandelaar: Gynaecoloog (naam) Naam eerste aanspreekpersoon: bijv. nurse practitioner (naam) Telefoon / e-mail Naam huisarts: Huisarts (naam) Data opstellen Nazorgplannen Datum start Nazorgplan: Data Nazorgplannen in nazorgfase: Datum Nazorgplan bij heroverweging/beëindiging nazorg: Informatie kanker, behandeling, gevolgen Diagnostiek Datum Diagnostisch onderzoek Resultaat MRI (op indicatie) PET/CT (op indicatie) X-thorax (op indicatie) Diagnose Datum definitieve PA Stagering Histologie Kankerbehandeling Operatie Radiotherapie Chemotherapie Hyperthermie Anders Data Behandelaar Gynaecoloog Radiotherapeut (naam) Internist-oncoloog Internist-oncoloog (naam) (naam) (naam) / Radiotherapeut (naam) Behandeling Familiehistorie kanker, erfelijkheid Comorbiditeit, andere ziekten Soort Diabetes Hart-/vaatziekten COPD Osteoporose Anders Data Behandelaar Behandeling Complicaties kanker Soorten Data Behandelaar Behandeling Mogelijke gevolgen kanker(behandeling) Algemeen bij Seksuele dysfunctie, infertiliteit, vervroegde overgang, chronische vermoeidheid, psychische cervixcarcinoom problemen Bij operatie Lymfoedeem, klachten van het bewegingsapparaat Bij chemotherapie Neuropathie, misselijkheid, braken, infecties Bij radiotherapie Blaas- en darmproblemen Anders Aanbevolen nazorgschema datum datum datum datum datum datum datum zorgverlener Kankerdetectie: Algemeen lichamelijk en gyneacologisch onderzoek

Januari 2011

Laboratorium onderzoek: Beeldvormend onderzoek: CT/ MRI/PET/X-thorax Signalering gevolgen kanker: instrumenten

Bij klachten Bij klachten

April 2011

Juli 2011

Oktober 2011

Jan uari 2012

Mei 2012

September 2012

Gynaecoloog of afwisselend gynaecoloog en radiotherapeut Gynaecoloog Gynaecoloog


Lastmeter > distress VAS > vermoeidheid CES-D > motionele problemen PSK > fysieke problemen

Bij afronden primaire behandeling en bij heroverweging na 1 jaar. Zie voor gebruik richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie Zie voor gebruik richtlijn Oncologische revalidatie

Zelfsignalering klachten en contactpersonen Bij de volgende signalen/klachten contact opnemen met: Mogelijke signalen van kanker: pijn lokaal in bekken of Gynaecoloog/ uitstralend naar rug of benen, vaginaal bloedverlies, Radiotherapeut/ veranderde of toegenomen /afscheiding, toename of Nurse practitioner ontstaan van lymfoedeem benen, thrombosebeen Late effecten van behandeling: zorgverlener Lymfoedeem Nurse practitioner/ Gynaecoloog Blaasproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Darmproblemen Nurse practitioner/ Gynaecoloog/ Radiotherapeut Algemene problemen zorgverlener Relaties met partner en gezin, sociale contacten Huisarts Maatschappelijke participatie Huisarts/arbo arts Arbeidsparticipatie Huisarts/arbo arts Financiële problemen Signalering

Huisarts Aanpak gevolgen van kanker Datum

telefoon / e-mail

telefoon / e-mail

telefoon / e-mail

Conclusie

Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Signaleringsinstrument

Datum

Conclusie

Advies, behandeling: Verwijzing: datum, zorgverlener, aanvullende diagnostiek, behandeling Monitoring, vervolg: Ondersteuning zelfzorg Voorlichtingsmaterialen: Folders: NVOG patiëntenvoorlichting baarmoederhalskanker, KWF brochure baarmoederhalskanker, Verder leven met kanker, Vermoeidheid na kanker, Als kanker meer is dan je aankunt, Kanker en hoe moet het nu met de kinderen, Voeding en kanker, Kanker en seksualiteit. Websites: www.kanker.kwfkankerbestrijding.nl; www.nvog.nl; www.olijf.nl; www.kankerwiehelpt.nl; www.toekomstnakanker.nl Advies zelfzorg Leefstijladvies en -interventies Stop met roken interventie: www.stivoro.nl Aantekeningen patiënt datum

datum

Interdisciplinaire overdracht Nazorg besproken in MDO Overdracht naar verpleegkundig specialist gynaecologie Overdracht naar huisarts


1 2 3 4

Bijlage 13 Actualisatie Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL bewaakt.


1 2

Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

3 4 5 6 7

Bijlage 14 Houderschap richtlijn De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

8 9 10 11 12 13 14

Bijlage 15 Juridische betekenis van richtlijnen De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47

Bijlage 16 Verantwoording Het Integraal Kankercentrum Nederland bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. Het Integraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg.

48 49 50 51 52 53 54

Bijlage 17 Implementatie en evaluatie Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt een samenvattingkaart gemaakt. Daarnaast wordt de richtlijn gepubliceerd op Oncoline (de website van het IKNL). Tevens wordt de richtlijn verspreid onder de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van het Integraal Kankercentrum Nederland.

Het Integraal Kankercentrum Nederland werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert het Integraal Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten. Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk: - Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is. - Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt. - Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien. - Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn. - Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn. - Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57

Tijdens het ontwikkelen van de richtlijn worden indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Middels een documentatieproject kan met behulp van deze indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het documentatieproject vormt input bij de revisie van richtlijn.

Bijlage 18 Kennislacunes Uitgangsvraag 1 Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiering? 1. Wat zijn de indicaties voor het maken van een PET/CT bij cervixcarcinoom? Doelmatigheid- en kosteneffectiviteitsanalyses zijn er nog niet in voldoende mate. 2. Geeft MRI betere informatie bij stadiering dan het onderzoek onder narcose en hoe is de kosteneffectiviteit? Uitgangsvraag 2 Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom? 1. Er is geen gerandomiseerd onderzoek naar de verschillen in uitkomst tussen een radicale vaginale trachelectomie en een radicale abdominale trachelectomie. De huidige kennis is gebaseerd op case series. 2. Verder is onbekend in welke situaties een parametriumresectie achterwege kan worden gelaten. Wat is het verschil in uitkomst tussen een conisatie + pelviene lymfadenectomie versus een radicale trachelectomie (dus met meenemen van het parametrium) + pelviene lymfadenectomie bij patiënten met een vroeg stadium cervxicarcinoom? Uitgangsvraag 3 Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium Ib/IIa met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? 1. Het is niet geheel duidelijk of aanvullende behandeling (zo ja, welke en in welke vorm) bij patiënten na een radicale hysterectomie met een tumorgrootte < of > 2 cm en 1 of 2 positieve klieren een verbetering van de overleving zal geven. Echter deze groep zal nooit voldoende groot zijn voor randomisatie. 2. De vorm en toediening van chemotherapie toegevoegd aan de postoperatieve radiotherapie is onduidelijk (concurrent, sequentieel of gecombineerd). Deze studies lopen in de Verenigde Staten. Uitgangsvraag 4 Bij patienten met een behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Er zijn geen gerandomiseerde studies over het verschil in overleving/kwaliteit van leven tussen de behandeling van asymptomatische patienten en symptomatische patienten met een recidief/metastasen op afstand bij cervixcarcinoom. Uitgangsvraag 5 De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom. 1. Het is nog onbekend of de toevoeging van biologicals aan chemotherapie bij patiënten met metastasen op afstand van cervixcarcinoom, een betere overleving en kwaliteit van leven geeft dan chemotherapiecombinaties alleen. Behandeling van recidief binnen bestraald gebied dient verder onderzocht te worden. Uitgangsvraag 6 Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom? 1. Er is tegenstrijdige literatuur over het effect van lokale oestrogeentoediening en benzydaminedouches ter preventie van dyspareunie en ter bestrijding van vaginale stenose na radiotherapie bij cervixcarcinoom. Tevens ontbreekt hierbij de evidence over de toediening van oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen versus premenopauzale vrouwen.


1 2 3 4 5 6

2. Er is tegenstrijdige literatuur over de effectiviteit van systematische vaginale dilatatie met een 3.

pelote ter preventie van vaginale adhesie vorming na radiotherapie. Tevens ontbreekt literatuur over de effectiviteit van vaselinge tampons na radiotherapie. Er ontbreekt literatuur over de geïntegreerde aanpak van seksueel disfunctioneren na behandeling cervixcarcinoom.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Bijlage 19 Referenties Uitgangsvraag 1 Bij patiënten met primair invasief cervixcarcinoom, welke diagnostische techniek resulteert in de meest accurate stadiering? Akata, D., U. Kerimoglu, et al. (2005). "Efficacy of transvaginal contrast-enhanced MRI in the early staging of cervical carcinoma." European Radiology 15(8): 1727-1733. Altgassen, C., H. Hertel, et al. (2008). "Multicenter validation study of the sentinel lymph node concept in cervical cancer: AGO study group." Journal of Clinical Oncology 26(18): 2943-2951. Amit, A., D. Beck, et al. (2006). "The role of hybrid PET/CT in the evaluation of patiënts with cervical cancer." Gynecol Oncol 100(1): 65-69. Bender, D. P., J. I. Sorosky, et al. (2003). "Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma." Am J Obstet Gynecol 189(1): 113-117. Bentivegna, E., C. Uzan, et al. (2010). "Correlation between [18f]fluorodeoxyglucose positronemission tomography scan and histology of pelvic nodes in early-stage cervical cancer." Anticancer Res 30(3): 1029-1032. Bipat, S., A. S. Glas, et al. (2003). "Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 91(1): 59-66. Bjurberg, M., E. Kjellen, et al. (2007). "FDG-PET in cervical cancer: staging, re-staging and follow-up." Acta Obstet Gynecol Scand 86(11): 1385-1391. Chao, A., K. C. Ho, et al. (2008). "Positron emission tomography in evaluating the feasibility of curative intent in cervical cancer patiënts with limited distant lymph node metastases." Gynecol Oncol 110(2): 172-178. Chen, S. W., J. A. Liang, et al. (2008). "Clinical implications of elevated pretreatment carcinoembryonic antigen in patiënts with advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Tumor Biology 29(4): 255-261. Choi, H. J., J. W. Roh, et al. (2006). "Comparison of the accuracy of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in the presurgical detection of lymph node metastases in patiënts with uterine cervical carcinoma: a prospective study." Cancer 106(4): 914-922. Choi, S. H., S. H. Kim, et al. (2004). "Preoperative magnetic resonance imaging staging of uterine cervical carcinoma: results of prospective study." Journal of computer assisted tomography 28(5): 620-627. Chou, H. H., T. C. Chang, et al. (2006). "Low value of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy." J Clin Oncol 24(1): 123-128. Chung, H. H., K. W. Kang, et al. (2010). "Role of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in preoperative lymph node detection of uterine cervical cancer." Am J Obstet Gynecol 203(2): 156 e151-155. Chung, H. H., S. B. Kang, et al. (2007). "Can preoperative MRI accurately evaluate nodal and parametrial invasion in early stage cervical cancer?" Japanese journal of clinical oncology 37(5): 370375. Chung, H. H., N. H. Park, et al. (2009). "Role of integrated PET-CT in pelvic lymph node staging of cervical cancer before radical hysterectomy." Gynecol Obstet Invest 67(1): 61-66. Darlin, L., J. Persson, et al. (2010). "The sentinel node concept in early cervical cancer performs well in tumors smaller than 2 cm." Gynecol Oncol 117(2): 266-269. deSouza, N. M., R. Dina, et al. (2006). "Cervical cancer: value of an endovaginal coil magnetic resonance imaging technique in detecting small volume disease and assessing parametrial extension." Gynecol Oncol 102(1): 80-85. Fader, A. N., R. P. Edwards, et al. (2008). "Sentinel lymph node biopsy in early-stage cervical cancer: utility of intraoperative versus postoperative assessment." Gynecol Oncol 111(1): 13-17. Fischerova, D., D. Cibula, et al. (2008). "Transrectal ultrasound and magnetic resonance imaging in staging of early cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 18(4): 766-772. Goyal, B. K., H. Singh, et al. (2010). "Value of PET-CT in avoiding multimodality therapy in operable cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 20(6): 1041-1045. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Hertel, H., C. Kohler, et al. (2002). "Laparoscopic staging compared with imaging techniques in the staging of advanced cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 46-51.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Hoon Chung, H., S. Lee, et al. (2005). "Pretreatment laparoscopic surgical staging in locally advanced cervical cancer: Preliminary results in Korea." Gynecologic Oncology 97(2): 468-475. Hori, M., T. Kim, et al. (2009). "Uterine cervical carcinoma: preoperative staging with 3.0-T MR imaging--comparison with 1.5-T MR imaging." Radiology 251(1): 96-104. Hricak, H., C. Gatsonis, et al. (2005). "Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651Gynecologic Oncology Group 183." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 23(36): 9329-9337. Jung, D. C., M. K. Kim, et al. (2010). "Identification of a patiënt group at low risk for parametrial invasion in early-stage cervical cancer." Gynecol Oncol 119(3): 426-430. Kang, S., S. K. Kim, et al. (2010). "Diagnostic Value of18F-FDG PET for evaluation of paraaortic nodal metastasis in patiënts with cervical carcinoma: A metaanalysis." Journal of Nuclear Medicine 51(3): 360-367. Kim, S. K., H. J. Choi, et al. (2009). "Additional value of MR/PET fusion compared with PET/CT in the detection of lymph node metastases in cervical cancer patiënts." Eur J Cancer 45(12): 2103-2109. Kokka, F., G. Vorgias, et al. (2003). "Preoperative work-up of early cervical cancer (stages Ib-IIa)." European journal of gynaecological oncology 24(2): 175-177. Kotowicz, B., M. Fuksiewicz, et al. (2008). "The value of tumor marker and cytokine analysis for the assessment of regional lymph node status in cervical cancer patiënts." Int J Gynecol Cancer 18(6): 1279-1284. Leblanc, E., H. Gauthier, et al. (2011). "Accuracy of 18-Fluoro-2-deoxy-D: -glucose Positron Emission Tomography in the Pretherapeutic Detection of Occult Para-aortic Node Involvement in Patiënts with a Locally Advanced Cervical Carcinoma." Ann Surg Oncol. Liu, F. Y., T. C. Yen, et al. (2009). "Detection of hematogenous bone metastasis in cervical cancer: 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography versus computed tomography and magnetic resonance imaging." Cancer 115(23): 5470-5480. Loft, A., A. K. Berthelsen, et al. (2007). "The diagnostic value of PET/CT scanning in patiënts with cervical cancer: a prospective study." Gynecol Oncol 106(1): 29-34. Manfredi, R., B. Gui, et al. (2009). "Localized cervical cancer (stage

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Sironi, S., M. Bellomi, et al. (2002). "Clinical stage I carcinoma of the uterine cervix value of preoperative magnetic resonance imaging in assessing parametrial invasion." Tumori 88(4): 291-295. Sironi, S., A. Buda, et al. (2006). "Lymph node metastasis in patiënts with clinical early-stage cervical cancer: detection with integrated FDG PET/CT." Radiology 238(1): 272-279. Takeda, M., N. Sakuragi, et al. (2002). "Preoperative serum SCC, CA125, and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Acta Obstet Gynecol Scand 81(5): 451-457. Testa, A. C., M. Ludovisi, et al. (2009). "Transvaginal ultrasonography and magnetic resonance imaging for assessment of presence, size and extent of invasive cervical cancer." Ultrasound Obstet Gynecol 34(3): 335-344. van de Lande, J., E. M. Davelaar, et al. (2009). "SCC-Ag, lymph node metastases and sentinel node procedure in early stage squamous cell cervical cancer." Gynecol Oncol 112(1): 119-125. van de Lande, J., B. Torrenga, et al. (2007). "Sentinel lymph node detection in early stage uterine cervix carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 106(3): 604-613. Wydra, D., S. Sawicki, et al. (2006). "Sentinel node identification in cervical cancer patiënts undergoing transperitoneal radical hysterectomy: a study of 100 cases." Int J Gynecol Cancer 16(2): 649-654. Yamashita, T., H. Katayama, et al. (2009). "Management of pelvic lymph nodes by sentinel node navigation surgery in the treatment of invasive cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 19(6): 11131118. Yu, L., C. Jia, et al. (2011). "Evaluation of (1)F-FDG PET/CT in early-stage cervical carcinoma." Am J Med Sci 341(2): 96-100. Akata, D., U. Kerimoglu, et al. (2005). "Efficacy of transvaginal contrast-enhanced MRI in the early staging of cervical carcinoma." European Radiology 15(8): 1727-1733. Altgassen, C., D. Gottschild, et al. (2002). "Sentinel lymph node detection in women with cervical cancers, a prospective multicentre study, Uters III (AGO)." Geburtshilfe Frauenheilkd 62: 358-362. Altgassen, C., H. Hertel, et al. (2008). "Multicenter validation study of the sentinel lymph node concept in cervical cancer: AGO study group." Journal of Clinical Oncology 26(18): 2943-2951. Amit, A., D. Beck, et al. (2006). "The role of hybrid PET/CT in the evaluation of patiënts with cervical cancer." Gynecol Oncol 100(1): 65-69. Angioli, R., I. Palaia, et al. (2005). "Role of sentinel lymph node biopsy procedure in cervical cancer: a critical point of view." Gynecologic Oncology 96(2): 504-509. Barranger, E., A. Cortez, et al. (2004). "Histopathological validation of the sentinel node concept in cervical cancer." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(6): 870-874. Barranger, E., D. Grahek, et al. (2003). "Laparoscopic sentinel lymph node procedure using a combination of patent blue and radioisotope in women with cervical carcinoma." Cancer 97(12): 30033009. Belhocine, T., A. Thille, et al. (2002). "Contribution of whole-body 18FDG PET imaging in the management of cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 90-97. Bender, D. P., J. I. Sorosky, et al. (2003). "Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma." Am J Obstet Gynecol 189(1): 113-117. Bentivegna, E., C. Uzan, et al. (2010). "Correlation between [18f]fluorodeoxyglucose positronemission tomography scan and histology of pelvic nodes in early-stage cervical cancer." Anticancer Res 30(3): 1029-1032. Bipat, S., A. S. Glas, et al. (2003). "Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 91(1): 59-66. Bjurberg, M., E. Kjellen, et al. (2007). "FDG-PET in cervical cancer: staging, re-staging and follow-up." Acta Obstet Gynecol Scand 86(11): 1385-1391. Boughanim, M., S. Leboulleux, et al. (2008). "Histologic results of para-aortic lymphadenectomy in patiënts treated for stage IB2/II cervical cancer with negative [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in the para-aortic area." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 26(15): 2558-2561. Buist, M. R., R. J. Pijpers, et al. (2003). "Laparoscopic detection of sentinel lymph nodes followed by lymph node dissection in patiënts with early stage cervical cancer." Gynecologic Oncology 90(2): 290296. Chao, A., K. C. Ho, et al. (2008). "Positron emission tomography in evaluating the feasibility of curative intent in cervical cancer patiënts with limited distant lymph node metastases." Gynecol Oncol 110(2): 172-178.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Chen, S. W., J. A. Liang, et al. (2008). "Clinical implications of elevated pretreatment carcinoembryonic antigen in patiënts with advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Tumor Biology 29(4): 255-261. Choi, H. J., J. W. Roh, et al. (2006). "Comparison of the accuracy of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in the presurgical detection of lymph node metastases in patiënts with uterine cervical carcinoma: a prospective study." Cancer 106(4): 914-922. Choi, S. H., S. H. Kim, et al. (2004). "Preoperative magnetic resonance imaging staging of uterine cervical carcinoma: results of prospective study." Journal of computer assisted tomography 28(5): 620-627. Chou, H. H., T. C. Chang, et al. (2006). "Low value of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy." J Clin Oncol 24(1): 123-128. Chung, H. H., K. W. Kang, et al. (2010). "Role of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in preoperative lymph node detection of uterine cervical cancer." Am J Obstet Gynecol 203(2): 156 e151-155. Chung, H. H., S. B. Kang, et al. (2007). "Can preoperative MRI accurately evaluate nodal and parametrial invasion in early stage cervical cancer?" Japanese journal of clinical oncology 37(5): 370375. Chung, H. H., N. H. Park, et al. (2009). "Role of integrated PET-CT in pelvic lymph node staging of cervical cancer before radical hysterectomy." Gynecol Obstet Invest 67(1): 61-66. Chung, Y. A., S. H. Kim, et al. (2003). "Usefulness of lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the identification of sentinel nodes in cervical cancer." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 30(7): 1014-1017. Dargent, D. and R. Enria (2003). "Laparoscopic assessment of the sentinel lymph nodes in early cervical cancer. Technique--preliminary results and future developments." Critical reviews in oncology/hematology 48(3): 305-310. Darlin, L., J. Persson, et al. (2010). "The sentinel node concept in early cervical cancer performs well in tumors smaller than 2 cm." Gynecol Oncol 117(2): 266-269. deSouza, N. M., R. Dina, et al. (2006). "Cervical cancer: value of an endovaginal coil magnetic resonance imaging technique in detecting small volume disease and assessing parametrial extension." Gynecol Oncol 102(1): 80-85. Di Stefano, A. B., G. Acquaviva, et al. (2005). "Lymph node mapping and sentinel node detection in patiënts with cervical carcinoma: a 2-year experience." Gynecologic Oncology 99(3): 671-679. Fader, A. N., R. P. Edwards, et al. (2008). "Sentinel lymph node biopsy in early-stage cervical cancer: utility of intraoperative versus postoperative assessment." Gynecol Oncol 111(1): 13-17. Fischerova, D., D. Cibula, et al. (2008). "Transrectal ultrasound and magnetic resonance imaging in staging of early cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 18(4): 766-772. Gil-Moreno, A., B. Diaz-Feijoo, et al. (2005). "Total laparoscopic radical hysterectomy with intraoperative sentinel node identification in patiënts with early invasive cervical cancer." Gynecologic Oncology 96(1): 187-193. Goyal, B. K., H. Singh, et al. (2010). "Value of PET-CT in avoiding multimodality therapy in operable cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 20(6): 1041-1045. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Hertel, H., C. Kohler, et al. (2002). "Laparoscopic staging compared with imaging techniques in the staging of advanced cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 46-51. Hoon Chung, H., S. Lee, et al. (2005). "Pretreatment laparoscopic surgical staging in locally advanced cervical cancer: Preliminary results in Korea." Gynecologic Oncology 97(2): 468-475. Hori, M., T. Kim, et al. (2009). "Uterine cervical carcinoma: preoperative staging with 3.0-T MR imaging--comparison with 1.5-T MR imaging." Radiology 251(1): 96-104. Hricak, H., C. Gatsonis, et al. (2005). "Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651Gynecologic Oncology Group 183." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 23(36): 9329-9337. Hubalewska, A., A. Sowa-Staszczak, et al. (2003). "Use of Tc99m-nanocolloid for sentinel nodes identification in cervical cancer." Nuclear medicine review. Central & Eastern Europe : journal of Bulgarian, Czech, Macedonian, Polish, Romanian, Russian, Slovak, Yugoslav societies of nuclear medicine and Ukrainian Society of Radiology 6(2): 127-130. Jung, D. C., M. K. Kim, et al. (2010). "Identification of a patiënt group at low risk for parametrial invasion in early-stage cervical cancer." Gynecol Oncol 119(3): 426-430.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58

Kang, S., S. K. Kim, et al. (2010). "Diagnostic Value of18F-FDG PET for evaluation of paraaortic nodal metastasis in patiënts with cervical carcinoma: A metaanalysis." Journal of Nuclear Medicine 51(3): 360-367. Kim, S. K., H. J. Choi, et al. (2009). "Additional value of MR/PET fusion compared with PET/CT in the detection of lymph node metastases in cervical cancer patiënts." Eur J Cancer 45(12): 2103-2109. Kokka, F., G. Vorgias, et al. (2003). "Preoperative work-up of early cervical cancer (stages Ib-IIa)." European journal of gynaecological oncology 24(2): 175-177. Kotowicz, B., M. Fuksiewicz, et al. (2008). "The value of tumor marker and cytokine analysis for the assessment of regional lymph node status in cervical cancer patiënts." Int J Gynecol Cancer 18(6): 1279-1284. Kuhnel, G., L. C. Horn, et al. (2001). "[18F-FDG positron-emission-tomography in cervical carcinoma: preliminary findings]." Zentralblatt fur Gynakologie 123(4): 229-235. Lambaudie, E., P. Collinet, et al. (2003). "Laparoscopic identification of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer: prospective study using a combination of patent blue dye injection and technetium radiocolloid injection." Gynecologic Oncology 89(1): 84-87. Lantzsch, T., M. Wolters, et al. (2001). "Sentinel node procedure in Ib cervical cancer: a preliminary series." British journal of cancer 85(6): 791-794. Leblanc, E., H. Gauthier, et al. (2011). "Accuracy of 18-Fluoro-2-deoxy-D: -glucose Positron Emission Tomography in the Pretherapeutic Detection of Occult Para-aortic Node Involvement in Patiënts with a Locally Advanced Cervical Carcinoma." Ann Surg Oncol. Levenback, C., R. L. Coleman, et al. (2002). "Lymphatic mapping and sentinel node identification in patiënts with cervix cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 20(3): 688-693. Li, B., W. H. Zhang, et al. (2004). "[A pilot study on the detection of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer]." Zhonghua fu chan ke za zhi 39(1): 4-6. Li, B., W. H. Zhang, et al. (2004). "Sentinel lymph node identification in patiënts with early stage cervical cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy." Chinese medical journal 117(6): 867-870. Lin, W. C., Y. C. Hung, et al. (2003). "Usefulness of (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to detect para-aortic lymph nodal metastasis in advanced cervical cancer with negative computed tomography findings." Gynecologic Oncology 89(1): 73-76. Lin, Y. S., C. C. Tzeng, et al. (2005). "Sentinel node detection with radiocolloid lymphatic mapping in early invasive cervical cancer." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 15(2): 273-277. Liu, F. Y., T. C. Yen, et al. (2009). "Detection of hematogenous bone metastasis in cervical cancer: 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography versus computed tomography and magnetic resonance imaging." Cancer 115(23): 5470-5480. Loft, A., A. K. Berthelsen, et al. (2007). "The diagnostic value of PET/CT scanning in patiënts with cervical cancer: a prospective study." Gynecol Oncol 106(1): 29-34. Malur, S., N. Krause, et al. (2001). "Sentinel lymph node detection in patiënts with cervical cancer." Gynecologic Oncology 80(2): 254-257. Manfredi, R., B. Gui, et al. (2009). "Localized cervical cancer (stage

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Nam, H., S. J. Huh, et al. (2010). "Prognostic significance of MRI-detected bladder muscle and/or serosal invasion in patiënts with cervical cancer treated with radiotherapy." Br J Radiol 83(994): 868873. Narayan, K., R. J. Hicks, et al. (2001). "A comparison of MRI and PET scanning in surgically staged loco-regionally advanced cervical cancer: potential impact on treatment." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 11(4): 263-271. Niikura, H., C. Okamura, et al. (2004). "Sentinel lymph node detection in early cervical cancer with combination 99mTc phytate and patent blue." Gynecologic Oncology 94(2): 528-532. Oberoi, R., S. Vohra, et al. (2002). "Staging of carcinoma cervix with MRI and histopathological correlation in 105 cases." Asian Oceanian Journal of Radiology 7(2): 88-94. Ozsarlak, O., W. Tjalma, et al. (2003). "The correlation of preoperative CT, MR imaging, and clinical staging (FIGO) with histopathology findings in primary cervical carcinoma." European Radiology 13(10): 2338-2345. Pijpers, R., M. R. Buist, et al. (2004). "The sentinel node in cervical cancer: scintigraphy and laparoscopic gamma probe-guided biopsy." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 31(11): 1479-1486. Ramirez, P. T., A. Jhingran, et al. (2010). "Laparoscopic extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy in locally advanced cervical cancer1: a prospective correlation of surgical findings with positron emission tomography/computed tomography findings." Cancer. Reinhardt, M. J., C. Ehritt-Braun, et al. (2001). "Metastatic lymph nodes in patiënts with cervical cancer: detection with MR imaging and FDG PET." Radiology 218(3): 776-782. Rhim, C. C., J. S. Park, et al. (2002). "Sentinel node biopsy as an indicator for pelvic nodes dissection in early stage cervical cancer." Journal of Korean medical science 17(4): 507-511. Rob, L., P. Strnad, et al. (2005). "Study of lymphatic mapping and sentinel node identification in early stage cervical cancer." Gynecologic Oncology 98(2): 281-288. Roca, I., A. P. Caresia, et al. (2005). "Usefulness of sentinel lymph node detection in early stages of cervical cancer." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 32(10): 1210-1216. Rockall, A. G., S. Ghosh, et al. (2006). "Can MRI rule out bladder and rectal invasion in cervical cancer to help select patiënts for limited EUA?" Gynecol Oncol 101(2): 244-249. Roh, J. W., S. S. Seo, et al. (2005). "Role of positron emission tomography in pretreatment lymph node staging of uterine cervical cancer: a prospective surgicopathologic correlation study." European journal of cancer 41(14): 2086-2092. Sahdev, A., S. A. Sohaib, et al. (2007). "The performance of magnetic resonance imaging in early cervical carcinoma: a long-term experience." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 17(3): 629-636. Sandvik, R. M., P. T. Jensen, et al. (2011). "Positron emission tomography-computed tomography has a clinical impact for patiënts with cervical cancer." Dan Med Bull 58(3): A4240. Selman, T. J., C. Mann, et al. (2008). "Diagnostic accuracy of tests for lymph node status in primary cervical cancer: a systematic review and meta-analysis." CMAJ 178(7): 855-862. Sharma, D. N., S. Thulkar, et al. (2010). "Revisiting the role of computerized tomographic scan and cystoscopy for detecting bladder invasion in the revised FIGO staging system for carcinoma of the uterine cervix." Int J Gynecol Cancer 20(3): 368-372. Sheu, M. H., C. Y. Chang, et al. (2001). "Preoperative staging of cervical carcinoma with MR imaging: a reappraisal of diagnostic accuracy and pitfalls." European Radiology 11(9): 1828-1833. Silva, L. B., A. L. Silva-Filho, et al. (2005). "Sentinel node detection in cervical cancer with (99m)Tcphytate." Gynecologic Oncology 97(2): 588-595. Sironi, S., M. Bellomi, et al. (2002). "Clinical stage I carcinoma of the uterine cervix value of preoperative magnetic resonance imaging in assessing parametrial invasion." Tumori 88(4): 291-295. Sironi, S., A. Buda, et al. (2006). "Lymph node metastasis in patiënts with clinical early-stage cervical cancer: detection with integrated FDG PET/CT." Radiology 238(1): 272-279. Takeda, M., N. Sakuragi, et al. (2002). "Preoperative serum SCC, CA125, and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Acta Obstet Gynecol Scand 81(5): 451-457. Testa, A. C., M. Ludovisi, et al. (2009). "Transvaginal ultrasonography and magnetic resonance imaging for assessment of presence, size and extent of invasive cervical cancer." Ultrasound Obstet Gynecol 34(3): 335-344. Tran, B. N., P. W. Grigsby, et al. (2003). "Occult supraclavicular lymph node metastasis identified by FDG-PET in patiënts with carcinoma of the uterine cervix." Gynecol Oncol 90(3): 572-576. van Dam, P. A., J. Hauspy, et al. (2003). "Intraoperative sentinel node identification with Technetium99m-labeled nanocolloid in patiënts with cancer of the uterine cervix: a feasibility study." International


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 13(2): 182-186. van de Lande, J., E. M. Davelaar, et al. (2009). "SCC-Ag, lymph node metastases and sentinel node procedure in early stage squamous cell cervical cancer." Gynecol Oncol 112(1): 119-125. van de Lande, J., B. Torrenga, et al. (2007). "Sentinel lymph node detection in early stage uterine cervix carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 106(3): 604-613. Vergote, I., D. Tsolakidis, et al. (2008). "Value of positron emission tomography of the para-aortic lymph nodes in cervical carcinoma stage IB2-IIIB." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 26(34): 5654-5655; author reply 5655-5657. Vorgias, G., M. Katsoulis, et al. (2002). "Preoperative imaging of primary intra-abdominal gynaecological malignancies. Diagnostic accuracy of CT-scan and MRI. A Greek cohort study." European journal of gynaecological oncology 23(2): 139-144. Wang, H. Y., J. M. Sun, et al. (2004). "[Sentinel lymph nodes detection in patiënts with cervical cancer undergoing radical hysterectomy]." Zhonghua fu chan ke za zhi 39(1): 7-9. Wang, L. J., Y. C. Wong, et al. (2001). "Cervical carcinoma: MR imaging with integrated endorectal/phased-array coils: a pilot study." European Radiology 11(9): 1822-1827. Wright, J. D., F. Dehdashti, et al. (2005). "Preoperative lymph node staging of early-stage cervical carcinoma by [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography." Cancer 104(11): 24842491. Wydra, D., S. Sawicki, et al. (2006). "Sentinel node identification in cervical cancer patiënts undergoing transperitoneal radical hysterectomy: a study of 100 cases." Int J Gynecol Cancer 16(2): 649-654. Yamashita, T., H. Katayama, et al. (2009). "Management of pelvic lymph nodes by sentinel node navigation surgery in the treatment of invasive cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 19(6): 11131118. Yeh, L. S., Y. C. Hung, et al. (2002). "Detecting para-aortic lymph nodal metastasis by positron emission tomography of 18F-fluorodeoxyglucose in advanced cervical cancer with negative magnetic resonance imaging findings." Oncology Reports 9(6): 1289-1292. Yildirim, Y., S. Sehirali, et al. (2008). "Integrated PET/CT for the evaluation of para-aortic nodal metastasis in locally advanced cervical cancer patiënts with negative conventional CT findings." Gynecol Oncol 108(1): 154-159. Yu, L., C. Jia, et al. (2011). "Evaluation of (1)F-FDG PET/CT in early-stage cervical carcinoma." Am J Med Sci 341(2): 96-100. Yuan, C. C., P. H. Wang, et al. (2002). "Both TPA and SCC-Ag levels are prognostic even in high-risk stage Ib-IIa cervical carcinoma as determined by a stratification analysis." Eur J Gynaecol Oncol 23(1): 17-20.

Uitgangsvraag 2 Wat is de plaats van fertiliteitsparende behandeling bij vrouwen met cervix carcinoom?

Rob L, Skapa P, Robova H. Fertility-sparing surgery in patiënts with cervical cancer. Lancet Oncol. 2011;12(2):192-200 Rob L, Pluta M, Skapa P, Robova H. Advances in fertility-sparing surgery for cervical cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(7):1101-14 Gien LT, Covens A. Fertility-sparing options for early stage cervical cancer. Gynecol Oncol. 2010;117(2):350-7 Martin A, et al. J Minim Invasive Gynecol 17(1):37-41 - Laparoscopic nerve-sparing radical trachelectomy: surgical technique and outcome Ramirez PT, et al. Gynecol Oncol 116(3):512-5 - Safety and feasibility of robotic radical trachelectomy in patiënts with early-stage cervical cancer Yao T, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 151(1):77-81 - The functional reconstruction of fertilitysparing radical abdominal trachelectomy for early stage cervical carcinoma 2005 Obstet. Gynecol. Surv. 60(11):729-730 - Vaginal radical trachelectomy: A valuable fertilitypreserving option in the management of early-stage cervical cancer, a series of 50 pregnancies and review of the literature Akiba Y, et al. 2005 J. Obstet. Gynaecol. Res. 31(3):252-256 - Is laser conization adequate for therapeutic excision of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix? Germann N, et al. 2005 Ann. Oncol. 16(3):397-402 - Management and clinical outcomes of pregnant


patiënts with invasive cervical cancer Massuger L, et al. 2005 Ned. Tijdschr. Obstet. Gynaecol. 118(9):205-207 - Radical trachelectomy in early stage cervical cancer: An overview of the first results from Nijmegen Plante M, et al. 2005 Gynecol. Oncol. 98(1):3-10 - Vaginal radical trachelectomy: A valuable fertilitypreserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature Ungar L, et al. 2005 BJOG Int. J. Obstet. Gynaecol. 112(3):366-369 - Abdominal radical trachelectomy: A fertility-preserving option for women with early cervical cancer Alexander-Sefre F, et al. 2006 Gynecol. Oncol. 101(3):450-454 - Surgical morbidity associated with radical trachelectomy and radical hysterectomy Bafghi A, et al. 2006 J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 35(7):696-701 - Radical trachelectomy: From the laparoscopic approach to the vaginal route Fambrini M, et al. 2006 Int. J. Gynecol. Obstet. 95(3):292-293 - Laser cylindrical excision for cervical adenocarcinoma in situ Farthing A 2006 BJOG Int. J. Obstet. Gynaecol. 113(2):129-134 - Conserving fertility in the management of gynaecological cancers Hertel H, et al. 2006 Onkologe 12(9):895-900 - Preservation of fertility in women with early carcinoma of the cervix Shen K, et al. 2006 Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 41(4):222-225 - Analysis of 16 patiënts with early cervical cancer treated by laparoscopic vaginal radical trachelectomy Ungar L, et al. 2006 Obstet. Gynecol. 108(3 II):811-814 - Abdominal radical trachelectomy during pregnancy to preserve pregnancy and fertility Abu-Rustum NR, et al. 2007 Gynecol Oncol 104(2 Suppl 1):56-9 - Fertility-sparing radical abdominal trachelectomy for cervical carcinoma.[Erratum appears in Gynecol Oncol. 2007 Dec;107(3):599] Fambrini M, et al. 2007 Int. J. Gynecol. Cancer 17(1):127-131 - Feasibility and outcome of laser CO2 conization performed within the 18th week of gestation Naik R, et al. 2007 BJOG 114(8):958-63 - Conservative surgical management of small-volume stage IB1 cervical cancer Rob L, et al. 2007 Int. J. Gynecol. Cancer 17(1):304-310 - Less radical fertility-sparing surgery than radical trachelectomy in early cervical cancer Sagili H 2007 BJOG Int. J. Obstet. Gynaecol. 114(1):115-116 - Regarding radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women 2 Sonoda Y, et al. 2007 Gynecol. Oncol. 104(2 SUPPL.):50-55 - Radical vaginal trachelectomy and laparoscopic pelvic lymphadenectomy for early-stage cervical cancer in patiënts who desire to preserve fertility Yamaguchi H, et al. 2007 Int J Gynecol Cancer 17(2):455-9 - Clinical efficacy of conservative laser therapy for early-stage cervical cancer Abu-Rustum NR, et al. 2008 Gynecol Oncol 111(2):261-4 - Surgical and pathologic outcomes of fertility-sparing radical abdominal trachelectomy for FIGO stage IB1 cervical cancer Chen Y, et al. 2008 Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 136(1):90-93 - A fertility-preserving option in early cervical carcinoma: Laparoscopy-assisted vaginal radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy Bull-Phelps SL, Garner EIO, Walsh CS, Gehrig PA, Miller DS, Schorge JO. Fertility-sparing surgery in 101 women with adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol. Oncol. 2007;107(2):316-9. Diaz JP, et al. 2008 Gynecol. Oncol. 111(2):255-260 - Oncologic outcome of fertility-sparing radical trachelectomy versus radical hysterectomy for stage IB1 cervical carcinoma 2007 Maneo A, et al. 2008 Gynecol. Oncol. 111(3):438-443 - Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer Milliken DA, et al. 2008 Curr. Opin. Oncol. 20(5):575-580 - Fertility preserving surgery for carcinoma of the cervix Pahisa J, et al. 2008 Gynecol. Oncol. 110(3 SUPPL.2):S29-S32 - Vaginal approaches to fertilitysparing surgery in invasive cervical cancer Pareja FR, et al. 2008 Gynecol Oncol 111(3):555-60 - Abdominal radical trachelectomy for invasive cervical cancer: a case series and literature review Rob L, et al. 2008 Gynecol. Oncol. 111(2 SUPPL.):S116-S120 - A less radical treatment option to the fertility-sparing radical trachelectomy in patiënts with stage I cervical cancer Shepherd JH, et al. 2008 Clin. Oncol. 20(6):395-400 - Conservative Surgery for Carcinoma of the Cervix


Sonoda Y, et al. 2008 Expert Rev. Obstet. Gynecol. 3(2):211-221 - Fertility-sparing surgery in gynecologic oncology Sonoda Y, et al. 2008 Gynecol. Oncol. 108(1):214-219 - Initial experience with Dargent's operation: The radical vaginal trachelectomy Tulandi T, et al. 2008 Obstet. Gynecol. 112(5):1160-1172 - Preservation of female fertility: An essential progress Burnett AF 2009 Gynecol. Oncol. 112(2):S8 - Surgical film: Robotic radical trachelectomy and pelvic lymphandenctomy in early cervical cancer Burnett AF, et al. 2009 J. Minimally Invasive Gynecol. 16(5):569-572 - Robotic Radical Trachelectomy for Preservation of Fertility in Early Cervical Cancer: Case Series and Description of Technique Cibula D, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Cancer 19(8):1407-1411 - Abdominal radical trachelectomy in fertility-sparing treatment of early-stage cervical cancer Costa S, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Cancer 19(1):33-38 - Outcome of conservatively treated microinvasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix during a 10-year follow-up Ditto A, et al. 2009 Gynecol. Surg. 6(S204 - Ultraconservative fertility-sparing surgery in early cervical cancer Einstein MH, et al. 2009 Gynecol. Oncol. 112(1):73-77 - Radical vaginal versus abdominal trachelectomy for stage IB1 cervical cancer: A comparison of surgical and pathologic outcomes Jeong-Yeo P, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Obstet. 107(S714-S715 - Laparoscopic radical trachelectomy in young women with early cervical cancer Jeremic K, et al. 2009 Eur. J. Gynaecol. Oncol. 30(3):309-312 - Radical abdominal trachelectomy in managing early cervical invasion Lee SW, et al. 2009 Acta Obstet. Gynecol. Scand. 88(2):209-215 - The efficacy of conservative management after conization in patiënts with stage IA1 microinvasive cervical carcinoma Noehr B, et al. 2009 Obstet. Gynecol. 114(6):1232-1238 - Depth of cervical cone removed by loop electrosurgical excision procedure and subsequent risk of spontaneous preterm delivery Noyes N, et al. 2009 Gynecol. Oncol. 114(1):117-120 - Options in the management of fertility-related issues after radical trachelectomy in patiënts with early cervical cancer Park NY, et al. 2009 J. Laparoendosc. Adv. Surg. Techn. 19(1):53-58 - Total laparoscopic nervesparing radical trachelectomy Persson J, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Obstet. 107(S399 - Robot-assisted abdominal laparoscopic radical trachelectomy Smrkolj S, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Obstet. 107(S343-S344 - The conservative management of patiënts with microinvasive cervical cancer Stefanovic A, et al. 2009 Int. J. Gynecol. Obstet. 107(S348-S349 - Radical trachelectomy in treatment of early stages of cervical cancer Abu-Rustum NR, et al. 2010 JNCCN J. Nat. Compr. Cancer Netw. 8(12):1435-1438 - Fertility-sparing surgery in early-stage cervical cancer: Indications and applications Hasenbein K, et al. 2010 Arch. Gynecol. Obstet. 282(S189-S190 - Invasive cervical cancer during pregnancy: Laparoscopic nodal evaluation and neoadjuvant chemotherapy with cisplatin before oncologic treatment delay Nishio H, et al. 2010 Obstet. Gynecol. Surv. 65(1):19-20 - Abdominal radical trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early stage cervical cancer in a series of 61 women Okumura N, et al. 2010 Hum. Reprod. 25(i268-i269 - Fecundity and perinatological outcome after abdominal radical trachelectomy in 80 women with early-stage cervical cancer Park JY, et al. 2010 BJOG Int. J. Obstet. Gynaecol. 117(8):1032-1033 - Fertility-sparing surgery for young women with early-stage cervical cancer Wright JD, et al. 2010 Obstet. Gynecol. 115(3):585-590 - Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: Safety and access Eskander RN, et al. 2011 Am. J. Obstet. Gynecol. - Fertility preserving options in patiënts with gynecologic malignancies Fagotti A, et al. 2011 Fertil. Steril. 95(3):1109-1112 - Excisional cone as fertility-sparing treatment in early-stage cervical cancer Han L, et al. 2011 Int. J. Gynecol. Obstet. 112(2):149-153 - Systematic comparison of radical vaginal trachelectomy and radical hysterectomy in the treatment of early-stage cervical cancer Helpman L, et al. 2011 Gynecol. Oncol. 120(S15-S16 - Adenocarcinoma of the cervix: Is radical vaginal trachelectomy safe? Kim M, et al. 2011 Gynecol. Oncol. 120(S126-S127 - Criteria for the safety of less radical


trachelectomy in early-stage cervical cancer: A multicenter study Nick A, et al. 2011 Gynecol. Oncol. 120(S127-S128 - Fertility-sparing surgery for treatment of earlystage cervical cancer: Open versus robotic radical trachelectomy Sonoda Y, et al. 2011 Gynecol. Oncol. 120(S110-S111 - Oncologic outcomes of nullcut throughnull radical trachelectomy for early-stage cervical cancer

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54

Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of cervical cancer. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN; 2008. Rob L, Skapa P, Robova H. Fertility-sparing surgery in patiënts with cervical cancer. Lancet Oncol. 2011;12(2):192-200. Rob L, Pluta M, Skapa P, Robova H. Advances in fertility-sparing surgery for cervical cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(7):1101-14. Gien LT, Covens A. Fertility-sparing options for early stage cervical cancer. Gynecol Oncol. 2010;117(2):350-7. Bisseling KCHM, Bekkers RLM, Rome RM, Quinn MA. Treatment of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix: a retrospective study and review of the literature. Gynecol Oncol. 2007;107(3):42430. Hefler LA, Polterauer S, Schneitter A, Concin N, Hofstetter G, Bentz E, et al. Repeat surgery in patiënts with cervical cancer stage FIGO IA1: a series of 156 cases and a review of the literature. Anticancer Res. 2010;30(2):565-8. Kim WY, Chang S-J, Chang K-H, Yoo S-C, Ryu H-S. Conservative management of stage IA1 squamous cell carcinoma of the cervix with positive resection margins after conization. Int J Gynaecol Obstet. 2010;109(2):110-2. Lee SW, Kim YM, Son WS, You HJ, Kim DY, Kim JH, et al. The efficacy of conservative management after conization in patiënts with stage IA1 microinvasive cervical carcinoma. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009;88(2):209-15. Reynolds EA, Tierney K, Keeney GL, Felix JC, Weaver AL, Roman LD, et al. Analysis of outcomes of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix by treatment type. Obstet Gynecol. 2010;116(5):1150-7. Yahata T, Nishino K, Kashima K, Sekine M, Fujita K, Sasagawa M, et al. Conservative treatment of stage IA1 adenocarcinoma of the uterine cervix with a long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer. 2010;20(6):1063-6. Bull-Phelps SL, Garner EIO, Walsh CS, Gehrig PA, Miller DS, Schorge JO. Fertility-sparing surgery in 101 women with adenocarcinoma in situ of the cervix. Gynecol. Oncol. 2007;107(2):316-9. Marchiole P, Benchaib M, Buenerd A, Lazlo E, Dargent D, Mathevet P. Oncological safety of laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy (LARVT or Dargent's operation): A comparative study with laparoscopic-assisted vaginal radical hysterectomy (LARVH). Gynecol. Oncol. 2007;106(1):132-41. Beiner ME, Hauspy J, Rosen B, Murphy J, Laframboise S, Nofech-Mozes S, et al. Radical vaginal trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early stage cervical cancer: A matched case-control study. Gynecol. Oncol. 2008;110(2):168-71. Plante M, Gregoire J, Renaud M, Roy M. The vaginal radical trachelectomy: An update of a series of 125 cases and 106 pregnancies. Gynecol. Oncol. 2011;120:S29. Hertel H, Kohler C, Grund D, Hillemanns P, Possover M, Michels W, et al. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: Prospective multicenter study of 100 patiënts with early cervical cancer. Gynecol. Oncol. 2006;103(2):506-11. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TE. Radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women. BJOG. 2006;113(6):719-24. Nishio H, Fujii T, Kameyama K, Susumu N, Nakamura M, Iwata T, et al. Abdominal radical trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer in a series of 61 women. Gynecol. Oncol. 2009;115(1):51-5. Kim C, Abu-Rustum N, Chi D, Gardner G, Leitao M, Barakat R, et al. Oncologic outcomes of radical trachelectomy at a single institution. Gynecol. Oncol. 2011;120:S110. Kim WY, Chang SJ, Chang KH, Yoo SC, Chun M, Ryu HS. Treatment patterns and outcomes in bulky stage IB2 cervical cancer patiënts: A single institution's experience over 14 years. Gynecol. Obstet. Invest. 2011;71(1):19-23. Rob L, Pluta M, Strnad P, Hrehorcak M, Chmel R, Skapa P, et al. A less radical treatment option to the fertility-sparing radical trachelectomy in patiënts with stage I cervical cancer. Gynecol. Oncol. 2008;111(2 SUPPL.):S116-S20.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Maneo A, Chiari S, Bonazzi C, Mangioni C. Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer. Gynecol. Oncol. 2008;111(3):438-43. Li J, Li Z, Wang H, Zang R, Zhou Y, Ju X, Ke G, Wu X. Radical abdominal trachelectomy for cervical malignancies: surgical, oncological and fertility outcomes in 62 patiënts. Gynecol Oncol. 2011 Jun 1;121(3):565-70. J. Nam1, W. Joo2, S. Chang3, H. Yoo2, J. Park1, M. Jeong4, D. Kim1, J. Kim1, Y. Kim1, Y. Kim1 Multicenter study on fertility-sparing laparoscopic radical trachelectomy Gynecologic Oncology Volume 120, Supplement 1, March 2011, Page S110 93. Kenter GG, Heintz AP. Surgical treatment of low stage cervical carcinoma: back to the old days? Int J Gynaecol Cancer 2002;12(5):429-34 99. Koliopoulos G, Sotiriadis A, Kyrgiou M, Martin-Hirsch P, Makrydimas G, Paraskevaidis E. Conservative surgical methods for FIGO stage IA2 squamous cervical carcinoma and their role in preserving women's fertility. Gynecol Oncol 2004;93(2):469-73. 100. Kwon JS, Case AM. Effects of cancer treatment on reproduction and fertility. J Obstet Gynaecol Can 2002;24(8):619-27. 101. Bernardini M, Barrett J, Seaward G, Covens A. Pregnancy outcomes in patiënts after radical trachelectomy. Am J Obstet Gynecol 2003;189(5):1378-82. 102. C ovens A, Shaw P, Murphy J, DePetrillo D, Lickrish G, Laframboise S, et al. Is radical trachelectomy a safe alternative to radical hysterectomy for patiënts with stage IA-B carcinoma of the cervix? Cancer 1999;86(11):2273-9. 103. Dargent D, Martin X, Sacchetoni A, Mathevet P. Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: A treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patiënts. Cancer 2000;88(8):1877-82. 104. M cHale MT, Le TD, Burger RA, Gu M, Rutgers JL, Monk BJ. Fertility sparing treatment for in situ and early invasive adenocarcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 2001;98(5 Pt 1):726-31. 105. P lante M, Renaud MC , Hoskins IA, Roy M. Vaginal radical trachelectomy:A valuable fertilitypreserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature. Gynecol Oncol 2005;98(1):3-10. 106. Hertel H, Kohler C, Grund D, Hillemanns P, Possover M, Michels W, et al. Radical vaginal trachelectomy (RV T) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patiënts with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2006;103(2):506-11. 107. P lante M, Renaud MC , Francois H, Roy M. Vaginal radical trachelectomy:an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2004;94(3):614-23. 108. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TE. Radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women. BJOG 2006;113(6):719-24. 109. M ota F. Microinvasive squamous carcinoma of the cervix: treatment modalities. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82(6):505-9. 110. Stegeman M, Louwen M, van der Velden J, ten Kate FJ, den Bakker MA, Burger CW, et al. The incidence of parametrial tumor involvement in select patiënts with early cervix cancer is too low to justify parametrectomy. Gynecol Oncol 2007;105(2):475-80. 111. Naik R, Cross P, Nayar A, Mayadevi S, Lopes A, Godfrey K, et al.Conservative surgical management of small-volume stage IB1 cervical cancer. BJOG 2007;114(8):958-63. 112. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet 2006;367(9509):489-98. 113. Hertel H, Kohler C, Michels W, Possover M, Tozzi R, Schneider A. Laparoscopic-assisted radical vaginal hysterectomy (LARV H): prospective evaluation of 200 patiënts with cervical cancer. Gynecol Oncol 2003;90(3):505-11. 114. M alur S, Possover M, Schneider A. Laparoscopically assisted radical vaginal vs radical abdominal hysterectomy type II in patiënts with cervical cancer. Surg Endosc 2001;15(3):289-92.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

115. Nam JH, Kim JH, Kim DY, Kim MK, Yoo HJ, Kim YM , et al. Comparative study of laparoscopicovaginal radical hysterectomy and abdominal radical hysterectomy in patiënts with early cervical cancer. Gynecol Oncol 2004;92(1):277-83. 116. Tan AL, Mackintosh AR, Bhat R. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy and radical vaginal hysterectomy vs. radical abdominal hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A feasibility study. Gynaecol Endosc 1999;8(3):149-52. 117. Trimbos JB, Franchi M, Zanaboni F, Velden JVD, Vergote I. 'State of the art' of radical hysterectomy; current practice in European oncology centres. Eur J Cancer 2004;40(3):375-8.

Uitgangsvraag 3: Bij patiënten met operatief behandeld cervixcarcinoom stadium Ib/Iia met aanwezigheid van lymfekliermetastasen, heeft postoperatieve chemoradiatie in vergelijking met postoperatieve radiotherapie een betere (ziektevrije) overleving? Petignat P, Roy M. Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ. 2007;335(7623):765-8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of cervical cancer. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN; 2008. Rosa DD, Medeiros LR, Edelweiss MI, Bozzetti MC, Pohlmann PR, Stein AT, et al. Adjuvant platinumbased chemotherapy for early stage cervical cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;3(3):CD005342. Cancer Research UK. A prospective randomised trial of adjuvant chemotherapy in node positive early stage carcinoma of the cervix - Protocol CE3005. 2001. Peters WA, 3rd, Liu PY, Barrett RJ, 2nd, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol. 2000;18(8):1606-13. Tattersall MH, Ramirez C, Coppleson M. A randomized trial of adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy in stage Ib-IIa cervical cancer patiënts with pelvic lymph node metastases. Gynecol Oncol. 1992;46(2):176-81. Monk BJ, Wang J, Im S, Stock RJ, Peters WA, 3rd, Liu PY, et al. Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol. 2005;96(3):721-8.

Uitgangsvraag 4: Bij patiënten met behandeld cervixcarcinoom, welke (frequentie van) follow-up zorgt voor een betere overleving en kwaliteit van leven? Maher EJ, Denton A. Survivorship, Late Effects and Cancer of the Cervix. Clinical Oncology 2008:20:479-487 8 - Burgess C Burgess C, Cornelius V, Love S, Graham J, Richards M, Ramirez A. Depression and anxiety in women with early breast cancer: five year observational cohort study. BMJ. 2005; 330(7493): 702.Epub2005feb.4 10 - Carlson LE Carlson LE, Bultz BD. Cancer distress screening. Needs, models, and methods. J Psychosom Research. 2003; 55(5): 403-9. 13 - Craig CE Craig CE. Long term care planning for cancer survivors: a health services research agenda. J Cancer Surviv. 2007, 1: 64-74 17 - Demark-Wahnefried W Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Promoting health and physical functioning among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5125-31. 18 - Detmar S Detmar S, Muller M, Schornagel J, Wever L, Aaronson N. Health-related quality of life assessments and patiënt-physician communicaton; a randomised clinical trial. JAMA. 2002; 288(23): 3027-34.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

19 - Ferrell BR Ferrell BR, Winn R. Medical and nursing education and training opportunities to improve cancer survivorship care. J Clin Oncol. 2006; 24(32); 5142-8. 22 - Gezondheidsraad Gezondheidsraad. Nacontrole in de oncologie. Doelen onderscheiden, inhoud onderbouwen. Den Haag: Gezondheidsraad 2007; publicatienr. 2007/10. 23 - Gezondheidsraad Gezondheidsraad.Taakherschikking in de Gezondheidszorg. Inzet van praktijk assistenten en –ondersteuners, nurse practitioners en physician assistants. Den Haag; Gezondheidsraad 2008; publicatienr. 2008/25. 33 - Hoffman B Hoffman B, Stovall E. Survivorship perspective and advocacy. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5154-9. 44 - McCool J McCool J, Morris J. Focus of doctor-patiënt communication in follow-up consultations for patiënts treated surgically for colorectal cancer. J Manag Med. 1999; 13 (2-3): 169-77. 49 - Oeffinger KC Oeffinger KC, McCabe MS. Models for delivering survivorship care. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 511752 - Parker PA Parker PA, Youssef A, Walker S, Basen-Engquist K, Cohen L, Gritz ER, Wei QX, Robb GL. Short-term and long-term psychosocial adjustment and quality of life in women undergoing different surgical procedures for breast cancer. Ann Surg Oncol. 14(11): 3078-89. 63 - Stanton AL Stanton AL. Psychosocial concerns and interventions for cancer survivors. J Clin Oncol. 2006; 24(32): 5132-7. 64 - Stommel M Stommel M, Kurtz ME, Kurtz JC, Given CW, Given BA. A longitudinal analysis of the course of depressive symptomatology in geriatric patiënts with cancer of the breast, colon, lung, or prostate. Health Psychol. 2004; 23(6): 564-73. 65 - Van Weert E Van Weert E, Hoekstra-Weebers J, Grol B, Otter R, Arendzen HJ, Postema K, Sanderman R, van der Schans C. A multidimensional cancer rehabilitation program for cancer survivors: effectiveness on health-related quality of life. J Psychosom Res. 2005; 58(6): 485-96. 70 - Wagner EH Wagner EH, Bennett SM, Austin BT, Greene SM, Schaefer JK, Vonkorff M. Finding common ground: patiënt-centeredness and evidence based chronic illness care. J. Altern Complement Med. 2005; 11(1): 87-15. Maher EJ, Denton A. Survivorship, Late Effects and Cancer of the Cervix. Clinical Oncology 2008;20:479-487 Olijf, Netwerk voor vrouwen met gynaecologische aKanker. Kwaliteitscriteria voor de zorg, vanuit het perspectief van vrouwen met gynaecologische kanker. November 2010 Goncalves V. Long-term quality of life in gynecological cancer survivors. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010:22;30-35 Amit, A., D. Beck, et al. (2006). "The role of hybrid PET/CT in the evaluation of patiënts with cervical cancer." Gynecol Oncol 100(1): 65-69. Babar, S., A. Rockall, et al. (2007). "Magnetic resonance imaging appearances of recurrent cervical carcinoma." Int J Gynecol Cancer 17(3): 637-645. Badaracco, G., A. Savarese, et al. (2010). "Persistence of HPV after radio-chemotherapy in locally advanced cervical cancer." Oncol Rep 23(4): 1093-1099. Bjurberg, M., E. Kjellen, et al. (2007). "FDG-PET in cervical cancer: staging, re-staging and follow-up." Acta Obstet Gynecol Scand 86(11): 1385-1391. Brooks, R. A., J. S. Rader, et al. (2009). "Surveillance FDG-PET detection of asymptomatic recurrences in patiënts." Obstetrical and Gynecological Survey 64(7): 457-458. Brooks, R. A., J. S. Rader, et al. (2009). "Surveillance FDG-PET detection of asymptomatic recurrences in patiënts with cervical cancer." Gynecol Oncol 112(1): 104-109.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59

Cairns, M., K. S. Cuschieri, et al. (2010). "High-risk HPV genotyping in the follow-up of women treated conservatively for microinvasive cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 20(1): 154-157. Chan, Y. M., T. Y. Ng, et al. (2002). "Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective?" Gynecol Oncol 84(1): 7-11. Chang, T. C., K. S. Law, et al. (2004). "Positron emission tomography for unexplained elevation of serum squamous cell carcinoma antigen levels during follow-up for patiënts with cervical malignancies: a phase II study." Cancer 101(1): 164-171. Chang, W. C., Y. C. Hung, et al. (2004). "Usefulness of FDG-PET to detect recurrent cervical cancer based on asymptomatically elevated tumor marker serum levels--a preliminary report." Cancer Invest 22(2): 180-184. Chien, C. R., L. L. Ting, et al. (2005). "Post-radiation Pap smear for Chinese patiënts with cervical cancer: a ten-year follow-up." Eur J Gynaecol Oncol 26(6): 619-622. Chung, H. H., H. Jo, et al. (2007). "Clinical impact of integrated PET/CT on the management of suspected cervical cancer recurrence." Gynecol Oncol 104(3): 529-534. Chung, H. H., S. K. Kim, et al. (2006). "Clinical impact of FDG-PET imaging in post-therapy surveillance of uterine cervical cancer: from diagnosis to prognosis." Gynecol Oncol 103(1): 165-170. Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Eiriksson, L. R. and A. Covens (2011). "Follow-up after chemoradiation for cervical cancer: Why?" Cancer. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2010). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer." Current Oncology 17(3): 65-69. Engin, G., S. Kucucuk, et al. (2011). "Correlation of clinical and MRI staging in cervical carcinoma treated with radiation therapy: a single-center experience." Diagn Interv Radiol 17(1): 44-51. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Farghaly, S. A. (2007). "Distant malignant recurrence after laparoscopically assisted radical vaginal trachelectomy in patiënts with early uterine cervical cancer." Am J Obstet Gynecol 196(2): e22; author reply e22-23. Feratovic, R., S. N. Lewin, et al. (2008). "Cytologic findings after fertility-sparing radical trachelectomy." Cancer 114(1): 1-6. Forni, F., G. Ferrandina, et al. (2007). "Squamous cell carcinoma antigen in follow-up of cervical cancer treated with radiotherapy: evaluation of cost-effectiveness." Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(4): 1145-1149. Gadducci, A., R. Tana, et al. (2008). "The serum assay of tumour markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patiënts with cervical cancer: a review of the literature." Crit Rev Oncol Hematol 66(1): 10-20. Ghorab, Z., N. Ismiil, et al. (2009). "Postradical vaginal trachelectomy follow-up by isthmic-vaginal smear cytology: a 13-year audit." Diagn Cytopathol 37(9): 641-646. Gottwald, L., W. Lech, et al. (2009). "Transvaginal doppler sonography for assessment the response to radiotherapy in locally advanced squamous cervical cancer: A preliminary study." Archives of Medical Science 5(3): 459-464. Haie-Meder, C., P. Morice, et al. (2010). "Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up." Ann Oncol 21 Suppl 5: v37-40. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Havrilesky, L. J., T. Z. Wong, et al. (2003). "The role of PET scanning in the detection of recurrent cervical cancer." Gynecol Oncol 90(1): 186-190. Hung, Y. C., Y. C. Shiau, et al. (2002). "Early predicting recurrent cervical cancer with combination of tissue polypeptide specific antigen (TPS) and squamous cell carcinoma antigen (SCC)." Neoplasma 49(6): 415-417. Husain, A., T. Akhurst, et al. (2007). "A prospective study of the accuracy of 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18FDG PET) in identifying sites of metastasis prior to pelvic exenteration." Gynecol Oncol 106(1): 177-180. Jao, M. S., T. C. Chang, et al. (2010). "Long-term follow up of cervical cancer patiënts with unexplained squamous cell carcinoma antigen elevation after post-therapy surveillance using positron emission tomography." J Obstet Gynaecol Res 36(5): 1003-1008.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Kang, S., J. Y. Park, et al. (2011). "Pelvic lymph node status assessed by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts low-risk group for distant recurrence in locally advanced cervical cancer: A prospective study." International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 79(3): 788-793. Kew, F. M., A. P. Roberts, et al. (2005). "The role of routine follow-up after gynecological malignancy." International Journal of Gynecological Cancer 15(3): 413-419. Kitajima, K., K. Murakami, et al. (2009). "Performance of integrated FDG-PET/contrast-enhanced CT in the diagnosis of recurrent uterine cancer: comparison with PET and enhanced CT." Eur J Nucl Med Mol Imaging 36(3): 362-372. Kitajima, K., K. Murakami, et al. (2008). "Performance of FDG-PET/CT for diagnosis of recurrent uterine cervical cancer." Eur Radiol 18(10): 2040-2047. Kitajima, K., K. Suzuki, et al. (2010). "Low-dose non-enhanced CT versus full-dose contrast-enhanced CT in integrated PET/CT studies for the diagnosis of uterine cancer recurrence." Eur J Nucl Med Mol Imaging 37(8): 1490-1498. Kumar, R. and A. Alavi (2004). "PET imaging in gynecologic malignancies." Radiologic Clinics of North America 42(6): 1155-1167. Liang, J. A., C. H. Kao, et al. (2003). "The role of thallium-201 whole body scan with pelvic SPECT in patiënts with uterine cervical cancer treated by radiation therapy: a preliminary report." Ann Nucl Med 17(7): 613-617. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Lin, C. T., T. C. Yen, et al. (2006). "Role of [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in re-recurrent cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 16(6): 1994-2003. Liu, F. Y., T. C. Yen, et al. (2009). "Detection of hematogenous bone metastasis in cervical cancer: 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography versus computed tomography and magnetic resonance imaging." Cancer 115(23): 5470-5480. Magne, N., C. Chargari, et al. (2008). "New trends in the evaluation and treatment of cervix cancer: the role of FDG-PET." Cancer Treat Rev 34(8): 671-681. Manfredi, R., S. Baltieri, et al. (2008). "Recurrent uterine cancer after surgery: magnetic resonance imaging patterns and their changes after concomitant chemoradiation." Radiol Med 113(8): 1143-1156. Mittra, E., T. El-Maghraby, et al. (2009). "Efficacy of (18)F-FDG PET/CT in the evaluation of patiënts with recurrent cervical carcinoma." Eur J Nucl Med Mol Imaging. Nijhuis, E. R., A. G. van der Zee, et al. (2006). "Gynecologic examination and cervical biopsies after (chemo) radiation for cervical cancer to identify patiënts eligible for salvage surgery." Int J Radiat Oncol Biol Phys 66(3): 699-705. Ogino, I., H. Nakayama, et al. (2005). "The curative role of radiotherapy in patiënts with isolated paraaortic node recurrence from cervical cancer and value of squamous cell carcinoma antigen for early detection." Int J Gynecol Cancer 15(4): 630-638. Pallardy, A., C. Bodet-Milin, et al. (2010). "Clinical and survival impact of FDG PET in patiënts with suspicion of recurrent cervical carcinoma." Eur J Nucl Med Mol Imaging 37(7): 1270-1278. Roijer, E., H. W. de Bruijn, et al. (2006). "Squamous cell carcinoma antigen isoforms in serum from cervical cancer patiënts." Tumour Biol 27(3): 142-152. Roy, D., A. Kulkarni, et al. (2008). "Transrectal ultrasound-guided biopsy of recurrent cervical carcinoma." Br J Radiol 81(971): 902-906. Ryu, S. Y., M. H. Kim, et al. (2003). "Detection of early recurrence with 18F-FDG PET in patiënts with cervical cancer." J Nucl Med 44(3): 347-352. Sakurai, H., Y. Suzuki, et al. (2006). "FDG-PET in the detection of recurrence of uterine cervical carcinoma following radiation therapy--tumor volume and FDG uptake value." Gynecol Oncol 100(3): 601-607. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patiënts." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Sauder, K., D. C. Wilbur, et al. (2009). "An approach to post-radical trachelectomy vaginal-isthmus cytology." Diagn Cytopathol 37(6): 437-442. Sheng, X., X. Du, et al. (2009). "Clinical value of serum HMGB1 levels in early detection of recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix: comparison with serum SCCA, CYFRA21-1, and CEA levels." Croat Med J 50(5): 455-464. Simcock, B. and M. Shafi (2007). "Invasive cancer of the cervix." Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine 17(6): 181-187. Singh, N., E. Titmuss, et al. (2004). "A review of post-trachelectomy isthmic and vaginal smear cytology." Cytopathology 15(2): 97-103.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53

Singh, N., E. Titmuss, et al. (2005). "Routine cervical cytology has no role after primary chemoradiation for cervical cancer." Cytopathology 16(6): 315-316. Singh, R. K., S. Maulik, et al. (2006). "Human papillomavirus prevalence in postradiotherapy uterine cervical carcinoma patiënts: Correlation with recurrence of the disease." International Journal of Gynecological Cancer 16(3): 1048-1054. Sironi, S., M. Picchio, et al. (2007). "Post-therapy surveillance of patiënts with uterine cancers: value of integrated FDG PET/CT in the detection of recurrence." Eur J Nucl Med Mol Imaging 34(4): 472-479. Siva, S., A. Herschtal, et al. (2011). "Impact of post-therapy positron emission tomography on prognostic stratification and surveillance after chemoradiotherapy for cervical cancer." Cancer. Song, Y. J., J. Y. Kim, et al. (2010). "Persistent human papillomavirus DNA is associated with local recurrence after radiotherapy of uterine cervical cancer." Int J Cancer. Stokes-Lampard, H., S. Wilson, et al. (2006). "Vaginal vault smears after hysterectomy for reasons other than malignancy: a systematic review of the literature." BJOG 113(12): 1354-1365. Su, S. S., T. C. Che, et al. (2001). "Value of whole body 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of recurrent cervical cancer." Anticancer Research 21(4 B): 2957-2961. Sun, S. S., T. C. Chen, et al. (2001). "Value of whole body 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of recurrent cervical cancer." Anticancer Res 21(4B): 29572961. Tangtrakul, S., V. Linasmita, et al. (2002). "Detection of residual disease by cytology in patiënts with cervical intraepithelial neoplasia III post-large loop excision of the transformation zone." Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 28(2): 95-98. Unger, J. B., J. J. Ivy, et al. (2004). "Detection of recurrent cervical cancer by whole-body FDG PET scan in asymptomatic and symptomatic women." Gynecol Oncol 94(1): 212-216. van der Veldt, A. A., M. R. Buist, et al. (2008). "Clarifying the diagnosis of clinically suspected recurrence of cervical cancer: impact of 18F-FDG PET." J Nucl Med 49(12): 1936-1943. van der Veldt, A. A., L. Hooft, et al. (2006). "Microvessel density and p53 in detecting cervical cancer by FDG PET in cases of suspected recurrence." Eur J Nucl Med Mol Imaging 33(12): 1408-1416. Venturoli, S., S. Ambretti, et al. (2008). "Correlation of high-risk human papillomavirus genotypes persistence and risk of residual or recurrent cervical disease after surgical treatment." J Med Virol 80(8): 1434-1440. Yen, T. C., C. H. Lai, et al. (2006). "Comparative benefits and limitations of 18F-FDG PET and CTMRI in documented or suspected recurrent cervical cancer." Eur J Nucl Med Mol Imaging 33(12): 1399-1407. Yen, T. C., L. C. See, et al. (2004). "Defining the priority of using 18F-FDG PET for recurrent cervical cancer." J Nucl Med 45(10): 1632-1639. Yoon, S. M., K. H. Shin, et al. (2007). "The clinical values of squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen in patiënts with cervical cancer treated with concurrent chemoradiotherapy." Int J Gynecol Cancer 17(4): 872-878. Yoon, S. M., K. H. Shin, et al. (2010). "Use of serum squamous cell carcinoma antigen for follow-up monitoring of cervical cancer patiënts who were treated by concurrent chemoradiotherapy." Radiat Oncol 5: 78. Zanagnolo, V., L. Ming, et al. (2009). "Surveillance procedures for patiënts with cervical carcinoma: a review of the literature." Int J Gynecol Cancer 19(2): 194-201. Zanagnolo, V., L. A. Minig, et al. (2009). "Surveillance procedures for patiënts for cervical carcinoma: a review of the literature." Int J Gynecol Cancer 19(3): 306-313. Zannoni, G. F. and V. G. Vellone (2008). "Accuracy of Papanicolaou smears in cervical cancer patiënts treated with radiochemotherapy followed by radical surgery." Am J Clin Pathol 130(5): 787794. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Follow-up strategies in gynecological oncology: Searching appropriateness." International Journal of Gynecological Cancer 17(6): 1186-1193. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154.

54 55 56 57 58 59

Ansink, A., A. de Barros Lopes, et al. (1996). "Recurrent stage IB cervical carcinoma: evaluation of the effectiveness of routine follow up surveillance." British journal of obstetrics and gynaecology 103(11): 1156-1158. Bodurka-Bevers, D., M. Morris, et al. (2000). "Posttherapy surveillance of women with cervical cancer: an outcomes analysis." Gynecologic oncology 78(2): 187-193.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Morice, P., C. Deyrolle, et al. (2004). "Value of routine follow-up procedures for patiënts with stage I/II cervical cancer treated with combined surgery-radiation therapy." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(2): 218-223. Rintala, M. A., V. T. Rantanen, et al. (1997). "PAP smear after radiation therapy for cervical carcinoma." Anticancer research 17(5B): 3747-3750. Samlal, R. A., J. Van Der Velden, et al. (1998). "Recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy: an analysis of clinical aspects and prognosis." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 8(1): 78-84. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patiënts." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154. Chan, Y. M., T. Y. Ng, et al. (2002). "Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective?" Gynecol Oncol 84(1): 7-11. Chien, C. R., L. L. Ting, et al. (2005). "Post-radiation Pap smear for Chinese patiënts with cervical cancer: a ten-year follow-up." Eur J Gynaecol Oncol 26(6): 619-622. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Forni, F., G. Ferrandina, et al. (2007). "Squamous cell carcinoma antigen in follow-up of cervical cancer treated with radiotherapy: evaluation of cost-effectiveness." Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(4): 1145-1149. Ghorab, Z., N. Ismiil, et al. (2009). "Postradical vaginal trachelectomy follow-up by isthmic-vaginal smear cytology: a 13-year audit." Diagn Cytopathol 37(9): 641-646. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Liu, F. Y., T. C. Yen, et al. (2009). "Detection of hematogenous bone metastasis in cervical cancer: 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography versus computed tomography and magnetic resonance imaging." Cancer 115(23): 5470-5480. Yoon, S. M., K. H. Shin, et al. (2010). "Use of serum squamous cell carcinoma antigen for follow-up monitoring of cervical cancer patiënts who were treated by concurrent chemoradiotherapy." Radiat Oncol 5: 78. Ansink, A., A. de Barros Lopes, et al. (1996). "Recurrent stage IB cervical carcinoma: evaluation of the effectiveness of routine follow up surveillance." British journal of obstetrics and gynaecology 103(11): 1156-1158. Bodurka-Bevers, D., M. Morris, et al. (2000). "Posttherapy surveillance of women with cervical cancer: an outcomes analysis." Gynecologic oncology 78(2): 187-193. Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Morice, P., C. Deyrolle, et al. (2004). "Value of routine follow-up procedures for patiënts with stage I/II cervical cancer treated with combined surgery-radiation therapy." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(2): 218-223.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Samlal, R. A., J. Van Der Velden, et al. (1998). "Recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy: an analysis of clinical aspects and prognosis." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 8(1): 78-84. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patiënts." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154. Belhocine, T., A. Thille, et al. (2002). "Contribution of whole-body 18FDG PET imaging in the management of cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 90-97. Chan, Y. M., T. Y. Ng, et al. (2002). "Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective?" Gynecol Oncol 84(1): 7-11. Chang, W. C., Y. C. Hung, et al. (2004). "Usefulness of FDG-PET to detect recurrent cervical cancer based on asymptomatically elevated tumor marker serum levels--a preliminary report." Cancer Invest 22(2): 180-184. Chien, C. R., L. L. Ting, et al. (2005). "Post-radiation Pap smear for Chinese patiënts with cervical cancer: a ten-year follow-up." Eur J Gynaecol Oncol 26(6): 619-622. Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Forni, F., G. Ferrandina, et al. (2007). "Squamous cell carcinoma antigen in follow-up of cervical cancer treated with radiotherapy: evaluation of cost-effectiveness." Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(4): 1145-1149. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Morice, P., C. Deyrolle, et al. (2004). "Value of routine follow-up procedures for patiënts with stage I/II cervical cancer treated with combined surgery-radiation therapy." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(2): 218-223. Nakamoto, Y., A. Eisbruch, et al. (2002). "Prognostic value of positron emission tomography using F18-fluorodeoxyglucose in patiënts with cervical cancer undergoing radiotherapy." Gynecologic Oncology 84(2): 289-295. Ryu, S. Y., M. H. Kim, et al. (2003). "Detection of early recurrence with 18F-FDG PET in patiënts with cervical cancer." J Nucl Med 44(3): 347-352. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patiënts." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Sun, S. S., T. C. Chen, et al. (2001). "Value of whole body 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of recurrent cervical cancer." Anticancer Res 21(4B): 29572961. Yoon, S. M., K. H. Shin, et al. (2010). "Use of serum squamous cell carcinoma antigen for follow-up monitoring of cervical cancer patiënts who were treated by concurrent chemoradiotherapy." Radiat Oncol 5: 78. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154. Ansink, A., A. de Barros Lopes, et al. (1996). "Recurrent stage IB cervical carcinoma: evaluation of the effectiveness of routine follow up surveillance." British journal of obstetrics and gynaecology 103(11): 1156-1158. Bodurka-Bevers, D., M. Morris, et al. (2000). "Posttherapy surveillance of women with cervical cancer: an outcomes analysis." Gynecologic oncology 78(2): 187-193. Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58

Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patiënts with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Morice, P., C. Deyrolle, et al. (2004). "Value of routine follow-up procedures for patiënts with stage I/II cervical cancer treated with combined surgery-radiation therapy." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(2): 218-223. Samlal, R. A., J. Van Der Velden, et al. (1998). "Recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy: an analysis of clinical aspects and prognosis." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 8(1): 78-84. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patiënts." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154.

Uitgangsvraag 5: De behandeling van patiënten met recidief cervixcarcinoom Pectasides D, Kamposioras K, Papaxoinis G, Pectasides E. Chemotherapy for recurrent cervical cancer. Cancer Treat Rev. 2008;34(7):603-13. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of cervical cancer. A national clinical guideline. Edinburgh: SIGN; 2008. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, Cohn DE, Ramondetta LM, Boardman CH, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2009;27(28):4649-55. Petignat P, Roy M. Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ. 2007;335(7623):765-8. Cella D, Huang HQ, Monk BJ, Wenzel L, Benda J, McMeekin DS, et al. Health-related quality of life outcomes associated with four cisplatin-based doublet chemotherapy regimens for stage IVB recurrent or persistent cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2010;119(3):5317. Mountzios G, Dimopoulos MA, Bamias A, Vourli G, Kalofonos H, Aravantinos G, et al. Randomized multicenter phase II trial of cisplatin and ifosfamide with or without paclitaxel in recurrent or metastatic carcinoma of the uterine cervix: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) study. Ann Oncol. 2009;20(8):1362-8. Hirte H, Strychowsky J, Oliver T, Fung-Kee-Fung M, Elit L, Oza A, et al. Chemotherapy for Recurrent, Metastatic, or Persistent Cervical Cancer: A Clinical Practice Guideline. 2006. Evidence-Based Series #4-20: Section 1 Haasbeek CJ, Uitterhoeve AL, van der Velden J, González DG, Stalpers LJ.Long-term results of salvage radiotherapy for the treatment of recurrent cervical carcinoma after prior surgery. Radiother Oncol. 2008 Nov;89(2):197-204. Epub 2008 Jan 30. Jain P, Hunter RD, Livsey JE, Coyle C, Swindell R, Davidson SE. Salvaging locoregional recurrence with radiotherapy after surgery in early cervical cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 Dec;19(10):763-8. Saibishkumar EP, Patel FD, Ghoshal S, Kumar V, Karunanidhi G, Sharma SC. Results of salvage radiotherapy after inadequate surgery in invasive cervical carcinoma patiënts: a retrospective analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 1;63(3):828-33. Epub 2005 Jun 13. Grigsby PW. Radiotherapy for pelvic recurrence after radical hysterectomy for cervical cancer. Radiat Med. 2005 Aug;23(5):327-30. Ijaz T, Eifel PJ, Burke T, Oswald MJ. Radiation therapy of pelvic recurrence after radical hysterectomy for cervical carcinoma. Gynecol Oncol. 1998 Aug;70(2):241-6. Ito H, Shigematsu N, Kawada T, Kubo A, Isobe K, Hara R, Yasuda S, Aruga T,Ogata H. Radiotherapy for centrally recurrent cervical cancer of the vaginal stump following hysterectomy. Gynecol Oncol. 1997 Nov;67(2):154-61.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

Lee YS, Kim YS, Kim JH, Ahn SD, Lee SW, Shin SS, Nam JH, Kim YT, Kim YM, Kim JH, Choi EK.Feasibility and outcome of concurrent chemoradiotherapy for recurrent cervical carcinoma after initial surgery.Tumori. 2010 Jul-Aug;96(4):553-9. Wang CJ, Lai CH, Huang HJ, Hong JH, Chou HH, Huang KG, Lin JD.Recurrent cervical carcinoma after primary radical surgery.Am J Obstet Gynecol. 1999 Sep;181(3):518-24. Badakh DK, Grover AH. Reirradiation with high-dose-rate remote afterloading brachytherapy implant in patiënts with locally recurrent or residual cervical carcinoma. J Cancer Res Ther. 2009 JanMar;5(1):24-30. PubMed PMID: 19293485. Pectasidis Int J Gyn Cancer 2009 119(4) 777-81, Moore KN Gynecol Oncol 2007 105(2) 299-303

Uitgangsvraag 6: Wat zijn de behandelingsmogelijkheden bij seksueel disfunctioneren na behandeling voor cervixcarcinoom? Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Management of cervical cancer. A national clinical guideline SIGN, Editor. 2008, SIGN: Edinburgh. Miles, C.L., et al., Interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2007(4): p. CD005540 Petersen, R.W. and J.A. Quinlivan, Preventing anxiety and depression in gynaecological cancer: a randomised controlled trial. BJOG, 2002. 109(4): p. 386-94 Flynn, P., F. Kew, and S.R. Kisely, Interventions for psychosexual dysfunction in women treated for gynaecological malignancy. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): p. CD004708 Maughan, K. and C. Clarke, The effect of a clinical nurse specialist in gynaecological oncology on quality of life and sexuality. J Clin Nurs, 2001. 10(2): p. 221-9 Robinson, J.W., P.D. Faris, and C.B. Scott, Psychoeducational group increases vaginal dilation for younger women and reduces sexual fears for women of all ages with gynecological carcinoma treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999. 44(3): p. 497-506 Scott, J.L., W.K. Halford, and B.G. Ward, United we stand? The effects of a couple-coping intervention on adjustment to early stage breast or gynecological cancer. J Consult Clin Psychol, 2004. 72(6): p. 1122-35 Brotto, L.A., et al., A psychoeducational intervention for sexual dysfunction in women with gynecologic cancer. Arch Sex Behav, 2008. 37(2): p. 317-29 Bentivoglio, G. and F. Diani, Use of topical benzydamine in gynecology. Clin Exp Obstet Gynecol, 1981. 8(3): p. 103-10 Volterrani, F., S. Tana, and N. Trenti, Topical benzydamine in the treatment of vaginal radiomucositis. Int J Tissue React, 1987. 9(2): p. 169-71 Gupta, P., et al., The effect of transdermal and vaginal estrogen therapy on markers of postmenopausal estrogen status. Menopause, 2008. 15(1): p. 94-7 Pitkin, R.M. and L.W. VanVoorhis, Postirradiation vaginitis. An evaluation of prophylaxis with topical estrogen. Radiology, 1971. 99(2): p. 417-21 Miles, T. and N. Johnson, Vaginal dilator therapy for women receiving pelvic radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev, 2010(9): p. CD007291 Jeffries, S.A., et al., An effective group psychoeducational intervention for improving compliance with vaginal dilation: a randomized controlled trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 65(2): p. 404-11


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Extra referenties

Akata, D., U. Kerimoglu, et al. (2005). "Efficacy of transvaginal contrast-enhanced MRI in the early staging of cervical carcinoma." European Radiology 15(8): 1727-1733. Altgassen, C., D. Gottschild, et al. (2002). "Sentinel lymph node detection in women with cervical cancers, a prospective multicentre study, Uters III (AGO)." Geburtshilfe Frauenheilkd 62: 358-362. Altgassen, C., H. Hertel, et al. (2008). "Multicenter validation study of the sentinel lymph node concept in cervical cancer: AGO study group." Journal of Clinical Oncology 26(18): 2943-2951. Amit, A., D. Beck, et al. (2006). "The role of hybrid PET/CT in the evaluation of patients with cervical cancer." Gynecol Oncol 100(1): 65-69. Angioli, R., I. Palaia, et al. (2005). "Role of sentinel lymph node biopsy procedure in cervical cancer: a critical point of view." Gynecologic Oncology 96(2): 504-509. Ansink, A., A. de Barros Lopes, et al. (1996). "Recurrent stage IB cervical carcinoma: evaluation of the effectiveness of routine follow up surveillance." British journal of obstetrics and gynaecology 103(11): 1156-1158. Badakh, D. K. and A. H. Grover (2009). "Reirradiation with high-dose-rate remote afterloading brachytherapy implant in patients with locally recurrent or residual cervical carcinoma." J Cancer Res Ther 5(1): 24-30. Barranger, E., A. Cortez, et al. (2004). "Histopathological validation of the sentinel node concept in cervical cancer." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(6): 870-874. Barranger, E., D. Grahek, et al. (2003). "Laparoscopic sentinel lymph node procedure using a combination of patent blue and radioisotope in women with cervical carcinoma." Cancer 97(12): 3003-3009. Beiner, M. E., J. Hauspy, et al. (2008). "Radical vaginal trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early stage cervical cancer: A matched case-control study." Gynecol. Oncol. 110(2): 168-171. Belhocine, T., A. Thille, et al. (2002). "Contribution of whole-body 18FDG PET imaging in the management of cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 90-97. Bender, D. P., J. I. Sorosky, et al. (2003). "Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma." Am J Obstet Gynecol 189(1): 113-117. Bentivegna, E., C. Uzan, et al. (2010). "Correlation between [18f]fluorodeoxyglucose positron-emission tomography scan and histology of pelvic nodes in early-stage cervical cancer." Anticancer Res 30(3): 1029-1032. Bentivoglio, G. and F. Diani (1981). "Use of topical benzydamine in gynecology." Clin Exp Obstet Gynecol 8(3): 103-110. Bernardini, M., J. Barrett, et al. (2003). "Pregnancy outcomes in patients after radical trachelectomy." Am J Obstet Gynecol 189(5): 1378-1382. Bipat, S., A. S. Glas, et al. (2003). "Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 91(1): 59-66. Bisseling, K. C. H. M., R. L. M. Bekkers, et al. (2007). "Treatment of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix: a retrospective study and review of the literature." Gynecol Oncol 107(3): 424-430. Bjurberg, M., E. Kjellen, et al. (2007). "FDG-PET in cervical cancer: staging, re-staging and follow-up." Acta Obstet Gynecol Scand 86(11): 1385-1391. Bodurka-Bevers, D., M. Morris, et al. (2000). "Posttherapy surveillance of women with cervical cancer: an outcomes analysis." Gynecologic Oncology 78(2): 187-193.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Bodurka, D., C. Sun, et al. (2011). "A longitudinal evaluation of sexual functioning and quality of life in cervical cancer survivors." Gynecol. Oncol. 120: S81-S82. Boughanim, M., S. Leboulleux, et al. (2008). "Histologic results of para-aortic lymphadenectomy in patients treated for stage IB2/II cervical cancer with negative [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in the para-aortic area." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 26(15): 2558-2561. Brooks, R. A., J. S. Rader, et al. (2009). "Surveillance FDG-PET detection of asymptomatic recurrences in patients with cervical cancer." Gynecol Oncol 112(1): 104-109. Brotto, L. A., J. R. Heiman, et al. (2008). "A psychoeducational intervention for sexual dysfunction in women with gynecologic cancer." Arch Sex Behav 37(2): 317-329. Buist, M. R., R. J. Pijpers, et al. (2003). "Laparoscopic detection of sentinel lymph nodes followed by lymph node dissection in patients with early stage cervical cancer." Gynecologic Oncology 90(2): 290-296. Cancer Research UK (2001). A prospective randomised trial of adjuvant chemotherapy in node positive early stage carcinoma of the cervix - Protocol CE3005. UK Clinical Trials Register. Cella, D., H. Q. Huang, et al. (2010). "Health-related quality of life outcomes associated with four cisplatin-based doublet chemotherapy regimens for stage IVB recurrent or persistent cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study." Gynecol Oncol 119(3): 531-537. Chan, Y. M., T. Y. Ng, et al. (2002). "Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective?" Gynecol Oncol 84(1): 7-11. Chang, W. C., Y. C. Hung, et al. (2004). "Usefulness of FDG-PET to detect recurrent cervical cancer based on asymptomatically elevated tumor marker serum levels--a preliminary report." Cancer Invest 22(2): 180-184. Chao, A., K. C. Ho, et al. (2008). "Positron emission tomography in evaluating the feasibility of curative intent in cervical cancer patients with limited distant lymph node metastases." Gynecol Oncol 110(2): 172-178. Chen, S. W., J. A. Liang, et al. (2008). "Clinical implications of elevated pretreatment carcinoembryonic antigen in patients with advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Tumor Biology 29(4): 255-261. Chien, C. R., L. L. Ting, et al. (2005). "Post-radiation Pap smear for Chinese patients with cervical cancer: a ten-year follow-up." Eur J Gynaecol Oncol 26(6): 619-622. Choi, H. J., J. W. Roh, et al. (2006). "Comparison of the accuracy of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in the presurgical detection of lymph node metastases in patients with uterine cervical carcinoma: a prospective study." Cancer 106(4): 914-922. Choi, S. H., S. H. Kim, et al. (2004). "Preoperative magnetic resonance imaging staging of uterine cervical carcinoma: results of prospective study." Journal of computer assisted tomography 28(5): 620-627. Chou, H. H., T. C. Chang, et al. (2006). "Low value of [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy." J Clin Oncol 24(1): 123-128. Chung, H. H., K. W. Kang, et al. (2010). "Role of magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography in preoperative lymph node detection of uterine cervical cancer." Am J Obstet Gynecol 203(2): 156 e151-155. Chung, H. H., S. B. Kang, et al. (2007). "Can preoperative MRI accurately evaluate nodal and parametrial invasion in early stage cervical cancer?" Japanese journal of clinical oncology 37(5): 370-375. 182 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

Chung, H. H., S. K. Kim, et al. (2006). "Clinical impact of FDG-PET imaging in post-therapy surveillance of uterine cervical cancer: from diagnosis to prognosis." Gynecol Oncol 103(1): 165-170. Chung, H. H., N. H. Park, et al. (2009). "Role of integrated PET-CT in pelvic lymph node staging of cervical cancer before radical hysterectomy." Gynecol Obstet Invest 67(1): 61-66. Chung, Y. A., S. H. Kim, et al. (2003). "Usefulness of lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the identification of sentinel nodes in cervical cancer." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 30(7): 1014-1017. Covens, A., P. Shaw, et al. (1999). "Is radical trachelectomy a safe alternative to radical hysterectomy for patients with stage IA-B carcinoma of the cervix?" Cancer 86(11): 2273-2279. Dargent, D. and R. Enria (2003). "Laparoscopic assessment of the sentinel lymph nodes in early cervical cancer. Technique--preliminary results and future developments." Critical reviews in oncology/hematology 48(3): 305-310. Dargent, D., X. Martin, et al. (2000). "Laparoscopic vaginal radical trachelectomy: a treatment to preserve the fertility of cervical carcinoma patients." Cancer 88(8): 18771882. Darlin, L., J. Persson, et al. (2010). "The sentinel node concept in early cervical cancer performs well in tumors smaller than 2 cm." Gynecol Oncol 117(2): 266-269. Denton, A. S. and E. J. Maher (2003). "Interventions for the physical aspects of sexual dysfunction in women following pelvic radiotherapy." Cochrane Database Syst Rev(1): CD003750. deSouza, N. M., R. Dina, et al. (2006). "Cervical cancer: value of an endovaginal coil magnetic resonance imaging technique in detecting small volume disease and assessing parametrial extension." Gynecol Oncol 102(1): 80-85. Di Stefano, A. B., G. Acquaviva, et al. (2005). "Lymph node mapping and sentinel node detection in patients with cervical carcinoma: a 2-year experience." Gynecologic Oncology 99(3): 671-679. Duyn, A., M. Van Eijkeren, et al. (2002). "Recurrent cervical cancer: detection and prognosis." Acta Obstet Gynecol Scand 81(8): 759-763. Elit, L., A. W. Fyles, et al. (2009). "Follow-up for women after treatment for cervical cancer: a systematic review." Gynecol Oncol 114(3): 528-535. Esajas, M. D., J. M. Duk, et al. (2001). "Clinical value of routine serum squamous cell carcinoma antigen in follow-up of patients with early-stage cervical cancer." J Clin Oncol 19(19): 3960-3966. Fader, A. N., R. P. Edwards, et al. (2008). "Sentinel lymph node biopsy in early-stage cervical cancer: utility of intraoperative versus postoperative assessment." Gynecol Oncol 111(1): 13-17. Fischerova, D., D. Cibula, et al. (2008). "Transrectal ultrasound and magnetic resonance imaging in staging of early cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 18(4): 766-772. Flynn, P., F. Kew, et al. (2009). "Interventions for psychosexual dysfunction in women treated for gynaecological malignancy." Cochrane Database Syst Rev(2): CD004708. Forni, F., G. Ferrandina, et al. (2007). "Squamous cell carcinoma antigen in follow-up of cervical cancer treated with radiotherapy: evaluation of cost-effectiveness." Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(4): 1145-1149. Gien, L. T. and A. Covens (2010). "Fertility-sparing options for early stage cervical cancer." Gynecol Oncol 117(2): 350-357.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Gil-Moreno, A., B. Diaz-Feijoo, et al. (2005). "Total laparoscopic radical hysterectomy with intraoperative sentinel node identification in patients with early invasive cervical cancer." Gynecologic Oncology 96(1): 187-193. Goncalves, V. (2010). "Long-term quality of life in gynecological cancer survivors." Curr Opin Obstet Gynecol 22(1): 30-35. Goyal, B. K., H. Singh, et al. (2010). "Value of PET-CT in avoiding multimodality therapy in operable cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 20(6): 1041-1045. Grigsby, P. W. (2005). "Radiotherapy for pelvic recurrence after radical hysterectomy for cervical cancer." Radiat Med 23(5): 327-330. Gupta, P., B. Ozel, et al. (2008). "The effect of transdermal and vaginal estrogen therapy on markers of postmenopausal estrogen status." Menopause 15(1): 94-97. Haasbeek, C. J., A. L. Uitterhoeve, et al. (2008). "Long-term results of salvage radiotherapy for the treatment of recurrent cervical carcinoma after prior surgery." Radiother Oncol 89(2): 197-204. Havrilesky, L. J., S. L. Kulasingam, et al. (2005). "FDG-PET for management of cervical and ovarian cancer." Gynecol Oncol 97(1): 183-191. Hefler, L. A., S. Polterauer, et al. (2010). "Repeat surgery in patients with cervical cancer stage FIGO IA1: a series of 156 cases and a review of the literature." Anticancer Res 30(2): 565-568. Hertel, H., C. Kohler, et al. (2002). "Laparoscopic staging compared with imaging techniques in the staging of advanced cervical cancer." Gynecologic Oncology 87(1): 46-51. Hertel, H., C. Kohler, et al. (2006). "Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: Prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer." Gynecol. Oncol. 103(2): 506-511. Hertel, H., C. Kohler, et al. (2006). "Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer." Gynecol Oncol 103(2): 506-511. Hirte, H., J. Strychowsky, et al. (2006). Chemotherapy for Recurrent, Metastatic, or Persistent Cervical Cancer: A Clinical Practice Guideline. Evidence-Based Series #4-20: Section 1. P. i. E.-B. C. P. a. C. C. O. (CCO). Hoon Chung, H., S. Lee, et al. (2005). "Pretreatment laparoscopic surgical staging in locally advanced cervical cancer: Preliminary results in Korea." Gynecologic Oncology 97(2): 468-475. Hori, M., T. Kim, et al. (2009). "Uterine cervical carcinoma: preoperative staging with 3.0-T MR imaging--comparison with 1.5-T MR imaging." Radiology 251(1): 96-104. Hricak, H., C. Gatsonis, et al. (2005). "Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651-Gynecologic Oncology Group 183." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 23(36): 9329-9337. Hubalewska, A., A. Sowa-Staszczak, et al. (2003). "Use of Tc99m-nanocolloid for sentinel nodes identification in cervical cancer." Nuclear medicine review. Central & Eastern Europe : journal of Bulgarian, Czech, Macedonian, Polish, Romanian, Russian, Slovak, Yugoslav societies of nuclear medicine and Ukrainian Society of Radiology 6(2): 127130. Ijaz, T., P. J. Eifel, et al. (1998). "Radiation therapy of pelvic recurrence after radical hysterectomy for cervical carcinoma." Gynecol Oncol 70(2): 241-246. Ito, H., N. Shigematsu, et al. (1997). "Radiotherapy for centrally recurrent cervical cancer of the vaginal stump following hysterectomy." Gynecol Oncol 67(2): 154-161.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

Jain, P., R. D. Hunter, et al. (2007). "Salvaging locoregional recurrence with radiotherapy after surgery in early cervical cancer." Clin Oncol (R Coll Radiol) 19(10): 763-768. Jeffries, S. A., J. W. Robinson, et al. (2006). "An effective group psychoeducational intervention for improving compliance with vaginal dilation: a randomized controlled trial." Int J Radiat Oncol Biol Phys 65(2): 404-411. Jung, D. C., M. K. Kim, et al. (2010). "Identification of a patient group at low risk for parametrial invasion in early-stage cervical cancer." Gynecol Oncol 119(3): 426-430. Kang, S., S. K. Kim, et al. (2010). "Diagnostic Value of18F-FDG PET for evaluation of paraaortic nodal metastasis in patients with cervical carcinoma: A metaanalysis." Journal of Nuclear Medicine 51(3): 360-367. Kim, C., N. Abu-Rustum, et al. (2011). "Oncologic outcomes of radical trachelectomy at a single institution." Gynecol. Oncol. 120: S110. Kim, S. K., H. J. Choi, et al. (2009). "Additional value of MR/PET fusion compared with PET/CT in the detection of lymph node metastases in cervical cancer patients." Eur J Cancer 45(12): 2103-2109. Kim, W. Y., S.-J. Chang, et al. (2010). "Conservative management of stage IA1 squamous cell carcinoma of the cervix with positive resection margins after conization." Int J Gynaecol Obstet 109(2): 110-112. Kim, W. Y., S. J. Chang, et al. (2011). "Treatment patterns and outcomes in bulky stage IB2 cervical cancer patients: A single institution's experience over 14 years." Gynecol. Obstet. Invest. 71(1): 19-23. Kitajima, K., K. Murakami, et al. (2008). "Performance of FDG-PET/CT for diagnosis of recurrent uterine cervical cancer." Eur Radiol 18(10): 2040-2047. Kokka, F., G. Vorgias, et al. (2003). "Preoperative work-up of early cervical cancer (stages Ib-IIa)." European journal of gynaecological oncology 24(2): 175-177. Koliopoulos, G., A. Sotiriadis, et al. (2004). "Conservative surgical methods for FIGO stage IA2 squamous cervical carcinoma and their role in preserving women's fertility." Gynecol Oncol 93(2): 469-473. Kotowicz, B., M. Fuksiewicz, et al. (2008). "The value of tumor marker and cytokine analysis for the assessment of regional lymph node status in cervical cancer patients." Int J Gynecol Cancer 18(6): 1279-1284. Kuhnel, G., L. C. Horn, et al. (2001). "[18F-FDG positron-emission-tomography in cervical carcinoma: preliminary findings]." Zentralblatt fur Gynakologie 123(4): 229-235. Kwon, J. S. and A. M. Case (2002). "Effects of cancer treatment on reproduction and fertility." J Obstet Gynaecol Can 24(8): 619-627. Kyrgiou, M., G. Koliopoulos, et al. (2006). "Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and metaanalysis." Lancet 367(9509): 489-498. Lambaudie, E., P. Collinet, et al. (2003). "Laparoscopic identification of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer: prospective study using a combination of patent blue dye injection and technetium radiocolloid injection." Gynecologic Oncology 89(1): 84-87. Lantzsch, T., M. Wolters, et al. (2001). "Sentinel node procedure in Ib cervical cancer: a preliminary series." British journal of cancer 85(6): 791-794. Leblanc, E., H. Gauthier, et al. (2011). "Accuracy of 18-Fluoro-2-deoxy-D: -glucose Positron Emission Tomography in the Pretherapeutic Detection of Occult Para-aortic Node Involvement in Patients with a Locally Advanced Cervical Carcinoma." Ann Surg Oncol.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Lee, S. W., Y. M. Kim, et al. (2009). "The efficacy of conservative management after conization in patients with stage IA1 microinvasive cervical carcinoma." Acta Obstet. Gynecol. Scand. 88(2): 209-215. Lee, S. W., Y. M. Kim, et al. (2009). "The efficacy of conservative management after conization in patients with stage IA1 microinvasive cervical carcinoma." Acta Obstet Gynecol Scand 88(2): 209-215. Lee, Y. S., Y. S. Kim, et al. (2010). "Feasibility and outcome of concurrent chemoradiotherapy for recurrent cervical carcinoma after initial surgery." Tumori 96(4): 553-559. Levenback, C., R. L. Coleman, et al. (2002). "Lymphatic mapping and sentinel node identification in patients with cervix cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 20(3): 688-693. Li, B., W. H. Zhang, et al. (2004). "[A pilot study on the detection of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer]." Zhonghua fu chan ke za zhi 39(1): 4-6. Li, B., W. H. Zhang, et al. (2004). "Sentinel lymph node identification in patients with early stage cervical cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy." Chinese medical journal 117(6): 867-870. Li, J., Z. Li, et al. (2011). "Radical abdominal trachelectomy for cervical malignancies: Surgical, oncological and fertility outcomes in 62 patients." Gynecol. Oncol. Lim, K. C., R. E. Howells, et al. (2004). "The role of clinical follow up in early stage cervical cancer in South Wales." BJOG 111(12): 1444-1448. Lin, W. C., Y. C. Hung, et al. (2003). "Usefulness of (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to detect para-aortic lymph nodal metastasis in advanced cervical cancer with negative computed tomography findings." Gynecologic Oncology 89(1): 73-76. Lin, Y. S., C. C. Tzeng, et al. (2005). "Sentinel node detection with radiocolloid lymphatic mapping in early invasive cervical cancer." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 15(2): 273277. Liu, F. Y., T. C. Yen, et al. (2009). "Detection of hematogenous bone metastasis in cervical cancer: 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography versus computed tomography and magnetic resonance imaging." Cancer 115(23): 5470-5480. Loft, A., A. K. Berthelsen, et al. (2007). "The diagnostic value of PET/CT scanning in patients with cervical cancer: a prospective study." Gynecol Oncol 106(1): 29-34. Lutgens, L., J. van der Zee, et al. (2010). "Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma." Cochrane Database Syst Rev(1): CD006377. Maher, E. J. and A. Denton (2008). "Survivorship, late effects and cancer of the cervix." Clin Oncol (R Coll Radiol) 20(6): 479-487. Malur, S., N. Krause, et al. (2001). "Sentinel lymph node detection in patients with cervical cancer." Gynecologic Oncology 80(2): 254-257. Maneo, A., S. Chiari, et al. (2008). "Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery for stage IB1 cervical cancer." Gynecol Oncol 111(3): 438-443. Manfredi, R., B. Gui, et al. (2009). "Localized cervical cancer (stage
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

Marchiole, P., A. Buenerd, et al. (2004). "Sentinel lymph node biopsy is not accurate in predicting lymph node status for patients with cervical carcinoma." Cancer 100(10): 2154-2159. Martinez-Palones, J. M., A. Gil-Moreno, et al. (2004). "Intraoperative sentinel node identification in early stage cervical cancer using a combination of radiolabeled albumin injection and isosulfan blue dye injection." Gynecologic Oncology 92(3): 845-850. Matsushita, M., H. Kurata, et al. (2001). "MR imaging underestimates stromal invasion in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix." Eur J Gynaecol Oncol 22(3): 201-203. Maughan, K. and C. Clarke (2001). "The effect of a clinical nurse specialist in gynaecological oncology on quality of life and sexuality." J Clin Nurs 10(2): 221-229. McHale, M. T., T. D. Le, et al. (2001). "Fertility sparing treatment for in situ and early invasive adenocarcinoma of the cervix." Obstet Gynecol 98(5 Pt 1): 726-731. Miles, C. L., B. Candy, et al. (2007). "Interventions for sexual dysfunction following treatments for cancer." Cochrane Database Syst Rev(4): CD005540. Miles, T. and N. Johnson (2010). "Vaginal dilator therapy for women receiving pelvic radiotherapy." Cochrane Database Syst Rev(9): CD007291. Mitchell, D. G., B. Snyder, et al. (2006). "Early invasive cervical cancer: tumor delineation by magnetic resonance imaging, computed tomography, and clinical examination, verified by pathologic results, in the ACRIN 6651/GOG 183 Intergroup Study." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 24(36): 5687-5694. Mitchell, D. G., B. Snyder, et al. (2009). "Early invasive cervical cancer: MRI and CT predictors of lymphatic metastases in the ACRIN 6651/GOG 183 intergroup study." Gynecol Oncol 112(1): 95-103. Monk, B. J., M. W. Sill, et al. (2009). "Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study." J Clin Oncol 27(28): 4649-4655. Monk, B. J., J. Wang, et al. (2005). "Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial." Gynecol Oncol 96(3): 721-728. Moore, K. N., T. J. Herzog, et al. (2007). "A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer." Gynecol Oncol 105(2): 299-303. Morice, P., C. Deyrolle, et al. (2004). "Value of routine follow-up procedures for patients with stage I/II cervical cancer treated with combined surgery-radiation therapy." Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 15(2): 218-223. Mota, F. (2003). "Microinvasive squamous carcinoma of the cervix: treatment modalities." Acta Obstet Gynecol Scand 82(6): 505-509. Mountzios, G., M. A. Dimopoulos, et al. (2009). "Randomized multicenter phase II trial of cisplatin and ifosfamide with or without paclitaxel in recurrent or metastatic carcinoma of the uterine cervix: a Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) study." Ann Oncol 20(8): 1362-1368. Naik, R., P. Cross, et al. (2007). "Conservative surgical management of small-volume stage IB1 cervical cancer." BJOG 114(8): 958-963.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Nakamoto, Y., A. Eisbruch, et al. (2002). "Prognostic value of positron emission tomography using F-18-fluorodeoxyglucose in patients with cervical cancer undergoing radiotherapy." Gynecologic Oncology 84(2): 289-295. Nam, H., S. J. Huh, et al. (2010). "Prognostic significance of MRI-detected bladder muscle and/or serosal invasion in patients with cervical cancer treated with radiotherapy." Br J Radiol 83(994): 868-873. Narayan, K., R. J. Hicks, et al. (2001). "A comparison of MRI and PET scanning in surgically staged loco-regionally advanced cervical cancer: potential impact on treatment." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 11(4): 263-271. Niikura, H., C. Okamura, et al. (2004). "Sentinel lymph node detection in early cervical cancer with combination 99mTc phytate and patent blue." Gynecologic Oncology 94(2): 528-532. Nijhuis, E. R., A. G. van der Zee, et al. (2006). "Gynecologic examination and cervical biopsies after (chemo) radiation for cervical cancer to identify patients eligible for salvage surgery." Int J Radiat Oncol Biol Phys 66(3): 699-705. Nishio, H., T. Fujii, et al. (2009). "Abdominal radical trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer in a series of 61 women." Gynecol Oncol 115(1): 51-55. Nishio, H., T. Fujii, et al. (2009). "Abdominal radical trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer in a series of 61 women." Gynecol. Oncol. 115(1): 51-55. Oberoi, R., S. Vohra, et al. (2002). "Staging of carcinoma cervix with MRI and histopathological correlation in 105 cases." Asian Oceanian Journal of Radiology 7(2): 88-94. Ozsarlak, O., W. Tjalma, et al. (2003). "The correlation of preoperative CT, MR imaging, and clinical staging (FIGO) with histopathology findings in primary cervical carcinoma." European Radiology 13(10): 2338-2345. Park, J. Y., D. Y. Kim, et al. "Outcomes after radical hysterectomy according to tumor size divided by 2-cm interval in patients with early cervical cancer." Ann Oncol 22(1): 5967. Pectasides, D., K. Kamposioras, et al. (2008). "Chemotherapy for recurrent cervical cancer." Cancer Treat Rev 34(7): 603-613. Peters, W. A., 3rd, P. Y. Liu, et al. (2000). "Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix." J Clin Oncol 18(8): 1606-1613. Petersen, R. W. and J. A. Quinlivan (2002). "Preventing anxiety and depression in gynaecological cancer: a randomised controlled trial." BJOG 109(4): 386-394. Petignat, P. and M. Roy (2007). "Diagnosis and management of cervical cancer." BMJ 335(7623): 765-768. Pijpers, R., M. R. Buist, et al. (2004). "The sentinel node in cervical cancer: scintigraphy and laparoscopic gamma probe-guided biopsy." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 31(11): 1479-1486. Pitkin, R. M. and L. W. VanVoorhis (1971). "Postirradiation vaginitis. An evaluation of prophylaxis with topical estrogen." Radiology 99(2): 417-421. Plante, M., J. Gregoire, et al. (2011). "The vaginal radical trachelectomy: An update of a series of 125 cases and 106 pregnancies." Gynecol. Oncol. 120: S29. Plante, M., M. C. Renaud, et al. (2004). "Vaginal radical trachelectomy: an oncologically safe fertility-preserving surgery. An updated series of 72 cases and review of the literature." Gynecol Oncol 94(3): 614-623. 188 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Plante, M., M. C. Renaud, et al. (2005). "Vaginal radical trachelectomy: a valuable fertilitypreserving option in the management of early-stage cervical cancer. A series of 50 pregnancies and review of the literature." Gynecol Oncol 98(1): 3-10. Ploch, E. (1987). "Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment." Gynecol Oncol 26(2): 169-177. Ramirez, P. T., A. Jhingran, et al. (2010). "Laparoscopic extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy in locally advanced cervical cancer1: a prospective correlation of surgical findings with positron emission tomography/computed tomography findings." Cancer. Reinhardt, M. J., C. Ehritt-Braun, et al. (2001). "Metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: detection with MR imaging and FDG PET." Radiology 218(3): 776782. Reynolds, E. A., K. Tierney, et al. (2010). "Analysis of outcomes of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix by treatment type." Obstet Gynecol 116(5): 1150-1157. Rhim, C. C., J. S. Park, et al. (2002). "Sentinel node biopsy as an indicator for pelvic nodes dissection in early stage cervical cancer." Journal of Korean medical science 17(4): 507-511. Rintala, M. A., V. T. Rantanen, et al. (1997). "PAP smear after radiation therapy for cervical carcinoma." Anticancer research 17(5B): 3747-3750. Rob, L., M. Pluta, et al. (2010). "Advances in fertility-sparing surgery for cervical cancer." Expert Rev Anticancer Ther 10(7): 1101-1114. Rob, L., M. Pluta, et al. (2008). "A less radical treatment option to the fertility-sparing radical trachelectomy in patients with stage I cervical cancer." Gynecol Oncol 111(2 Suppl): S116-120. Rob, L., P. Skapa, et al. (2011). "Fertility-sparing surgery in patients with cervical cancer." Lancet Oncol 12(2): 192-200. Rob, L., P. Strnad, et al. (2005). "Study of lymphatic mapping and sentinel node identification in early stage cervical cancer." Gynecologic Oncology 98(2): 281-288. Robinson, J. W., P. D. Faris, et al. (1999). "Psychoeducational group increases vaginal dilation for younger women and reduces sexual fears for women of all ages with gynecological carcinoma treated with radiotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 44(3): 497-506. Roca, I., A. P. Caresia, et al. (2005). "Usefulness of sentinel lymph node detection in early stages of cervical cancer." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 32(10): 1210-1216. Rockall, A. G., S. Ghosh, et al. (2006). "Can MRI rule out bladder and rectal invasion in cervical cancer to help select patients for limited EUA?" Gynecol Oncol 101(2): 244249. Roh, J. W., S. S. Seo, et al. (2005). "Role of positron emission tomography in pretreatment lymph node staging of uterine cervical cancer: a prospective surgicopathologic correlation study." European journal of cancer 41(14): 2086-2092. Rosa, D. D., L. R. Medeiros, et al. (2009). "Adjuvant platinum-based chemotherapy for early stage cervical cancer." Cochrane Database of Systematic Reviews 3(3): CD005342. Ryu, S. Y., M. H. Kim, et al. (2003). "Detection of early recurrence with 18F-FDG PET in patients with cervical cancer." J Nucl Med 44(3): 347-352. Sahdev, A., S. A. Sohaib, et al. (2007). "The performance of magnetic resonance imaging in early cervical carcinoma: a long-term experience." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 17(3): 629-636. 189 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Saibishkumar, E. P., F. D. Patel, et al. (2005). "Results of salvage radiotherapy after inadequate surgery in invasive cervical carcinoma patients: a retrospective analysis." Int J Radiat Oncol Biol Phys 63(3): 828-833. Samlal, R. A., J. Van Der Velden, et al. (1998). "Recurrent cervical carcinoma after radical hysterectomy: an analysis of clinical aspects and prognosis." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 8(1): 78-84. Sandvik, R. M., P. T. Jensen, et al. (2011). "Positron emission tomography-computed tomography has a clinical impact for patients with cervical cancer." Dan Med Bull 58(3): A4240. Sartori, E., B. Pasinetti, et al. (2007). "Pattern of failure and value of follow-up procedures in endometrial and cervical cancer patients." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S241-247. Scott, J. L., W. K. Halford, et al. (2004). "United we stand? The effects of a couple-coping intervention on adjustment to early stage breast or gynecological cancer." J Consult Clin Psychol 72(6): 1122-1135. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2008). Management of cervical cancer. A national clinical guideline. SIGN. Edinburgh, SIGN. Sedlis, A., B. N. Bundy, et al. (1999). "A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study." Gynecol Oncol 73(2): 177-183. Selman, T. J., C. Mann, et al. (2008). "Diagnostic accuracy of tests for lymph node status in primary cervical cancer: a systematic review and meta-analysis." CMAJ 178(7): 855862. Sharma, D. N., S. Thulkar, et al. (2010). "Revisiting the role of computerized tomographic scan and cystoscopy for detecting bladder invasion in the revised FIGO staging system for carcinoma of the uterine cervix." Int J Gynecol Cancer 20(3): 368-372. Shepherd, J. H., C. Spencer, et al. (2006). "Radical vaginal trachelectomy as a fertility-sparing procedure in women with early-stage cervical cancer-cumulative pregnancy rate in a series of 123 women." BJOG 113(6): 719-724. Sheu, M. H., C. Y. Chang, et al. (2001). "Preoperative staging of cervical carcinoma with MR imaging: a reappraisal of diagnostic accuracy and pitfalls." European Radiology 11(9): 1828-1833. Silva, L. B., A. L. Silva-Filho, et al. (2005). "Sentinel node detection in cervical cancer with (99m)Tc-phytate." Gynecologic Oncology 97(2): 588-595. Sironi, S., M. Bellomi, et al. (2002). "Clinical stage I carcinoma of the uterine cervix value of preoperative magnetic resonance imaging in assessing parametrial invasion." Tumori 88(4): 291-295. Sironi, S., A. Buda, et al. (2006). "Lymph node metastasis in patients with clinical early-stage cervical cancer: detection with integrated FDG PET/CT." Radiology 238(1): 272-279. Stegeman, M., M. Louwen, et al. (2007). "The incidence of parametrial tumor involvement in select patients with early cervix cancer is too low to justify parametrectomy." Gynecol Oncol 105(2): 475-480. Sun, S. S., T. C. Chen, et al. (2001). "Value of whole body 18F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of recurrent cervical cancer." Anticancer Res 21(4B): 2957-2961. Suprasert, P., J. Srisomboon, et al. "Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer." J Obstet Gynaecol 30(3): 294-298.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

Takeda, M., N. Sakuragi, et al. (2002). "Preoperative serum SCC, CA125, and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix." Acta Obstet Gynecol Scand 81(5): 451-457. Tattersall, M. H., C. Ramirez, et al. (1992). "A randomized trial of adjuvant chemotherapy after radical hysterectomy in stage Ib-IIa cervical cancer patients with pelvic lymph node metastases." Gynecol Oncol 46(2): 176-181. Testa, A. C., M. Ludovisi, et al. (2009). "Transvaginal ultrasonography and magnetic resonance imaging for assessment of presence, size and extent of invasive cervical cancer." Ultrasound Obstet Gynecol 34(3): 335-344. van Dam, P. A., J. Hauspy, et al. (2003). "Intraoperative sentinel node identification with Technetium-99m-labeled nanocolloid in patients with cancer of the uterine cervix: a feasibility study." International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 13(2): 182-186. van de Lande, J., E. M. Davelaar, et al. (2009). "SCC-Ag, lymph node metastases and sentinel node procedure in early stage squamous cell cervical cancer." Gynecol Oncol 112(1): 119-125. van de Lande, J., B. Torrenga, et al. (2007). "Sentinel lymph node detection in early stage uterine cervix carcinoma: a systematic review." Gynecol Oncol 106(3): 604-613. Vergote, I., D. Tsolakidis, et al. (2008). "Value of positron emission tomography of the paraaortic lymph nodes in cervical carcinoma stage IB2-IIIB." Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 26(34): 5654-5655; author reply 5655-5657. Volterrani, F., S. Tana, et al. (1987). "Topical benzydamine in the treatment of vaginal radiomucositis." Int J Tissue React 9(2): 169-171. Vorgias, G., M. Katsoulis, et al. (2002). "Preoperative imaging of primary intra-abdominal gynaecological malignancies. Diagnostic accuracy of CT-scan and MRI. A Greek cohort study." European journal of gynaecological oncology 23(2): 139-144. Wang, H. Y., J. M. Sun, et al. (2004). "[Sentinel lymph nodes detection in patients with cervical cancer undergoing radical hysterectomy]." Zhonghua fu chan ke za zhi 39(1): 7-9. Wang, L. J., Y. C. Wong, et al. (2001). "Cervical carcinoma: MR imaging with integrated endorectal/phased-array coils: a pilot study." European Radiology 11(9): 1822-1827. Wright, J. D., F. Dehdashti, et al. (2005). "Preoperative lymph node staging of early-stage cervical carcinoma by [18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography." Cancer 104(11): 2484-2491. Wydra, D., S. Sawicki, et al. (2006). "Sentinel node identification in cervical cancer patients undergoing transperitoneal radical hysterectomy: a study of 100 cases." Int J Gynecol Cancer 16(2): 649-654. Yahata, T., K. Nishino, et al. (2010). "Conservative treatment of stage IA1 adenocarcinoma of the uterine cervix with a long-term follow-up." Int J Gynecol Cancer 20(6): 1063-1066. Yamashita, T., H. Katayama, et al. (2009). "Management of pelvic lymph nodes by sentinel node navigation surgery in the treatment of invasive cervical cancer." Int J Gynecol Cancer 19(6): 1113-1118. Yeh, L. S., Y. C. Hung, et al. (2002). "Detecting para-aortic lymph nodal metastasis by positron emission tomography of 18F-fluorodeoxyglucose in advanced cervical cancer with negative magnetic resonance imaging findings." Oncology Reports 9(6): 12891292. Yildirim, Y., S. Sehirali, et al. (2008). "Integrated PET/CT for the evaluation of para-aortic nodal metastasis in locally advanced cervical cancer patients with negative conventional CT findings." Gynecol Oncol 108(1): 154-159. 191 Concept Revisie Richtlijn Cervixcarcinoom - September 2011

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Yoon, S. M., K. H. Shin, et al. (2010). "Use of serum squamous cell carcinoma antigen for follow-up monitoring of cervical cancer patients who were treated by concurrent chemoradiotherapy." Radiat Oncol 5: 78. Yu, L., C. Jia, et al. (2011). "Evaluation of (1)F-FDG PET/CT in early-stage cervical carcinoma." Am J Med Sci 341(2): 96-100. Yuan, C. C., P. H. Wang, et al. (2002). "Both TPA and SCC-Ag levels are prognostic even in high-risk stage Ib-IIa cervical carcinoma as determined by a stratification analysis." Eur J Gynaecol Oncol 23(1): 17-20. Zola, P., L. Fuso, et al. (2007). "Could follow-up different modalities play a role in asymptomatic cervical cancer relapses diagnosis? An Italian multicenter retrospective analysis." Gynecol Oncol 107(1 Suppl 1): S150-154.


Concept Revisie Richtlijn cervixcarcinoom

Recommend Documents