1
CERVIXCARCINOOM
2
Landelijke richtlijn met regionale toevoegingen
3
Versie 2
4
Regio: Datum Goedkeuring: Methodiek: Verantwoording: 5 6
Landelijk 26-11-2009 Consensus based Werkgroep Oncologische Gynaecologie (WOG) (CRGO)
7 8
Inhoudsopgave
9 10 11 12
Algemeen
13 14 15 16 17 18 19
Diagnostiek Medisch technisch Ondersteunende zorg Voorlichting Communicatie Spreiding en concentratie, infrastructuur
20 21 22 23 24 25 26
Behandeling Stadiumindeling Medisch technisch Voorlichting Communicatie Spreiding en concentratie, infrastructuur
27 28 29 30 31 32
(Adjuvante) behandeling na initiële behandeling Postoperatieve radiotherapie Medisch technisch Salvage chirurgie Medisch technisch
33 34 35 36
Follow−up Medisch technisch Communicatie
37 38 39 40 41 42 43
Lokaal en locoregionaalrecidief Medisch technisch Voorlichting Communicatie Continuïteit van zorg Spreiding en concentratie, infrastructuur
44
TNM classificatie
45
Referenties
46 47
Bijlagen
48
Screening
49
Algemeen
50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63
De incidentie van het cervixcarcinoom in Nederland bedraagt 9 per 100.000 vrouwen (gemiddeld 650 nieuwe patiënten tussen 1997-2007) per jaar. De screening op en de behandeling van de voorstadia van het cervixcarcinoom, zoals gedurende de laatste decennia actief gedaan wordt, heeft een gunstig effect op de incidentie van het cervixcarcinoom. De sterfte aan cervixcarcinoom bedraagt 3 per 100.000 vrouwen (250−300) per jaar. De leeftijdsverdeling van het carcinoom van de cervix vertoont een curve verlopend van 15−90 jaar met een piek rond de 40-45 jaar. De belangrijkste risicofactor voor het cervixcarcinoom is een infectie met een oncogeen HPV type en roken. In 85% van de gevallen is cervixcarcinoom een plaveiselcelcarcinoom, in 13% een adenocarcinoom, in 1.5% een adenosquameus carcinoom en in 0.5% een van de andere carcinomen. Het cervixcarcinoom breidt zich voornamelijk uit via directe doorgroei in de omgeving en via lymfogene verspreiding. Van de patiënten met een laag stadium heeft 15−20% uitzaaiingen in de pelviene lymfeklieren. De para−aortale klieren zijn secundaire stations en zijn zelden aangedaan zonder aanwezigheid van uitzaaiingen in de pelviene klieren. Prognostische factoren zijn: FIGO-stadium, lymfkliermetastasen, vaso-invasie en tumorvolume. . (Voor informatie over de 5−jaars overleving zie bijlage 1).
64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74
Woord van aanbeveling De richtlijnen gynaecologische tumoren zijn gemaakt binnen de Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie (CRGO) (voor samenstelling commissie zie bijlage 2 ). Dit is een multidisciplinair samengestelde commissie, waarvan de leden uit alle IK−regio's afkomstig zijn. Er is gewerkt op basis van consensus. De meest recente literatuur is gehanteerd. De richtlijnen zijn in alle regio's besproken. Tevens zijn zij aan alle leden van de NVOG, LPRGT en NVMO ter goedkeuring voorgelegd. De richtlijnen hebben een adviserend karakter. De revisie van de richtlijn in 2009 heeft dusdanig beperkte aanpassingen opgeleverd, dat deze niet opnieuw uitgebreid aan het veld is voorgelegd. De CRGO zal de teksten van de richtlijnen zonodig jaarlijks aanpassen.
75 76 77 78 79 80
In Nederland bestaat het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Tussen 30 en 60 jaar wordt eens per vijf jaar een uitstrijkje gemaakt. Zie verder richtlijn over cervicale intra epitheliale neoplasie.
Diagnostiek
81 82 83 84 85 86
Na het stellen van de diagnose cervixcarcinoom d.m.v. histologisch onderzoek vindt klinische stadiering plaats conform de FIGO richtlijnen (door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen). Vergeleken met chirurgische stadiering is deze inaccuraat. (correlatie klinische versus chirurgische stadiëring ongeveer 60%). De klinische stadiëring wordt na vaststellen niet meer veranderd. Wanneer er twijfel- bestaat over het klinisch stadium dient het laagste stadium te worden gekozen. Zie addendum FIGO stadiering en UICC classificatie en stadiumindeling 2009 .
87
Medisch technisch
88 89 90 91 92 93 94
Symptomen In de beginfase van het cervixcarcinoom heeft de patiënt vaak geen klachten heeft en wordt de diagnose bij toeval (na cervixcytologie) gesteld. Bij toename van de tumormassa kunnen door de necrotische en proliferatieve veranderingen van het cervixweefsel de volgende klachten optreden: abnormaal (intermenstrueel) vaginaal bloedverlies, contactbloedingen en abnormale fluor vaginalis. In hogere stadia kunnen mictiestoornissen (dysurie), defaecatiestoornissen, pijn in de onderbuik of rug en lymfoedeem optreden.
95 96
Lichamelijk onderzoek Het gynaecologisch onderzoek bestaat uit inspectie en palpatie van de genitalia interna en de
Screening
97 98 99 100 101 102
parametria. Tenzij de patiënt goed poliklinisch te onderzoeken is, wordt dit onderzoek onder narcose verricht door een oncologisch gynaecoloog en radiotherapeut tezamen. Hierbij wordt een schatting gemaakt van de grootte van de tumor en beoordeeld of er ingroei is in de parametria en de vagina. Indien er verdenking bestaat op doorgroei van de tumor in de blaas of in het rectum wordt tevens een cystoscopie resp. proctoscopie uitgevoerd. Bij het algemeen lichamelijk onderzoek wordt gelet op vergrote klieren in de liezen en in de fossa supraclavicularis met name links.
103 104
Laboratoriumonderzoek Routine (pre−operatief) bloed− en urineonderzoek. In geval van chemotherapie: nierfunctie.
105 106 107 108 109 110 111 112 113 114
Beeldvormend onderzoek MRI is het onderzoek van 1e keuze voor vaststellen van de lokale en regionale tumoruitbreiding. CT of CTPET zijn onderzoek van 1e keuze voor vaststellen van regionale en afstandsmetastasen. Pathologie Classificatie van maligne cervix tumoren geschiedt volgens de WHO criteria; Van de patholoog wordt informatie gevraagd over: histologisch type en lymfangio-invasie. Ingeval van chirurgie daarnaast tumordiameter, infiltratiediepte, aantal en lokalisatie verwijderde- resp. aangedane lymfeklieren metastasen, parametria en snijranden. (zie bijlage 3),
115 116
Ondersteunende zorg
117
Inschakelen van psychosociaal hulpverlener (verpleegkundige) kan zinvol of zelfs aangewezen zijn.
118
Voorlichting
119 120
Patiënt wordt ingelicht over de aard en het doel van de voorgestelde onderzoeken. Indien voorhanden wordt voorlichtingsmateriaal over de onderzoeken meegegeven.
121
De KWF Kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden.
122 123
De NVOG voorlichtingsfolder baarmoederhalskanker is hier te downloaden (link nog toe te voegen www.nvog.nl, voorlichting) .
124 125 126 127
De stichting OLIJF voor vrouwen met gynaecologische kanker geeft informatie en verzorgt lotgenoten contact.
128 129
Met patiënte Gaat patiënte akkoord met de voorgestelde onderzoeken?
130 131
Intramuraal Bespreking in een multidisciplinair overleg voorafgaand aan de behandeling.
132 133
Transmuraal Bericht HA over aard van diagnose en welke informatie aan patiënte en familie is gegeven.
134
Spreiding en concentratie, infrastructuur
135 136
De stadiering en behandeling van het cervixcarcinoom vindt plaats in een erkend gynaecologischoncologisch centrum. Behandeling .van het stadium IA1 kan na overleg met het centrumziekenhuis
Communicatie
137 138 139
plaatsvinden in een niet-centrum ziekenhuis..
140 141
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
142
Stadiumindeling
143 144
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
145
Medisch technisch
146 147 148 149 150
Dit deel heeft betrekking op het plaveiselcel- en het adeno(squameus) carcinoom. De behandeling van het cervixcarcinoom bestaat primair uit chirurgie of radiotherapie. Bij tumoren beperkt tot de cervix of met minimale uitbreiding naar de proximale vagina wordt primair gekozen voor radicale chirurgie. Bij uitbreiding buiten de cervix wordt primair gekozen voor radiotherapie, op indicatie in combinatie met chemotherapie of hyperthermie. .
151
Stadium Ia−1 (diagnose na goed te beoordelen conus)
152 153 154 155 156
Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden) Uterusextirpatie (indien geen kinderwens) In geval van lymfangio invasieve groei wordt een pelviene lymfadenectomie geadviseerd
157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183
Conisatie (bij kinderwens of andere individuele reden) Uterusextirpatie (indien geen kinderwens) In geval van lymfangio invasieve groei wordt een pelviene lymfadenectomie geadviseerd. Er bestaat in Nederland geen consensus over de radicaliteit van de uit te voeren hysterectomie in geval van lymfangio invasieve groei bij het stadium Ia-2.
Behandeling
Stadium Ia−2 (diagnose na optimale c.q. goed te beoordelen conus)
Stadium Ib−1 en II a Radicale uterusextirpatie met pelviene lymfadenectomie of primaire radiotherapie (zie bijlage 4). De keuze wordt gemaakt op basis van co-morbiditeit of leeftijd. Bij patiënten zonder contra-indicatie voor een operatie wordt gekozen voor primaire chirurgie met het oog op het effect van radiotherapie op de ovaria en/of de sexuele functie . In geval van kinderwens bij tumoren < 2 cm kan worden gekozen voor een trachelectomie (zie bijlage 4) Stadium I b−2, IIa ,- Iva Chemoradiatie. Bij een exofytische tumor kan een keuze gemaakt worden voor primaire chirurgie. Radiotherapie: uit- en inwendige radiotherapie Techniek zie bijlage 5. Chemotherapie. Het meest gebruikte schema bestaat uit 5-6 kuren single agent cisplatina 40 mg/m2 (in 250 ml 3% NaCl in 90−180 minuten i.v.) eens per week tijdens de radiotherapie.(zie bijlage 4) . Hyperthermie: Hyperthermie is een alternatief voor chemotherapie bij stadium IIIB tumoren en kan in overige gevallen overwogen worden indien er een contra-indicatie bestaat voor chemotherapie. Tijdens uitwendige bestraling 1x/week diepe hyperthermie. Totaal 5 sessies . (zie bijlage 5). Stadium IVb Individualisatie van palliatieve behandeling (zie gemetastaseerde ziekte)
184
Voorlichting
185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200
Voorafgaand aan de behandeling wordt patiënte geïnformeerd over de aard ervan, de eventuele alternatieven, de gevolgen van deze behandeling en de mogelijke bijwerkingen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen bijwerkingen van: Operatie. Er wordt aandacht besteed aan het verlies van fertiliteit, de kans op mictiestoornissen, veranderd defaecatiepatroon, lymfoedeem, de kans op het wegvallen van de ovariële functie en de mogelijke gevolgen voor de seksualiteit (minder libido en droge vagina). Radiotherapie . Hierbij wordt aandacht besteed aan het optreden van darm− en mictieklachten, eventuele infertiliteit, lymfoedeem en het wegvallen van de ovariële functie en de gevolgen voor de seksualiteit, met name door vaginastenose en het preventieve gebruik van avaginale pelottes. Chemotherapie. Afhankelijk van de keuze van chemotherapeutica wordt aandacht besteed aan het optreden van misselijkheid, haarverlies, beenmergdepressie, verhoogde infectiekans, neuropathie, verminderde nierfunctie en schade aan het gehoor. Hyperthermie. Passagere subcutane vetnecrose (CTC graad 2) wordt in 3-12% van de gevallen beschreven waarvoor zo nodig tijdelijk pijnstilling.
201 202 203
De NVOG folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden.
204 205 206
Met patiënte Heeft patiënte het behandelingsvoorstel begrepen en de evt. aangeboden alternatieven? Gaat patiënte akkoord met het behandelingsvoorstel?
207 208
Intramuraal Overleg in multidisciplinaire bespreking.
209 210 211
Transmuraal Bericht huisarts over aard van de ziekte en behandeling en de informatie welke aan patiënte is gegeven.
212
Spreiding en concentratie, infrastructuur
213 214 215 216
De behandeling van het cervixcarcinoom (van alle stadia m.u.v. stadium IA1) vindt plaats in een centrum. Hyperthermie kan slechts in twee centra in Nederland plaatsvinden (AMC en Erasmus MC).
217 218
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
219
Postoperatieve (chemo-)radiotherapie
220 221
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op de subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
222
Medisch technisch
223
Postoperatieve radiotherapie is geïndiceerd in geval van
224 225
Positieve klieren Doorgroei van tumor in de parametria
De KWF kankerbestrijdingfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden.
Communicatie
(Adjuvante) behandeling na initiële behandeling
226 227 228 229 230 231
Doorgroei in (tot aan) de chirurgische snijranden
232 233
Indien de indicatie voor postoperatieve radiotherapie lymfkliermetastasen betreft kan worden gekozen voor een combinatie met chemotherapie .
234
Salvage chirurgie
235 236
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
237
Medisch technisch
238 239 240 241 242 243 244
Salvage operatie na primaire radiotherapie valt te overwegen indien er twijfel bestaat over de mate van regressie na bestraling en als minimaal 10 weken na de radiotherapie nog vitaal tumor aanwezig is en histologisch nog vitaal tumorweefsel wordt aangetroffen. Het voordeel hiervan voor de overleving is nooit aangetoond.
245 246
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
247
Medisch technisch
248 249 250 251 252
Algemeen Uit de literatuur blijkt niet dat vaker controleren tot betere overleving leidt.
253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264
Om de drie maanden in het eerste en tweede jaar Om de zes maanden in het derde en vierde jaar Hierna jaarlijks tot minstens vijf jaar na behandeling
265 266
Bij klachten Gericht laboratorium en beeldvormend onderzoek.
Op grond van een GOG−studie kan in aanwezigheid van prognostisch ongunstige factoren (ten minste twee van de drie factoren vaso−invasie, tumordiameter > 4 cm, invasiediepte > 2/3 of > 15 mm) postoperatieve radiotherapie op het oorspronkelijk tumorgebied en de parametria worden overwogen. Hiermee wordt een betere bekkencontrole bereikt.
Follow−up
Lengte en frequentie van de follow−up worden geïndividualiseerd op basis van de prognose Het volgende schema kan als leidraad dienen:
Onderzoek De controles worden (eventueel afwisselend) uitgevoerd door de behandelend of verwijzend gynaecoloog of door gynaecoloog en radiotherapeut. Controles bestaan uit algemeen lichamelijk en gynaecologisch onderzoek. Extra aandacht wordt besteed aan mictie− en darmklachten, lymfoedeem, seksuele problemen, psychische gesteldheid en eventuele hormonale substitutie. Ten aanzien van hormonale substitutie komt de werkgroep tot het volgende advies: HRT kan gegeven worden aan vrouwen die een cervixcarcinoom hebben gehad. (zie bijlage 6). De toegevoegde waarde van de tumormerkstof SCC in de follow−up is niet aangetoond.
267 268
Communicatie
269 270 271 272
Informatie aan patiënte over het nut en de mogelijkheden van follow−up en over de klachten die wijzen op een recidief. Zie richtlijn “herstel na kanker”.
273 274
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom op het subhoofdstuk− en/of paragraaftitel.
275
Medisch technisch
276 277
Diagnostiek Op geleide van de klachten en met het oog op consequenties voor therapie.
278 279
Behandeling De keuze wordt bepaald door de vraag of curatieve behandeling mogelijk is:
280 281 282 283 284 285
Lokaal en locoregionaal recidief
Curatieve (chemo)radiotherapie indien nog niet eerder gegeven Exenteratie indien de tumor vrij is van de bekkenwand, er geen metastasen op afstand bestaan en de patiënte in een goede klinische conditie verkeert. Bij een goed geselecteerde patiëntengroep bedraagt de overleving na een exenteratie ongeveer 40%.
Metastasen op afstand of eerder bestraald:
286 287 288 289 290 291 292 293 294
Voorlichting
295 296
Patiënte en haar naasten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden voor behandeling en palliatieve ondersteuning.
297
De KWF kankerbestrijding folder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden.
298
De NVOG voorlichtingsfolder Baarmoederhalskanker is hier te downloaden.
299 300 301
Communicatie
302 303 304
Met patiënte Is de patiënte geïnformeerd over de palliatieve mogelijkheden? Is duidelijk wie de hoofdbehandelaar is?
305 306 307 308
Intramuraal Een eventueel behandelplan wordt vastgesteld in de oncologiebespreking, waarbij besproken wordt wie welk deel van de behandeling op zich neemt en wie de regie heeft. Zo nodig wordt overlegd met het pijnteam en het psychosociale team over verdere hulp.
309 310
Transmuraal Met de huisarts worden afspraken gemaakt over de benodigde zorg.
Bij bloedverlies kan een eenmalige bestraling worden gegeven, Palliatieve bestraling (afhankelijk van klachten, plaats, grootte en klinische situatie) Palliatieve chemotherapie. Chemotherapie wordt alleen als palliatie toegepast bij patiënten die niet effectief behandeld kunnen worden met chirurgie of radiotherapie. Bij de keuze voor chemotherapie gaat de voorkeur uit naar de combinatie van carboplatin en paclitaxel (zie bijlage 7). Palliatieve combinatie hyperthermie en chemotherapie.
311
Continuïteit van zorg
312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324
Als de recidiefbehandeling bestaat uit een grote chirurgische ingreep, zal de zorg in eerste instantie gegeven worden door het tertiaire centrum. Afhankelijk van het beloop na de ingreep wordt afgesproken door wie de verdere zorg verleend zal worden. Goede afstemming is noodzakelijk. Bij patiënten die behandeld worden met primaire radiotherapie zal de zorg tijdens en direct na de behandeling gegeven worden door medewerkers van de afdeling radiotherapie, maar de ondersteunende zorg kan voor een belangrijk deel in de eerste lijn worden verleend. Recidiefbehandeling met chemotherapie wordt door de medisch oncoloog gegeven. Ondersteuning komt dan van de oncologieverpleegkundige in het ziekenhuis, maar zonodig ook van de huisarts en wijkverpleegkundige. Patiënten die palliatieve zorg krijgen worden grotendeels in de eerste lijn of door de gynaecoloog behandeld. Soms is consultatie van een specialist palliatieve zorg nodig, of is tijdelijk opname in een instelling voor palliatieve zorg gewenst. In alle behandelsituaties is dus communicatie tussen intra− en extramuraal een belangrijke vereiste voor een goede continuïteit van zorg. Daarbij zijn ook duidelijke afspraken nodig over de coördinatie en de regie.
325
Spreiding en concentratie, infrastructuur
326 327 328 329 330 331 332 333 334 335
De aard van de infrastructuur hangt sterk af van de aard van de behandeling en verschilt dus sterk van situatie tot situatie. Voor het uitvoeren van een exenteratie is een team van ervaren experts nodig op zowel gynaecologisch, urologisch, chirurgisch, anesthesiologisch, specialistisch−verpleegkundig en psychoseksueel gebied. Een exenteratie hoort daarom alleen in een tertiair centrum verricht te worden. De meeste huisartsen en wijkverpleegkundigen hebben ervaring met het geven van palliatieve zorg. Bij moeilijk te behandelen symptomen is het gewenst dat dit makkelijk en vlot overlegd kan worden met een specialist op het gebied van palliatieve zorg en dat eventueel kortdurend opname in een instelling voor palliatieve zorg mogelijk is. Voor intensieve zorg thuis moeten gespecialiseerde zorgverleners ingeschakeld kunnen worden.
336 337
TNM CLASSIFICATIE TNM Stadium FIGO (versie 2009) TX
Geen stadiering mogelijk
T0
Geen primaire tumor
Tis
0
Carcinoma in situ
T1
1
Tumor beperkt tot de cervix (uitbreiding naar endometrium blijft T1)
T1a1 1A1
Invasiediepte < 3mm, lineaire extensie < 7mm
T1a2 1A2
Invasiediepte 3- 5mm, lineaire extensie < 7mm
T1b1 1B1
Tumor beperkt tot de cervix maar groter dan T !a, < 4 cm
T1b2 1B2
Tumor beperkt tot de cervix maar groter dan T1a, > 4 cm
T2
II
Tumor breidt zich uit buiten de uterus maar reikt niet tot de bekkenwand of het onderste derde deel van de vagina
T2a
IIA1
Tumor infiltreert parametria niet, < 4 cm
IIA2
Tumor infiltreert parametria niet, > 4 cm
T2b
IIB
Tumor infiltreert parametria
T3
III
Tumor reikt tot bekkenwand en/of onderste derde deel vagina en/of veroorzaakt hydronephrose of een niet functionerende nier
T3a
IIIa
Tumor reikt tot in onderste derde deel vagina maar niet tot de bekkenwand
T3b
IIIb
Reikt tot de bekkenwand, en/of veroorzaakt hydronephrose of een niet functionerende nier
T4
IV
Tumor reikt tot in de mucosa van de blaas of het rectum en/of groeit buiten het kleine bekken
338 339 340 341 342 343 344 345 346 347
Micro−invasief carcinoom Definitie FIGO: Invasiediepte tumor niet groter dan 5 mm, lineaire extensie niet groter dan 7 mm. Definitie Society of Gynaecologic Oncologists (SGO): Invasiediepte niet groter dan 3 mm en afwezigheid van vaatinvasie. Het meten van de lineaire extensie dient te geschieden op z.g. confluerende velden tumorweefsel. Het is onjuist om in het geval van multifocaal ontstaand carcinoom de verschillende diameters bij elkaar op te tellen, de grootste lesie telt. Invasiediepte wordt gemeten vanaf het oppervlak of indien nog waarneembaar t.o.v. de basaalmembraan van de CIN III lesie waaruit de tumor ontstaat. Indien de tumor duidelijk ontstaat vanuit een crypte die is ingenomen door een CIN III dan wordt gemeten t.ov. de basaalmembraan van de crypte en dus niet vanaf het oppervlak.
348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358
Verslaglegging PA Biopten: histopathologische type, tumorgraad voorzover toepasbaar, de aan of afwezigheid van vaatinvasie, invasiediepte, en de lineaire extensie. Indien de invasiediepte en/of de lineaire extensie niet in absolute zin zijn aan te geven b.v. het gehele biopt bestaat uit tumor proberen aan te geven of de tumor de maten van een micro−invasief carcinoom overstijgt. Operatiepreparaten: histopathologisch type, invasiediepte, tumoruitbreiding (mate van ingroei in de cervix <1/3, 1/3−2/3.>2/3, uitbreiding in parametrium, uitbreiding in vagina, uitbreiding in corpus uteri) en grootste diameter, aan-of afwezigheid van vaatinvasie, differentiatiegraad voor zover toepasbaar en marges t.o.v. sneevlakken. Indien verwijderd lympheklier status: aantallen met specifieke localisatie, grootte van de eventuele metastasen en de aan of afwezigheid van extra−nodale groei bij metastasering.
359
Referenties
360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389
1. Benedetti−Panici P, Manesch F, Scambia G, Greggi S, Cutillo G, D’Andrea G, Rabitti C, Coronetta F,Capelli A, Mancuso S. Lymphatic spread of cervical cancer: an anatomical and pathological study based on 225 radical hysterectomies with systemetic pelvic and aortic lymphadenectomy. Gynecol Oncol 62:19−24, 1996
390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406
10. Green et al., The Cochrane Library 2009, Issue 4,1-52
2. van de Bunt et al. IJROBP, 2006, 64:189-196, 3. van de Bunt et al. Radiother.Oncol., 2008, 88:233-40 4. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5802-12. Epub 2008 Nov 10. Review. 5. Datta, NR, Bose, AK and Kapoor, HK (1987) Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIB): A controlled clinical study. Indian Med Gaz 121 , pp. 68-71. 6. Delgado G,. et al. Prospective Surgical−Pathological study of disease−free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990: 38; 352−357. 7. Duk JM, Groenier KH, de Bruijn HWA, Hollema H, ter Hoor KA, van der Zee AGJ, Aalders JG. Pretreatment squamous cell carcinoma antigen: a newly identified prognostic factor in early stage cervical carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:111−118 8. Gaarenstroom KN, Bonfrer JMG, Kenter GG, Korse CM, Hart AAM, Trimbos JB,Helmerhorst ThJM. Clinical value of pretreatment serum cyfra 21−1, tissue polypeptide antigen, and squamous cell carcinoma antigen levels in patients with cervical cancer. Cancer 1995;76:807−813. 9.
Green J et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD002225
11. Haie-Meder et al., GEC ESTRO richtlijn: Radiother Oncol, 2004, 60, 1160-1172 12. Hong-Wei, C., Jun-Jie, F. and Wei, L. (1997) A randomized trial of hyperthermoradiochemotherapy for uterine cervix cancer. Chin J Clin Oncol 24 , pp. 249-251. 13. Harima, Y., Nagata, K., Harima, K., Ostapenko, VV, Tanaka, Y. and Sawada, S. (2001) A randomised clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia 17 , pp. 97-105. 14. Hellebrekers BWJ, Zwinderman AH, Kenter GG, Peters AAW, Snijders−Keilholz A, Graziosi GCM, Fleuren GJ, Trimbos JB. The significance of depth of invasion for the local control of early cervical cancer. Int J. Gynecol Cancer 1999, 9:212−219. 15. ICRU richtlijn en naar GEC ESTRO richtlijn:
407 408 409 410
16. Keys HM, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, Walker JL, Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154−61.
411 412 413 414
17. Kenter GG, Hellebrekers B, Zwinderman AH, Vijver M van de, Peters AAW, Trimbos JB. The case for completing the lymphadenectomy when positive lymph nodes are found during radical hysterectomy for cervical carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000 Jan;79(1):72−6.
415 416 417
18. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, Mangioni C. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB−IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol. 2001 Jan;80(1):3−12.
418 419 420
19. Long HJ , BN Bundy, EC Grendys jr et al. Randomized phase III trial cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a gynaecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005: 23: 4626-4633
421 422
20. Maffione et al. Arch Gynecol Obstet, 2009, Epub ahead of print
423 424 425
21. Magné N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magné J, Bonardel G, Haie-Meder C. New trends in the evaluation and treatment of cervix cancer: the role of FDG-PET. Cancer Treat Rev. 2008 Dec;34(8):671-81. Epub 2008 Oct 11Taylor et al. IJROBP, 2005 63, 1604-1612;
426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440
22. Monk et al. Gyn Oncol 2005:96;721-728.
441 442 443
26. Nam JH, Kim SH, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Mok JE. Nonradical treatment is as effective as radical surgery in the management of cervical cancer stage Ia−1. Int J Gynaecol Cancer 2002, 12, 480−484.
444 445 446 447
27. Nijhuis ER, van der Zee AG, in 't Hout BA, Boomgaard JJ, de Hullu JA, Pras E, Hollema H, Aalders JG, Nijman HW, Willemse PH, Mourits MJ. Gynecologic examination and cervical biopsies after (chemo) radiation for cervical cancer to identify patients eligible for salvage surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(3):699-705.
448 449
28. Piver MS, Rutledge FN, Smith PJ. Five classes of extended hysterectomy for carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1974; 44: 265−272.
23. Bradley J. Monk, Michael W. Sill, D. Scott McMeekin, David E. Cohn, Lois M. Ramondetta,From the University of California, Irvine, Cecelia H. Boardman, Jo Benda, and David Cella Phase III Trial of Four Cisplatin-Containing Doublet Combinations in Stage IVB, Recurrent, or Persistent Cervical Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. 24. DH Moore, JA blessing, RP McQuellon et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 22: 3113-3119, 2004 25. Morris M, Eifel PJ, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, Rotman M, Gershenson DM, Mutch DG. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para−aortic radiation for high−risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137−1143.
450 451 452
29. Poetter et al., Radiother Oncol, 2006, 78, 67-77
453
31. Rotman Int J Rad Oncol Biol Phys 2006;65:169
454 455 456
32. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, Clarke−Pearson DL, Insalaco S. Concurrent cisplatin−based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144−1153.
457 458 459 460 461
33. Samlal RAK, van de Velden, J, KettingBW, Gonzalez Gonzalez D, ten Kate FLW, Hart AAM, Lammes FB. Disease free interval and recurrence pattern after the Okabayashi variant of the Wertheims radical hysterectomy for stage Ib and Iia cervical carcinoma. Int J Gynecol Cancer; 1996;6:120−127.
462 463 464 465
34. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol1999;73: 177−183.
466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488
35. Sharma, S., Patel, FD, Sandhu, APS, Gupta, BD and Yadav, NS (1989) A prospective randomised study of local hyperthermia as a supplement and radiosensitizer in the treatment of carcinoma of the cervix with radiotherapy. Endocuriether/Hyperthermia Oncol 5 , pp. 151-159.
489
30. Peters et al, JCO vol 18, no 8, pp 1606−1613, 2000
36. Taylor et al. IJROBP, 2005 63, 1604-1612; 37. Vasanthan, A., Mitsumori, M., Park, JH, Zhi-Fan, Z., Yu-Bin, Z., Oliynychenko, P., Tatsuzaki, H., Tanaka, Y. and Hiraoka, M. (2005) Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: A multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61 , pp. 145-153. 38. ICRU Report no 38, Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology, International Commission on Radiation Units and Measurements, Bethesda, MD (1985). 39. van der Zee J, González González D, van Rhoon GC, van Dijk JD, van Putten WL, Hart AA. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000 Apr 1;355(9210):1119-25. 40. Van der Zee, J. and Gonzalez, D Gonzalez (2002) The Dutch Deep Hyperthermia Trial: Results in cervical cancer. Int J Hyperthermia 18 , pp. 1-12
490
Bijlagen
491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542
Bijlage 1. 5−jaars overleving VIKC Stadium Ia: 98% Stadium Ib: 78% Stadium II: 60% Stadium III: 35% Stadium IV: 10% Overall: 65% Bijlage 2. Commissieleden Voorzitter: W.J. van Driel, gynaecologisch oncoloog Leden: M.E.L. van der Burg, internist-oncoloog C.L. Creutzberg, radiotherapeut-oncoloog H. Hollema, patholoog I.M. Jürgenliemk-Schulz, radiotherapeut-oncoloog G.G. Kenter, gynaecologisch oncoloog R.F.P.M. Kruitwagen, gynaecologisch oncoloog L.C.H.W. Lutgens, radiotherapeut-oncoloog L.F.A.G. Massuger, gynaecologisch oncoloog M.J.E. Mourits, gynaecologisch oncoloog P.B. Ottevanger, internist-oncoloog E. Pras, radiotherapeut-oncoloog B.F.M. Slangen, gynaecologisch oncoloog E.M. van der Steen-Banasik, radiotherapeut-oncoloog B. van Triest, radiotherapeut-oncoloog J. van der Velden, gynaecologisch oncoloog P.O. Witteveen, internist-oncoloog Bijlage 3. Pathologie Alleen de hoofdgroepen worden genoemd: Plaveiselcelcarcinoom Adenocarcinoom Andere epitheliale tumoren (zeer zeldzaam) Neuro-endocriene tumoren (waaronder kleincellig carcinoom) Niet epitheliale tumoren (bijv. leiomyosarcoom, rhabdomyosarcoom) Doorgroei endometriumcarcinoom Metastasen PLAVEISELCARCINOOM Bij 70% van de cervixcarcinomen is er sprake van de plaveiselcel vorm. Tumoren met een invasiediepte van < 3 mm, gemeten vanaf de basis van het epitheel, en een grootste diameter < 7 mm, worden beschouwd als micro−invasief (definitie Society of Gynaecological Oncologists, SGO; deze wordt in Nederland gehanteerd). De kans op lymfkliermetastasen is in deze groep klein. Indien het invasieve carcinoom uitgaat van een door CIN ingenomen endocervivale klierbuis, dient de invasiediepte gemeten te worden vanaf de basis van het epitheel van de klierbuis. Na een Wertheim operatie wordt de diameter van de tumor, de dieptegroei; afstand tot de resectieranden en de aan− of afwezigheid van vaatinvasie aangegeven. Graderen bij palveiselcel carcinoom is slecht reproduceerbaar en heeft geen goede relatie met klinisch beloop. Om die reden wordt graderen van plaveiselcelcarcinoom niet aanbevolen. Wel wordt een onderscheid gemaakt tussen grootcellig verhoornend en grootcellig niet−verhoornend plaveiselcelcarcinoom; als een niet verhoornend plaveiselcarcinoom een klein celtype heeft kan onderscheid ten opzichte van
543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596
kleincellig (“neuroendocrien”) carcinoom moeilijk zijn. Indien een conisatie wordt gedaan, dient al het materiaal te worden ingesloten voor histologisch onderzoek. Indien mogelijk, moet de status van de snijranden worden aangeven (bij een lisexcisie zal dit meestal niet mogelijk zijn). ADENOCARCINOOM Indien endocervicale klierbuisjes met een atypische epitheelbekleding zoals bij adenocarcinoom in situ microscopisch niet meer in een normale architec-turele rangschikking gelegen zijn dan wel dieper dan het nivo van de preexistente endocervicale klierbuizen, is er sprake van een invasief adenocarcinoom. Ook bij adenocarcinoom dient de invasiediepte te worden gerapporteerd. De adenocarcinomen van de cervix zijn histologisch meestal van het mucineuze endocervi-cale type, soms van het intestinale type of zegelringtype. Daarnaast kunnen, zoals ook in de overige organen van de trac-tus genitalis, verschillende differentiatievormen zoals mucineus, papillair, endometrioïd en clear cell worden aangetroffen. Aparte vermelding verdient het adenosquameuze carcinoom, dat opgebouwd is uit een vermenging van glandulaire en squameuze elementen. Deze tumoren zijn meestal weinig gedifferentieerd, hetgeen past bij het slechtere beloop, zoals dat door sommige auteurs wordt gevonden. ANDERE TYPEN Bij het plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom zijn meerdere subtype beschreven. Elk van deze typen is zeldzaam en wordt hier niet in detail besproken. Voor al deze subtypen geldt dat de diameter, invasiediepte en aan− of afwezigheid van lymangioinvasieve groei moet worden gerapporteerd. Voor de andere zeldzame tumortypen bestaat geen graderingssysteem. De prognose van de diverse entiteiten is echter wel gerelateerd aan de histopathologische diagnose sec. Zo worden b.v. bij het adenoid basaalcelcarcinoom geen metastasen gezien in tegenstelling tot het kleincellig ongedifferentieerd neuro−endocrien carcinoom dat een zeer slechte prognose heeft met vaak ook afstandsmetastasen. AANVULLENDE KLEURINGEN De meeste diagnosen zijn goed te stellen op een standaard HE coupe. De diagnose adenocarcinoom wordt meestal gesteld op basis van het groeipatroon. Histochemische slijmkleuringen zijn alleen van nut bij diffuus groeiende tumoren. Immunhistochemie wordt van belang bij een kleincellig proces om het onderscheid te kunnen maken tussen een weinig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom en een neuro−endocriene tumor. Bijlage 4. Radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie RADICALE HYSTERECTOMIE EN PELVIENE LYMFADENECTOMIE Bilaterale pelviene lymfadenectomie: de volgende klierstations worden verwijderd: lateraal van de iliaca externa tot juist boven de bifurcatie met de iliaca interna; tussen de iliaca externa en interna; uit de fossa obturatoria; para−aorale klieren (alleen bij palpatoire afwijkingen). Extirpatie uterus, parametria en paracervicaal weefsel. Verwijderen van voldoende ruime vaginamanchet. Bij positieve pelviene klieren (vriescoupe) verdient het in ieder geval aanbeveling om de bulky klieren (>2 cm) te verwijderen. Voltooien van de lymphadenectomie verdient de voorkeur. Achtergebleven macroscopische tumor clippen. Het nut van voltooien van de (radicale) uterusextirpatie bij positieve klieren is omstreden met het oog op de te geven radiotherapie. Het inhechten van omentum of een dexon− of vicrylnetje of het inbrengen van een tissue−expander evenals het verplaatsen van de ovaria uit het bestralingsgebied (bij premenopauzale vrouwen) dient overwogen te worden. In geval van kinderwens kan bij tumoren <2cm een radicale trachelectomie worden overwogen. In geval van adeno(squameus) carcinoom (in situ) is de behandeling gelijk aan die van het plaveiselcelcarcinoom. Bijlage 5.Radiotherapie en hyperthermie Het klinische doelvolume bevat de cervicale tumor, de uterus, de parametria, het proximale gedeelte
597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619
van de vagina, de iliacale en obturator klieren. Uitwendige radiotherapie bij voorkeur op basis van 3D bestralingsplan. Bij stadium IIIA gehele vagina en tevens liesklieren. Bij pathologische klieren kan worden overwogen om 1 station hoger mee te bestralen Voor het bepalen van het doelvolume rekening houden met interne mobiliteit van het klinische doelvolume en de omgevende organen: dosis: 45−50 Gy, 5 fracties per week in 5 weken. Planning middels CT planscan. Tevens brachytherapie: HDR, PDR en LDR tot een dosisequivalent van minimaal 80 Gy in punt A, danwel volgens GECESTRO richtlijn voor 3D brachy. Er dient rekening te worden gehouden met de bestralingstolerantie van de omgevende organen. (ICRU richtlijn en naar GECESTRO richtlijn. De totale behandelingsduur bedraagt maximaal 7 weken.
620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644
In 1999−2000 verschenen 5 gerandomiseerde gecontroleerde studies, die een overlevingsvoordeel voor de gelijktijdige toediening van radiotherapie met cisplatin−bevattende chemotherapie laten zien. Een zesde studie liet geen verschil zien. Inmiddels zijn twee meta-analyses betreffende de lange termijn uitkomsten van chemoradiatie gepubliceerd. Deze laten een 5-jaars overlevings winst zien van 6% c.q. 10 % voor alle stadia. Die winst lijkt voor lagere stadia hoger te zijn dan voor de hogere stadia met 10 % voor stadium Ib en IIa, 7 % voor stadium IIb and 3 % voor stadia III en IV.
Alternatieve platinum- en non-platinum bevattende chemotherapieschema’s lijken vergelijkbaar qua effectiviteit. Ook kan voor een 3−wekelijks schema cisplatina 50−70 mg/m2 (in 1 L NaCl 0.9%) 2−4 kuren worden gekozen met een zelfde effectiviteit.
Bijlage 5. Radiotherapie en hyperthermie Techniek postoperatieve radiotherapie: Doelvolume is het oorspronkelijke tumorgebied van cervix en uterus, proximale vagina, parametria, iliacale en obturatore klieren. Uitwendige radiotherapie dosis 45−50 Gy, 5 fracties per week in 5 weken. Op indicatie boost met brachytherapie t.p.v. vaginatop of uitwendig (parametria en/of klieren) tot een dosisequivalent van 60−66 Gy
Of er een plaats is voor neo−adjuvante chemotherapie (inductie chemotherapie voorafgaand aan chirurgie) is nog onderwerp van studie.. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat met name bij bulky tumoren in de vroege stadia door pre−operatieve chemotherapie een overlevingsvoordeel behaald kan worden. Uit een recente cochrane review aangaande de effectiviteit van hyperthermie in combinatie met radiotherapie bij patiënten met een locally advanced cervixcarcinoom blijkt dat er geen harde conclusies te trekken zijn en dat het merendeel, i.e. driekwart, van de data betrekking heeft op patiënten met een FIGO stadium IIIB. Bij deze patiënten wordt een winst gevonden m.b.t. lokale controle en overall survival. Het verdient aanbeveling bulky lymfklieren (>2 cm) retroperitoneaal te reseceren voorafgaand aan radiotherapie. Bijlage 6. Toediening HRT Ploch vond in zijn onderzoek onder 120 vrouwen zonder ovariumfunctie, die behandeld waren wegens cervixcarcinoom (stadium I en II), dat noch de recidiefkans, noch de vijfjaarsoverleving negatief werd beïnvloed door HRT.
645 646 647 648 649 650 651 652 653 654
Bijlage 7. Chemotherapie Monotherapie met cisplatin is matig effectief: het response percentage varieert van 20−30%, en dit daalt tot 10% bij tumor in bestraald gebied met een mediane respons duur van 4-6 maanden. . Hogere responspercentages worden gezien bij cisplatine bevattende combinatie chemotherapie, met toename in PFS bij de combinatie met paclitaxel (ref Moore) en toename van OS in combinatie met Topotecan (deze GOG studie toont een significant verschil in overleving aan van 9,4 versus 6,5 maanden door toevoeging van topotecan aan de cisplatin) (ref Long). Hoewel er geen prospectieve data zijn, lijkt de combinatie van carboplatin met paclitaxel gelijkwaardig. Gezien het palliatieve karakter en het grote verschil in toxiciteit wordt deze combinatie aanbevolen (carboplatin AUC 6, paclitaxel 175 mg/sqm, eenmaal per drie weken).