Center for Personalized Cancer Treatment. Verslag

         

  Center  for  Personalized  Cancer  Treatment     Verslag  2011  –  2012                                                            

 

 

INHOUD       1. Voorwoord  

 

 

 

 

 

 

 

pag.  

 

 

 

 

 

 

 

3  

2. Organisatie   2.1 Historie       2.2 Consortium     2.3 Structuur  en  toezicht   2.4 Penvoerder    

       

       

       

       

       

4   4   5   5  

3. Missie  en  doelstellingen   3.1 Missie       3.2 Doelstellingen    

   

   

   

   

   

6   6  

4. Werkwijze  

 

 

 

 

 

7  

         

         

         

         

         

  9   10   11   14  

 

 

 

 

 

15  

 

 

 

 

 

16  

 

 

 

   

 

  5. Wat  is  er  tot  nu  toe  bereikt?   5.1 Infrastructuur     5.2 Genetische  analyses   5.3 Studies       5.4 Publicaties         6. 2013  en  verder           7. Financiën            

 

2  

 

 

1.  

Voorwoord  

Succesvolle   behandeling   van   patiënten   met   kanker   blijft   een   grote   uitdaging.   Standaardbehandelingen   die  worden  aangeboden  aan  patiënten  met  kanker  zijn  gebaseerd  op  werkzaamheid  bij  de  gemiddelde   patiënt   met   een   bepaalde   vorm   van   kanker.   Dit   heeft   als   consequentie   dat   veel   patiënten   een   behandeling   krijgen   die   niet   werkzaam   is,   terwijl   ze   daarvan   wel   de   bijwerkingen   ondervinden.   Het   is   duidelijk  dat  er  grote  individuele  verschillen  zijn  tussen  patiënten  met  eenzelfde  soort  kanker  en  tussen   hun   tumoren.   Het   is   daarnaast   aangetoond   dat   de   genetische   opmaak,   het   DNA,   van   kankercellen   in   grote   mate   de   gevoeligheid   voor   anti-­‐tumor   middelen   bepaalt.   Verwacht   wordt   dat   het   grootschalig   implementeren  van  DNA  analyse  van  tumoren  bij  patiënten  in  belangrijke  mate  gaat  bijdragen  aan  een   meer   geïndividualiseerde   behandeling   van   kankerpatiënten.   Geïndividualiseerde   behandeling   van   patiënten   gaat   naar   verwachting   opleveren   dat   patiënten   die   behandeld   worden   een   grotere   kans   op   anti-­‐tumor   effecten   hebben   en   dat   minder   patiënten   worden   blootgesteld   aan   de   bijwerkingen   van   behandelingen   die   niet   werkzaam   blijken   te   zijn.   Het   realiseren   hiervan   kan   niet   zonder   de   handen   in   een   te   slaan.   Daarom   is   door   het   Erasmus   MC,   het   NKI-­‐AVL   en   UMC   Utrecht   het   Center   for   Personalized   Cancer  Treatment  (CPCT)  opgericht.     Om  de  doelstellingen  van  het  CPCT  te  verwezenlijken  is  er  in  de  afgelopen  periode  een  omslag  in  denken   en  doen  bewerkstelligd.  Van  een  research-­‐gedreven,  instituut-­‐gebonden  aanpak  naar  een  professioneel   samenwerkingsverband.   Daarbij   past   ook   volledige   transparantie   met   betrekking   tot   de   activiteiten   en   financiering  van  het  CPCT.  Dit  eerste  verslag  over  de  jaren  2011  en  2012  past  in  dit  beleid.  We  hopen  als   stuurgroep  van  het  CPCT  dat  dit  inzicht  geeft  in  en  enthousiasme  oproept  voor  de  activiteiten  van  het   CPCT.     Last   but   not   least   spreken   we   hier   onze   enorme   dankbaarheid   uit   naar   alle   sponsoren,   Raden   van   Bestuur  van  de  drie  centra  en  niet  te  vergeten  alle  medewerkers  voor  hun  inzet,  steun  en  vertrouwen!     Namens  de  Stuurgroep  CPCT,     Prof.  dr.  Emile  Voest   Voorzitter         Oktober  2013    

3  

 

 

2.   Organisatie     2.1   Historie     Vanuit   de   medische   frustratie   dat   patiënten   bloot   gesteld   worden   aan   zware   behandelingen,   waarvan   vooraf  alleen  gezegd  kon  worden  dat  de  gemiddelde  patiënt  met  die  vorm  van  kanker  er  voordeel  van   heeft   zonder   te   weten   welke   individuele   patiënt   er   daadwerkelijk   baat   bij   heeft,   is   gestart   met   onderzoek   op   het   gebied   van   genetische/DNA-­‐analyses   van   de   tumor.   DNA-­‐analyses   als   een   methode   om   beter   te   kunnen   voorspellen   welke   patiënt   voordeel   van   een   geneesmiddel   zal   hebben.   De   keuze   voor   DNA   was   een   bewust   startpunt   omdat   er   wereldwijd   consensus   is   dat   fouten   in   het   DNA   ten   grondslag  liggen  aan  elke  vorm  van  kanker.     In   2008   werd   in   het   UMC   Utrecht   de   eerste   Next   Generation   Sequencer   van   Europa   aangeschaft.   Met   deze  technologie  werd  het  mogelijk  om  in  korte  tijd  grootschalige  DNA  analyses  te  verrichten.  In  2010   besloten  het  NKI-­‐AVL  en  het  Erasmus  MC  bij  dit  initiatief  aan  te  sluiten,  waarmee  de  basis  gelegd  werd   voor   het   CPCT.   Samen   behandelen   het   Antoni   van   Leeuwenhoek   Ziekenhuis,   het   Erasmus   MC   en   het   UMC  Utrecht  al  meer  dan  20%  van  de  Nederlandse  kankerpatiënten.     Door   deze   bundeling   en   centralisatie   van   de   werkzaamheden   is   standaardisatie   van   onderzoek   sneller   realiseerbaar.   Dat   is   weer   belangrijk   om   gedegen   klinisch   wetenschappelijk   onderzoek   uit   te   kunnen   voeren  om  nieuwe  behandelstrategieën  tegen  kanker  te  ontwikkelen.     2.2   Consortium     Met  pro  bono  steun  van  McKinsey  is  gezocht  naar  een  organisatievorm,  die  maximaal  voordeel  van  de   eigen  instituten  biedt  zonder  de  verplichtingen  van  een  zelfstandige  organisatie.  De  juridische  afdelingen   van   de   drie   centra   hebben   zich   langdurig   hierover   gebogen   en   zijn   tot   een   consortiumovereenkomst   gekomen,  die  deze  randvoorwaarden  maximaal  waarborgt.  De  juridische  verantwoordelijkheid  voor  het   handelen   blijft   bij   de   samenwerkende   instituten.   De   consortiumovereenkomst   met   formele   oprichtingsdatum  1  januari  2012,  is  door  alle  partijen  in  november  2012  ondertekend.       2.3     Structuur  en  toezicht     Bij  het  CPCT  zijn  binnen  de  drie  deelnemende  centra  vele  afdelingen  en  mensen  betrokken.  Zij  werken   samen   in   diverse   werk-­‐   en   projectgroepen.   Voor   “quality   assurance”   (conform   verplichtingen   in   Good   Clinical   Practice),   financiën   en   PR   wordt   gebruik   gemaakt   van   al   bestaande   structuren.   Voor   de   operationele  aansturing  is  een  managing  director  aangesteld.      

4  

 

 

Het  CPCT  wordt  geleid  door  een  stuurgroep,  die  bestaat  uit  twee  vertegenwoordigers  van  elk  centrum,     een  medicus  en  een  niet-­‐medicus.  In  de  stuurgroep  hebben  zitting:  Prof.  dr.  René  Bernards  (NKI),  Prof.   dr.   Edwin   Cuppen   (UMCU),   Dr.   John   Martens   (EMC),   Prof.   dr.   Jan   Schellens   (NKI),   Prof.   dr.   Stefan   Sleijfer   (EMC)  en  Prof.  dr.  Emile  Voest  (UMCU).  Prof.  dr.  Emile  Voest  is  voorzitter  van  de  stuurgroep.     De   stuurgroep   wordt   gecontroleerd   door   de   Raad   van   Toezicht,   die   is   samengesteld   uit   vertegenwoordigers   van   de   raden   van   bestuur   van   de   drie   centra.   In   de   Raad   van   Toezicht   hebben   zitting:  Prof.  dr.  J.    Kimpen  UMCU),  Prof.  dr.  R.  Medema  (AVL)  en  Prof.  dr.  J.  Verweij  (EMC).       2.4   Penvoerder     Indien  er  een  subsidie  verworven  wordt  treedt   een  van  de  drie  centra  op  als  penvoerder  namens  CPCT.     De   penvoerder   is   aanspreekpunt   voor   de   subsidiegever   en   verantwoordelijk   voor   de   afspraken   en   uitvoering  binnen  de  deelnemende  centra.  Controllers  van  de  drie  betrokken  centra  hebben  regelmatig   overleg  om  zorg  te  dragen  voor  rapportages  en  onderlinge  facturering.        

5  

 

 

3.   Missie  en  doelstellingen     3.1   Missie     "Het  is  onze  missie  is  om  elke  patiënt  een  gepersonaliseerde  behandeling  tegen  kanker  aan  te  kunnen   bieden,   welke   gebaseerd   is   op   de   genetische   eigenschappen   van   de   tumor   van   de   patiënt,   waarmee   inefficiënte   behandelingen   voorkomen   kunnen   worden   en   de   behandeling   van   kanker   geoptimaliseerd   wordt."   De   huidige   technologie   maakt   het   mogelijk   om   het   genetische   materiaal,   het   DNA,   in   het   menselijk   lichaam  af  te  lezen,  zowel  van  normale  cellen  als  van  tumorcellen.  Deze  DNA-­‐analyse  voorspelt  in  grote   mate   hoe   de   verschillende   typen   kanker   zich   zullen   ontwikkelen   en   welke   DNA-­‐veranderingen   de   tumorgroei   veroorzaken.   Dit   is   een   belangrijke   en   bijzondere   stap   voorwaarts   in   de   behandeling   van   kanker.   Want   met   de   informatie   waarom   kanker   is   ontstaan   en   groeit   kan   het   beste   medicijn   ingezet   worden   om   de   kanker   te   bestrijden.   Elke   patiënt   krijgt   in   de   toekomst   een   behandelplan   'op   maat'   waardoor  blootstelling  aan  mogelijk  onnodige  bijwerkingen  van  een  standaard  behandeling  verminderd   kan  worden.   3.2   Doelstellingen     De   komende   jaren   zal   het   CPCT   haar   pre-­‐klinische   en   klinische   onderzoeksactiviteiten   uitbreiden   om   ervoor   te   zorgen   dat   het   zo   veel   mogelijk   patiënten   bereikt.   Het   is   de   ambitie   van   het   CPCT   alle   kankerpatiënten   in   Nederland   toegang   te   bieden   tot   een   DNA-­‐profiel   van   hun   tumor   zodat   hun   behandelend  arts  een  effectievere  behandeling  kan  voorschrijven.       Als  een  kankerpatiënt  in  2020  naar  een  bij  het  CPCT  aangesloten  ziekenhuis  komt,  kan  hij/zij  rekenen  op:   o Een  profiel  van  zijn/haar  kanker  dat  aangeeft  welke  behandelingen  het  meest  effectief  zijn   o Een   behandeling   die   20%   meer   kans   heeft   om   de   verdere   groei   van   zijn/haar   kanker   tegen   te   gaan  en  minder  bijwerkingen  geeft   o 50%  minder  kans  om  blootgesteld  te  worden  aan  een  behandeling  die  niet  werkt  voor  zijn/haar   specifieke  type  kanker              

 

6  

 

 

4.   Werkwijze     Het  CPCT  wil  zo  veel  mogelijk  patiënten  een  individuele  behandeling  bieden.  Om  dat  te  bereiken  is  het   essentieel  om  goed  vast  te  leggen  welk  tumor  DNA  profiel  van  een  patiënt  goed  of  niet  goed  gereageerd   heeft.  Door  deze  informatie  te  bundelen  wordt  het  mogelijk  om  voor  elk  medicament  een  DNA  profiel  te   identificeren.   Daarom   volgen   we   twee   benaderingen:   we   analyseren   van   patiënten   het   DNA   van   de   tumor  waarna  ze  de  standaardbehandeling  krijgen  met  als  doel   één  database  aan  informatie  te  creëren   die   toekomstige   patiënten   kan   helpen   en   daarnaast   helpen   we   ook   nieuwe   medicijnen   te   ontwikkelen   door   het   opzetten   van   innovatieve   klinische   trials,   en   doen   we   onderzoek   om   nieuwe   biomarkers   te   vinden.     o Patiëntenzorg:   als   een   kankerpatiënt   met   uitgezaaide   vorm   van   kanker   naar   één   van   de   ziekenhuizen   van   het   CPCT   komt,   wordt   vooraf   gaande   aan   de   start   van   de   behandeling   gevraagd   of   hij/zij   wil   deelnemen   aan   de   CPCT   studies,   waarbij   er   een   DNA   profiel   van   de   tumor   gemaakt  wordt.  Hoewel  het  uiteindelijke  doel  van  het  CPCT  is  om  alle  patiënten  met  kanker  een   dergelijke   analyse   aan   te   bieden   is   er   omwille   van   de   beschikbare   middelen   besloten   om   de   focus  te  leggen  op  behandelingen  met  zogeheten  “targeted  agents”.  Op  dit  moment  worden  er   12  van  dergelijke  middelen  ingezet  bij  de  behandeling  van  diverse  vormen  van  kanker.  Van  elk   medicament   willen   we   zoveel   patiënten   includeren   dat   er   op   basis   van   DNA   profiel   voorspeld   kan  worden  of  iemand  wel  of  geen  baat  heeft.  Afhankelijk  van  de  beschikbare  middelen  kan  dit   uitgebreid  worden  met  chemotherapeutische  middelen.  Hiermee  krijgen  alle  patiënten  toegang   tot  deze  DNA  analyses.       o Klinische  studies:  als  het  tumor  DNA  profiel  van  de  patiënt  ons  vertelt  dat  er  mogelijk  een  beter   resultaat   kan   zijn   of   er   minder   bijwerkingen   kunnen   zijn   als   we   een   nieuw   experimenteel   medicijn   toedienen,   dan   vragen   we   of   de   patiënt   wil   deelnemen   aan   een   klinische   studie.   Zo   kunnen   patiënten   met   een   specifiek   profiel   al   baat   hebben   bij   een   medicijn   voordat   het   algemeen   beschikbaar   wordt   gesteld,   wat   pas   jaren   later   kan   zijn.   Ook   helpen   we   het   goedkeuringsproces   voor   dat   medicijn   te   versnellen   door   bij   te   houden   wat   het   effect   is.   Een   belangrijk   aspect   van   deze   klinische   studies   is   dat   er   gestreefd   wordt   naar   een   klinisch   relevante   winst   in   overleving   voor   patiënten   en   dat   de   nadruk   ligt   op   het   DNA   profiel   in   plaats   van   het   tumor  type.  Dit  betekent  de  ontwikkeling  van  heel  ander  soort  klinische  studies.            

7  

 

 

  o

 

Biomarker   onderzoek:   het   profiel   van   de   tumor   van   de   patiënt   gaat   ook   naar   ons   onderzoekslaboratorium.   Daar   combineren   we   de   gegevens   van   alle   specifieke   profielen   met   hoe   de   patiënten   hebben   gereageerd   op   een   bepaald   medicijn   om   zo   patronen   te   ontdekken   en   nieuwe   biomarkers   te   vinden   die   aangeven   of   een   patiënt   baat   heeft   bij   een   bepaalde   behandeling.  Daarbij  worden  we  gesteund  door  analyses  van  cellijnen  waarvan  al  gevoeligheid   voor   bepaalde   medicijnen   bekend   is,   maar   ook   retrospectieve   cohorten   patiënten   waar   goede   follow-­‐up   van   aanwezig   is.   Kern   is   dat   al   deze   data   dienen   samen   te   komen   zodat   de   patroon   herkenning  vergemakkelijkt  kan  worden  ten  bate  van  de  individuele  behandeling  van  patiënten.    

8  

 

 

  5.   Wat  is  er  tot  nu  toe  bereikt?     Sinds  de  informele  start  van  CPCT  in  oktober  2010  (de  formele  start  was  in  februari  2012)  is  een  groot   aantal   zaken   gerealiseerd.   Er   is   geïnvesteerd   in   infrastructuur,   zodat   het   CPCT   een   basis   heeft   om   de   ambities  te  verwezenlijken,  toegankelijk  wordt  voor  uitbreiding  met  andere  centra  en  de  kwaliteit  van   de  geleverde  diensten    hoog    is  en  blijft.  Daarnaast  zijn  diverse  studies  geïnitieerd.     Kort  samengevat  zijn  dit  de  resultaten:   o Samenwerking  van  de  grootste  kankercentra  in  Nederland:  Erasmus  MC,  AVL,  UMC  Utrecht.   Afspraken  zijn  vastgelegd  in  een  consortiumovereenkomst.   o

State  of  the  art  DNA  sequencing  faciliteit  is  operationeel  

o

Gebundelde  analyse  kracht  van  bioinformatica  en  systeem  biologie  

o

Logistiek  van  voorlichting  van  patiënten  tot  terugkoppeling  van  uitslagen  

o

Informed  consent  procedure  voor  herhaald  biopteren  is  beschikbaar  

o

Er  zijn  van  meer  dan  350  patiënten  biopten  van  metastases  verkregen  en  vervolgens   geanalyseerd  

o

Mogelijkheid  tot  deelname  aan  experimentele  behandelingen  

o

DNA  analyses  worden  al  gebruikt  voor  behandelbesluiten  

o

CPCT  heeft  zelf  inmiddels  vijf  studies  geïnitieerd  en  participeert  daarnaast  in  zes  studies,  die   door  de  farmaceutische  industrie  geïnitieerd  zijn   Harmonisatie  van  studieprocedures  en  kwaliteitssystemen  tussen  de  drie  centra  

o   5.1   Infrastructuur     Om   next-­‐generation   sequencing   technology   in   de   kanker   diagnostiek   te   kunnen   realiseren   moest   een   volledig   nieuwe   infrastructuur   gerealiseerd   worden   waarmee   grootschalige   DNA   analyse   op   tumor   materiaal   uitgevoerd   kan   worden.   Met   steun   van   Alpe   D’HuZes   heeft   het   CPCT   hoogwaardige   apparatuur  aangeschaft  om  dit  doel  te  verwezenlijken.  De  infrastructuur  die  aangeschaft  is  bestaat  uit   een  DNA  isolatie  robot,  een  liquid  handling  robot  en  instrumenten  om  de  kwaliteit  van  de  opwerking  te   waarborgen,   welke   ingezet   worden   om   de   samples   voor   te   bereiden   op   het   sequencen   op   het   SOLiD   next-­‐generation  sequencing  platform.   Stichting  Barcode  for  Life  (www.barcodeforlife),  een  stichting  die  slechts  één  doel  heeft:  het  financieel   ondersteunen  van  het  CPCT,  heeft  het  in  2011  en  2012  mogelijk  gemaakt  om  te  investeren  in   medewerkers  en  infrastructuur.         9  

 

 

  In  de  afgelopen  jaren  is  een  team  van  CPCT  medewerkers  opgebouwd,  dat  samen  met  verschillende   afdelingen  van  de  drie  centra  heeft  gezorgd  voor  structuur  en  de  inrichting  van  processen,  ondermeer   op  het  gebied  van:   o Biobank   o LMS   o eCRF   o Bioinformatica   o Pathologie   o Data  management   o Klinische  protocollen   o Biopteer  protocollen   o Next  generation  sequencing  infrastructuur   o ISO  certificering   o Informed  consent  procedures   o Ontwikkelen  nieuwe  testen   o Ontwikkelen  Cancer  Mini  Genoom  test   o Implementeren  Ion  Torrent   o Kwaliteitssysteem   o Website   Het   CPCT   heeft   de   hele   workflow   geaccrediteerd,   zodat   dit   aangeboden   kan   worden   als   reguliere   diagnostiek.  Deze  accreditatie  stelt  ons  ook  in  staat  om  nauwe  samenwerkingen  met  farmaceuten  aan  te   gaan  teneinde  meer  experimentele  medicijnen  beschikbaar  te  krijgen  in  Nederland.   5.2  

Genetische  analyses  

Het  CPCT  heeft  twee  verschillende  genen  panels  ontwikkeld  voor  de  analyse  van  DNA  van  patiënten,  die   ingecludeerd  worden  in  CPCT  studies.  Het  eerste  panel,  het  ‘actionable  gene  panel’  is  relatief  klein  en   bevat  een  combinatie  van  oncogenen,  waarvoor  bekende  hotspot  mutaties  of  amplificaties  bekend  zijn   en  tumorsuppressor  genen.  Het  doel  van  dit  panel  is  om  door  middel  van  een  snelle  test  mutaties  te   detecteren,  die  rechtstreeks  informatief  zijn  voor  behandeling  of  inclusie  in  experimentele  trials.    Deze   test  wordt  op  wekelijkse  basis  gedraaid  en  heeft  een  turn-­‐around  tijd  van  vijf  dagen.    Het  panel  omvat   nagenoeg  alle  gemuteerde  cq  gedeleteerde  cq  geampliceerde  genen,  zoals  BRAF,  EGFR,  Her-­‐2  etc,   waarvoor  op  dit  moment  in  een  bepaald  kankertype  een  effectief  medicijn  beschikbaar  is  (respectievelijk   vemurafenib,  cetuximab,  trastuzumab,  etc).  Het  panel  wordt  gebruikt  voor  inclusie  of  exclusie  van   patiënten  in  studies  en  om  uitbehandelde  patiënten  experimenteel  en  exploratief  een  potentieel   werkzaam  alternatief  te  bieden.         10  

 

 

  Het  andere  panel,  het  ‘2,000  genen  panel’  heeft  meer  een  onderzoeksdoelstelling  en  wordt  momenteel   alleen  in  retrospectieve  studies  gebruikt.    Met  dit  panel  scannen  we  het  deel  van  het  genoom  dat  het   belangrijkste  is  met  betrekking  tot  tumorigenese.  Dit  panel  bevat  momenteel  de  coderende  gedeelten   van  1972  genen,  verdeeld  over  alle  20  tot  nu  toe  bekende  kanker  signaal  paden,  zoals  TGF  beta  en   groeifactor  signaleringspaden,  als  ook  signaal  routes  betrokken  bij  DNA  repair,  geprogrammeerde   celdood,  regulatie  van  de  celdeling,  enzovoorts.  Dit  panel  heeft  als  doel  om  genetische  biomarkers  te   vinden  in  cohorten  van  geincludeerde  patienten  voor  het  identificeren  van  response  op  de   voorgeschreven  doelgerichte  therapieën.  Dergelijke  markers  zullen  in  vervolgstudies  prospectief   gevalideerd  worden,  om  ze  vervolgens  als  predictieve  marker  in  de  kliniek  te  introduceren.  Daarnaast   kunnen  dergelijke  markers  in  combinatie  met  mechanistische  studies  ook  aanleiding  geven  tot  nieuwe   klinische  studies,  zoals  effectieve  combinatie  therapieën.       5.3   Studies   In  2011  en  2012  zijn  diverse  studies  mogelijk  gemaakt  door  subsidies  van  Barcode  for  Life,  Stichting  Alpe   D’HuZes,  KWF  Kankerbestrijding  en  Fonds  NutsOhra.     Op  dit  moment  lopende  de  volgende  studies:     Geinitieerd  door  CPCT:   Onderzoek  naar  de  werking  van  Irinotecan  (CPCT01)   Development  of  a  platform  for  next-­‐generation  DNA  sequencing  based  personalized   treatment  for  cancer  patients:  Protocol  to  obtain  biopsies  from  patients  with  locally  advanced   (incurable)  or  metastatic  cancer  (CPCT02)   Onderzoek  naar  de  werking  van  Everolimus    (CPCT03)   Onderzoek  naar  de  werking  van  Cisplatin  (CPCT04)     Protocol  to  obtain  tumor  biopsies  from  patients  with  locally  advanced  (incurable)  or   metastatic  cancer  to  improve  selection  for  clinical  trials  (CPCT05)  

 

 

11  

 

 

Onderzoeken  met  nieuwe  geneesmiddelen  i.s.m.  farmaceutische  industrie     Roche  BP27771,  HER3  antagonist       Sanofi  TED12318,  HMD-­‐2  inhibitor       Amgen  AMG232,  HDM-­‐2inhibitor       Novartis  LGX818X2103/  BRAF       Novartis  CINC280  ,  cMET-­‐inhibitor   M10PKS  Sunitinib  PK  studie           Analyse  van  diverse  sample  cohorten         CPCT  heeft  in  2011  financiering  ontvangen  van  Alpe  D’HuZes  waardoor  het  mogelijk  werd  de  sequencing   infrastructuur   succesvol   in   te   zetten   om   verschillende   sample   cohorten   te   analyseren,   zowel   vanuit   retrospectieve   als   prospectieve   studies.   Het   CPCT   heeft   inmiddels   vier   fase   1   klinische   trials   opgestart   waarbinnen  materiaal  van  patiënten  met  uitgezaaide  kanker  verkregen  wordt,  waarna  een  uitgebreide   DNA  analyse  aangeboden  wordt.  Door  klinische  data  te  combineren  met  genetische  informatie  zullen  we   beter   in   staat   zijn   om   het   ontstaan   van   kanker   te   doorgronden   en   op   basis   daarvan   de   best   passende   medicatie  aan  te  bieden.   Onderzoek  naar  de  werking  van  4  effectieve  anti-­‐kankermiddelen:  everolimus,  sunitinib,  cisplatin  of   irinotecan       In   2012   heeft   CPCT   financiering   ontvangen   van   Fonds   NutsOhra   voor   onderzoek   met   een   looptijd   van   drie   jaar.   Fonds   Nuts   Ohra   heeft   nog   niet   eerder   een   dergelijke   grote   subsidie   gegeven   en   stelde   als   voorwaarde   dat   de   drie   centra   een   substantiële   eigen   bijdrage   leverden   aan   het   project.   Aan   deze   voorwaarde   is   naar   tevredenheid   voldaan,   waarna   toekenning   volgde.   Doel   van   het   onderzoek   is   het   verkrijgen   van   inzicht   in   het   nut   van   nieuwe   behandelingen   op   basis   van   tumor   DNA   analyse   van   metastasen,   ongeacht   de   anatomische   oorsprong   van   de   tumor,   bij   een   groep   patiënten,   waarvoor   volgens   de   geldende   richtlijnen   geen   standaardtherapie   beschikbaar   is.   Het   onderzoek   is   in   juni   2012   gestart.                 12  

 

 

  In   het   door   NutsOhra   ondersteunde   project   willen   we   patiënten   identificeren,   die   een   grote   kans   hebben  gunstig  te  reageren  op  een  behandeling  met  een  van  de  al  geregistreerde  anti-­‐kanker  middelen   everolimus,   sunitinib,   cisplatin   of   irinotecan.   Dit   project   bestaat   uit   een   preklinisch   gedeelte   en   een   klinisch   gedeelte,   waarbij   in   het   preklinische   gedeelte   gezocht   wordt   naar   genetische   profielen   in   kankercellen   die   geassocieerd   zijn   met   gevoeligheid   voor   de   vier   in   dit   project   te   onderzoeken   anti-­‐ kanker   middelen.   In   het   klinische   gedeelte   worden   vier   studies   uitgevoerd   om   te   onderzoeken   in   hoeverre  een  genetisch  profiel  van  de  tumor  inderdaad  toegevoegde  waarde  heeft  om  te  voorspellen  of   een  patiënt  profijt  zal  hebben  van  een  behandeling  met  een  van  de  vier  middelen.     Per  geneesmiddel  en  dus  per  DNA  profiel  groep  zullen  maximaal  60  patiënten  behandeld  worden.  Dit  is   in   scherp   contrast   met   conventionele   klinische   studies   waar   grote   aantallen   patiënten   geïncludeerd   worden  omdat  er  gezocht  wordt  naar  een  klein  statistisch  significant  verschil.  De  CPCT  visie  is  juist  het   zoeken   naar   een   groot   en   klinisch   relevant   verschil.   Dat   betekent   dus   voor   de   gehele   studie   met   de   4   genoemde  medicijnen  maximaal  120  patiënten.     Wat  betreft  het  verloop  van  het  preklinische  gedeelte:   -

Genoomsequentie  analyse  van  30  tumorcellijnen  is  voltooid   Bepalen   gevoeligheid   tumorcellijnen   voor   everolimus,   sunitinib,   cisplatin   of   irinotecan:   is   voltooid   Ontwikkeling   predictiemodellen   voor   identificeren   genetisch   profiel   dat   geassocieerd   is   met   gevoeligheid  voor  everolimus,  sunitinib,  cisplatin  of  irinotecan  is  in  ontwikkeling.  

Wat  betreft  het  klinische  gedeelte,  dit  bestaat  uit  vier  klinische  studies.  Van  deze  studies  is  de  studie  met   cisplatin   nog   niet   geopend.   Het   protocol   hiervan   is   bijna   gefinaliseerd,   het   wachten   is   nog   op   een   genetisch  profiel  waarvan  verwacht  wordt  dat  het  de  gevoeligheid  voor  cisplatin  kan  voorspellen.     De  inclusie  van  de  overige  drie  studies  vordert  goed:   -

-

Studie   met   sunitinib   is   klaar   qua   inclusie.   Er   zijn   in   totaal   40   patiënten   geïncludeerd.   Bij   deze   patiënten  is  een  tumorbiopt  genomen,  en  is  DNA  van  de  tumoren  geïsoleerd  en  onderzocht  op   het   voorkomen   van   mutaties.   De   gegevens   worden   op   dit   moment   geanalyseerd.   Er   wordt   gekeken  of  er  een  relatie  gevonden  kan  worden  tussen  het  voorkomen  van  bepaalde  mutaties   en   de   anti-­‐tumor   effecten,   die   gezien   zijn   bij   de   patiënten.   Afhankelijk   van   de   resultaten   zal   gekeken  moeten  worden  of  de  serie  misschien  uitgebreid  zou  moeten  worden.     Studie   met   irinotecan:   op   basis   van   nieuwe   gegevens   is   het   studie-­‐design   van   deze   studie   enigszins  aangepast  t.o.v.  het  oorspronkelijke  design.  De  studie  is  open  voor  inclusie  en  verloopt   naar  verwachting.  Er  zijn  nu  18  patiënten  geïncludeerd  van  de  benodigde  80  patiënten.    

13  

 

 

  -

5.4    

Studie  met  everolimus:  ook  hierbij  is  het  studie-­‐design  enigszins  aangepast  op  basis  van  nieuwe   gegevens.   De   studie   is   open   voor   inclusie   en   verloopt   volgens   verwachting.   Er   zijn   nu   40   patiënten  geïncludeerd  van  de  benodigde  60  patiënten.   Publicaties  

Op   basis   van   de   eerste   resultaten   van   CPCT   is   in   2011   en   2012   een   aantal   artikelen   geschreven   en   gepubliceerd:   o

o

o

C.G.M.  Gadellaa-­‐van  Hooijdonk,  M.J.  Koudijs,  E.P.J.G.  Cuppen,  P.J.  van  Diest,  J.W.M.  Martens,   S.  Sleijfer,  J.H.M.  Schellens,  E.E.  Voest  en  M.P.J.K.  Lolkema   Van  DNA-­‐afwijkingen  tot  therapie:  selectie  voor  geïndividualiseerde  kankerbehandeling.   NTvO  2011,  vol8     Kloosterman  WP,  Hoogstraat  M,  Paling  O,  Tavakoli-­‐Yaraki  M,  Renkens  I,  Vermaat  JS,  van   Roosmalen  MJ,  van  Lieshout  S,  Nijman  IJ,  Roessingh  W,  van  't  Slot  R,  van  de  Belt  J,  Guryev  V,   Koudijs  MJ,  Voest  E,  Cuppen  E.   Chromothripsis  is  a  common  mechanism  driving  genomic  rearrangements  in  primary  and   metastatic  colorectal  cancer.   Genome  Biol.  2011  Oct  19;12(10)     Vermaat  JS,  Nijman  IJ,  Koudijs  MJ,  Gerritse  FL,  Scherer  SJ,  Mokry  M,  Roessingh  WM,  Lansu  N,   de  Bruijn  E,  van  Hillegersberg  R,  van  Diest  PJ,  Cuppen  E,  Voest  EE.   Primary  colorectal  cancers  and  their  subsequent  hepatic  metastases  are  genetically  different:   implications  for  selection  of  patients  for  targeted  treatment.   Clin  Cancer  Res.  2012  Feb  1;18(3):688-­‐99.  

Ook  in  2013  zijn  diverse  artikelen  geschreven  en  gepubliceerd.  

14  

 

 

  6.     2013  en  verder       In   februari   2013   heeft   McKinsey   (pro   bono)   met   een   groot   aantal   betrokkenen   van   CPCT   de   in   2010   opgestelde  business  case  doorgelicht.  Op  basis  daarvan  zijn  stappen  gedefinieerd  om  te  komen  tot  een   next  level.  Deze  stappen  betreffen  ondermeer  het  kiezen  van  een  onderzoeksfocus,  het  verbeteren  van   interne   processen,   het   werven   van   CPCT   management   en   het   verbeteren   van   de   financiële   transparantie.  Deze  stappen  zijn  inmiddels  gerealiseerd.     Hoewel  het  de  ambitie  van  het  CPCT  is  om  alle  patiënten  de  mogelijkheid  van  een  tumor  DNA  analyse  te   bieden   is   dat   binnen   de   huidige   context   financieel   (nog)   niet   haalbaar.   CPCT   heeft   er   daarom   voor   gekozen   om   het   onderzoek   te   focussen   op   “proof   of   concept”   studies   met   twaalf   doelgerichte   geneesmiddelen  die  als  standaard  behandeling  beschouwd  worden  bij  kanker.  Omdat  deze  middelen  al   geregistreerd  zijn  voor  bepaalde  indicaties,  is  er  voor  onderzoek  met  deze  middelen  geen  ondersteuning   van  de  farmaceutische  industrie  te  verwachten.  Per  geneesmiddel  zijn  minimaal  50-­‐100  patiënten  nodig.   Er  is  hiervoor  een  specifiek  biopten  protocol  opgesteld:  Development  of  a  platform  for  next-­‐generation   DNA   sequencing   based   personalized   treatment   for   cancer   patients:   Protocol   to   obtain   biopsies   from   patients  with  locally  advanced  (incurable)  or  metastatic  cancer  (CPCT02).     Een   protocol   dat   het   mogelijk   maakt   om   biopten   af   te   nemen   om   patienten   te   identificeren   voor   specifieke  studies  is  op  korte  termijn  beschikbaar:  Protocol  to  obtain  tumor  biopsies  from  patients  with   locally  advanced  (incurable)  or  metastatic  cancer  to  improve  selection  for  clinical  trials  (CPCT05).   In   2013   heeft   CPCT   subsidies   ontvangen   van   KWF   Kankerbestrijding/Stand   Up   to   Cancer   (SU2C),   de   Raden   van   Bestuur   van   de   drie   samenwerkende   centra,   Stichting   Defares,   Barcode   for   Life   en   de   Josephine  Nefkens  Stichting  om  de  beoogde  studies  de  komende  jaren  te  kunnen  uitvoeren.       In   het  vierde   kwartaal   van   2013   zullen   UMCG,   Meander   MC   en   VUMC   aansluiten   bij   CPCT   en   ook   andere   ziekenhuizen  hebben  concrete  interesse  om  aan  te  sluiten.  Dit  biedt  de  mogelijkheid  om  meer  patiënten   te  betrekken  bij  de  CPCT  studies  en  de  database  sneller  te  vullen.       Ook  in  internationaal  verband  wordt  er  samengewerkt.  Binnen  de  Sta  op  Tegen  Kanker  subsidie  van  KWF   Kankerbestrijding  is  er  een  samenwerking  opgesteld  tussen  UCSD  en  UCSF  in  San  Diego  en  San  Francisco.   Deze  heeft  als  doel  om  de  analyse  tools  te  verbeteren  en  het  aantal  samples  zo  groot  mogelijk  te  maken.       Het  CPCT  is  ook  actief  bij  het  uittesten  van  nieuwe  geneesmiddelen  op  basis  van  een  genetisch  profiel   hetgeen  in  samenwerking  met  de  farmaceutische  industrie  een  bijdrage  levert  aan  de  infrastructuur.     Er   is   intensief   overleg   met   zorgverzekeraars   ACHMEA   en   CZ   op   welke   wijze   zij   een   bijdrage   kunnen   leveren  aan  CPCT.  Alles  bij  elkaar  genomen  laat  dit  zien  dat  er  breed  draagvlak  bestaat  voor  ons  CPCT   initiatief  en  dat  het  door  diverse  gremia  wordt  omarmd.       15  

 

 

  7.   Financiën     De   opbouw   van   het   CPCT   en   het   analyseren   van   patiënten   met   kanker   is   afhankelijk   van   subsidies.   Grootschalige   DNA   analyses   worden   niet   door   de   zorgverzekeraars   betaald.   De   drie   samenwerkende   centra   ondersteunen   CPCT   in   kind,   hoofdzakelijk   door   de   kosten   voor   personeel,   huisvesting   ed.   voor   hun  rekening  te  nemen.     In  2011  en  2012  is  financiering  ontvangen  voor  infrastructuur  en  studies  van  Stichting  Barcode  for  Life,   Stichting  Alpe  D’HuZes/KWF,  en  Fonds  NutsOhra.  De  eerste  investeringen  zijn  met  name  aangewend  om   een   infrastructuur   te   verwezenlijken   die   DNA   analyses   mogelijk   maakt.   Dit   betekent   de   aanschaf   van   Next   Generation   Sequencers   inclusief   herhaalde   upgrades,   robots   voor   geautomatiseerde   verwerking,   bioinformatische   kennisontwikkeling,   consumables,   personele   ondersteuning,   en   educatie   van   oncologen.       Subsidies  ontvangen  in  2011-­‐  2012     Barcode  for  Life   Alpe  D’HuZes   Fonds  Nuts  Ohra   Totaal  

€  717.290  

  €  485.000   afgerond   €  1.765.500   Looptijd  2012  -­‐  2014   €  2.967.790      

    In  de  drie  centra  is  het  voor  alle  betrokken  afdelingen  duidelijk  dat  CPCT  een  aansprekend  en  inhoudelijk   zeer   belangrijk   initiatief   is.   Hierdoor   wordt   door   alle   afdelingen   veel   inzet   geleverd   naast   de   gewone   werkzaamheden.   De   betrokkenheid   van   pathologen,   bioinformatici,   genetici,   medisch   oncologen,   moleculair   biologen,   research   verpleegkundigen   is   zeer   groot   en   vormt   een   belangrijke   basis   voor   het   succes  van  het  CPCT.  Deze  inzet  is  niet  in  rekening  gebracht  aan  CPCT  en  gefinancierd  door  de  centra.          

16  

 

 

  Uitgaven    2011  en  2012     Infrastructuur    

   

   

    Apparatuur  

   

   

Fonds  

   2011  en  2012    

2  x  solid  5500  XL      

UMCU  

 €1,200,000    

caliper  robot    

Alpe  D'HuZes  

 €200,000    

IonTorrent  PGM    

UMCU  

 €100,000    

Illumina  Miseq    

UMCU  

 €120,000    

scale  sample  preparation  procedures  

KWF  

Assay  development/technische  innovatie  sequencing  

   

2000  genes  

Alpe  D'HuZes  

 €50,000    

actionable  gene  panel  

Alpe  D'HuZes  

 €50,000    

Datamanagement  

   

 eCRF  CPCT-­‐02  

Barcode  for  Life  

Totaal  

   

 €25,000        

    €  20,841      €1,765,841    

   

 

 

 

Studies  

Fonds  

Totaal  

CPCT  studies   Sequencing  

 AVL,  EMC,  UMCU  

€  186,760        

200  samples  

    KWF  

30  sequencing  runs    

KWF  

 €180,000    

   

   

Pathologie  

UMCU  

in  kind  

Biobank  

UMCU  

in  kind  

Totaal  

   

 

 

 €90,000      €270,000    

€  456,760      

  Personeel  gefinancierd  door  fondsen    

   

 

Bioinformaticus  

Alpe  D'HuZes  

 €80,000    

Analist  

Alpe  D'HuZes/Roche  

coordinator  sequencing  core  

Roche  

 €140,000    

Subtotaal  fondsen  

   

 €310,000    

 €90,000    

 

17  

 

 

Om   de   ambitie   van   CPCT   te   kunnen   realiseren   zijn   middelen   nodig   voor   de  infrastructuur,  de  benodigde   onderzoeken   en   personeel.   Voor   de   komende   jaren   is   voorzien   in   de   financiering   van   CPCT   door   subsidies   van   Barcode   for   Life,   Fonds   Nuts   Ohra,   Sta   op   tegen   kanker/KWF,   Stichting   Defares   en   de   Josephine  Nefkens  Stcihting.     Omdat   de   deelnemende   centra   het   belang   van   dit   initiatief   inzien   is   in   2013   door   de   drie   Raden   van   Bestuur  besloten  gezamenlijk  het  CPCT  een  financiële  impuls  van  1  miljoen  euro  te  geven.  Voorwaarde  is   dat  de  beschikbare  gelden  in  het  eigen  instituut  uitgegeven  worden.     In  de  afgelopen  maanden  is  een  aantal  financieringsaanvragen  ingediend,  waarvan  nog  niet  bekend  is  of   deze  gehonoreerd  worden.       CPCT  is  integraal  opgenomen  in  het  programma  Zwaartekracht  van  NWO  om  de  klinische  vertaalslag  te   maken  van  fundamenteel  onderzoek  naar  een  behandeling  op  maat.  Voor  dit  programma  is  30  miljoen   euro  beschikbaar  voor  fundamenteel  en  translationeel  onderzoek.  In  de  begroting  van  CPCT  is  dit  buiten   beschouwing  gelaten.      

18