Robust photon vs. robust proton planning with library of plans for treatment of cervical cancer
Koen Crama
Juni 2015
A master thesis submitted in partial fulfilment of the requirements for the Masters programme Radiation Oncology
Name: K.F.Crama
Inholland University of Applied Sciences Faculty of Health, Sports and Social Work Cluster Allied Health
June 2015
2
Summary Purpose The aim of this study was to investigate the possible dosimetric advantages of proton therapy with a plan-of-the-day strategy for cervical cancer as compared to photon therapy. The outcome of this study will also show whether cervical cancer patients might be eligible for proton therapy. Material & Methods In total five cervical cancer patients were included. For each patient one or multiple robustlyoptimized photon and proton treatment plans were created for a plan-of-the-day strategy. The prescribed dose was 46Gy in 23 fractions. For the robust optimization a position and range uncertainty of 0,8 cm and 3% were used, respectively. The robustness of the target coverage was verified by recalculating the dose for twelve scenarios with different position and range uncertainties. The proton and photon dose distributions were then compared using DVH-parameters and NTCP models. To simulate the actual delivered dose, the dose was recalculated on weekly made CT-scans. The DVH for the whole treatment was then calculated by a method for adding DVHs. The simulated actual delivered dose was compared to the planned dose, both for photons and protons. Results Comparing planned proton dose with photons dose, significant differences were found in favor of protons. The healthy tissue V15Gy and V20Gy where reduced with protons by 4585 cc and 3061 cc, respectively. The V15Gy of the bowel bag was reduced by 377 cc with photons. One patient had a NTCP difference for the bowel bag of more than the required 10% for acute gastro-intestines toxicity grade two, in favor of protons. This patient was therefore eligible for proton therapy. Differences found for rectum, bladder and hips were smaller but significant. The simulated actual delivered dose in the OARs showed no differences compared to the planned dose. Differences were found in the CTV coverage. With photons, on average, 99% of the CTV volume received 95% of the prescribed dose. For protons only 96,3% of the volume received this dose. For one patient, the V95% for the corpus uteri was 86,2% for photon and only 68,2% for protons. The elective lymph nodes received sufficient dose with photons, on average, with a V95% of 99,3%. With protons this volume dropped to 96,5%. Conclusion For irradiation of a cervical carcinoma, proton therapy reduces the dose in the healthy tissue and OARs compared with a photon treatment. Of the five patients included in our study, one patient was eligible for proton therapy. The simulated actual delivered dose showed that rotations of the patient and a not correctly working plan-of-the-day strategy have a greater impact on target coverage for protons than for photons.
3
Inhoudsopgave Inleiding................................................................................................................................................................... 5 Doelstelling ..................................................................................................................................................... 7 Vraagstelling ................................................................................................................................................... 7 Onderzoeksstrategie ...................................................................................................................................... 7 Leeswijzer ....................................................................................................................................................... 7 1 Theoretisch kader ................................................................................................................................................ 8 1.1 Plan of the Day strategie .......................................................................................................................... 8 1.2 Protonen ................................................................................................................................................... 8 1.3 Dosis evaluatie.......................................................................................................................................... 9 1.4 Daadwerkelijk afgegeven dosis .............................................................................................................. 13 2 Onderzoeksmethode .......................................................................................................................................... 15 2.1 Patiënt & Beeldvorming ......................................................................................................................... 15 2.2 Intekening ............................................................................................................................................... 16 2.3 Bestralingsplan vergelijking .................................................................................................................... 17 2.4 Simulatie van de afgegeven dosis .......................................................................................................... 20 3 Resultaten .......................................................................................................................................................... 22 3.1 Bestralingsplan vergelijking ........................................................................................................................ 22 3.2 Simulatie van de afgegeven dosis ............................................................................................................... 28 4 Discussie ............................................................................................................................................................. 33 4.1 Robuustheid ................................................................................................................................................ 33 4.2 Aantal beschikbare herhaal CT-scans ......................................................................................................... 36 4.3 Dosis sommatie........................................................................................................................................... 36 4.4 Patiënt aantal.............................................................................................................................................. 37 4.5 Intekening OARs ......................................................................................................................................... 37 4.6 Combinatie behandeling ............................................................................................................................. 37 5 Conclusie ............................................................................................................................................................ 38 6 Aanbevelingen .................................................................................................................................................... 39 7 Referenties ......................................................................................................................................................... 40 8 Begrippenlijst ..................................................................................................................................................... 43 9 Bijlages ............................................................................................................................................................... 45 9.1 Bijlage 1, stagering van cervixcarcinoom ............................................................................................... 45 9.2 Bijlage 2, definitie GTV, CTV & PTV ........................................................................................................ 46 9.3 Bijlage 3, samenvatting Cervix ART protocol .......................................................................................... 47 9.4 Bijlage 4, volle blaas protocol ................................................................................................................ 49 9.5 Bijlage 5, scenario’s ................................................................................................................................ 50
4
Inleiding Per jaar krijgen in Nederland ongeveer 100.000 mensen kanker en dit aantal groeit met ongeveer 3% per jaar door onder andere de toegenomen levensverwachting. Ongeveer 700 patiënten daarvan hebben een cervixcarcinoom. Met name jonge vrouwen krijgen met deze ziekte te maken, de incidentie vertoont een leeftijdspiek rond de 35-45 jaar (figuur 1). Echter met een vijf jaar overlevingskans van 66% is nog genoeg ruimte om de behandeling te optimaliseren. Zo wordt de laatste jaren actief gescreend op de voorstadia van het cervixcarcinoom door middel van bevolkingsonderzoek. Deze screening en een eventuele behandeling daaropvolgend van het voorstadium van een cervixcarcinoom heeft voor een verlaging van de incidentie van het cervixcarcinoom gezorgd.(1) Wanneer daadwerkelijk een cervixcarcinoom wordt vastgesteld, bestaat de behandeling voornamelijk uit chemotherapie en bestraling, soms in combinatie met chirurgie en/of hyperthermie.
Figuur 1, overzicht van incidentie cervixcarcinoom per leeftijdscategorie.
Radiotherapie is de standaardbehandeling bij een cervixcarcinoom stadium IB2/IIA2 (> 4 cm) of hoger (bijlage 1). In de radiotherapie gaat het erom de tumor goed te bestralen waarbij het gezonde weefsel zo min mogelijk straling ontvangt. Deze behandeling is een combinatie waarbij het eerste gedeelte van de bestraling uitwendig wordt gegeven en het tweede gedeelte inwendig (brachytherapie). Nieuwe bestralingstechnieken zoals Intensity Modulated RadioTherapy (IMRT) en VoluMetric Arc Therapy (VMAT) hebben de potentie om het gezonde weefsel meer te sparen dan de conventionele bestralingstechnieken.(2) Om het doelgebied, het Clinical Target Volume (CTV), een adequate dosis te geven dienen marges rondom het CTV te worden genomen. Deze marges zijn nodig omdat fouten kunnen ontstaan voor en tijdens de bestraling. Hieronder wordt beweging van organen en tumoren, geometrische- en instelfouten verstaan.(3) Voor bestraling van een cervixcarcinoom worden vaak nog op een standaard populatie gebaseerde Planning Target Volume (PTV) marges gebruikt. Deze marges staan ter discussie omdat grote variatie wordt gezien in de mate van beweging van de cervix en corpus uterus (afgekort: corpus) tussen patiënten.(4, 5) Voor de top van de uterus worden verplaatsingen gevonden van tussen 5 mm en 8 mm in anterieur/posterieur (AP) richting en superieur/inferieur richting (SI). Aan de cervix zijde is de beweging minder met 3 mm (AP) en 4 mm (SI).(6) De blaasvulling heeft met name invloed op de beweging van de uterus en de cervixbeweging wordt voornamelijk bepaald door de vulling van het rectum.(7) Op individueel niveau worden zelfs verplaatsingen in SI richting van +40 mm tot -21.9 mm van de uterus gerapporteerd.(7) Om deze bewegingen te compenseren dienen ruime PTV marges te worden genomen, deze lopen op van 15 mm tot wel 38 mm.(7-9) Deze ruime marges zijn nodig voor het goed bestralen van het doelgebied, maar zijn onacceptabel omdat veel gezond weefsel wordt bestraald waardoor de behandeling te toxisch wordt.
5
Naast de verbeteringen in behandeling door de komst van IMRT en VMAT, kan de bestraling geoptimaliseerd worden door gebruik te maken van Library of Plans (LoP), waar Plan of the Day (PotD) strategie één van is. Bij deze strategie worden meerdere bestralingsplannen gemaakt voor verschillende mogelijke posities van de uterus ten gevolge van variaties in blaasvulling. Voorafgaand aan de bestraling wordt door middel van pre-treatment imaging, met behulp van de ConeBeam CTscan (CBCT), gekeken naar inwendige structuren. Aan de hand van deze CBCT wordt een bestralingsplan gekozen dat optimaal is voor deze bestralingsfractie.(8) Bij gebruik van PotD strategie bij een cervixcarcinoom kan het doelgebied beter bestraald worden en de dosis in rectum, dunne darm en blaas (Organs at Risk, OARs) omlaag worden gebracht.(8) Een PotD strategie wordt op dit moment beschouwd als state of the art behandeling voor een cervixcarcinoom. Protonentherapie is de laatste tijd in opmars. De eigenschappen van protonen beloven een verdere verlaging van de dosis in OARs en leiden ertoe dat het doelgebied een hogere dosis kan ontvangen(figuur 2).(10) Met name is dit het geval bij gecombineerde behandelingen, waar uitwendige met inwendige bestraling wordt gecombineerd en waarbij de toxiciteit door elkaar wordt versterkt. (10, 11) Echter is een protonenbehandeling met Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) zeer gevoelig voor onzekerheden in het bereik van de protonen en onzekerheden die worden veroorzaakt door positioneringsfouten.(12) Een manier om deze onzekerheden te minimaliseren is door het bestralingsplan robuust te optimaliseren. Tijdens het optimaliseren van het bestralingsplan worden verschillende scenario’s gesimuleerd met deze onzekerheden. Het bestralingsplan wordt geoptimaliseerd aan de hand van het scenario dat het slechtste voldoet aan de opgegeven eisen.(20) Ondanks het robuust optimaliseren zullen deze onzekerheden in werkelijkheid anders zijn waardoor er verschillen ontstaan in de geplande dosis en de daadwerkelijk afgegeven dosis. Om meer inzicht te krijgen of robuuste optimalisatie zorgt dat het doelgebied de voorgeschreven dosis ontvangt, is het noodzakelijk te onderzoeken hoe fotonen en protonen zich verhouden tussen geplande en daadwerkelijk afgeven dosis.
Figuur 2, de bestralingsdosis die wordt afgegeven op een bepaalde diepte in de patiënt voor een fotonenbundel (rood), de “Bragg Peak” voor een individuele protonenbundel (blauw gestippeld) en een “spread-out Bragg Peak” gecombineerde meerdere velden protonenbundels om het doelgebied te voorzien van dosis (blauw solide). De overtollige fotonenstraling van de in- en uittredende bundel is gemarkeerd.
Op dit moment is het Academisch Medisch Centrum (AMC), in samenwerking met de Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUMC) en het Antoni van Leeuwenhoek (AvL), bezig om een protonencentrum op te zetten. Echter zorgen de zorgverzekeraars op dit moment voor vertraging van de bouw van een protonencentrum in Amsterdam als in de rest van Nederland. Zij eisen meer
6
wetenschappelijke onderbouwing van de initiatiefnemers waarin de voordelen van de protonen beter worden belicht. Voor cervixcarcinomen is nog weinig literatuur beschikbaar over de voordelen van een protonen behandeling. Het is voor het AMC van belang om de eventuele dosimetrische voordelen van protonen bij bestraling van een cervixcarcinoom te onderzoeken. Dit onderzoek dient ervoor de wetenschappelijke onderbouwing voor het toepassen van protonenbestralingen te vergroten. Doelstelling Het onderzoeken van de eventuele dosimetrische voordelen van protonen bij een bestraling met Plan of the Day strategie van een cervixcarcinoom ten opzichte van fotonen. Om de initiatiefnemers en zorgverzekeraars te voorzien van wetenschappelijk onderbouwing welke klinische doelgebieden geschikt zijn voor behandeling met protonen. Vraagstelling Vanuit deze doelstelling kan de volgende hoofdvraag worden geformuleerd: Zorgt een robuust geoptimaliseerde protonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie voor een dosisreductie in de Organs at Risk met daarbij nog wel voldoende dosis in het doelgebied ten opzichte van een robuust geoptimaliseerde fotonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie bij bestraling van een cervixcarcinoom? Om de hoofdvraag te kunnen beantwoorden zijn de volgende deelvragen opgesteld: 1. Wat zijn de dosisverschillen in het doelgebied en de OARs tussen robuust geoptimaliseerde fotonen en protonen bestralingsplannen wanneer gekeken wordt naar geplande dosis? 2. Wat zijn de dosisverschillen in het doelgebied en de OARs tussen fotonen en protonen bestralingen wanneer gekeken wordt naar de daadwerkelijk afgegeven dosis? Onderzoeksstrategie Om dit te onderzoeken wordt een bestralingsplan vergelijking uitgevoerd en gekeken naar de verschillen tussen fotonen en protonen in zowel het doelgebied als in de OARs aan de hand van DVHparameters en NTCP modellen. Vervolgens zal de dosis herberekend en gesommeerd worden op beschikbare herhaal CT-scans om een antwoord te kunnen geven over de dosisverschillen tussen fotonen en protonen wanneer gekeken wordt naar de daadwerkelijk afgegeven dosis Leeswijzer Dit rapport heeft een opbouw van een onderzoeksrapport en begint met het hoofdstuk theoretische kader. Hierin worden bepaalde keuzes en toegepaste strategieën binnen dit onderzoek uitgelegd en onderbouwd met literatuur. Daarna zal in het hoofdstuk onderzoeksmethode uitgebreid beschreven staan hoe de resultaten tot stand zijn gekomen. Welke inclusiecriteria gebruikt zijn, op welke manier geoptimaliseerd is en hoe de dosis sommatie tot stand is gekomen. In het hoofdstuk Resultaten volgt een uitgebreid verslag met alle resultaten die uit de analyses gekomen zijn. Tot slot worden de gevonden resultaten in een brede context geplaatst en bediscussieerd. Een conclusie zal worden geformuleerd en dit zal ook nog leiden tot aanbevelingen voor een eventueel vervolgonderzoek. Een begrippenlijst is aan het einde van deze scriptie toegevoegd voor een meer uitgebreide beschrijving van afkortingen en radiotherapie specifieke benamingen.
7
1 Theoretisch kader In dit hoofdstuk zullen verschillende werkwijzen en strategieën worden beschreven die in de literatuur voorkomen. Hiervoor zijn studies met vergelijkbare vraagstellingen of die onderdelen bevatten van de vraagstelling gekozen, op basis hiervan zal de toegepaste methode in dit onderzoek worden beargumenteerd. 1.1 Plan of the Day strategie Met de introductie van IMRT en VMAT technieken voor patiënten met een cervixcarcinoom is een uitdaging ontstaan om een oplossing te zoeken voor de grote inter en intra patiënt variabiliteit in de beweging van de cervix en het corpus.(7-9) Populatie gebaseerde marges zullen op individueel niveau in sommige gevallen tot gevolg hebben dat onvoldoende dosis in het doelgebied komt of juist de OARs te veel worden belast. Een adaptieve manier van behandelen (Adaptive Radiotherapy, ART) is hiervoor een oplossing, waar een PotD strategie één van is. Deze PotD strategie is uitvoerig onderzocht bij andere doelgebieden in het bekken. Met name bij blaastumoren geeft een adaptieve PotD strategie een adequate dosis in het doelgebied waarbij de OARs en het gezonde weefsel minder dosis ontvangen.(13, 14) De CTV-PTV marges die worden berekend kunnen van 15 mm verkleind worden naar 7 mm. Door een onderzoeksgroep uit het Erasmus Medisch Centrum worden meerdere strategieën beschreven voor het creëren van een LoP bij een cervixcarcinoom. Zo wordt een Margin of the Day (MoD) concept beschreven waarbij meerdere PTV marges worden berekend op basis van één CTscan met een volle blaas.(15) Voor iedere marge wordt vervolgens in deze strategie een bestralingsplan vervaardigd waaruit gekozen kan worden tijdens iedere bestralingsfractie. Beschreven wordt dat het aantal bestralingsplannen tussen de één en zeven varieert met een gemiddelde van drie bestralingsplannen per patiënt. Met deze strategie kan ten opzichte van de conventionele aanpak het doelgebied adequater bestraald worden zonder dat dit ten koste gaat van de dosis in de OARs. Een ander concept is het ITV concept van Bondar et al.(5) Hierbij worden twee CT-scans vervaardigd, één met een volle blaas en één met een lege blaas. De beweging van het corpus en de cervix worden bepaald op basis van deze scans aan de hand van een patient-based model.(16) Met dit model kunnen CTV’s tussen deze twee uiterste posities worden berekend. Een bestralingsplan kan vervolgens worden gemaakt voor iedere mogelijke positie van het corpus of voor een ITV dat een deel van de beweging omvat. Dit onderzoek toont aan dat het gebruik van twee ITV’s waarbij de beweging van de eerste 50% en de tweede 50% een ITV vormen, net zo goed is als wanneer drie ITV’s worden aangemaakt. Met dit concept kan de CTV-PTV marge van 38 mm verkleind worden naar 7 mm. Het volume van de blaas en het rectum dat in het PTV komt te liggen wordt verlaagd en een significante sparing van de blaas is mogelijk. Dit ITV concept wordt door de onderzoeksgroep aanbevolen als dosimetrische beste behandeling, ook in vergelijking met het MoD concept. 1.2 Protonen De voordelen van protonen voor radiotherapie behandelingen zijn nog niet uitvoerig onderzocht. Uit literatuur blijkt dat vooral dat pediatrische patiënten baat hebben bij een behandeling met protonen.(17) Uit deze dosimetrische onderzoeken blijkt dat met protonen het gezonde weefsel meer gespaard kan worden dan met een fotonen IMRT techniek. Naast de voordelen bij pediatrische patiënten is onder andere bewezen voor longcarcinomen dat protonen betere resultaten geven dan fotonen. Naast het feit dat de OARs beter gespaard kunnen worden ten opzichte van een IMRT fotonen techniek was het zelfs mogelijk om de dosis te escaleren zonder dat een toename werd waargenomen van de dosis in het gezonde weefsel.(18) Echter op gebied van protonen bij cervixcarcinomen is weinig literatuur beschikbaar. Eerdere studies tonen aan dat het gebruik van protonen een inwendige boost overbodig maakt. Maar geen artikelen die uitwendige radiotherapie met protonen vergelijken. Alleen het artikel van Milby et al. toont overeenkomsten met het doelgebied in dit onderzoek. In dit artikel wordt IMRT vergeleken met
8
protonen bij een cervixcarcinoom met positieve para-aortale lymfeklieren. Hierin wordt een significante verlaging van de dosis in dunne darm, dikke darm en nieren gevonden bij gebruik van protonen, met daarbij nog wel de voorgeschreven dosis in het PTV.(11) Het doelgebied bij een bestraling met para-aortale lymfeklieren is groter dan het te onderzoeken doelgebied in deze studie maar heeft genoeg raakvlakken. Protonen hebben aangetoonde dosimetrische voordelen ten opzichte van fotonen. 1.2.1 Robuust geoptimaliseerde protonen bestralingsplan De dosis is bij een protonenbehandeling met Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) zeer gevoelig voor onzekerheden in het bereik van de protonen (bereik onzekerheid) en onzekerheden die worden veroorzaakt door positioneringsfouten. Een protonen bestralingsplan met IMPT die geoptimaliseerd is op basis van een PTV is niet voldoende om de robuustheid van de behandeling te garanderen voor deze onzekerheden.(19) Het gebruik van een PTV heeft bij een IMPT protonen techniek, om die reden, geen zin. Daarom raadt Albertini et al. aan om robuust te optimaliseren op het CTV.(12) Een manier van robuust optimaliseren wordt beschreven door Fredriksson et al. en is verwerkt in het bestralingsplan systeem van RaySearch.(19-21) Hier wordt uitgegaan van een “worst case” scenario optimalisatie. Meerdere scenario’s met verschillende positionerings- en bereikfouten worden gesimuleerd. Vervolgens wordt geoptimaliseerd op het scenario dat het slechts voldoet aan de opgegeven criteria. Met deze aanpak wordt gezorgd dat het bestralingsplan ook in het slechtste scenario nog voldoende dosis geeft in het doelgebied. Hoe meer scenario’s meegenomen worden, hoe robuuster het bestralingsplan wordt. Dit gaat wel ten koste van sparing van het gezonde weefsel. In de aanwezig literatuur wordt aanbevolen om altijd een robuuste protonen bestralingsplan te maken.(19-21) 1.3 Dosis evaluatie 1.3.1 OARs Bij het bestralen van een cervixcarcinoom is het onvermijdelijke dat organen rondom het doelgebied ook dosis ontvangen. Onder andere het rectum, darmgebied, anale kanaal en de heupkoppen zijn de OARs. Sinds de komst van 3D bestralingsplan systemen, waarbij het mogelijk werd om dosis in volumes te berekenen (DVH-parameters), kon men ook toxiciteit relateren aan een bepaald bestraald volume. Vele studies hebben geprobeerd relaties aan te tonen tussen DVH-parameters en complicaties die daarbij optreden. Daarbij worden de dosis eisen van de QUENTEC studies en van Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) heeft meest gebruikt. Met name de RTOG biedt voor sommige organen vele studies aan. Ieder afzonderlijke studie beveelt meerdere en verschillende dosisvolumes aan voor één dezelfde orgaan. Daarnaast liggen de meeste dosis limitatie’s van de OAR’s ver boven de voorgeschreven dosis van 46Gy. De QUANTEC beschrijft bijvoorbeeld dat de dosis in de blaas niet boven de 65Gy-80Gy dient uit te komen. Een oplossing hiervoor is het evalueren van de DVH-parameters van de OARs in stappen van 5Gy, waardoor een breed beeld ontstaat welke volume een bepaalde dosis ontvangt. Voor de heupkoppen wordt een dMax (D1cc) aangeraden. 1.3.2 Body Naast de ingetekende OARs is het belangrijk om de dosis in de rest van het gezonde weefsel zo laag mogelijk te houden. Evaluatie van dosis in de patiënt is daarom belangrijk. Het evalueren van de DVH-parameters van de body contour geeft hierin inzicht. Een andere parameter die de dosis evalueert van het gezonde weefsel is de Conformity Index (CI).(22) Er zijn meerdere manieren op de CI te berekenen, een daarvan is: V95%(body) / V95%(Doelgebied). Waar de V95% staat voor het volume dat 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt.
9
Idealiter zou de uitkomst op 1 moeten uitkomen, dat houdt in dat alleen het doelgebied de voorgeschreven dosis ontvangt. Hoe hoger het getal hoe meer gezond weefsel rondom het doelgebied onnodig 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. De CI is daarom bruikbaar om te evalueren hoeveel gezond weefsel onnodig wordt mee bestraald om het doelgebied te voorzien van de voorgeschreven dosis. 1.3.3 NTCP De laatste jaren wordt steeds meer gebruik gemaakt van risico modellen, waarbij het Normal Tissue Complication Probability (NTCP) model gebruikt wordt. Het NTCP model staat voor de relatie tussen de dosis die gegeven wordt met daarbij te verwachten complicaties. Een uitgebreide beschrijving van het gebruik van NTCP modellen wordt beschreven door de QUANTEC review.(23) Onder andere Langendijk et al. beschrijft hoe aan de hand van NTCP modellen de vertaalslag gemaakt kan worden naar eventuele voordelen van protonen.(24) Hier wordt het zogenoemde Model Based indicatie uitvoerig in besproken. Een Model Based indicatie gaat uit van drie stappen die genomen moeten worden: 1. Ontwerpen en valideren van NTCP modellen voor patiënten behandeld met protonentherapie; 2. Doen van vergelijkende bestralingsplan studies tussen fotonen en protonen waarbij de verschillen op individueel niveau worden geëvalueerd; 3. Bepalen welke potentiele voordelen vast zitten aan protonen in het reduceren van neven effecten door de resultaten uit bestralingsplan studies te verwerken in de NTCP modellen. Met de introductie van protonen in Nederland zijn door het Landelijk Platform Protonen Therapie (LPPT) regels opgesteld die vorm geven aan welk doelgebied met protonen bestraald kunnen gaan worden. Hiervoor wordt ook gebruik gemaakt van deze model based indicaties.(25) Het principe van deze model based indicatie staat uitgelegd in figuur 3.
100%
(%) op complicatie RisicoNTCP
90% 80% 70%
ΔNTCP
60% 50% 40% 30%
Δdosis 20% 10%
Protonen
Fotonen
0% 0
10
20
30
40
50
60
70
Dosis Dosis Figuur schematische weergave van de model-based benadering. benadering. De blauwe curve zogenaamd NTCP-curve) beschrijft de relatie Figuur3, 4: Schematische weergave van de model-based De(de blauwe curve (de zogenaamde NTCPtussen de dosis en de kans op een complicatie. De dosis (x-as) betreft de meest relevante dosisparameter (bv de gemiddelde dosis). Op curve) beschrijft de relatie tussen de dosis en de kans op een complicatie. De dosis (x-as) betreft de meest basis van de bestralingsplan vergelijking kan de dosis die kan worden bereikt met fotonen en protonen worden berekend. De uitkomsten relevante dosisparameter (bv.worden de gemiddelde Op basis van planningsvergelijking de dosis die kan van de bestralingsplan svergelijking geïntegreerddosis). in het NTCP-model om een het verschil in dosis (Δdosis) te kan vertalen naar het worden bereikt fotonenkans en (ΔNTCP). protonen worden berekend. De uitkomsten van de planningvergelijking worden verwachte verschil inmet complicatie
geïntegreerd in het NTCP-model om het verschil in dosis (Δdosis) te vertalen naar het verwachte verschil in complicatieskans (ΔNTCP).
10
Voor de model-based selectie raadt het LPPT aan om daarvoor het Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAEv4.0) als uitgangspunt te gebruiken.(26) In de CTCAEv4.0 wordt gesproken over “Ongewenste Effecten” (OE). Een OE is gedefinieerd als een ongewenst en onbedoeld effect, symptoom of aandoening die is gerelateerd aan een behandeling of procedure. In dit kader wordt bedoeld: de dosis die het risico geeft op een OE, bijvoorbeeld “rectal bleeding”. In tabel 1 staat het graderingssysteem vermeld. Tabel 1, overzicht van CTCAEv4.0 met uitleg over de complicatie per gradering. Graad 1
Mild; asymptomatische of milde symptomatologie, gebaseerd op klinische diagnostische observaties; interventies zijn niet geïndiceerd.
Graad 2
Matig; minimale, lokale of non-invasieve interventie is geïndiceerd; beperking van “instrumental ADL”.1
Graad 3
Ernstig of medisch significant maar niet direct levensbedreigend; klinische opname of verlenging van klinisch opname geïndiceerd; invaliderend; beperking van “self care ADL”.2
Graad 4
Levensbedreigend; onmiddellijke interventie geïndiceerd.
Graad 5
Dood.
1.
Instrumental ADL verwijst naar bereiden maaltijden, winkelen, telefoongebruik, beheer financiën, et cetera.
2.
Self care ADL verwijst naar baden, aan- en uitkleden, zelfstandig eten, toiletgang, medicatie, en niet bedlegerig.
Het LPPT geeft uiteindelijk advies over bij welke gradering van complicatie het verschil relevant is. Hierin wordt duidelijk vermeld dat het verschil in risico van een complicatie tussen een behandeling van fotonen of protonen op individueel niveau getoetst dient te worden en niet op populatie niveau. Het platform geeft wel aan dat het begrip relevant een min of meer normatief begrip is dat door verschillende belanghebbenden (artsen, patiënten, zorgverzekeraars) anders kan worden beleefd en beoordeeld. Ook binnen deze groepen zijn verschillen van inzicht over welk verschil nu relevant is of niet. In tabel 2 worden de relevante verschillen genoemd.(25) Tabel 2, overzicht van relevante verschillen in gradering. Graad 1: De milde complicaties worden niet meegenomen in de model-based selectie.
Graad ≥ 2:
Voor de matige complicaties dient ∆NTCP minimaal 10% te zijn. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 2 complicaties optreden bij ongeveer 20% van alle patiënten die met curatieve radiotherapie worden behandeld.
Graad ≥ 3:
Voor de ernstige complicaties dient ∆NTCP minimaal 5% te zijn. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 3 complicaties optreden bij ongeveer 5-10% van alle patiënten die met curatieve radiotherapie worden behandeld.
Graad ≥ 4:
Voor de levensbedreigende en letale complicaties dient ∆NTCP minimaal 2% te zijn. Dit zal per complicatie moeten worden bepaald. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 4 en 5 complicaties zelden optreden bij patiënten die curatief worden behandeld met radiotherapie. In deze gevallen gaat het meestal om zeer late effecten, zoals cardiale complicaties en de ontwikkeling van secundaire tumoren.
In de literatuur worden geen bruikbare NTCP modellen gevonden voor de blaas. DE RTOG biedt in het geheel nog geen NTCP modellen aan. De QUANTEC beveelt geen NTCP model voor de blaas aan. Voor de heupkoppen worden ook geen NTCP modellen gevonden. Voor de darmen worden wel modellen gevonden. Daarvan vallen een paar modellen af omdat deze uitgaan van een intekening die alléén de dunne darm omvat. Het AMC protocol schrijft een bowel bag intekening voor. Het model dat overblijft heeft een dosis effect relatie met de V45Gy voor acute gastro-intestinale toxiciteit graad twee of hoger.(27) Een overzicht van de gevonden modellen is te vinden in tabel 3.
11
Voor het rectum zijn ook meerdere NTCP modellen in de literatuur te vinden. Een NTCP model van Rancati et al. die de kans op rectaal bloeden van graad drie of hoger weergeeft.(28) Een ander NTCP model staat beschreven voor dezelfde complicatie maar dan op het risico voor een graad twee en hoger.(29) Ook dit model is terug te vinden in tabel 3. Er wordt wel een NTCP model gevonden voor het anale kanaal. Dit orgaan zit ook deels in het te bestralen gebied. Echter wordt het anale kanaal niet voor het doelgebied cervix in het AMC protocol gezien als risico orgaan. Daarbij wordt in dit model ook nog specifiek de anale wand genoemd als risico orgaan en niet het gehele kanaal. Het NTCP model staat weergegeven in tabel 3 maar zal niet worden gebruikt. Tabel 3, overzicht van de gevonden NTCP modellen met de daarbij horende parameters. Waarbij TD50 staat voor de dosis die 50% kans geeft op de complicatie. M staat voor de steilheid van de S-curve binnen de formule. N staat voor de equivalent uniform dosis, het getal staat voor of een punt dosis of juist een volume dosis kans geeft op de complicatie.(30) Orgaan
Eindpunt
CTCAE graad
Rectum
Rectal bleeding
>=2
Rectum
Rectal bleeding
>=3
Bowel Bag
Acute GI toxicity
2
Anal canal
Fecal incontinence
>=3
Referentie Michalski et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, Supplement, pp. S123–S129, 2010 Rancati et al., Radiotherapy and Oncology 73 (2004) 21–32 Roeske et al., Radiotherapy and Oncology 69 (2003) 201– 207 Peeters et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 66, No. 1, pp. 11– 19, 2006
a/b (Gy)
Model
Opmerkingen
3
LKB: TD50=76.9 Gy, m=0.13, n=0.09
Omrekenen naar EQD2.
n.v.t.
LKB: TD50=78.6 Gy, m=0.06, n=0.06
Gebruik fysische dosis.
n.v.t.
NTCP = 1/[1+(V50/V)^k], V50 = 410cc, k = 3.2, V = V45Gy[cc]
Geldt voor bowel bag. Gebruik fysische dosis (geldt voor ~25 fracties)
n.v.t.
LKB: TD50=105Gy, m=0.43, n=1
Geldt voor anal wall. Gebruik fysische dosis.
1.3.3 Radiobiologische dosis Een bestraling kan met verschillende soorten straling worden gegeven. Ieder type straling heeft zijn eigen karakteristieken en verschillen in welke mate DNA schade wordt toegebracht in de cel. In literatuur wordt gesproken over de tumor control probability (TCP), de stralingsdosis die nodig is om de tumor onder controle te krijgen. Hoe meer DNA schade ontstaat met dezelfde hoeveelheid straling hoe effectiever de behandeling wordt. In welke verhouding een bepaald type straling effectiever is, wordt de relative biological effectiveness (RBE) genoemd. Voor protonen is de RBE 1,1 ten opzichte van fotonen.(31) Om dezelfde TCP te krijgen bij een fractie dosis van 2Gy voor fotonen, dient voor protonen de fysische dosis: 2Gy / 1,1 = 1,8Gy per fractie te zijn. Om vervolgens het biologische effect van protonen te vergelijken met fotonen moet voor protonen de fysische dosisverdeling eerst weer met een factor 1,1 vermenigvuldigd worden. Om die reden kan voor protonen dus net zo goed een fysische fractiedosis van 2Gy worden gebruikt. De dosisverdeling van fotonen en protonen kan direct worden vergeleken.
12
1.4 Daadwerkelijk afgegeven dosis Om uitspraken te kunnen doen over de daadwerkelijke dosis die een patiënt heeft ontvangen dient op een manier de dosis worden gemeten in de patiënt of de dosis te worden herberekend op beschikbare CT-scans of CBCT’s. In dit onderdeel worden methodes, die in de literatuur worden beschreven, uitgelegd zodat er een keuze gemaakt kan worden welke methode voor deze studie het best gebruikt kan worden. Het onderdeel zal zich richten op herberekening en het optellen van de dosis. 1.4.1 Herberekening dosis De eerste stap in dit proces is dat het bestralingsplan opnieuw berekend dient te worden op scans die nadien zijn gemaakt. De dosis kan zoals gebruikelijk op een CT-scan herberekend worden als wel op de CBCT. Een herberekening op basis van CBCT heeft vele voordelen ten opzichte van een CTscan. Waarbij de CBCT gemaakt is direct voor of na de bestraling, wordt de situatie in beeld gebracht hoe de patiënt ook daadwerkelijk bestraald is geweest. Bij een CT-scan moet de patiënt zich verplaatsen naar een andere ruimte. In combinatie met tijd die hier tussen zit kan de anatomie veranderen waardoor een ander beeld ontstaat dan ten tijden van de bestraling. Echter is herberekening van de dosis op CBCT minder nauwkeurig, met name in inhomogene gebieden. Bij CBCT kunnen de Hounsfield Units (HU) niet goed worden vertaalt naar een elektronen densiteit correctie (fotonen) als naar een stopping power correctie (protonen). Deze elektronen densiteit of stopping power correctie heeft ieder bestralingsplan systeem nodig voor een correcte dosis berekening. Alle onderzoeken over herberekening van dosis op CBCT zijn gebaseerd op fotonen bestralingsplannen.(32) Literatuur omtrent een herberekening van de dosis op CBCT met protonen is niet gevonden. Door de combinatie van de onzekerheid in de stopping power correctie op basis van HU-waarde en de bereik onzekerheid, zal de onzekerheid in berekening van de afgegeven dosis op basis van CBCT hoger zijn voor protonen dan bij fotonen (figuur 4). Herberekening op basis van een CT-scan heeft daardoor voorkeur, met name voor herberekening van de protonen dosis.
Figuur 4, overzicht van de dosis in diepte bij een veranderde densiteit binnen de patiënt. Deze veranderende densiteit kan komen door onder andere het dikker worden van de patiënt of een verkeerd berekende elektronen densiteit/stopping power correctie zoals bij herberekening op CBCT. De groene lijn staat voor de dosis van fotonen waarbij de dosis op diepte minimaal veranderd. De dosis van protonen in blauw laat duidelijk zien dat een densiteit verandering op diepte minder dosis laat zien.
1.4.2 Dosis sommatie Wanneer de dosis op iedere afzonderlijk beschikbare CT-scan is uitgerekend, dient de dosis nog gesommeerd te worden tot een totaaldosis waardoor het mogelijk wordt om de DVH-parameters te evalueren. Om dit te kunnen doen kan gebruik worden gemaakt van een DVH sommatie. Kvinnsland et al. beschrijft de Histogram Method, die de DVH’s bij elkaar optelt door middel van een “worst case” sommatie.(33) De formule hiervoor staat vermeld in figuur 5. Deze methode is ook geschikt wanneer niet voor elke bestralingsdag een herhaal CT-scan beschikbaar is. Deze formule houdt rekening met een factor F, die de verhouding weergeeft tussen het totaal aantal bestralingsfracties en het aantal beschikbare herhaal CT-scans.
13
Dv = Ʃi F * (Dv)i. Figuur 5, omschrijving de DVH sommatie formule. Waarin Dv, staat voor Dosis volume(bv een OARs) en i staat voor het aantal beschikbare herhaal CT-scans. De F(actor) staat voor de verhouding tussen aantal beschikbare CT-scans en het totaal aantal fracties.
Een alternatieve methode is om een Deformable Image Registration (DIR) algoritme te gebruiken. Hierbij worden twee CT-scans met behulp van DIR aan elkaar geregistreerd. Daarna kan aan de hand van deze registratie de dosis van de plannings CT-scan op de herhaal CT-scan geprojecteerd worden en gesommeerd worden afgelezen. DIR is een nieuwe opkomende techniek waarvan veel verwacht wordt omdat deze corrigeert voor alle anatomische veranderingen binnen de patiënt. Echter wordt door Andersen et al. bewezen dat een DIR-gebaseerde dosis sommatie geen betere sommatie geeft dan rigide registratie met een herberekening van de dosis.(34) Grote onzekerheden zitten in het algoritme waardoor de uitkomst van de geregistreerde dosis onzeker wordt. Daarnaast is een DIR registratie een tijdrovende klus ten opzichte van een rigide registratie met herberekening. De combinatie dat CBCT niet gebruikt gaat worden voor herberekening van dosis, dat er geen dagelijkse CT-scan beschikbaar is en de manier van het sommeren van dosis is. Kan niet meer gesproken worden van een daadwerkelijk afgegeven dosis, maar van een simulatie van de afgegeven dosis.
14
2 Onderzoeksmethode Samenvattend is dit een retrospectieve studie onder vijf patiënten. Op deelvraag één wordt antwoord gegeven door middel van een vergelijkende bestralingsplan studie waarbij bestralingsplannen op basis van fotonen en op basis van protonen vergeleken worden op basis van DVH-parameters en NTCP verschillen. Op deelvraag twee wordt antwoord gegeven middels herberekening van de dosis op herhaal CT-scans. Waarna de dosis wordt gesommeerd, door middel van DVH-sommatie. De dosis na sommatie zal worden vergeleken met de geplande dosis.
2.1 Patiënt & Beeldvorming In deze paragraaf wordt beschreven welke patiënten zijn geïncludeerd en hoe de beeldvorming heeft plaats gevonden. 2.1.1 Inclusie & positionering In totaal zijn vijf patiënten geïncludeerd in dit onderzoek die participeerden in de cervix ART studie (zie bijlage 3). Voorafgaand aan de bestraling worden twee plannings CT-scans gemaakt waarvan één met volle blaas en één met lege blaas waarbij het streven is dat de patiënt in buikligging wordt bestraald. Hierbij is de patiënt gepositioneerd op een belly board device, waardoor het dunne darm weefsel minder in het bestralingsgebied komt te liggen. Eén van de patiënten is in rugligging bestraald omdat de patiënt het niet volhield in buikligging. 2.1.2 Plannings CT-scan 2.1.2.1 Volle blaas De volle blaas CT-scan is gemaakt tijdens de PET/CT-scan die iedere patiënt heeft gehad. Deze CTscan is vervaardigd met een Phillips Gemini Time Of Flight PET-CT 16 slice met een coupe dikte van 3 millimeter. De PET heeft geen toegevoegde waarde in dit onderzoek en zal om deze reden niet gebruikt worden. 2.1.2.2 Lege Blaas De lege blaas CT-scan is in dezelfde positie vervaardigd, direct na de PET/CT-scan, met een General Electric(GE) 590 RT 16-slice scanner met een coupe dikte van 2.5 millimeter. Deze scan kon vanwege tijdsbeperkingen op de afdeling Nucleaire Geneeskunde niet direct na de eerste CT-scan met dezelfde scanner worden gemaakt. De volle en lege blaas CT-scan zijn door middel van het software programma Velocity (Varian, versie 3.1.0) aan elkaar geregistreerd op basis van een translatie en rotatie match aan de hand van benige anatomie in het bekkengebied. 2.1.3 Herhaal CT-scan Tijdens de behandeling zijn wekelijkse herhaal CT-scans gemaakt conform het Cervix ART studie protocol. Deze CT-scans zijn vervaardigd, direct na de bestraling, met een General Electric(GE) 590 RT 16-slice scanner met een coupe dikte van 2.5 millimeter. De patiënt heeft de instructie mee gekregen om niet naar het toilet te gaan zodat de volle blaas intact blijft, indien de patiënt het niet volhield is zonder volle blaas gescand. De patiënt is voor deze CT-scan gepositioneerd in dezelfde houding als bij de PET/CT-scan, met behulp van aangebrachte markeringen op de huid. 2.1.4 Blaas instructie Alle patiënten hebben zowel voor de plannings PET/CT-scan als voor iedere bestralingsafspraak een volle blaas instructie meekregen (bijlage 4). Waarbij alleen voor de PET/CT-scan 24 uur van te voren gevraagd wordt minimaal twee liter extra vocht te drinken. Voor de lege blaas CT-scans zijn de patiënten gevraagd hun blaas compleet te ledigen waarna direct de CT-scan volgde. Voor het cervix ART studie protocol is van belang om zoveel mogelijk de uiterste posities van het corpus in kaart te brengen. Daarbij is het volle blaas protocol een hulpmiddel.
15
2.2 Intekening In deze paragraaf volgt een beschrijving van de manier waarop het doelgebied tot stand is gekomen en welke OARs zijn ingetekend. 2.2.1 Doelgebied De OARs en het doelgebied zijn met behulp van het software programma Velocity ingetekend. Op de volle blaas CT-scan, oftewel de plannings CT-scan, zijn door de radiotherapeut-oncoloog conform het AMC protocol de volgende structuren ingetekend (bijlage 2). Gross Tumor Volume (GTV) cervix; Vagina; Corpus; Lymfeklier stations. Dit bij elkaar vormt het CTV. Op de lege blaas CT-scan is door dezelfde radiotherapeut-oncoloog alleen het GTV cervix, vagina, corpus ingetekend. Rondom de vagina en cervix is een marge van 1cm geplaatst voor eventuele bewegingen van deze structuren (conform AMC protocol). Het gebruikte algoritme voor het maken van de ITV’s houdt geen rekening met de beweging van de vagina en cervix door vulling van het rectum en om die reden is daar een extra marge rondom geplaatst. 2.2.2 OARS De OARs zijn ingetekend door een ervaren MBB-er op alléén de volle blaas CT-scan. Dat zijn de volgende OARs: Bladder; Rectum; Bowel bag; Hip Left/Right; Body. 2.2.3 ITV Voor iedere herhaal CT-scan is het doelgebied en de OARs overgezet van de plannings CT-scan met behulp van een translatie en rotatie registratie met behulp van Velocity software. Dit is gedaan om intekenvariaties zo klein mogelijk te houden. Het doelgebied is door dezelfde radiotherapeutoncoloog gecontroleerd en aangepast als dit nodig bleek te zijn. De risico-organen zijn ook gecontroleerd en aangepast als dit nodig bleek te zijn door dezelfde ervaren MBB-er. Met behulp van het software programma Matterhorn (Erasmus MC) zijn, afhankelijk van de beweging van de top van het corpus, één, twee of drie ITV’s gegenereerd die een deel van de gehele range van posities van het corpus omvat, zie figuur 6. Het ITV komt voort uit het CTV waarbij de interpolatie van een deel van de beweging van het corpus wordt bijgevoegd. Een overzicht van hoeveel ITV’s gemaakt dienen te worden is terug te vinden in tabel 4. Tabel 4, overzicht beslisprotocol voor het aantal ITV’s ten opzichte van de beweging van de top van het corpus bij volle en lege blaas.
Beweging Corpus
Aantal ITV’s
<1 cm
1
ITV0-100
Tussen 1 en 2 cm
2
ITV0-50
ITV50-100
>2 cm
3
ITV0-33
ITV33-67
ITV67-100
16
Figuur 6, in paars is de uiterste stand van het corpus bij een lege blaas, in blauw de uiterste stand van het corpus bij een volle blaas. De groene structuur is het ITV33-67, waarbij de beweging van het corpus tussen 33% en 67% geïnterpoleerd is.
2.3 Bestralingsplan vergelijking In deze paragraaf volgt de beschrijving van de methode voor de vergelijkende bestralingsplan studie tussen fotonen en protonen en op welke wijze geëvalueerd wordt. 2.3.1 Algemeen De volle blaas CT-scan met het doelgebied en OARs zijn geïmporteerd in het planningssysteem Raystation (versie 4.4.100, Raysearch Labs). Voor ieder ITV is zowel een robuust geoptimaliseerd fotonen als protonen bestralingsplan vervaardigd. Het aantal bestralingsplannen per patiënt was afhankelijk van het aantal ITV’s dat aanwezig was. Alle patiënten hebben een bestralingsplan gekregen met een totaaldosis van 46Gy, in 23 bestralingsfracties met een fractie dosis van 2Gy. Voorafgaand aan het robuust optimaliseren is gebruikt gemaakt van multi criterial optimization in Raystation. Hierbij zijn voor iedere patiënt eerst twaalf Pareto-optimale bestralingsplannen vervaardigd waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. Teven is het streven om de rectumdosis zo laag mogelijk te houden.(35, 36) Deze Pareto-optimale bestralingsplannen gaven een indicatie tot hoe ver het rectum gespaard kan worden, deze waarden zijn ook gebruikt bij de optimalisatie. De uiteindelijk eisen met de gewichten die hieraan zijn gegeven staan vermeld in tabel 5.
17
Tabel 5, overzicht van de gebruikte eisen voor het robuust optimaliseren. Structuur
Eis
Gewicht
ITV
46GY
120
ITV
46,8Gy
80
Body*
Dose Fall Off (1,2cm)(46Gy->30Gy)
50
Rectum**
Max DVH 40Gy tot X volume (Fotonen)
25
Rectum** Max DVH 30Gy tot X volume (Protonen) 25 * Dose fall off is een functie die zorgt dat een vooraf opgegeven dosis afvalt binnen een opgegeven afstand. Dit betekent dat de dosis van 46Gy naar 30Gy afvalt binnen 1,2 cm vanaf het ITV. ** Uit de Pareto optimale bestralingsplannen kwam naar voren dat voor fotonen geoptimaliseerd dient te worden op max 40Gy in een x volume. Het uiteindelijke gebruikte volume verschilde per patiënt. Voor protonen kwam naar voren dat op max 30Gy in een x volume geoptimaliseerd dient te worden. Op welk volume verschilde per patiënt.
2.3.2 Fotonen optimalisatie Voor fotonen is robuust geoptimaliseerd op de volle blaas CT-scan, met een positieonzekerheid van 8 mm (conform PTV marge AMC protocol). Dit resulteerde in 7 scenario’s voor robuuste optimalisatie. Naast het nominale scenario zijn 6 scenario’s voor positiefouten geïncludeerd. Deze 7 scenario’s houden in dat tijdens het optimalisatie proces het isocentrum wordt verplaatst in verschillende richtingen (links, rechts, inferieur, superieur, posterieur en anterieur)(bijlage 5). Voor de fotonen bestralingsplannen is gebruik gemaakt van een 10 MV dual arc VMAT techniek (356˚ per arc) met een Elekta Agility versneller met een daarbij horende rotatietijd van 90 seconden. De gebruikte grid size voor de berekening was 4x4x3 mm. Het bestralingsplan is geoptimaliseerd met standaardeisen waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis van 46Gy in minimaal 99% van het volume ontvangt, terwijl de OARs een zo laag mogelijke dosis krijgen. Het bestralingsplan is verder geoptimaliseerd op een verlaging van de dosis in het rectum waarbij de waarden uit de eerder berekende Pareto-optimale bestralingsplannen gebruikt zijn. 2.3.3 Protonen optimalisatie Voor protonen is robuust geoptimaliseerd op de volle blaas CT-scan, met een positieonzekerheid van 8 mm (conform PTV marge AMC protocol). De bereik onzekerheid is +/-3% ingesteld.(37) Dit resulteerde in 21 scenario’s voor robuuste optimalisatie. Naast de positiefouten zijn ook nog drie bereikfouten(-3%, 0% en 3%) aan de scenario’s toegevoegd (bijlage 5). Voor de protonen bestralingsplannen is gebruik gemaakt van een pencil beam scanning techniek met vier bestralingsbundels, waarbij gantry hoeken gebruikt zijn van: 270˚, 330˚, 30˚ en 90˚.(38) De gebruikte protonenmachine heeft een spot grootte in lucht van 7 mm bij 70 MeV en 2.5 mm bij 226.7 MeV. De minimale aantal Monitor Units (MU) per spot is 0.01 MU. De gebruikte grid size voor de berekening was 4x4x3 mm. Daarbij is geoptimaliseerd met standaardeisen waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis van 46Gy in minimaal 99% van het volume ontvangt, terwijl de OARs een zo laag mogelijke dosis krijgen. Het bestralingsplan is verder geoptimaliseerd op een verlaging van dosis in het rectum, waarbij de waarden uit de eerder gemaakte Pareto-optimale bestralingsplannen gebruikt zijn.
18
2.3.4 Robuustheid verificatie Zowel fotonen als protonen bestralingsplannen zijn geverifieerd op hun robuustheid. Verschillende verstoringen zijn gesimuleerd en vervolgens geëvalueerd of het bestralingsplan voldeed aan de eis van D99%>43,7Gy en D1cc<49,22. De verstoringen werden in twaalf verschillende scenario’s gesimuleerd (bijlage 5). De scenario’s waarop werd geverifieerd waren voor zowel fotonen als protonen bestralingsplannen hetzelfde. Wanneer het niet aan de eisen voldeed werd opnieuw geoptimaliseerd en daarna opnieuw getoetst. Deze cyclus werd net zolang herhaald totdat het bestralingsplan in alle twaalf scenario’s aan de eisen voldeed. 2.3.5 Bestralingsplan Evaluatie Om de dosis te evalueren zijn DVH-parameters geëxtraheerd (hoofdstuk 1.3.1), deze staan vermeld in tabel 6. De organen rectum en bladder zullen in percentages worden geëvalueerd, omdat deze organen altijd in zijn geheel zijn afgebeeld op de CT-scans. De body en bowel bag zullen op aantal cc’s worden geëvalueerd omdat deze organen nooit in het geheel worden afgebeeld en daardoor niet relatief beoordeelt kunnen worden. Het evalueren van deze organen op percentages zal een vertekend beeld geven omdat het volume afhankelijk is van de scan lengte en dat wisselt per herhaal CT-scan. De eisen die gesteld zijn aan de NTCP modellen, zijn terug te vinden in tabel 6. Dit zijn de reeds beschreven NTCP modellen en kunnen worden terug gevonden in hoofdstuk 1.3.2 Tabel 6, overzicht van de geëxtraheerde DVH parameters en de gebruikte NTCP modellen. Rectum & Bladder
Bowel Bag & Body Hip Left/Right D1cc(Gy)
ITV
Body
V43,7Gy(%)
CI*
V20Gy(%)
V15Gy(cc)
V25Gy(%)
V20Gy(cc)
V30Gy(%)
V25Gy(cc)
V35Gy(%)
V30Gy(cc)
V48,3Gy (cc)***
V40Gy(%)
V35Gy(cc)
V49,22Gy (cc)****
V45Gy(%)
V40Gy(cc)
Avg(Gy)
V45Gy(cc)
Avg(Gy)
D1cc (Gy) V43,7Gy (cc)**
NTCP model: Orgaan
Eindpunt
CTCAE graad
Eis (verschil risico fotonen vs. protonen)
Rectum (1)
Rectal bleeding
>=2
>=10%
Rectum (2)
Rectal bleeding
>=3
>=5%
Bowel Bag
Acute GI toxicity
2
>=10%
*De conformity index (CI) is gedefinieerd als: (Body) V43,7Gy / (ITV) (V43,7Gy). ** V43,7Gy is het volume dat 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. *** V48,3GY is het volume dat 105% van de voorgeschreven dosis ontvangt. **** V49,22Gy is het volume dat 107% van de voorgeschreven dosis ontvangt.
19
2.3.6 Statistische Analyse Gezien het geringe aantal geïncludeerde patiënten en beschikbare bestralingsplannen is gekozen om een non parametrische statische analyse te doen. Voor de statische analyse zijn de DVH-parameters van fotonen en protonen door middel van een Wilcoxon-signed rank test getoetst. Daarbij is voor ieder afzonderlijke gemiddelde DVH-parameter getoetst, waarbij gekeken is of de gevonden verschillen tussen het fotonen en protonen bestralingsplannen significant zijn. Daarbij is de volgende hypothese gesteld: H0: Fotonen en protonen zijn gelijk H1: Fotonen en protonen verschillen van elkaar Daarbij werd een p-waarde van 0.05 vastgesteld voor het aantonen van significantie. De statistische analyses zijn uitgevoerd met het software programma SPSS (IBM, Versie 20).
2.4 Simulatie van de afgegeven dosis In deze paragraaf volgt de beschrijving van de manier waarop de simulatie van de afgegeven dosis tot stand is gekomen. Om een simulatie te kunnen doen dienen twee stappen genomen te worden. Eerst dient het bestralingsplan te worden herberekend op de beschikbare herhaal CT-scan en vervolgens dient de dosis van iedere herhaal CT-scan te worden gesommeerd. 2.4.1 Dosis herberekening Om de geplande dosis correct te kunnen berekenen dienen de herhaal CT-scans te worden geregistreerd aan de plannings CT-scan. Hiervoor zijn alle herhaal CT-scans met behulp van de software van Velocity geregistreerd met de plannings CT-scan met een translatie match (zonder rotaties). Rotaties zijn niet meegenomen zodat de registratie op dezelfde manier wordt uitgevoerd als dat gebeurd in de klinische setting. Tijdens de behandeling kunnen rotaties niet worden gecorrigeerd en hierdoor wordt de situatie van een bestralingsfractie zoveel mogelijk nagebootst. De registratie is aan de hand van de benige anatomie rondom het doelgebied geoptimaliseerd. 2.4.2 Wekelijkse afgegeven dosis Voorafgaand aan de dosisberekening is bepaald welk bestralingsplan het beste past bij de anatomie van het doelgebied van die dag, conform de werkwijze zoals deze toegepast wordt bij de CBCT. Het gekozen bestralingsplan wordt vervolgens eerst voor één fractie berekend op de herhaal CT-scan. Afhankelijk van hoeveel herhaal CT-scans per patiënt beschikbaar zijn wordt deze fractie gewogen vermenigvuldigd tot het totaal aantal fracties van 23. In het geval dat vijf herhaal CT-scans beschikbaar zijn wordt deze enkele fractie met 4,6 vermenigvuldigd (23 fracties/5 CT-scans), voor vier beschikbare herhaal CT-scans wordt deze enkele fractie met 5,75 vermenigvuldigd (23 fracties/4 CT-scans). 2.4.3 Dosis sommatie De DVH wordt gesommeerd met de formule die staat beschreven in hoofdstuk 1.4.2.(33) De dosis sommatie is door middel van een zelfgemaakt script binnen het software pakket van MatLab (The Mathworks Versie R2012a), gesommeerd. 2.4.4 DVH-Parameters Voor een aantal patiënten zijn, conform het ART protocol, meerdere bestralingsplannen vervaardigd voor één dezelfde patiënt. Gekozen is om alleen het bestralingsplan dat hoort bij de volle blaas te vergelijken met de gesommeerde dosis. Dat houdt in dat alleen DVH-parameters worden uitgelezen van de bestralingsplannen die horen bij: ITV67-100, ITV0-50 of ITV0-100 in vergelijking met de gesommeerde dosis. Hiervoor is gekozen omdat alleen de OARs zijn ingetekend op de volle blaas CT-scan. De OARs kunnen niet geïnterpoleerd worden met het programma Matterhorn omdat deze hiervoor niet is
20
gevalideerd. Alleen met zekerheid kan gezegd worden waar de OARs zitten op de volle blaas CT-scan en niet bijvoorbeeld bij het bestralingsplan dat hoort bij het ITV33-67. Daarnaast zal het bestralingsplan dat hoort bij de volle blaas CT-scan naar alle waarschijnlijkheid het meest overeenkomen met de gesommeerde dosis aangezien de patiënt met volle blaas bestraald dient te worden. Bij de dosis sommatie zijn dezelfde DVH parameters geëxtraheerd als bij de bestralingsplan vergelijking. Daarnaast is voor het CTV het volume dat 95%(43,7Gy), 90%(41.4Gy) en 80%(36.8Gy) van de voorgeschreven dosis ontvangt extra toegevoegd. Wanneer een onderdosering optreedt kan hierdoor gezien worden welk CTV volume nog een percentage van voorgeschreven dosis ontvangt. Om goed te kunnen aantonen waar de eventuele onder doseringen zich bevinden is het CTV weergegeven in afzonderlijke doelgebieden namelijk: CTV_elec_left/right, corpus, vagina en GTV_cervix. De dosis na sommatie zal worden vergeleken met de geplande dosis. Indien geen verschillen worden gevonden tussen de geplande dosis en de dosis na sommatie kan worden geconcludeert dat de eventuele verschillen van de geplande dosis tussen fotonen en protonen gelijk blijven. 2.4.5 Statistische Analyse Gezien het kleine aantal beschikbare gesommeerde dosis resultaten is gekozen om geen statistische analyses hierop toe te passen.
21
3 Resultaten In dit hoofdstuk zijn de resultaten van dit onderzoek beschreven en weergegeven. Het resultaten hoofdstuk is in twee delen opgedeeld. Waarin eerst de resultaten van de bestralingsplan vergelijking worden weergegeven. Fotonen en protonen worden met elkaar worden vergeleken op basis van DVH-parameters en NTCP modellen. In het tweede gedeelte worden de resultaten van de dosis sommatie weergegeven, waar de geplande dosis wordt vergeleken met de dosis na sommatie aan de hand van DVH-parameters.
3.1 Bestralingsplan vergelijking 3.1.1 Algemeen Voor de bestralingsplan vergelijking zijn in het totaal elf fotonen en elf protonen bestralingsplannen gemaakt. De verhouding van het aantal bestralingsplannen per patiënt was als volgt: Bij drie patiënten was de beweging van de top van het corpus meer dan 2 cm tussen volle- en lege blaas CT-scan. Deze kregen daarom conform protocol drie ITV’s. Dit resulteerde dat iedere patiënt drie fotonen en protonen bestralingsplannen hebben gekregen. De overige twee patiënten was de beweging van de top van het corpus minder dan 1 cm en kregen daarom conform protocol een full range ITV. Deze twee patiënten kregen ieder afzonderlijk één fotonen en één protonen bestralingsplan. 3.1.2 Doelgebied & Body Alle elf fotonen en elf protonen bestralingsplannen voldeden aan de robuustheid eisen van D99(%)>43,7Gy en D1(cc)<49,2Gy. Voor fotonen was de D99(Gy) voor het ITV gemiddeld 46,5Gy en 46,7Gy voor protonen. De maximale dosis (dMax) is bij protonen hoger dan bij fotonen, namelijk 49,0Gy vs. 48,0Gy. Ook het volume dat 105% van de voorgeschreven dosis ontvangt (V48,3Gy) is groter bij protonen met gemiddeld 14 cc ten opzichte van 1cc bij fotonen. Protonen zorgen daarentegen voor een verlaging van het bestraalde volume op verschillende dosisniveaus wanneer deze vergeleken worden met fotonen (figuur 7). Deze verschillen zijn het grootst bij V15Gy en V20Gy, respectievelijk met 4885 cc en 3061 cc (tabel 7).
Volume (cc)
Gemiddeld Volume Body 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
Fotonen Protonen
Figuur 7, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de body, N=11.
22
Wanneer gekeken wordt naar het volume binnen de patiënt (body) dat 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt (V43,7Gy), is duidelijk een verschil te zien in het voordeel van protonen (tabel 7). Bij fotonen wordt een groter volume bestraald met 95% van de voorgeschreven dosis, respectievelijk 1376cc tegen 1192cc met protonen. Dit voordeel ten gunste van protonen is ook terug te vinden in de CI (tabel 7). Tabel 7, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de body, gemiddelde dosis maximum (d1cc) en gemiddelde CI met daarbij het verschil tussen fotonen en protonen, range vermeld tussen (). Body N=11
Fotonen (cc)
Protonen (cc)
V15Gy
9033 (7624-11508)
4448 (3438-4834)
-4585
0.003
V20Gy
6454 (5508-8139)
3393 (2524-3705)
-3061
0.003
V25Gy
4598 (3985-5669)
2733 (1928-3073)
-1865
0.003
V30Gy
3389 (3037-4058)
2209 (1662-2611)
-1180
0.003
V35Gy
2495(2259-2854)
1816 (1446-2016)
-679
0.003
V40Gy
1828 (1636-2006)
1479 (1241-1652)
-349
0.003
V43,7Gy
1376 (1126-1504)
1192 (1058-1286)
-184
0.003
V45Gy
1164 (1032-1267)
1050 (954-1129)
-114
0.003
V48,3Gy
1 (0-5)
14 (0,6-42.3)
13
0.009
V49,22Gy
0 (0-0)
1 (0-4,2)
1
0.008
Body Volume
Fotonen (Gy)
Protonen (Gy)
dMax (d1cc)
48,1 (47,7-48,6)
49,0 (48,2-50,1)
0,9
Fotonen
Protonen
Verschil Protonen-Fotonen
2,2(1,8-2,5)
1,9 (1,7-2,0)
-0,3
CI
Verschil Protonen-Fotonen (cc) P-waarde
Verschil Protonen-Fotonen (Gy) P-waarde 0.003
0.006
3.1.3 Vergelijking Blaas dosis Een bestraling met protonen zorgt voor een verlaging van 7,1Gy van de gemiddelde dosis in de blaas. Zoals in tabel 8 terug te vinden is zorgen protonen, gemiddeld gezien, voor een verlaging van het bestraalde blaas volume op verschillende dosisniveaus (V20Gy-45Gy). Met name in de dosisvolumes V25Gy en V30Gy zijn de verschillen het grootst, respectievelijk 25,8%-punt en 32,6%-punt (figuur 8). De verschillen in het hoge dosis gebied (V45Gy) zijn minder groot met 4,9%-punt verschil. Tabel 8, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de blaas met daarbij het verschil tussen fotonen en protonen,range vermeld tussen (). Bladder N=11
Verschil Protonen-Fotonen (Gy) P-waarde
Fotonen (Gy)
Protonen(Gy)
40,5 (36,9-44,0)
33,4 (27,0-41,8)
-7,1
Fotonen(%)
Protonen(%)
Verschil Protonen-Fotonen (%)
V20Gy
99,0 (98,8-100)
80,8 (60,0-97,8)
-19,0
0.003
V25Gy
99,0 (96,2-100)
73,2 (52,0-94,2)
-25,8
0.003
V30Gy
93,8 (77,4-99,9)
61,2 (38,3-90)
-32,6
0.003
V35Gy
78,3 (54,7-96,7)
56,0 (27,1-84,2)
-22,3
0.004
V40Gy
58,9 (32,3-84,6)
45,0 (19,6-76,7)
-13,8
0.003
V45Gy
35,1 (12,3-71,9)
30,2 (10,6-59,4)
-4,9
0.004
Avg
0.003
23
Gemiddeld Volume Blaas
Volume (%)
100.0 80.0 60.0
Fotonen
40.0
Protonen
20.0 0.0 V20Gy
V25Gy
V30Gy
V35Gy
V40Gy
V45Gy
Figuur 8, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de blaas, N=11
3.1.4 Vergelijking Bowel Bag dosis Ook voor de bowel bag is een duidelijke dosisvermindering zichtbaar wanneer gebruik wordt gemaakt van protonen. Met name in het lage dosis gebied (V15Gy-V25Gy) resulteert dit in een reductie van het volume dat deze dosis ontvangt met respectievelijk 377cc en 214 cc ten opzichte van fotonen, zie tabel 9 en figuur 9. Tabel 9, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de bowel bag met daarbij het verschil tussen fotonen en protonen, range vermeld tussen (). Bowel bag Fotonen (cc) Protonen (cc) Verschil Protonen-Fotonen (cc) P-waarde N=11 V15Gy 1223 (117-1818) 846 (446-1131) -377 0.003 V20Gy
997 (577-1457)
696 (377-965)
-300
0.003
V25Gy
802 (453-1203)
588 (330-839)
-214
0.003
V30Gy
655 (375-1038)
502 (297-739)
-152
0.003
V35Gy
550 (326-861)
432 (265-637)
-118
0.003
V40Gy
432 (275-669)
360 (232-545)
-73
0.003
V45Gy
281 (167-424)
249 (130-400)
-32
0.004
Gemiddeld Volume Bowel Bag
Volume (cc)
1500 1000 Fotonen 500
Protonen
0 V15Gy
V20Gy
V25Gy
V30Gy
V35Gy
V40Gy
V45Gy
Figuur 9, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in de bowel bag:, N=11.
3.1.4.1 NTCP Wanneer het risico op acute gastro-intestinale toxiciteit wordt berekend (NTCP model) wordt een gemiddeld risico gevonden voor fotonen van 24,9% (range 5,3%-52,7%) en voor protonen van 20,3% (range 2,5%-48,1%). Figuur 10 geeft het overzicht van het risico per bestralingsplan.
24
NTCP Bowel Bag 60.00
Risico (%)
50.00 40.00 Fotonen
30.00
Protonen
20.00 10.00 0.00 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Figuur 10, overzicht NTCP berekening per bestralingsplan voor de bowel bag.
Het verschil in risico tussen fotonen en protonen komt gemiddeld uit op 4,6%. Echter komt maar 1 patiënt in aanmerking voor protonen. Patiënt 4 (bestralingsplan 8 in figuur 10) heeft een NTCP verschil van 11.5% en voldoet aan de norm van >10% die het LPPT stelt. 3.1.5 Vergelijking rectumdosis De dosis in het rectum wordt lager met protonen. De gemiddelde dosis zakt met 5,7Gy, van 40,5Gy voor fotonen naar 34,8Gy voor protonen (zie tabel 10). Met name in het dosisvolume gebied tussen V30Gy en V40Gy zijn de verschillen het grootst, 23%punt tot 28%-punt (figuur 11). Tabel 10, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in het rectum met daarbij het verschil tussen fotonen en protonen, range vermeld tussen (). Rectum Fotonen (Gy) Protonen (Gy) Verschil Protonen-Fotonen (Gy) P-waarde N=11 Avg
40,5 (34,1-40,6)
34,8 (26,5-40,6)
-5,7
0.003
Fotonen(%)
Protonen(%)
Verschil Protonen-Fotonen(%)
V20Gy
98,5 (94,2-100)
88,7 (65,9-100)
-10
0.043
V25Gy
97,0 (87,9-100)
82,2 (47,2-100)
-15
0.003
V30Gy
94,2 (62,7-95,6)
71,4 (33,1-95,6)
-23
0.003
V35Gy
84,7 (45,2-79,2)
56,5 (22,9-79,2)
-28
0.003
V40Gy
61,9 (28,1-62)
38,8 (14,6-63)
-23
0.003
V45Gy
30,2 (8,8-41)
19,1 (2,6-41)
-11
0.003
Gemiddeld Volume Rectum
Volume (%)
100.0 80.0 60.0
Fotonen
40.0
Protonen
20.0 0.0 V20Gy
V25Gy
V30Gy
V35Gy
V40Gy
V45Gy
Figuur 11, overzicht van de gemiddelde dosisvolumes in het rectum, N=11.
25
3.1.5.1 NTCP De NTCP berekening voor rectale bloedingen graad twee of hoger (model 1) geeft voor fotonen een gemiddeld risico van 0,0% (range 0%-0,1%) en voor protonen 0,0% (range 0%-0%). Het andere model voor rectale bloedingen graad drie of hoger (model 2), laat voor iedere patiënt voor zowel fotonen als protonen een risico zien van 0%. Gezien het feit dat het risico op rectale bloedingen op 0% uitkomt voor zowel fotonen als protonen, maakt volgens het LPPT advies dat geen van de patiënten in deze studie in aanmerking komt voor protonen. 3.1.6 Vergelijking heupdosis Het gebruik van protonen in plaats van fotonen laat een overduidelijke dosis verlaging zien in de heupkoppen. Het verschil in de linker heupkop is gemiddeld 7,6Gy, de rechter heupkop wordt zelfs nog meer gespaard met een verschil van gemiddeld 9,7Gy. Een overzicht is te vinden in tabel 11. Tabel 11, overzicht van het gemiddelde dosis maximum in de heupkoppen met daarbij het verschil tussen fotonen en protonen, range vermeld tussen (). Fotonen(Gy) Protonen(Gy) Verschil Protonen-Fotonen (Gy) P-waarde Hip_left N=11 D1cc 37,3 (35,4-40,5) 29,7 (19,4-35,5) -7,6 0.003 Hip_right N=11 D1cc
Fotonen(Gy)
Protonen(Gy)
Verschil Protonen-Fotonen (Gy)
37,8 (34,1-40,5)
28,1 (22,8-39,9)
-9,7
0.003
26
3.1.7 Visueel overzicht verschil fotonen/protonen In figuur 12 is het verschil te zien van de isodose patronen tussen fotonen en protonen in axiale, coronale en sagittale richting van patiënt 1.
figuur 12, links het fotonen bestralingsplan en rechts hwt protonen bestralingsplan in axiale, coronale en sagittale richting. De gele lijn is het doelgebied (ITV). De betekenis van de overige kleuren staan vermeld in de legenda.
27
3.2 Simulatie van de afgegeven dosis In het volgende gedeelte zullen de resultaten worden beschreven die horen bij de geëvalueerde DVH-parameters na sommatie van de dosis in vergelijking met de geplande dosis. 3.2.1 Algemeen In totaal zijn 23 herhaal CT-scans gemaakt voor in totaal vijf patiënten. Bij drie patiënten waren vijf herhaal CT-scans beschikbaar, bij de overige twee patiënten vier herhaal CT-scans. Negen keer is er gekozen voor ITV0-100 plan, driemaal het ITV0-33 plan, zevenmaal het ITV33-67 plan en vier keer het ITV67-100 plan. Een overzicht is te vinden in tabel 12. Tabel 12, overzicht van de gekozen PotD bestralingsplannen per patiënt per week. Patiënt Gekozen plan Week 1 Gekozen plan Week 2 Gekozen plan Week 3 Gekozen plan Week 4 Gekozen plan Week 5 1
ITV33-67
ITV67-100
ITV67-100
ITV33-67
ITV33-67
2
ITV33-67
ITV0-33
ITV33-67
ITV67-100
ITV67-100
3
ITV0-100
ITV0-100
ITV0-100
ITV0-100
ITV0-100
4
ITV0-100
ITV0-100
ITV0-100
ITV0-100
x
5
ITV33-67
ITV33-67
ITV0-33
ITV0-33
x
3.2.2 Vergelijking Doelgebied dosis sommatie De dosis na sommatie van de fotonen bestralingsplannen resulteerden dat het doelgebied, gemiddeld gezien, nog precies voldeed aan het criterium dat 95% van de voorgeschreven dosis ten minste 99% van het CTV volume omvat (figuur 13).
Gemiddeld Volume CTV
Volume (%)
100.0 98.0 96.0
Fotonen
94.0
Protonen
92.0 90.0 V43,7Gy
V41,4Gy
V36,8Gy
Figuur 13, overzicht de gemiddelde dosisvolumes voor het CTV na dosis sommatie. Waarbij V43,7Gy de 95%, V41,4Gy is 90% en V36,8Gy is 80% van de voorgeschreven dosis is. N=5.
De dosis na sommatie van de protonen bestralingsplannen voldeden niet aan deze V95%>99% eis. Hiervoor kwam naar voren dat, gemiddeld gezien, 80% van de voorgeschreven dosis gegeven werd op tenminste 99% van het volume van het CTV (tabel 13). Tabel 13, overzicht de gemiddelde dosisvolumes voor het CTV na dosis sommatie, range vermeld tussen (). Waarbij V43,7Gy de 95%, V41,4Gy is 90% en V36,8Gy is 80% van de voorgeschreven dosis is. CTV N=5 Fotonen (%) Protonen (%) V43,7Gy
99,0 (97,3%-99,8%)
96,3 (93,5%-98,1%)
V41,4Gy
99,8 (99,1%-100%)
98,3 (96,5%-99,5%)
V36,8Gy
100,0 (99,9%-100%)
99,7 (99%-100%)
28
Wanneer gekeken wordt naar de afzonderlijke doelgebieden is duidelijk zichtbaar dat het corpus het minst adequaat wordt bestraald, zie daarvoor tabel 14. Bij fotonen krijgt gemiddeld 95,7% van het corpus volume nog 95% van de voorgeschreven dosis. Echter zakt bij protonen dit volume naar 88,7%. Zelfs bij protonen lukt het niet om 80% van de voorgeschreven dosis 99% van het volume te omvatten (tabel 15). De verschillen per patiënt zijn weer gegeven in tabel 14. Opvallend hierin is dat voor patiënt 4 een onderdosering voor zowel fotonen als voor protonen wordt gezien. Bij patiënt 3 is de onderdosering met name bij protonen aanwezig en in mindere mate bij fotonen. Tabel 14, overzicht van de dosisvolumes per patiënt van het corpus en GTV_cervix dat 43,7Gy ontvangt. V43,7Gy
corpus Fotonen corpus Protonen
GTV_cervix Fotonen GTV_cervix Protonen
Patiënt 1
99,9
99,9
99,2
99,3
Patiënt 2
99,0
97,6
99,2
99,2
Patiënt 3
97,7
89,0
99,3
99,1
Patiënt 4
86,3
68,4
99,7
92,5
Patiënt 5
x
x
99,1
99,2
Het GTV krijgt daarentegen met fotonen, gemiddeld gezien, nog voldoende dosis. Maar ook hier zorgen protonen voor een onderdosering van het GTV volume dat de 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt, namelijk 97,8% (tabel 15).De verschillen per patiënt staan vermeld in tabel 14. Ook hier valt patiënt 4 op, waarbij het GTV met protonen niet de voorgeschreven dosis ontvangt. De electieve lymfeklier gebieden voldeden met fotonen gemiddeld gezien nog aan de eis van V95%>99%. Echter met protonen worden de eisen niet gehaald (tabel 15). Op individueel niveau is duidelijk te zien dat met protonen iedere patiënt niet voldeed aan de V95%>99% eis, terwijl fotonen bijna voor iedere patiënt voldeed aan deze eis (figuur 14).
Volume per patient 100.0 99.0 98.0 V43,7 Gy (%)
97.0
ctv_elec_left fotonen
96.0 95.0
ctv_elec_left protonen
94.0
ctv_elec_right fotonen
93.0
ctv_elec_right protonen
92.0 91.0 90.0 patient 1
patient 2
patient 3
patient 4
patient 5
Figuur 14, overzicht per patiënt van de dosis in het volume CTV_elec_left/right, voor zowel fotonen als protonen. Tabel 15, een overzicht van de gemiddelde dosisvolumes van de afzonderlijke doelgebieden voor zowel fotonen als protonen. GTV_cervix GTV_cervix vagina vagina corpus corpus CTV_elec_right CTV_elec_right CTV_elec_left CTV_elec_left Fotonen(%) Protonen(%) Fotonen(%) Protonen(%) Fotonen(%) Protonen(%) Fotonen(%) Protonen(%) Fotonen(%) Protonen(%) N=5 V43,7Gy
99,3
97,8
99,1
98,3
95,7
88,7
99,2
96,2
99,4
96,9
V41,4Gy
99,4
99
99,5
99,3
99,1
93,9
99,8
98,2
99,8
98,8
V36,8Gy
99,6
99,7
99,7
99,8
99,8
98,8
100
99,7
100
99,9
29
3.2.3 Vergelijking Body dosis sommatie Wanneer de gemiddelde geplande dosis en de gemiddelde dosis na sommatie van de body met elkaar worden vergeleken, dan worden geen grote verschillen gevonden bij fotonen. Met name de hoge dosis gebieden, de 105%(V48,3Gy) en de 107%(V49,22) van de voorgeschreven dosis, worden na dosis sommatie groter met respectievelijk 13,6 cc en 1,3 cc ten opzichte van hetgeen wat vooraf berekend is. Voor protonen worden ook de hoge dosis gebieden van 105% en 107% van de voorgeschreven dosis groter. Met name de V107% stijgt van 1,6 cc naar 3,6 cc, wat boven de gestelde eis is (tabel 16). Wanneer naar de lagere dosis gebieden wordt gekeken worden de verschillen tussen geplande dosis en de dosis na sommatie groter. Bij fotonen komt daadwerkelijk meer dosis in de patiënt dan vooraf gepland, voor protonen wisselt dat per geëvalueerde volume. Echter worden hier geen grote verschillen gevonden. Tabel 16, overzicht van de gemiddelde geplande dosis in de body vergeleken met de gemiddelde dosis na sommatie bij fotonen en protonen. Fotonen Protonen Body V15Gy
Geplande dosis (cc) 8998
Dosis sommatie (cc) 8982
Verschil sommatiegeplande dosis (cc) -16
Geplande dosis (cc) 4314
Dosis sommatie (cc) 4304
Verschil sommatie-geplande dosis (cc) -10
V20Gy
6324
6397
73
3249
3264
15
V25Gy
4446
4538
92
2582
2604
22
V30Gy
3277
3338
61
2076
2096
20
V35Gy
2401
2456
55
1719
1718
-1
V40Gy
1759
1796
37
1410
1394
-16
V45Gy
1124
1160
36
1020
963
-57
V48,3Gy
0,4
14
13,6
18
22
4
V49,22Gy
0
1,3
1,3
1,6
3,6
2
3.2.4 Vergelijking Blaas dosis sommatie De dosis in de blaas bij fotonen wordt gemiddeld na sommatie hoger ten opzichte van de gemiddelde geplande dosis. Opvallend verschil is dat de dosis na sommatie van de V35Gy bij fotonen toeneemt met 6,3%-punt terwijl bij protonen dit volume afneemt met 4,1%-punt. Bij protonen wordt een hogere dosis waargenomen in de volumes V20Gy-V30Gy en juist een lagere dosis bij de volumes V35Gy-V45Gy (tabel 17). Tabel 17, overzicht van gemiddelde geplande dosis vergeleken met de gemiddelde dosis na sommatie bij fotonen en protonen Fotonen
Protonen
Bladder
Geplande dosis (%)
Dosis sommatie (%)
Verschil sommatiegeplande dosis (%)
Geplande dosis (%)
Dosis sommatie (%)
Verschil sommatiegeplande dosis (%)
V20Gy
99,8
99,9
0,1
73,3
79,1
5,8
V25Gy
98,6
99,1
0,5
64,5
69,5
5
V30Gy
91,7
94,9
3,2
52,7
58
5,3
V35Gy
73,9
80,2
6,3
50,5
46,4
-4,1
V40Gy
51,5
55,5
4
35,6
34,4
-1,2
V45Gy
24,8
23,1
-1,7
21,3
16,5
-4,8
30
Gezien de wisselende gemiddelde dosisvolumes is in tabel 18 de dosis in de blaas per patiënt uitgezet. Bij de vergelijking van de blaasvolumes wordt opgemerkt dat bij patiënt 1 zowel voor fotonen als protonen de dosis minder wordt. Het tegenovergestelde is te zien bij patiënt 4 waar de blaas juist meer dosis ontvangt. Bij patiënt 5 wordt een verschil waargenomen tussen fotonen en protonen bij de V35Gy. Waarbij de dosis bij fotonen hoger wordt terwijl bij protonen dit lager wordt. Tabel 18, overzicht van het verschil in dosisvolume tussen geplande dosis en dosis na sommatie, verdeeld in fotonen en protonen per patiënt. Volume Bladder
Patiënt 1
Patiënt 2
Patiënt 3
Patiënt 4
Patiënt 5
Fotonen Protonen
Fotonen Protonen
Fotonen Protonen
Fotonen Protonen
Fotonen Protonen
V20Gy(%)
0
-8,2
0,9
2,6
0
7
0
15,2
0
12,5
V25Gy(%)
-0,4
-9,7
1,3
2,6
0
5
1,7
15,3
0
11,3
V30Gy(%)
-2,8
-11,6
0,7
2,3
0,8
4
9,2
15,8
8
16,2
V35Gy(%)
-4,8
-14,6
-1,7
0,9
2
1
12,5
14
23,7
-22,4
V40Gy(%)
-8,2
-21,4
3,5
0,2
2,4
-1,3
9,2
13,7
13,1
3
V45Gy(%)
-23,1
-31,7
0,6
0,5
-0,8
-5,1
8,7
13,9
6
-0,9
De blaasvulling van de plannings CT-scan en het volume verschil van iedere herhaal CT-scan ten opzichte van de plannings CT-scan is weergegeven tabel 19. Hierin is terug te vinden dat in totaal drie herhaal CT-scans een volume verschil van meer dan 80% laten zien. Gemiddeld gezien wordt het blaasvolume kleiner ten opzichte van de plannings CT-scan. Alleen patiënt 4 laat gemiddeld een toename zien van het blaasvolume van 86%. Tabel 19, overzicht van de verschillen in blaasvolume in procenten ten opzichte van het volume van de blaas ten tijde van de plannings CTscan. Volume Bladder
patiënt 1 patiënt 2 patiënt 3 patiënt 4 patiënt 5
Plannings CT-scan (cc)
267
418
355
84
668
Herhalings CT-scan 1 (%)
-82
-49
-32
39
-14
Herhalings CT-scan 2 (%)
87
-72
-55
206
-18
Herhalings CT-scan 3 (%)
-15
-73
-40
58
-88
Herhalings CT-scan 4 (%)
-38
7
-39
41
-91
Herhalings CT-scan 5 (%)
-46
-9
-12
Gemiddelde afname/toename t.o.v Plannings CT-scan (%)
-19
-39
-36
86
-53
31
3.2.5 Vergelijking Bowel bag dosis sommatie De dosis in de bowel bag is gemiddeld na sommatie voor zowel fotonen als protonen hoger dan de geplande dosis. Echter is de dosis bij fotonen iets meer toegenomen dan bij protonen. De verschillen zijn terug te vinden in tabel 20. Tabel 20, overzicht van gemiddelde geplande dosis in bowel bag vergeleken met de gemiddelde dosis na sommatie bij fotonen en protonen. Fotonen Protonen Bowel Bag Geplande dosis Dosis sommatie Verschil sommatie-geplande N=5 (cc) (cc) dosis (cc)
Geplande dosis Dosis (cc) sommatie (cc)
Verschil sommatie-geplande dosis (cc)
V15Gy
1230
1283
53
836
924
88
V20Gy
1009
1084
75
691
763
72
V25Gy
809
902
93
587
639
52
V30Gy
671
749
78
508
541
33
V35Gy
562
602
40
440
449
9
V40Gy
445
457
12
370
359
-11
V45Gy
298
287
-11
270
233
-37
3.2.6 Vergelijking rectum dosis sommatie De gemiddelde dosis na sommatie laat voor het rectum weinig verschillen zien met de gemiddelde geplande dosis (tabel 21). De V40Gy wordt iets hoger bij fotonen, namelijk 3,0%-punt terwijl bij protonen dit 1,7%-punt is. Het deel van het rectum dat 20Gy ontvangt is na dosis sommatie 2,7%punt lager dan vooraf berekend. Tabel 21, overzicht van gemiddelde geplande dosis in het rectum vergeleken met de gemiddelde dosis na sommatie bij fotonen en protonen. Fotonen Protonen Rectum N=5
Geplande dosis (%)
Dosis sommatie (%)
Verschil sommatie-geplande dosis (%)
Geplande dosis Dosis sommatie (%) (%)
Verschil sommatie-geplande dosis (%)
V20Gy
98,9
98,2
-0,7
87,1
84,4
-2,7
V25Gy
96,1
95,9
-0,2
78,0
76,1
-1,9
V30Gy
90,8
89,1
-1,7
66,5
66,0
-0,5
V35Gy
80,5
80,8
0,3
53,5
53,7
0,2
V40Gy
59,9
62,9
3,0
37,6
39,3
1,7
V45Gy
28,7
31,0
2,3
18,5
17,8
-0,7
3.2.7 Vergelijking heup dosis sommatie De gemiddelde dosis na sommatie in de heupkoppen laat zien dat daadwerkelijk meer dosis in de heupkoppen komt dan vooraf gepland (tabel 22). Met name bij protonen wordt de dosis in de heupkoppen groter dan bij fotonen. Opmerkelijk is dat de dosis bij zowel fotonen als protonen met name meer wordt in de linker heupkop. Tabel 22, overzicht van de gemiddelde D1cc dosis dat in de hip_left/right komt, vergeleken met de gemiddelde D1cc dosis na sommatie bij fotonen en protonen. Fotonen
Protonen
Hip_right Geplande dosis N=5 (Gy) D1cc 38,9
Dosis sommatie (Gy) 39,5
Verschil sommatie-geplande dosis (Gy) 0,6
Geplande dosis Dosis sommatie (Gy) (Gy) 29,2 31,1
Verschil sommatie-geplande dosis (Gy) 1,9
Hip_left N=5 D1cc
Dosis sommatie (Gy) 39,0
Verschil sommatie-geplande dosis (Gy) 1,4
Geplande dosis (Gy) 29,0
Verschil sommatie-geplande dosis (Gy) 2,8
Geplande dosis (Gy) 37,6
Dosis sommatie(Gy) 31,8
32
4 Discussie In deze dosimetrische analyse voor vijf patiënten met een cervixcarcinoom, is de dosis voor een robuust geoptimaliseerd fotonen bestralingsplan met een PotD strategie vergeleken met een robuust geoptimaliseerd protonen bestralingsplan met een PotD strategie. Gekeken is naar zowel de verschillen in geplande dosis als naar een simulatie van de afgegeven dosis. De geplande dosis met protonen laat een dosis reductie zien in het gezonde weefsel en OARs ten opzichte van fotonen. De simulatie van de afgegeven dosis laat zien dat het doelgebied met protonen niet de voorgeschreven dosis ontvangt ondanks een robuuste optimalisatie. Een aantal zaken komen naar voren.
4.1 Robuustheid 4.1.1 Corpus Waar voorafgaand lijkt dat het doelgebied de voorgeschreven dosis gaat ontvangen, omdat deze voldoet aan alle eisen voor zowel robuustheid als aan dosis in OARs, blijkt na dosis sommatie het doelgebied te worden ondergedoseerd. Met name lijkt het gebruikte ART protocol van het AMC in sommige gevallen niet de gehele beweging van het corpus te omvatten. Wanneer de resultaten bekeken worden na dosis sommatie per patiënt voor het corpus, is te zien dat de gemiddelde dosis voornamelijk omlaag wordt gehaald door twee patiënten, met name patiënt 4 (tabel 14). Zichtbaar wordt dat het corpus bij deze patiënten zowel voor fotonen als voor protonen ondergedoseerd wordt. Bij patiënt 4 zijn de verschillen echter wel groter. Bij protonen is het volume dat 43,7Gy ontvangt met 68,4% laag te noemen terwijl bij fotonen het corpus toch nog 86,3% ontvangt.
Figuur 15, overzicht patiënt 4 in coronaal vlak, waarbij de bovenste 2 coupes de geplande dosis weergeeft. De onderste twee coupes is op hetzelfde vlak maar dan na dosis sommatie op herhaal CT-scan 1. Links geeft fotonen weer en rechts protonen De rode pijl is waar het corpus lag ten tijde van de plannings CT-scan. De groene pijl is waar het corpus ten tijde van de herhaal CT-scan lag. Deze is met 4 centimeter verplaatst. De gele pijl laat zien dat bij de plannings CT-scan dat deel minder dosis krijgt, met name bij protonen. Het corpus verplaatst zich precies in dit deel waar minder dosis terecht komt.
33
Zoals in figuur 15 te zien is, is de positie van het corpus veranderd. De verwachting is dat met dit soort grote verplaatsingen toch nog voldoende dosis in het doelgebied terecht komt wanneer gebruik gemaakt wordt van een ART procedure. Het principe van de gebruikte PotD strategie is dat het corpus beweegt door volume verschillen van de blaas. Een oorzaak van de onderdosering kan liggen aan veranderde blaasvolumes ten opzichte van de plannings CT-scan. Bij patiënt 4 komt ook uit de resultaten naar voren dat het blaas volume gemiddeld over alle herhalings CT-scans toegenomen is met 86% ten opzichte van de plannings CTscan. Hieruit kan geconcludeerd worden dat het maken van een volle en lege blaas CT-scan bij deze patiënt niet resulteerde in het goed in beeld brengen van de complete beweging van het corpus. Voor patiënt 3 neemt juist het blaasvolume gemiddeld gezien met 36% af ten opzichte van de plannings CT-scan. De oorzaak van de onderdosering voor deze patiënt heeft naar alle waarschijnlijkheid minder te maken met het blaasvolume, omdat de overige patiënten ook gemiddeld gezien een kleiner blaasvolume hebben zonder dat dit resulteert in een onderdosering. Een mogelijke oorzaak is dat de huidige ART procedure alleen gericht is op variaties van het corpus die worden veroorzaakt door verandering van de blaas. Andere variaties van het corpus die afkomstig zijn door vulling van het rectum en de darmen worden niet meegenomen. Dit kan resulteren dat het corpus buiten het te bestralen gebied komt ondanks het gebruik van een ART procedure. Het toepassen van een PotD strategie zorgt niet te alle tijden voor de voorgeschreven dosis in het doelgebied. Het effect van een niet goed werkende ART procedure heeft dus grotere gevolgen bij protonen dan bij fotonen. De uitkomsten laten zien dat niet zo zeer protonen slechtere resultaten geven dan fotonen, maar dat protonen het effect van een niet goed werkende PotD strategie versterkt. In de toekomst zal meer aandacht besteed moeten worden aan deze ART procedure indien deze gecombineerd gaat worden met protonen. Daarbij dient de beweging van het corpus door variaties van darm en rectumvulling meegenomen te worden in de ART procedure alsmede een goede volle en lege blaas CT-scan om de gehele beweging omvatten. 4.1.2 Electieve lymfeklieren Bij de electieve lymfeklieren wordt ook een gemiddelde onderdosering geconstateerd wanneer gebruik wordt gemaakt van protonen. Op individueel niveau is duidelijk zichtbaar (tabel 23) dat deze onderdosering bij iedere patiënt te zien is. Tabel 23, overzicht per patiënt, waarbij het volume percentage van de electieve lymfeklieren staat vermeld dat de voorgeschreven dosis ontvangt. ctv_elec_left ctv_elec_left ctv_elec_right ctv_elec_right fotonen (%) protonen (%) fotonen (%) protonen (%) V43,7Gy (geplande dosis) (na dosis sommatie) (geplande dosis) (na dosis sommatie) Patiënt 1
99,7
94,3
99,4
93,1
Patiënt 2
99,4
96,6
99,2
96,4
Patiënt 3
99,8
98,8
99,2
98,1
Patiënt 4
98,4
97,5
98,1
94,9
Patiënt 5
99,7
97,1
98,1
94,9
Deze onderdosering kan met name komen doordat rotaties niet gecorrigeerd worden tijdens de behandeling. Bij patiënten met een cervixcarcinoom blijkt uit eigen data over inter- en intrafractie bewegingen dat grote rotaties aanwezig zijn. Uit deze data blijkt ook dat rotaties bij buikligging patiënt vaker voorkomen en ook groter zijn dan wanneer in rugligging bestraald wordt. Waarschijnlijk komt dit door het belly board device dat gebruikt wordt bij deze patiëntengroep. Rotaties hebben bij protonen een grote impact, blijkt ook uit het artikel van Li.(39) Hierin komt duidelijk naar voren dat protonen gevoeliger zijn voor deze rotaties, een 2˚ rotatie kan een bereik onzekerheid van 2,2 cm bewerkstelligen.
34
Figuur 16, sagittaal overzicht, waar links de isodoses van een fotonen bestralingsplan zijn weer gegeven en rechts de isodoses van een protonen bestralingsplan. In bruin is het CTV te zien. Bij de rode pijl is te zien dat de dosisafval van fotonen en protonen van elkaar verschilt, dit is zoals gepland is. Bij de gele pijl is de dosis na her-berekening te zien op een van de herhaal CT-scans. Hier is te zien dat door rotaties het CTV buiten de 95% isodose lijn komt te vallen.
In figuur 16 is te zien dat fotonen een minder snelle dosis afval hebben waardoor de impact van een rotatie op dat niveau minder groot is. Li benadrukt in zijn artikel dat het marge concept zoals die voor fotonen gebruikt wordt, niet gebruikt kan worden bij protonen. Dit omdat het marge recept geen rekening houdt met vele andere onzekerheden die bij protonen aanwezig zijn en niet gelden voor fotonen.(3) Dat rotaties een andere impact hebben bij protonen dan bij fotonen zal op een manier moeten worden verwerkt in de marges. Mogelijke oplossingen zijn om een grotere marge te gebruiken alleen rondom de electieve lymfeklier gebieden, de bereik onzekerheid voor het robuust optimaliseren groter te maken of de patiënt in rugligging te bestralen.
35
4.1.3 Robuustheid verificatie Op basis van de resultaten kan geconcludeerd worden dat de gebruikte instellingen voor positieonzekerheden van 0,8 cm en een bereik onzekerheid van 3% leiden tot een robuust bestralingsplan binnen de opgegeven grenzen tijdens het optimalisatie proces. Maar in werkelijkheid zijn de verplaatsingen, rotaties en deformaties van de patiëntengroep groter dan de opgegeven instellingen die tot een robuust bestralingsplan zouden moeten leiden. Een verificatie op de robuustheid van het bestralingsplan na de optimalisatie is ook niet voldoende gebleken voor een goede controle hiervan. Ook hier blijkt dat de gebruikte instellingen voor positie en bereik onzekerheden niet representatief genoeg. Een oorzaak kan liggen in het simuleren van de positie en bereik onzekerheden, dat uitkomt op 12 verschillende scenario’s. Hierbij wordt verondersteld dat de patiënt zuiver in één richting verplaatst. In werkelijkheid kan de patiënt zich in meerdere richtingen tegelijk verplaatsen en daarbij ook roteert. Een mogelijk oplossing om de robuustheid beter te verifiëren zouden meerdere scenario’s gesimuleerd dienen te worden, waarbij rekening wordt gehouden met rotaties en verplaatsingen in meerdere richtingen. Echter leidt het verifiëren met meer input zoals hierboven beschreven tot een zeer groot aantal scenario’s. De keuze om bij twaalf scenario’s te blijven was gebaseerd op de rekentijd die dit met zich meebrengt. Het berekenen van de robuustheid van een bestralingsplan met twaalf scenario’s is gemiddeld drie á vier uur, onafhankelijk of het fotonen of protonen is. Het uitbreiden van het aantal scenario’s kan leiden tot een onacceptabel aantal uren rekentijd wat klinisch vaak niet haalbaar zou zijn. Een goede afweging dient gemaakt te worden tussen de hoeveelheid scenario’s en de tijd die beschikbaar is, maar wel leidt tot een bestralingsplan dat voldoende is geverifieerd op robuustheid.
4.2 Aantal beschikbare herhaal CT-scans De dosimetrische analyse van de dosis sommatie is gebaseerd op wekelijkse CT-scans en daardoor waren maar weinig CT-scans per patiënt beschikbaar. Het zou wenselijk geweest zou dat na iedere fractie een herhaal CT-scan gemaakt zou zijn, waardoor de dosis sommatie een betere simulatie geeft van de daadwerkelijk afgegeven dosis. Daarnaast is de herhaal CT-scan na de bestraling gemaakt. Anatomische veranderingen die ontstaan tussen de bestraling en de herhaal CT-scan zorgen ervoor dat weinig gezegd kan worden over de daadwerkelijk afgegeven dosis. Het gaat om een simulatie naar een mogelijk afgegeven dosis.
4.3 Dosis sommatie De dosis sommatie is een simulatie die de werkelijkheid probeert na te bootsen. De toegepaste dosis sommatie is een “Worst Case” scenario waarbij de evaluatie impliceert dat steeds hetzelfde volume element altijd in hetzelfde hoge of lage dosispunt ligt. Voor het doelgebied kan dit leiden tot cold spots terwijl dit voor OARs leidt tot hot spots die in werkelijkheid misschien niet aanwezig waren. Echter is het zo dat de toegepaste technieken op dezelfde manier zijn toegepast voor zowel fotonen als voor protonen bij dezelfde patiënt. Daardoor zijn de verschillen tussen fotonen en protonen wel te interpreteren maar niet toe te passen om een uitspraak te doen over de daadwerkelijk afgegeven dosis. In werkelijkheid is het zo dat volumes die een hogere of lagere dosis ontvangen dan gepland niet altijd exact op dezelfde plaats zitten tijdens iedere fractie. Daardoor gaat de voorkeur uit om de dosis te sommeren met een methode die de dosis distributie binnen de ingetekende structuren kan overzetten naar herhaal CT-scans door middel van dose warping gebaseerd op een DIR registratie. Voor het bekkengebied is dit een moeilijke taak, omdat het grote lokale vervormingen vertoont in combinatie met de statische benige anatomie. Hedendaagse commercieel beschikbare algoritmes zijn in het algemeen slecht in het presteren van de anatomische correctheid en dit leidt tot onjuiste dosisverdelingen.(40, 41) De gebruikte DVHsommatie aanpak kan invloed hebben op de resultaten door het onderschatten van het aantal
36
fracties met een adequate dosis in het doelgebied, of het overschatten van de dosis in de OARs. Echter met een Worst Case scenario aanpak die op dezelfde manier is toegepast op zowel het doelgebied als op de OARs, waardoor de gerapporteerde uitkomsten in ieder geval robuust zijn. Daarnaast is dezelfde methode toegepast voor zowel fotonen als protonen waardoor in ieder geval met zekerheid gezegd kan worden dat eventuele verschillen hiertussen ook daadwerkelijk aanwezig zijn.
4.4 Patiënt aantal Analyse voor dit onderzoek was gelimiteerd aan het kleine aantal patiënten dat werd geïncludeerd binnen de cervix ART studie. Daarnaast was de langdurige optimalisatie- en rekentijd voor het robuust optimaliseren van de bestralingsplannen de beperkende factor met de beschikbare tijd. Met meer tijd en patiënten kan uitgebreider onderzoek gedaan worden.
4.5 Intekening OARs Een ander probleem ontstaat bij het maken van LoP op basis van meerdere CT-scans. Van oudsher is het gebruikelijk om met één CT-scan en één structuren set te werken. Echter wanneer gebruik wordt gemaakt van meerdere CT-scans en structuren sets rijst de vraag op welke CT-scan de OARs ingetekend dienen te worden. Zeker wanneer gebruik wordt gemaakt van een ITV concept met op basis van een algoritme en interpolaties van bewegingen. Als voorbeeld het ITV33-67, deze structuren zijn gegenereerd aan de hand van twee CT-scans en zullen precies tussen deze CT-scans inliggen. De OARs kunnen niet ingetekend worden omdat er geen CT-scan beschikbaar is voor deze interpolatie. Interpolatie van de OARs, op dezelfde manier als bij het doelgebied, zou hiervoor een oplossing kunnen zijn. Echter is het algoritme alleen gevalideerd voor het interpoleren van doelgebieden. Voor dit onderzoek is gekozen om de OARs alleen in te tekenen op de volle blaas CT-scan en alle DVH-parameters voor de OARs hierop te evalueren. De volle blaas CT-scan is namelijk ook de plannings CT-scan en alle bestralingen zullen gericht zijn op het feit dat de patiënt met volle blaas op de behandeltafel komt te liggen. Voor de dosis sommatie is om dezelfde reden ook alleen gekozen om de volle blaas bestralingsplan te vergelijken met de gesommeerde dosis zodat een meer waarheidsgetrouw beeld ontstaat over mogelijke ontvangen dosis in deze OARs. Dit alles zorgt ervoor dat afwijkingen ontstaan in de geëvalueerde dosis in de OARs (bowel bag, blaas en rectum), met uitzondering van de heupkoppen. Hierdoor kan niet met zekerheid worden gezegd wat precies de dosis is in de OARs. De grootste afwijking zal zitten in de blaas, met name bij de lege blaas bestralingsplannen. Hier wetend dat de blaas leeg is maar geëvalueerd wordt op de volle blaas structuur. Ook hier zal dose warping door middel van DIR registratie een toekomstige oplossing voor zijn.
4.6 Combinatie behandeling In deze analyse is alleen gekeken naar de verschillen tussen fotonen en protonen tijdens het eerste gedeelte van de behandeling die uitwendig wordt gegeven. De behandeling bestaat verder uit een inwendige boost op de tumor zelf en in sommige gevallen daarna nog een uitwendige boost op eventuele positieve lymfeklieren. Het eerste gedeelte van de behandeling waar 46Gy gegeven wordt, is een relatief laag dosis schema. Met deze lage dosering wordt niet snel de tolerantie grens van de OARs bereikt, die vaak pas wordt overgeschreden bij een hogere dosering. Echter wordt in deze analyse waarbij de NTCP modellen worden gebruikt geen rekening gehouden met de extra dosis die in de OARs komen door de inwendige en eventuele uitwendige boost. Het kan zijn dat meer patiënten in aanmerking komen voor protonen, wanneer het LPPT advies wordt gevolgd, wanneer de totale behandeling bij elkaar gesommeerd kan worden. Echter is het sommeren van inwendige dosis bij de uitwendige dosis een toekomstige andere uitdaging.
37
5 Conclusie Zorgt een robuust geoptimaliseerde protonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie voor een dosisreductie in de Organs at Risk met daarbij nog wel voldoende dosis in het doelgebied ten opzichte van een robuust geoptimaliseerde fotonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie bij bestraling van een cervixcarcinoom? Daarop kan geantwoord worden dat wanneer alleen gekeken wordt naar geplande dosis, een aanzienlijke dosis reductie mogelijk is met protonen in het gezonde weefsel rondom en in de OARs met daarbij voldoende dosis in het doelgebied ten opzichte van fotonen. De darmen en de hoeveelheid gezond weefsel hebben de meeste profijt van een bestraling met protonen, in mindere mate het rectum, de blaas en de heupkoppen. Ondanks deze grote verschillen in dosis tussen fotonen en protonen komt maar één patiënt in aanmerking komen voor protonen, wanneer het LPPT advies wordt gevolgd. Deze patiënt had een NTCP verschil van 11,8% in graad twee acute darmtoxiciteit complicatie tussen fotonen en protonen. Wanneer gekeken wordt naar de simulatie van de afgegeven dosis geeft dit een ander beeld. Het doelgebied wordt, na dosis sommatie, minder goed bestraald bij protonen dan bij fotonen. Terwijl voor beide type bestralingen geen grote veranderingen in dosis in de OARs wordt waargenomen. De conclusie uit deze resultaten is dat een niet goed werkende PotD strategie een grotere impact heeft op de dosis in het doelgebied bij protonen dan bij fotonen. Daarnaast zorgen rotaties van de patiënt tot onderdoseringen in de electieve lymfeklier gebieden bij protonen, terwijl geen lagere dosis zichtbaar is bij een fotonen bestraling. Een behandeling met protonen zorgen, bij bestraling van een cervixcarcinoom, voor een lagere dosis in het gezonde weefsel ten opzichte van een bestraling met fotonen. Om het doelgebied te voorzien van de voorgeschreven dosis dient het bestralingsplan robuuster geoptimaliseerd te worden waarbij gebruik wordt gemaakt van grotere bereik- en positie onzekerheden. Een goed werkend ART protocol is meer van belang bij protonen dan bij fotonen. De gebruikte PotD strategie dient geoptimaliseerd te worden, met name de bewegingen van het corpus dienen hierin beter te worden meegenomen. Ook rotaties van de patiënt hebben bij protonen een grotere impact op de dosis en dienen tot een minimum te worden beperkt.
38
6 Aanbevelingen Op basis van de opgedane kennis uit deze analyse is het aan te bevelen om meer patiënten te includeren waardoor meer data beschikbaar komt en meer diversiteit ontstaat. Uit deze eerste analyse blijkt dat voor de eerste vijf patiënten de onzekerheden in werkelijkheid groter zijn dan de ingestelde onzekerheden tijdens de robuuste optimalisatie. Dit leidt tot een onderdosering van het doelgebied. Voordat een uitgebreidere analyse gedaan wordt is het aan te bevelen om literatuur te bestuderen en onderzoeken welke instellingen en marges gebruikt dienen te worden specifiek voor protonen. Een andere optie is om dit alles te voorzien uit eigen data. Daarbij moet duidelijk worden welke marges gebruikt dient te worden om een robuust bestralingsplan voor protonen te krijgen, de gebruikte bereik onzekerheid en op hoeveel scenario’s de robuustheid van het bestralingsplan geverifieert dient te worden. Wanneer protonen gebruikt gaat worden in combinatie met een PotD strategie is het aan te bevelen de beweging van het corpus goed in beeld te brengen. Een goede controle of de volle blaas en lege blaas CT-scan ook daadwerkelijk de twee uiterste posities weergeeft van de beweging is belangrijk. Daarnaast dient de beweging door vulling van het rectum en de darmen vertaalt te worden naar mogelijke posities van het corpus en meegenomen te worden in de PotD strategie. Om een goede vergelijking te kunnen maken of een cervixcarcinoom baat heeft bij protonen behandeling dient de totale dosis van alle behandelingen bij elkaar opgeteld te worden. Uit deze totaaldosis kunnen vervolgens de risico’s worden berekend op complicaties. Het optellen van inwendige dosis is uitdagend en daardoor onbetrouwbaar, maar de dosis van een eventuele uitwendige boost dient bij de NTCP berekening in ieder geval mee genomen te worden om de verschillen tussen fotonen en protonen beter te beoordelen. Tot slot dienen ontwikkelingen op gebied van DIR nauwlettend in de gaten gehouden te worden. Wanneer betere algoritmes op de markt verschijnen met verbeterde DIR registraties van het bekkengebied, hebben voorkeur voor het inzichtelijk maken van de afgegeven dosis. DIR registraties die gebruikt maakt CBCT data hebben de voorkeur boven het gebruik van herhaal CTscans. Wanneer dit mogelijk is, wordt het ook eenvoudiger om de dosis van de brachytherapie bij de uitwendig gegeven dosis te sommeren en op deze manier kan een beter beeld gekregen worden van de voordelen van fotonen of protonen.
39
7 Referenties 1.
2.
3. 4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. 11.
12. 13.
14.
15.
Epidemiologie/Etiologie http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/dataset_2/img547775a125482?type=bar: Cijfers Of Kanker; 2014 [cited 2014 26-11-2014]. Portelance L, Chao KSC, Grigsby PW, Bennet H, Low D. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic irradiation. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2001;51(1):261-6. van Herk M. Errors and margins in radiotherapy. Seminars in Radiation Oncology. 2004;14(1):52-64. Ahmad R, Hoogeman MS, Bondar M, Dhawtal V, Quint S, De Pree I, et al. Increasing treatment accuracy for cervical cancer patients using correlations between bladder-filling change and cervix–uterus displacements: Proof of principle. Radiotherapy and Oncology. 2011;98(3):340-6. Bondar L, Hoogeman M, Mens JW, Dhawtal G, de Pree I, Ahmad R, et al. Toward an individualized target motion management for IMRT of cervical cancer based on modelpredicted cervix–uterus shape and position. Radiotherapy and Oncology. 2011;99(2):240-5. Chan P, Dinniwell R, Haider MA, Cho Y-B, Jaffray D, Lockwood G, et al. Inter- and Intrafractional Tumor and Organ Movement in Patients With Cervical Cancer Undergoing Radiotherapy: A Cinematic-MRI Point-of-Interest Study. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2008;70(5):1507-15. Taylor A, Powell MEB. An assessment of interfractional uterine and cervical motion: Implications for radiotherapy target volume definition in gynaecological cancer. Radiotherapy and Oncology. 2008;88(2):250-7. Bondar ML, Hoogeman MS, Mens JW, Quint S, Ahmad R, Dhawtal G, et al. Individualized Nonadaptive and Online-Adaptive Intensity-Modulated Radiotherapy Treatment Strategies for Cervical Cancer Patients Based on Pretreatment Acquired Variable Bladder Filling Computed Tomography Scans. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2012;83(5):1617-23. Jadon R, Pembroke CA, Hanna CL, Palaniappan N, Evans M, Cleves AE, et al. A Systematic Review of Organ Motion and Image-guided Strategies in External Beam Radiotherapy for Cervical Cancer. Clinical Oncology. 2014;26(4):185-96. Engelsman M, Schwarz M, Dong L. Physics Controversies in Proton Therapy. Seminars in Radiation Oncology. 2013;23(2):88-96. Milby AB, Both S, Ingram M, Lin LL. Dosimetric Comparison of Combined Intensity-Modulated Radiotherapy (IMRT) and Proton Therapy Versus IMRT Alone for Pelvic and Para-Aortic Radiotherapy in Gynecologic Malignancies. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2012;82(3):e477-e84. Albertini F, Hug EB, Lomax AJ. Is it necessary to plan with safety margins for actively scanned proton therapy? Physics in Medicine and Biology. 2011;56(14):4399. Foroudi F, Wong J, Kron T, Rolfo A, Haworth A, Roxby P, et al. Online Adaptive Radiotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of a Pilot Study. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2011;81(3):765-71. McDonald F, Lalondrelle S, Taylor H, Warren-Oseni K, Khoo V, McNair HA, et al. Clinical Implementation of Adaptive Hypofractionated Bladder Radiotherapy for Improvement in Normal Tissue Irradiation. Clinical Oncology. 2013;25(9):549-56. Ahmad R, Bondar L, Voet P, Mens J-W, Quint S, Dhawtal G, et al. A margin-of-the-day online adaptive intensity-modulated radiotherapy strategy for cervical cancer provides superior treatment accuracy compared to clinically recommended margins: A dosimetric evaluation. Acta Oncologica. 2013;52(7):1430-6.
40
16.
17.
18.
19. 20.
21. 22. 23.
24.
25. 26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Bondar L, Hoogeman MS, Vásquez Osorio EM, Heijmen BJM. A symmetric nonrigid registration method to handle large organ deformations in cervical cancer patients. Medical Physics. 2010;37(7):3760-72. Fuss M, Hug EB, Schaefer RA, Nevinny-Stickel M, Miller DW, Slater JM, et al. Proton radiation therapy (prt) for pediatric optic pathway gliomas: comparison with 3d planned conventional photons and a standard photon technique. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 1999;45(5):1117-26. Zhang X, Li Y, Pan X, Xiaoqiang L, Mohan R, Komaki R, et al. Intensity-Modulated Proton Therapy Reduces the Dose to Normal Tissue Compared With Intensity-Modulated Radiation Therapy or Passive Scattering Proton Therapy and Enables Individualized Radical Radiotherapy for Extensive Stage IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer: A Virtual Clinical Study. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2010;77(2):357-66. Liu W, Zhang X, Li Y, Mohan R. Robust optimization of intensity modulated proton therapy. Medical Physics. 2012;39(2):1079-91. Liu W, Li Y, Li X, Cao W, Zhang X. Influence of robust optimization in intensity-modulated proton therapy with different dose delivery techniques. Medical Physics. 2012;39(6):3089101. Fredriksson A, Forsgren A, Hårdemark B. Minimax optimization for handling range and setup uncertainties in proton therapy. Medical Physics. 2011;38(3):1672-84. Feuvret L, Noël G, Mazeron J-J, Bey P. Conformity index: A review. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2006;64(2):333-42. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, Ten Haken RK, Constine LS, Eisbruch A, et al. The Use of Normal Tissue Complication Probability (NTCP) Models in the Clinic. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;76(3 0):S10-S9. Langendijk JA, Lambin P, De Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij M. Selection of patients for radiotherapy with protons aiming at reduction of side effects: The model-based approach. Radiotherapy and Oncology. 2013;107(3):267-73. (LPPT) LPPT. Consensus document voor selectie van patiënten met een model-based indicatie voor protonen therapie. 2014. SERVICES USDOHAH. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4. In: SERVICES USDOHAH, editor. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm2010. Roeske JC, Bonta D, Mell LK, Lujan AE, Mundt AJ. A dosimetric analysis of acute gastrointestinal toxicity in women receiving intensity-modulated whole-pelvic radiation therapy. Radiotherapy and Oncology.69(2):201-7. Rancati T, Fiorino C, Gagliardi G, Cattaneo GM, Sanguineti G, Borca VC, et al. Fitting late rectal bleeding data using different NTCP models: results from an Italian multi-centric study (AIROPROS0101). Radiotherapy and Oncology.73(1):21-32. Michalski JM, Gay H, Jackson A, Tucker SL, Deasy JO. Radiation Dose–Volume Effects in Radiation-Induced Rectal Injury. International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics.76(3):S123-S9. Luxton G, Keall PJ, King CR. A new formula for normal tissue complication probability (NTCP) as a function of equivalent uniform dose (EUD). Physics in Medicine and Biology. 2008;53(1):23. Paganetti H, Niemierko A, Ancukiewicz M, Gerweck LE, Goitein M, Loeffler JS, et al. Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2002;53(2):407-21. Yoo S, Yin F-F. Dosimetric feasibility of cone-beam CT-based treatment planning compared to CT-based treatment planning. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2006;66(5):1553-61. Kvinnsland Y, Muren LP, Dahl O. Evaluation of a new method for calculation of cumulative doses in the rectum wall using repeat ct scans. Acta Oncologica. 2004;43(4):388-95.
41
34.
35. 36.
37. 38.
39. 40.
41.
Andersen ES, Muren LP, Sørensen TS, Noe KØ, Thor M, Petersen JB, et al. Bladder dose accumulation based on a biomechanical deformable image registration algorithm in volumetric modulated arc therapy for prostate cancer. Physics in Medicine and Biology. 2012;57(21):7089. Janssen T, van ZK, Damen E, van Vliet-Vroegindewij C. 253 oral CLINICALLY RELEVANT PARETO FRONTS. Radiotherapy and Oncology.99:S99. Ottosson RO, Engström PE, Sjöström D, Behrens CF, Karlsson A, Knöös T, et al. The feasibility of using Pareto fronts for comparison of treatment planning systems and delivery techniques. Acta Oncologica. 2009;48(2):233-7. Paganetti H. Range uncertainties in proton therapy and the role of Monte Carlo simulations. Physics in Medicine and Biology. 2012;57(11):R99-R117. Schoot AJAJvd, Visser J, Kesteren Zv, Janssen TM, Rasch CRN, Bel A. Beam set-up selection using Pareto fronts for robust proton therapy planning in cervical cancer. [Poster Presentation]. In press 2015. Li Z. Toward robust proton therapy planning and delivery. Translational Cancer Research. 2012;1(3):217-26. Thor M, Bentzen L, Elstrøm UV, Petersen JBB, Muren LP. Dose/volume-based evaluation of the accuracy of deformable image registration for the rectum and bladder. Acta Oncologica. 2013;52(7):1411-6. Wognum S, Heethuis SE, Rosario T, Hoogeman MS, Bel A. Validation of deformable image registration algorithms on CT images of ex vivo porcine bladders with fiducial markers. Medical Physics. 2014;41(7):071916.
42
8 Begrippenlijst ART: Adaptive RadioTherpy, verandering van het bestralingsplan gedurende de bestralingsserie wanneer anatomische veranderingen in de patiënt hiervoor aanleiding geeft, kan zowel online als offline. Belly Board Device: Is een positionerings hulpmiddel, waarbij de patiënt op zijn buik op wordt gepositioneerd. Een uitsparing in dit hulpmiddel zorgt ervoor dat de buik die hierin komt te liggen uit het bestraalde gebied komt te liggen. Het darmweefsel wordt op deze manier minder belast. Bereik onzekerheid: in literatuur ook wel range uncertainty genoemd. Protonen zijn erg gevoelig voor veranderingen in densiteit van de patiënt. Een andere densiteit zorgt ervoor dat de dosis veel minder diep of juist dieper in de patiënt terecht komt. Dit effect is bij protonen vele malen groter dan bij fotonen. Bowel bag: Is de buikholte waar zowel de dunne darm en de dikke darm zich in bevindt. Darm beweging is een continu proces, waardoor de darmen zich steeds op een andere plek in het lichaam bevinden. Het gebruik van een bowel bag intekening zorgt ervoor dat de dosis beter geëvalueerd kan worden dan wanneer de darmlissen afzonderlijk worden ingetekend. Cold spot: Een plek binnen de patiënt die te weinig dosis krijgt. CBCT: ConeBeam CT-scan, een CT scan, vaak gemonteerd aan het bestralingstoestel welke een cone vormige bundel produceert die door middel van software applicaties worden terug gevormd naar een 3d volume scan. CTV: Clinical Target Volume, is het doelgebied wat bestraald dient te worden, komt voort uit het tumor gebied en daarom een marge voor microscopische uitbereiding. DIR: Deformable Image Registration, een registratie algoritme waarbij CT-scan beelden niet rigide met elkaar worden geregistreerd. Dose warping: het overzetten van een geplande dosis op een herhaal CT-scan met behulp van een DIR registratie. DVH: Dosis Volume Histogram, een histogram die de relatie weergeeft tussen de berekende dosis in een structuur en het volume van die structuur. Hot spot: een plek binnen de patiënt die te veel dosis krijgt. Grid size: Geeft aan hoe groot de voxels zijn voor berekening van een dosis op de CT-scan. GTV: Gross Tumor Volume, is het ingetekende volume wat wordt beschouwd al tumor gebied. IMPT: Intensity Modulated Proton Therapy, zelfde principe als bij IMRT maar dan met protonen straling. IMRT: Intensity Modulated Radiotherapy, bestralingstechniek die gebruik maakt van intensiteit variatie binnen de bundel om een optimale dosisverdeling te verkrijgen. Interfractie beweging: Bewegingsvariaties tijdens een bestralings fractie, zoals een rectum die tijdens een fractie beweegt door gasvulling Intrafractie beweging: bewegingsvariaties tussen bestralings fracties, zoals een corpus van een uterus die op de ene bestralings fractie ergens anders ligt dan op de volgende bestralings fractie. ITV: Internal Target Volume, het doelgebied inclusief de beweging die het doelgebied eventueel heeft, bijvoorbeeld door ademhaling of darmgassen.
43
LoP: Library of Plans: waarbij vooraf meerdere bestralingsplannen worden gemaakt waar uiteindelijk per dag wordt gekeken welke bestralingsplan het beste past bij de anatomie voor die dag. Dit plan wordt dan afgestraald. MU: Monitor Units, de hoeveelheid straling die een bestralingstoestel afgeeft omgerekend naar eenheden. NTCP: Normal Tissue Complication Probability, het NTCP model staat voor de relatie tussen de dosis dat gegeven wordt met een daarbij verwachte complicatie. OARS: Organs At Risk, organen die rondom het doelgebied zitten die zo min mogelijk stralingsdosis mogen ontvangen. Pareto optimale bestralingsplan: De Pareto front vertegenwoordig alle optimaal mogelijke compromissen tussen verschillende tegenstrijdige criteria. In radiotherapie gaat het vaak om de tegenstrijdigheden: goede bestraling van het doelgebied vs. een zo laag mogelijke dosis in een OARS. Het is een ideaal instrument om de mogelijkheden te bestuderen om een optimaal bestralingsplan te verkrijgen. Pencil Beam Scanning: het bestralen van een doelgebied met protonen waarbij gebruik wordt gemaakt van een kleine bundel (spot). Die het te bestralen gebied afloopt en de dosis gevarieerd afgeeft. PTV: Planning Target Volume, is een marge rondom het CTV die ervoor zorgt dat voldoende dosis in het CTV komt ondanks onzekerheden die aanwezig zijn en voor fouten die tijdens de keten ontstaan. Robuust plan: Een bestralingsplan die bestand is tegen patiënt bewegingen en densiteit onzekerheden waardoor het doelgebied ondanks deze onzekerheden toch voldoende dosis ontvangt. TCP: tumor control probability, de dosis die nodig is om de tumorcellen onder controle te krijgen. VMAT: Volumetric Modulated Radiotherapy, zelfde principe als IMRT maar waarbij gebruik wordt gemaakt van een bundel die rondom de patiënt draait terwijl deze straalt. Worst case scenario: Het robuust optimaliseren van een bestralingsplan waar gekozen wordt om uit een selectie van gemaakte bestralingsplannen, de slechte te optimaliseren zodat het plan in het slechtste geval altijd voldoet aan de opgegeven opdrachten.
44
9 Bijlages 9.1 Bijlage 1, stagering van cervixcarcinoom
Stage 0
Omschrijving Carcinoma in situ (CIN 3), intra-epithelial carcinoma
IB IB1 IB2
Carcinoma strikt beperkt tot de cervix (uitbreiding naar het corpus worden geexcludeerd) Preclinische carcinomen (gediagnosticeerd door microscopie, met een invasie < 5 mm) Gemeten invasie van het stroma ≤ 3 mm in de diepte en 7 mm in breedte Gemeten invasie van het stroma ≤ 3 mm in de diepte en 7 mm in breedte Klinisch zichtbare laesie beperkt tot de cervix of preklinische laesies groter dan in stage IA2 Klinisch zichtbare laesies ≤ 4 cm Klinisch zichtbare laesies ≤ 4 cm
II IIA IIB
Uitbreiding buiten de de cervix, maar niet tot de pelvis; het distale 1/3 deel van de vagina is erbij betrokken Geen evidente parametriale betrokkenhuid Evidente parametriale betrokkenhuid
III IIIA IIIB
Uitbreiding naar de pelvis met rectaal toucher geen kankervrij ruimte tussen tumor en pelvis; het distale 1/3 deel van de vagina is erbij betrokken; alle gevallen van hydronefrose of alle gevallen van nierinsufficiëntie secundair aan cervixcarcinoom Uitbreiding naar distale 1/3 deel van de vagina, maar niet naar de pelvis Uitbreiding naar pelvis, hydronefrose of nierinsufficiëntie secundair
IV IVA IVB
Uitbreiding in de pelvis, blaasbladder of rectuale mucosa Verspreiding naar nabij gelegen organen Versreiding naar "remote" organen
I IA IA1 IA2
45
9.2 Bijlage 2, definitie GTV, CTV & PTV
- GTV-primair: rectum
cervixtumor, inclusief lokale uitbreiding naar parametria, vagina, blaas of
- GTV-klier:
lymfkliermetastasen, al dan niet na debulking
- CTV-primair:
GTV-primair + 1cm, corpus uteri + 1cm,
- CTV-regionaal
(dwz. intekenen als aparte structuren):
bovenste ½ vagina (of afhankelijk van vaginale tumoruitbreiding gehele vagina), maak daarna “hulp” CTV/ITV vagina: bovenste 2 cm van de vagina, incl. paracolpium + 1cm, aangepast aan anale kanaal en bot Lymfklierstations [iliaca communis, i. externa, i. interna, obturatorius klieren, presacraal vóór S1 en S2 en parametria], afzonderlijk intekening voor rechts (lnn_re) en links (lnn_li),(zie ook lymfklieren bekken protocol) Bij aangedane communisklieren en hoger para-aortaal: para-aortale lymfeklierstations t/m crux (Th 11 / Th 12) includeren, Bij uitbreiding in de onderste deel van de vagina: onderste helft vagina en beide liesklierregio’s tot onderzijde os ischii. CTV-klier (= GTV-klier + 1 cm terug geëdited op bot en spier).
- PTV1: CTV regionaal + CTV primair + marge 0,8 cm. - Bij SIB LK boost: PTVsib: CTV-klier (=GTV-klier + 1cm, terug geedited op bot en spier) + 0.8cm. - Bij sequentiële LK boost: PTV2: CTV-klier (=GTV-klier + 1cm, terug geedited op bot en spier) + 0.8cm (intekenen op CT in rugligging). - In het bijzondere geval dat de parametria uitwendig geboost moeten worden wegens onmogelijkheid voor BT met naalden, PTV-parametrium-boost (intekenen op CT in rugligging):
Parametrium geïnfiltreerde zijde(n) + 1 cm, De brachy maakt van de 100% isodose een structuur. Deze moet worden afgeblokt door de planning
46
9.3 Bijlage 3, samenvatting Cervix ART protocol Samenvatting in het Nederlands Titel: Naar Adaptieve Radiotherapie (ART) voor Baarmoederhalskanker: CT-studie naar het effect van een volle of lege blaas op de positie van de baarmoeder
Inleiding:
Radiotherapie met chemotherapie is de eerste keus van behandeling bij vrouwen met een inoperabel cervixcarcinoom. De positie van de baarmoeder wisselt van dag tot dag, vooral afhankelijk van de vulling van de blaas. Daarom krijgen patiënten de instructie om steeds met volle blaas te komen. Toch wisselt de blaasvulling tijdens de bestraling, en daarmee de ligging van de baarmoeder. Op de lineaire versneller kan wel dagelijks de vulling van de blaas worden gezien op een cone-beam-CTscan (CBCT), maar op een CBCT is de positie van de baarmoeder en de tumor niet goed te beoordelen. De baarmoeder en tumor zijn wel zichtbaar op een gewone plannings-CT-scan. Het is tot nu toe gebruikelijk om één bestralingsplan te maken op basis van één plannings-CT. Om rekening te houden met de dagelijkse variatie in de positie van de baarmoeder, wordt er een ruime marge genomen rond de baarmoeder. Als er ook plannen zouden worden gemaakt op basis van een CT-scan met een lege blaas kan er beter geanticipeerd worden op de veranderende positie van de baarmoeder, en kunnen er voor iedere patiënte vooraf meerdere bestralingsplannen worden gemaakt; aangepast aan de blaasvulling. Vervolgens wordt iedere dag voor de bestraling de blaasvulling met CBCT gecontroleerd en op basis daarvan kan dan een aangepast bestralingsplan worden gekozen: Adaptive Radiotherapy (ART). Dankzij ART kan in de toekomst de marge rond de baarmoeder wellicht verkleind worden en kan er gerichter worden bestraald, waardoor het risico op late bijwerkingen kleiner wordt. Doel: De klinische implementatie van ART testen om de bestraling van patiënten met baarmoederhalskanker te verbeteren en in een later stadium toxiciteit bij patiënten verminderen. Onderzoeksvraag: Wat is het effect van blaasvulling op de positie van de baarmoeder en -tumor bij vrouwen die bestraald worden wegens baarmoederhalskanker? Werving: Twintig vrouwen met een inoperabel cervixcarcinoom worden gevraagd om met volle blaas naar de plannings-CT te komen. Na de eerste CT-scan moeten patiënten de blaas ledigen, en wordt direct erna een tweede CT-scan gemaakt.
47
Belasting/risico’s patiënt: (1) Drie Visicoil™ fiducial 3 mm goud-markeringen worden in de cervix uteri geplaatst, bij voorkeur tijdens het standaard onderzoek-in-narcose, anders tijdens een onderzoek op de polikliniek. (2) De extra CT-scan kost ongeveer 15 minuten extra tijd, met een gerdeuceerde dosis intraveneus jodiumhoudend contrastmiddel. De extra CT-scan heeft een te verwaarlozen stralingsbelasting (15 mSv) vergeleken met de eigenlijke radiotherapie (80.000 mSv). (3) Dagelijkse cone-beam CT scans voor iedere bestralingsfractie (23-28 fracties; extra dosis = 25 mSv = ~700 mSv of ‘in totaal een derde van een bestralingsfracties’, (4) Tijdens de 5-6 weken uitwendige radiotherapie worden wekelijks in totaal 5 conventionele CTscan zonder i.v. contrast gemaakt om de respons van de tumor te beoordelen (15 min per scan; 5 x 15 mSv = 75 mSv). Vertrouwelijkheid: patiëntgegevens zullen buiten de behandeling om worden gecodeerd. Alleen de direct betrokken researchmedewerkers hebben toegang tot de gecodeerde gegevens van de patiënt. De deelnemende patiënten krijgen mondelinge en schriftelijke uitleg; alleen patiënten die schriftelijk toestemming geven worden geïncludeerd in de studie.
48
9.4 Bijlage 4, volle blaas protocol Werkwijze/beleid LET OP: Deze instructie geldt zowel voor de (PET-) CT-simulatie, als de behandeling op het bestralingstoestel Op de afdeling Radiotherapie wordt voor de patiënten die bestraald moeten worden met een gevulde blaas één protocol aangehouden. De hieronder staande instructies gelden dan ook voor alle patiënten die met een gevulde blaas bestraald moeten worden. Uitzondering hierop zijn patiënten die onderstaande instructies niet vol kunnen houden of een katheter hebben. In overleg met de behandelend arts wordt dan naar een alternatief schema gezocht. Dit schema dient dan duidelijk gecommuniceerd te worden via status en MQ. Instructie voor patiënten die met een gevulde blaas bestraald moeten worden: 1,5 uur voor de afspraaktijd blaas legen. CT-simulatie: patiënt krijgt 0,5 liter water (met contrast) op de afdeling (zie ook instructie dunne darm contrast). De patiënt hoeft dus zelf geen extra vocht in te nemen (buiten het contrast om). Dagelijkse bestraling: een halve liter vocht drinken, na het legen van de blaas. Patiënt krijgt per brief voorafgaand aan de (PET)-CT simulator het verzoek te testen of de instructie voor de patiënt haalbaar is. Indien dit niet geval blijkt te zijn wordt er met de patiënt een alternatief schema vastgesteld en wordt deze duidelijk in de patiëntgegevens vastgelegd. Hierbij een voorbeeld van wat een patiënt per brief onder ogen komt: Ook is het van belang dat uw blaas tijdens elke bestraling gevuld is. Om dit te bereiken dient u anderhalf uur voor de behandeling uit te plassen. Vervolgens drinkt u een halve liter (500 ml) vocht. Het is raadzaam om voorafgaande aan de behandelserie te testen of dit voor u haalbaar is. Mocht dit niet het geval zijn geeft u dit aan bij de medewerkers van de PET-CT. Indien patiënt op het bestralingstoestel repeterend een te lege blaas heeft: Patiënt nogmaals instrueren betreffende de blaasvulling Tegelijkertijd een PV-er bellen, deze beslist of er verdere acties nodig zijn
49
9.5 Bijlage 5, scenario’s In de tabellen staan weergegeven hoe de scenario’s tot stand zijn gekomen. Daarbij kan het isocentrum wordt verplaats in een x richting met x mm. Daarnaast kan ook een bereikfout worden toegepast. 9.5.1 Robuust optimaliseren Scenario's Bereik fout Positiefout Fotonen (%) (X) (mm)
Positiefout Positiefout (Y) (mm) (Z) (mm)
Scenario's Protonen
Bereikfout (%)
Positiefout Positiefout Positiefout (X) (mm) (Y) (mm) (Z) (mm)
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
2
0
8
0
0
2
3
0
0
0
3
0
-8
0
0
3
-3
0
0
0
4
0
0
8
0
4
0
8
0
0
5
0
0
-8
0
5
0
-8
0
0
6
0
0
0
8
6
3
8
0
0
7
0
0
0
-8
7
3
-8
0
0
8
-3
8
0
0
9
-3
-8
0
0
10
0
0
8
0
11
0
0
-8
0
12
3
0
8
0
13
3
0
-8
0
14
-3
0
8
0
15
-3
0
-8
0
16
0
0
0
8
17
0
0
0
-8
18
3
0
0
8
19
3
0
0
-8
20
-3
0
0
8
21
-3
0
0
-8
50
9.5.2 Scenario’s verificatie robuustheid bestralingsplan
Scenario's Fotonen
Bereikfout (%)
Positiefout (X) (mm) Positiefout (Y) (mm) Positiefout (Z) (mm)
1
0
8
0
0
2
0
-8
0
0
3
0
0
8
0
4
0
0
-8
0
5
0
0
0
8
6
0
0
0
-8
7
3
8
0
0
8
-3
-8
0
0
9
3
0
8
0
10
-3
0
-8
0
11
3
0
0
8
12
-3
0
0
-8
51
