(BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM)

Farmaceutisch bedrijf

(BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL VEPESID 100 mg zachte capsule 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VEPESID 100 mg zachte capsule bevat 100 mg etoposide. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Zachte capsule van 100 mg 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties • Teelbalkanker. • Kleincellig longcarcinoom (oat cells). • Kwaadaardig lymfoom (non-Hodgkin) en ziekte van Hodgkin. • Acute monoblastische en myelomonoblastische leukemie. Andere types van solide tumoren (bijvoorbeeld niet-kleincellig longcarcinoom) kunnen eveneens reageren op etoposide (VEPESID). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering: Alle dosissen worden uitgedrukt in mg/m² lichaamsoppervlak, wat zelf is gebaseerd op de grootte en het gewicht (zie toepasselijke tabellen). De gewone dosis etoposide (VEPESID) bedraagt bij orale toediening 100 tot 200 mg/m²/dag gedurende 5 dagen of 200 mg/m²/dag op dag 1, 3 en 5 om de 3 tot 4 weken. De dosering van etoposide (VEPESID) in capsules is gebaseerd op de aanbevolen dosering voor de injecteerbare vorm, rekening houdend met de biologische beschikbaarheid van de capsules die afhankelijk is van de toegediende dosis. Een orale toediening van 100 mg stemt overeen met een parenterale dosis van 75 mg. Een orale dosis van 400 mg zou vergelijkbaar zijn met een parenterale dosis van 200 mg. Bovendien varieert de biologische beschikbaarheid van de orale vorm van patiënt tot patiënt. Hier moet rekening mee worden gehouden wanneer dit geneesmiddel wordt voorgeschreven. Omwille van deze belangrijke variaties kan een aanpassing van de dosis nodig blijken om het gewenste therapeutische effect te verkrijgen. Een variant van de dosering voor het gebruik van VEPESID in capsules is 50 mg/m²/dag gedurende 2 tot 3 weken, met een interval van een week of een voldoende lange interval voor het herstel van de medullaire functie. Doses van meer dan 200 mg/dag zullen over twee innamen worden verdeeld. De capsules moeten op de nuchtere maag worden ingenomen. Deze regels voor de dosering zijn geldig bij gebruik van etoposide (VEPESID) in monotherapie of in combinatie met andere cytostatische middelen. De behandeling bestaat gewoonlijk uit 3 of 4 cycli (duur van de behandeling + rustperiode). Dosisaanpassingen: De doses kunnen worden verhoogd of verlaagd en het aantal cycli kan worden herhaald naargelang de toestand van het beenmerg en de respons van het gezwel. De dosering van VEPESID dient te worden aangepast rekening houdend met de myelosuppressieve effecten van andere geneesmiddelen die gelijktijdig worden gebruikt of met de effecten van voorafgaande bestraling of chemotherapie, welke de beenmergreserves mogelijk heeft verminderd. Een nieuwe kuur met VEPESID mag niet worden gestart als het aantal neutrofielen kleiner is dan 1500 cellen/mm3 of als het aantal bloedplaatjes minder dan 100.000 cellen/mm3 bedraagt, tenzij deze het gevolg zijn van een kwaadaardige aandoening. De vervolgdoses dienen te worden aangepast ten opzichte van de aanvangsdosis als het aantal neutrofielen gedurende meer dan 5

dagen lager dan 500 cellen/mm3 is of gepaard gaat met koorts of een infectie, als het aantal bloedplaatjes minder dan 25.000 cellen/mm3 bedraagt, als zich een toxiciteit van graad 3 of 4 ontwikkelt of als de nierklaring lager dan 50 m/min is. Dosering in geval van nierinsufficiëntie Bij patiënten met nierinsufficiëntie moet de initiële dosis op volgende wijze aangepast worden op basis van de kreatinineklaring: Kreatinineklaring > 50 ml/min 15 – 50 ml/min

Dosis etoposide 100% 75%

De volgende doses moeten worden bepaald op basis van de tolerantie en het klinische effect. Er zijn geen gegevens over patiënten met een lagere kreatininewaarde dan 15 ml/min. In die gevallen moet de dosis nog meer worden verlaagd. Evenals bij andere potentieel toxische producten wordt aanbevolen VEPESID met enige voorzichtigheid te gebruiken. Bij toevallig contact kunnen lokale huidirritaties optreden. Het gebruik van handschoenen wordt aanbevolen. In geval van contact met de huid of de slijmvliezen, onmiddellijk en zorgvuldig reinigen met water en zeep. De veiligheid en doeltreffendheid van etoposide (VEPESID) werd niet bepaald voor kinderen. Wijze van toediening: Bij voorkeur op de nuchtere maag in te nemen. Voorzorgsmaatregelen voor de verwerking of toediening van etoposide (VEPESID), zie rubriek 6.6 4.3 Contra-indicaties Onvoldoende beenmergreserve, in het bijzonder na een uitgebreide radiotherapie of een intensieve chemotherapie die vooraf of gelijktijdig wordt gevolgd, of na een neoplastische infiltratie van het beenmerg. Deze deficiëntie kan worden aangetoond door een matige of ernstige leukopenie en/of een trombocytopenie. Ernstige leverinsufficiëntie. Overgevoeligheid voor etoposide (VEPESID) of voor een bestanddeel van het geneesmiddel. Zwangerschap en borstvoeding (zie desbetreffende rubriek). Gelijktijdige toediening van het vaccin tegen gele koorts of van andere levende vaccins is gecontra-indiceerd bij immunodeficiënte patiënten (zie rubriek "4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie"). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik VEPESID moet worden toegediend onder het toezicht van een geneesheer-specialist met ervaring met chemotherapeutische behandelingen. Een ernstige myelosuppressie gevolgd door een infectie kan optreden, evenals bloedingen. Er werd een fatale myelosuppressie gemeld die het gevolg was van de toediening van VEPESID. De patiënten moeten het voorwerp uitmaken van een nauw en frequent toezicht vóór, tijdens en na de behandeling. Een myelosuppressie die de beperking van de toegediende dosis verplicht maakt, is de belangrijkste toxiciteitsfactor die gepaard gaat met de behandeling met VEPESID. Daarom moeten de volgende factoren worden gecontroleerd vóór de start van de behandeling: aantal bloedplaatjes, hemoglobinegehalte, aantal witte bloedcellen. De behandeling mag niet worden gestart als het aantal bloedplaatjes minder dan 100.000 cellen/mm3 bedraagt of als het absolute aantal neutrofielen kleiner is dan 1500 cellen/mm3, tenzij deze het gevolg zijn van een kwaadaardige aandoening. De vervolgdoses dienen te worden aangepast ten opzichte van de aanvangsdosis als het aantal neutrofielen gedurende meer dan 5 dagen lager dan 500 cellen/mm3 is of gepaard gaat met koorts of een infectie, als het aantal bloedplaatjes minder dan 25.000 cellen/mm3 bedraagt, als zich een toxiciteit van graad 3 of 4 ontwikkelt of als de nierklaring lager dan 50 m/min is. De dosering dient te worden aangepast rekening houdend met de myelosuppressieve effecten van andere geneesmiddelen die gelijktijdig worden gebruikt of met de effecten van voorafgaande bestraling of chemotherapie, welke de beenmergreserves mogelijk heeft verminderd. Op laboratoriumdieren werd geen onderzoek verricht naar het carcinogene vermogen. Gezien het werkingsmechanisme van VEPESID moet met deze mogelijkheid rekening worden gehouden bij gebruik bij de mens. Acute leukemie, met of zonder myelodysplastisch syndroom, is beschreven bij patiënten die behandeld werden met chemotherapie op

basis van etoposide. Het cumulatieve risico en de aanleg voor secundaire leukemie zijn onbekend. De rol van het toedienings- en accumulatieschema werd ingeroepen, echter zonder precieze definitie. In bepaalde gevallen van secundaire leukemie werd een afwijking in het chromosoom 11q23 vastgesteld bij patiënten die epipodofyllotoxinen hadden gebruikt. Deze afwijking werd eveneens vastgesteld bij patiënten die secundaire leukemie ontwikkelden na behandeling met chemotherapie zonder epipodofyllotoxinen en bij patiënten met de novo optredende leukemie. Een ander kenmerk van secundaire leukemie bij patiënten die epipodofyllotoxinen hebben gebruikt, is de korte latentieperiode, aangezien de gemiddelde tijd voor de ontwikkeling van leukemie ongeveer 32 maanden bedraagt. De geneesheer moet letten op het optreden van overgevoeligheidsreacties die zich uiten door rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasmen, dyspnoe en hypotensie. De behandeling moet symptomatisch zijn. De behandeling met VEPESID moet onmiddellijk worden onderbroken en vasopressoren, corticoïden en antihistaminica moeten worden toegediend. a. Pediatrisch gebruik: De veiligheid en doeltreffendheid bij kinderen werd niet bepaald. d. De maximale cumulatieve dosis mag niet meer dan 2.000 mg/m² bedragen. Enkele gevallen van acute secundaire niet-lymfoblastaire leukemie werden gemeld na een behandeling met VEPESID met een cumulatieve dosis van ≥ 2.000 mg/m². Deze cumulatieve dosis mag pas worden toegediend in het bijzondere geval dat de voordelen van een verdere behandeling met etoposide (VEPESID) opwegen tegen het risico van een leukemie. Voorzorgen Algemeen: in het kader van een chemotherapie, in alle gevallen waar het gebruik van VEPESID wordt overwogen, moet de geneesheer het nut en de doeltreffendheid van het product afwegen tegen de risico’s van bijwerkingen. Het merendeel van deze bijwerkingen is omkeerbaar wanneer ze op tijd worden opgemerkt. Als ernstige reacties optreden, moet de dosis worden verlaagd of moet de behandeling worden onderbroken en moeten adequate corrigerende maatregelen worden genomen, volgens het oordeel van de geneesheer. Het hervatten van een behandeling met VEPESID zal omzichtig worden ondernomen. Hierbij moet op realistische wijze rekening worden gehouden met de therapeutische behoeften enerzijds en de risico’s van recidiverende toxiciteit anderzijds. Patiënten met een laag serumalbumine zijn meer blootgesteld aan de toxische effecten van etoposide. Bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie dient de nier- en leverfunctie regelmatig te worden gecontroleerd wegens het risico op accumulatie. - Regelmatige en frequente controles van het bloedbeeld, met inbegrip van het aantal bloedplaatjes. Als het aantal witte bloedcellen onder de 2.000 per mm3 daalt, moet de behandeling worden opgeschort tot het bloedbeeld is teruggekeerd naar een aanvaardbaar niveau, bijvoorbeeld leukocyten > 4.000/mm3 en bloedplaatjes > 100.000/mm3. - De behandeling stopzetten in geval van trombopenie. - Bacteriële infecties moeten worden behandeld voordat met een behandeling met etoposide (VEPESID) wordt gestart. - Als vóór de start van de behandeling met etoposide (VEPESID) een radiotherapeutische of een andere cytostatische behandeling werd toegediend, moet een rustperiode worden voorzien om het functionele herstel van het beenmerg te verzekeren. - Etoposide (VEPESID) moet buiten het bereik van kinderen worden bewaard. - Niet mengen met andere geneesmiddelen. Gezien het mutageen vermogen van etoposide moeten zowel mannen als vrouwen doeltreffende anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de behandeling. Een genetische consultatie is aangewezen als de patiënt(e) na het einde van de behandeling kinderen wil krijgen. Aangezien etoposide de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen, kan spermaconservering overwogen worden met het oog op later vaderschap (zie rubriek "4.6 Zwangerschap en borstvoeding"). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Zie voorzorgen: Radiotherapie Andere chemotherapeutische agentia Interacties met geneesmiddelen: hoge doses cyclosporine die tot plasmaconcentraties van meer dan 2.000 ng/ml leiden, zijn in combinatie met etoposide oorzaak geweest van een stijging van de blootstelling (AUC) met 80% in vergelijking met de toediening van uitsluitend etoposide, als gevolg van een vermindering van de totale lichaamsklaring met 38%. Gelijktijdige behandeling met cisplatine gaat gepaard met een afname van de totale lichaamsklaring van etoposide. Gelijktijdige behandeling met fenytoïne gaat gepaard met een toename van de klaring van etoposide en een afname van de werkzaamheid ervan. Gelijktijdige behandeling met warfarine kan aanleiding geven tot een stijging van de International Normalized Ratio (INR). Strikt toezicht van de INR wordt aangeraden. Er bestaat een verhoogd risico op fatale systemische vaccinale ziekte wanneer het vaccin tegen gele koorts wordt toegediend. Dit risico is groter bij individuen die reeds immunodeficiënt zijn door de onderliggende ziekte. Het valt aan te bevelen een geïnactiveerd vaccin te gebruiken, wanneer dit bestaat. Het gebruik van levende vaccins is gecontra-indiceerd bij immunodeficiënte patiënten (zie

rubriek "4.3 Contra-indicaties"). Verwacht wordt dat voorafgaand of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen met myelosuppressieve effecten die vergelijkbaar zijn met die van etoposide/etoposidefosfaat, additieve of synergische effecten induceert (zie rubriek "4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik"). Het in vitro bindingspercentage aan plasma-eiwitten bedraagt 97%. Fenylbutazon, natriumsalicylaat en aspirine kunnen etoposide van zijn bindingsplaatsen op de plasma-eiwitten verdringen. Tijdens preklinische studies is kruisresistentie tussen anthracyclinen en etoposide waargenomen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Etoposide (VEPESID) kan letsels bij de foetus veroorzaken wanneer het bij zwangere vrouwen wordt toegediend. Bij ratten en muizen werd teratogeniciteit aangetoond. Er zijn geen gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient geadviseerd te worden zwangerschap te vermijden. Als deze geneesmiddelen tijdens de zwangerschap worden gebruikt of als een patiënte zwanger wordt tijdens een behandeling met deze geneesmiddelen, dan dient de patiënte geïnformeerd te worden over het mogelijk risico voor de foetus. Gezien het mutageen vermogen van etoposide moeten zowel mannen als vrouwen doeltreffende anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de behandeling. Een genetische consultatie is aangewezen als de patiënt(e) na het einde van de behandeling kinderen wil krijgen. Aangezien etoposide de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen, kan spermaconservering overwogen worden met het oog op later vaderschap (zie rubriek "4.6 Zwangerschap en borstvoeding"). Het is niet bekend of deze geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden. Aangezien talrijke geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden en omdat het risico bestaat dat VEPESID ernstige bijwerkingen veroorzaakt bij baby's die borstvoeding krijgen, moet beslist worden of de borstvoeding wordt onderbroken of dat de behandeling met VEPESID wordt onderbroken/gestopt, rekening houdend met het voordeel van de borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de moeder. Tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding wordt etoposide (VEPESID) formeel ontraden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen werden niet bestudeerd. Als een patiënt bijwerkingen ervaart zoals vermoeidheid of slaperigheid, dan mag hij/zij geen voertuig besturen en geen machines bedienen. 4.8 Bijwerkingen In onderstaande tabel worden de bijwerkingen weergegeven per systeem/orgaanklasse en per frequentie. De frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( ≥ 1/10), vaak ( ≥ 1/100, < 1/10), soms ( ≥ 1/1000, < 1/100) en zelden ( ≥ 1/10.000, < 1/1000). BIJWERKINGEN DIE GEMELD WERDEN MET VEPESID (MedDRA-termen) Neoplasmata, benigne, Vaak Acute leukemie maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Bloed- en lymfestelselaandoeningen*

Zeer vaak

Hartaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen

Vaak Zelden Vaak Soms Zelden

Bloedvataandoeningen Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- Zelden en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Vaak

Beenmergonderdrukking*, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, anemie Myocardinfarct, aritmieën Anafylactische reacties Duizeligheid Perifere neuropathie Convulsies**, optische neuritis, voorbijgaande corticale blindheid, neurotoxiciteit (bv. slaperigheid, vermoeidheid) Hypertensie Longfibrose, interstitiële pneumonie Buikpijn, constipatie, misselijkheid en braken, anorexia Mucositis (waaronder stomatitis en oesofagitis),

Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden Zeer vaak Zeer vaak Vaak Zelden

Algemene aandoeningen en Zeer vaak toedieningsplaatsstoornissen * Eén geval van beenmergonderdrukking met fatale afloop is gemeld. ** Convulsies gaan soms gepaard met allergische reacties.

diarree Dysfagie, dysgeusie Hepatotoxiciteit Alopecia, pigmentatie Huiduitslag, urticaria, pruritus Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, reactivering van radiodermitis Asthenie, malaise

De incidentie van de hier beschreven bijwerkingen is gebaseerd op studies waarin VEPESID in monotherapie werd gebruikt. Gastrointestinale stoornissen Misselijkheid en braken zijn de belangrijkste tekenen van digestieve intolerantie. Ze werden vastgesteld bij 31 – 43% van de patiënten die VEPESID via intraveneuze weg kregen toegediend. De misselijkheid en het braken kunnen over het algemeen behandeld worden met anti-emetica. Bij 10 – 13% van de individuen die VEPESID via intraveneuze weg kregen toegediend werd anorexie vastgesteld en bij 1 - 6% stomatitis. Een matige tot ernstige aantasting van de slijmvliezen en/of slokdarmontsteking kan zich voordoen. 1 - 13% van deze patiënten heeft met diarree te maken gehad. Gastroduodenaal ulcus, buikpijn, constipatie, slikstoornissen. Algemene stoornissen Overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasmen, dyspnoe en hypotensie kunnen in uitzonderlijke gevallen optreden. Een dodelijke afloop is mogelijk in geval van een acute reactie, gekenmerkt door een bronchospasme. Hypertensie en rode vlekken werden eveneens vermeld. Na de initiële dosis VEPESID® kunnen zich overgevoeligheidsreacties voordoen. Hoofdpijn. Metabole complicaties Er is melding gemaakt van het tumolysissyndroom (soms met fatale afloop) na het gebruik van VEPESID in combinatie met andere chemotherapeutica. Stoornissen van het bloed en het lymfesysteem Er werden (zie: WAARSCHUWINGEN) gevallen van medullaire depressie met fatale afloop gemeld na de toediening van etoposide. De medullaire depressie hangt meestal af van de dosis, het minimale aantal granulocyten 7 tot 14 dagen na het begin van de behandeling en bloedplaatjes na 9 tot 16 dagen. Het herstel van de medullaire functie is over het algemeen volledig op de 20ste dag en er werd geen cumulatieve toxiciteit gemeld. In een groep patiënten die in monotherapie met VEPESID werden behandeld, werden 60 91% gevallen van leukopenie en 7 - 17% gevallen van ernstige leukopenie vastgesteld (minder dan 1.000 cellen/mm3). Bij 28 - 41% en 4 - 20% van de individuen uit dezelfde groep werd respectievelijk trombocytopenie en ernstige trombocytopenie (minder dan 50.000 plaatjes/mm3) vastgesteld. Gevallen van koorts en infectie traden ook zeer vaak op bij patiënten met neutropenie die behandeld werden met etoposide/etoposidefosfaat.Het optreden van acute leukemie met of zonder preleukemisch stadium werd gemeld bij patiënten die een behandeling met VEPESID in combinatie met andere antineoplastische agentia kregen (zie: BIJZONDERE VOORZORGEN). Stoornissen van het centrale zenuwstelsel Bij 0,7% van de patiënten werden perifere zenuwaandoeningen gemeld. Krampen (soms gepaard gaand met allergische reacties). Oogstoornissen Voorbijgaande corticale blindheid en oogzenuwontsteking. Vasculaire stoornissen Tromboflebitis. Respiratoire, thoracale en mediastinale stoornissen

Interstitiële longontsteking of pulmonale fibrose. Parotitis. Hepatobiliaire stoornissen Aantasting van de lever. Aandoeningen van de huid en de subcutane weefsels Toxische necrose van het epiderm (een fataal geval), huiduitslag, pigmentatie, urticaria, dermografisme. Urogenitale stoornissen Amenorroe, anovulatoire cycli, hypomenorroe. Stoornissen van het voortplantingsstelsel Vruchtbaarheidsproblemen (zie urogenitale stoornissen). Varia Haaruitval: omkeerbare haaruitval, soms volledig, werd vastgesteld bij tot 66% van de behandelde individuen. Verminderde smaak, koorts, syndroom van Stevens-Johnson, zwakte, algemene malaise. 4.9 Overdosering Totale doses van 2,4 g/m² tot 3,5 g/m² toegediend gedurende 3 dagen hebben geresulteerd in mucositis en ernstige myelosuppressie. Gevallen van metabole acidose en ernstige levertoxiciteit werden beschreven bij patiënten behandeld met hogere doses dan de aanbevolen doses. Er bestaat geen specifiek antidotum. De behandeling dient dus symptomatisch en ondersteunend te zijn en de patiënt dient nauwkeurig te worden opgevold. In geval van overdosering zijn algemene ondersteunende maatregelen (steriele kamer, transfusie van leukocyten en/of plaatjes, antibiotherapie, enz.) aangewezen in geval van medullaire aplasie. In geval van anafylaxie wordt een behandeling met corticoïden, antihistaminica, vasodepressoren, enz. aanbevolen. (Zie rubriek: Bijwerkingen). 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: ANTINEOPLASTISCHE AGENTIA - Derivaat van podofyllotoxine. ATC-code: L01CB01 Etoposide (VEPESID) is een semisynthetisch derivaat van podofyllotoxine. Etoposide (VEPESID) is een cytostatisch middel waarvan het gebruik exclusief is voorbehouden voor gespecialiseerde oncotherapie. Werkingsmechanisme Op fibroblasten van een kippenembryo werd aangetoond dat VEPESID de metafase blokkeerde. Het belangrijkste effect treedt echter op tijdens de vroege G2-fase en de late S-fase van de celcyclus bij zoogdieren. Afhankelijk van de dosis zijn twee responsen mogelijk: bij hoge concentratie (10 mcg/ml of meer) is er een lyse van de cellen in mitose. Bij een lagere concentratie (0,3 tot 10 mcg/ml) wordt de profase geremd. Het microtubulaire systeem wordt niet aangetast. Het belangrijkste moleculaire effect van VEPESID lijkt een breuk van de dubbele DNA-streng te zijn door interactie met het topoisomerase II of door de vorming van vrije radicalen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Bij intraveneuze toediening kan de distributie van etoposide adequaat worden beschreven als een tweefasig proces met een distributiehalfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 4 tot 11 uur. De totale lichaamsklaring varieert tussen 33 en 48 ml/min of 16 tot 36 ml/min/m² en net als de terminale eliminatiehalfwaardetijd is ze onafhankelijk van de dosis binnen een interval van 100-600 mg/m². Voor doses van dezelfde orde vergroten het gebied onder de curve van de plasmaconcentratie in de tijd en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) lineair met de dosering. Het etoposide accumuleert niet in het plasma bij dagelijkse toediening van 100 mg/m² gedurende 4 tot 5 dagen.

Het gemiddelde distributievolume in evenwichtstoestand is 18 tot 29 liter of 7 tot 17 l/m². Etoposide dringt in geringe mate door in het cerebrospinale vocht (CSV). Hoewel etoposide in het CSV en in hersentumoren kan worden gedetecteerd, is de concentratie ervan lager dan in extracerebrale tumoren en in het plasma. De pulmonaire concentratie van etoposide is hoger in normaal weefsel dan in metastasen. In het myometrium is ze vergelijkbaar met het normale weefsel en primaire tumoren. In vitro is etoposide sterk gebonden (tot 97%) aan menselijke plasma-eiwitten. Bij kinderen is er een omgekeerde relatie tussen het plasma-albuminegehalte en de renale klaring van etoposide. In een studie naar de invloed van andere therapeutische agentia op de in vitro eiwitbinding van etoposide gemerkt met C14 wordt deze alleen beïnvloed door fenylbutazon, aspirine en natriumsalicylaat, bij concentraties die over het algemeen in vivo worden verkregen. De mate van binding van etoposide stemt nauw overeen met de concentratie van albumine in het bloed, zowel bij normale individuen als bij kankerpatiënten. Bij kankerpatiënten komt de vrije fractie van etoposide sterk overeen met die van bilirubine. Er is een belangrijk omgekeerd verband tussen de concentratie van serumalbumine en de vrije etoposidefractie (zie: BIJZONDERE VOORZORGEN). Na intraveneuze toediening van etoposide gemerkt met C14 (100-124 mg/m²) bedraagt het grootste deel van de radioactiviteit in de urine na 120 uur gemiddeld 56% van de dosis. 45% van deze hoeveelheid wordt uitgescheiden in de vorm van etoposide. In de stoelgang wordt 44% van de totale radioactiviteit na 120 uur gerecupereerd. Bij kinderen wordt ongeveer 55% van de dosis binnen 24 uur in de urine uitgescheiden in de vorm van etoposide. De gemiddelde renale klaring van etoposide bedraagt 7 tot 10 ml/min/m², hetzij ongeveer 35% van de totale lichaamsklaring voor een dosis van 80 tot 600 mg/m². Om deze redenen wordt etoposide tegelijkertijd uitgescheiden via renale en niet-renale weg, d.w.z. door metabolisme en uitscheiding via de gal. Bij kinderen is de invloed van een nierziekte op de plasmaklaring van etoposide niet gekend. De uitscheiding via de gal, in ongewijzigde vorm of in de vorm van metabolieten, is een belangrijke eliminatieweg, aangezien 44% van de dosis die via intraveneuze weg wordt toegediend in de stoelgang terug te vinden is. Het hydroxyzuurmetaboliet [4-dimethylepipodofyl-9-(4,6-0-ethylideen-β-D-glucopyranoside)], gevormd door de opening van de lactonring, bevindt zich zowel bij de volwassene als bij het kind in de urine. Het is ook aanwezig in het plasma, waarschijnlijk in de vorm van een transisomeer. Bij de mens worden ook de glucorono- en sulfoconjugaten van etoposide in de urine uitgescheiden. Slechts 8% of minder van een intraveneuze dosis wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van met C14 gemerkte etoposidemetabolieten. Via een weg waarin het iso-enzym CYP450 3A4 een rol speelt, kan zich een O-demethylatie van de dimethoxyfenolcyclus voordoen, wat leidt tot de productie van het overeenstemmende catechol. Bij volwassenen is de totale lichaamsklaring van etoposide gecorreleerd met de kreatinineklaring, de niet-renale klaring en de serumconcentratie van albumine. Bij volwassen kankerpatiënten met een leverinsufficiëntie is de totale lichaamsklaring van etoposide niet verlaagd. Bij individuen met nierinsufficiëntie die behandeld worden met etoposide is de AUC verhoogd terwijl de totale lichaamsklaring en het distributievolume verlaagd zijn (zie DOSERING en WIJZE VAN TOEDIENING). In geval van een gelijktijdige behandeling met cisplatine is de totale lichaamsklaring van etoposide verlaagd. Bij kinderen kunnen een verhoging van SGPT en een eerdere behandeling met cisplatine oorzaak zijn van een daling van de totale lichaamsklaring van etoposide. Hoewel lichte variaties in de farmacokinetische parameters werden vastgesteld naargelang van het geslacht en de leeftijd (individuen jonger dan 65 jaar ten opzichte van ouder dan 65 jaar), zijn die niet significant. De waarden van Cmax en AUC vertonen sterke variaties tussen de individuen onderling en bij eenzelfde individu, zowel bij intraveneuze toediening als bij orale toediening. Hieruit volgt een bepaalde onzekerheid bij de evaluatie van de biologische beschikbaarheid van etoposide dat via orale weg werd toegediend in de vorm van capsules. Voor doses etoposide van ongeveer 250 mg, oraal in capsules toegediend, liggen Cmax en AUC over het algemeen binnen dezelfde waarden als bij intraveneuze toediening van doses die de helft kleiner zijn. Over het algemeen bedraagt de gemiddelde biologische beschikbaarheid voor innamen van capsules via orale weg ongeveer 50% (variatielimieten: 25 tot 76%). Een recente studie heeft geraamd dat de biologische beschikbaarheid voor innamen van 100 mg via orale weg gemiddeld 76 +/- 22% was. Voor een dosis van 400 mg VEPESID in capsules via orale weg bedroeg de biologische beschikbaarheid 48 +/- 18%. Er is geen reden om aan te nemen dat er voor etoposide een first-pass-effect bestaat. Er is bijvoorbeeld geen correlatie tussen de absolute biologische beschikbaarheid via orale weg (etoposide in capsules) en de niet-renale klaring. Er is geen enkel bewijs voor een verschil in het metabolisme of de uitscheiding van etoposide als de orale en intraveneuze toediening worden vergeleken. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Zachte capsules van 100 mg: Etoposide 100 mg - watervrij citroenzuur - macrogol 400 - gelatine - glycerine - titaniumdioxide, ijzeroxide, natriumethylparahydroxybenzoaat, natriumpropylparahydroxybenzoaat, gezuiverd water q.s. pro capsul.gelat.un.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid --6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren VEPESID in de vorm van zachte capsules moet bij 15-25 °C worden bewaard. Bij deze temperaturen zijn de capsules VEPESID stabiel tot de vervaldatum die op de verpakking wordt vermeld. De vervaldatum staat op de verpakking, na de vermelding Lot / Ex De twee eerste cijfers wijzen op de dag, de twee volgende op de maand en de twee laatste op het jaar waarin het product vervalt. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Dozen van 10 capsules van 100 mg voor orale toediening. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en hanteren Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden omwille van mogelijke huidreacties bij toevallig contact met etoposide (VEPESID). Er zijn ook risico’s op het niveau van het oog. De huid of de slijmvliezen moeten overvloedig met water worden gespoeld. De bijzondere procedures voor de verwerking en de vernietiging van potentieel gevaarlijke stoffen zijn eveneens van toepassing bij de bereiding en de toediening van etoposide-oplossingen (VEPESID) en bij het vernietigen van afvalmaterialen. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Bristol-Myers Squibb Belgium NV Terhulpsesteenweg 185 1170 Brussel 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE117433 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 01 juni 1981 / augustus 2009 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST : 10/2012 ATC5 rangschikking Klasse

Omschrijving

L01CB01

CYTOSTATICA EN IMMUNOMODULERENDE MIDDELEN CYTOSTATICA ALKALOIDEN EN OVERIGE NATUURLIJKE PRODUCTEN PODOFYLLOTOXINEDERIVATEN ETOPOSIDE

Prijs Naam

Verpakking

CNK

Prijs

Tb

Type

VEPESID

10 CAPS 100MG

0198-085

€ 57,22 O

A

Origineel