15/10/2013
Biologisch geneesmiddel
Biologicals en Biosimilars What ‘s in a name?
Een wel-gedefinieerd biologisch product aangemaakt door middel van levende systemen
Professor Paul Declerck Laboratory for Therapeutic and Diagnostic Antibodies
Paul Declerck, 2013 10 12
Recombinante eiwit produktie
Van gen tot eiwit
1. Cloning Cytoplasm
Nucleus
Restriction enzymes
DNA ligase
Plasmids Protein Cell DNA
mRNA
Ribosome
Glycosylation Folding Cross-linking Human Gene Secretion
t-RNA amino acid m-RNA
Translation
2. Cell line Functional protein
3. Expression of desired protein
Transcription Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
1
15/10/2013
Bioreactor
Recombinante eiwit produktie Diverse stappen Opschaling aantal cellen Produktie in bioreactor EQ-1
EQ-1
Collecteren van biomassa Opzuivering van specifiek eiwit Gedetailleerde karakterisering
Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
Bioreactor
Paul Declerck, 2013 10 12
Eiwit zuivering
Paul Declerck, 2013 10 12
2
15/10/2013
Kwaliteitscontrole: produkt en proces
Chemisch
versus
Biologisch
EQ-1
EQ-1
10+ tests
20+ tests
eg, •Karyotype •Infectious/ oncogenic screen •Gene stability
eg, •Endotoxin spiking •Protein challenges •Protein yield •Adventitious agents
20+ tests eg, •Amino acid sequence •Peptide maps •IEF •HPLC •SDS-PAGE •RIA •Receptor binding •Bioassays
30+ tests eg, •Peptide maps •IEF •HPLC •SDS-PAGE •Purity •ELISA •Potency •Stability tests
Paul Declerck, 2013 10 12
Aspirin: grootte “180”
Interferon: grootte “19.000”
Paul Declerck, 2013 10 12
Chemisch
versus
Biologisch
Klein chemisch molekule Groot , complex biomolecule Chemische synthese
Levende produktiesystemen
Homogeen
Heterogeen
Weinig impact van proces Heel gevoelig aan proceswijzigingen wijzigingen Aspirin
Paul Declerck, 2013 10 12
Interferon
Monoklonaal Antilichaam
Stabiel
Gevoelig voor externe factoren
Niet immunogeen
Immunogeen
Paul Declerck, 2013 10 12
3
15/10/2013
Heterogeniteit is proces-afhankelijk
Molekulaire bron van heterogeniteit • • • • • • • •
Glycosylering Phosphorylering Sulfatering Methylering N-acylation S-Nitrosylation …. cel type en omstandigheden
• • • • •
Deamidation (e.g. Asn to Asp) Racemization (L to D) Oxidation ( Met, Tyr, His, Trp) Disulfide exchange …..
• omstandigheden
> 108 varianten van eenzelfde molekule Schellekens H. Nephrol Dial Transplant 2005
Produkt varianten • Steeds aanwezig • Groot aantal mogelijke varianten • Onmogelijk om ze ondubbelzinnig te identificeren • Afhankelijk van het volledige proces • Reproduceerbaarheid wordt verzekerd door de consistentheid van het produktieproces
Biologisch geneesmiddel • Groot; complexe struktuur • Levend produktiesysteem • Heterogene verzameling • Heel gevoelig aan proceswijzigingen • Onstabiel • Immunogeen The process determines the product
Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
4
15/10/2013
Het proces bepaalt het produkt DNA IFX Infliximab, InFlixImab
European Medicines Agency (EMA) (Europees geneesmiddelenagentschap) • Ontwikkeling van een nieuw concept: “biosimilar” • Similar biological medicinal product: ‘… biological medicinal product claimed to be “similar” to an approved reference biological medicinal product…’
DNA IFX InFlIxImab, inflIXimaB
DNA IFX
• • • •
Kwaliteit, veiligheid en efficaciteit Vergelijkende studies Richtlijnen Goedgekeurd referentiegeneesmiddel
inflIXiMaB, Infliximab Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
EMA richtlijnen voor biosimilars
Monoklonale antilichamen Remicade®
LMWH
Paul Declerck, 2013 10 12
Interferon alfa
Monoclonal antibodies
Interferon beta
Humira®
Folliclestimulating hormone Paul Declerck, 2013 10 12
5
15/10/2013
Biologische geneesmiddelen voor auto-immuun en auto-inflammatoire ziekten Type
Rituximab MabThera® Chimeric IgG1 Infliximab Remicade® Chimeric IgG1 Human IgG1 Adalimumab Humira® Certolizumab pegol Cimzia® Humanized Fab, pegylated Golimumab Simponi® Human IgG1 Tocilizumab RoActemra® Humanized IgG1
Doelwit
Eerste EU registratie
• Binding aan het doelwit
CD20 TNFa TNFa TNFa TNFa IL6R
1998 1999 2003 2009 2009 2009
• Binding aan receptoren
Infliximab Infliximab
Inflectra® Remsima®
Chimeric IgG1 Chimeric IgG1
TNFa TNFa
2013 2013
Etanercept Abatacept
Enbrel® Orencia®
Fusie-proteine Fusie-proteine
TNFa CD80 en CD 86
2000 2007
Anakinra
Kineret®
IL-1RA
IL-1R
2002
(Europa, 2013)
Paul Declerck, 2013 10 12
o o o
• Fab-geassocieerde functies (neutralization, activation, ...) • Fc-geassocieerde functies (ADCC, CDC, complement activation, ...) Paul Declerck, 2013 10 12
Registratie vereisten (Origineel) Quality •
•
Drug substance • Manufacture • Characterisation • Control • Reference standard • Container • Stability Drug product • Description • Development • Manufacture • Control • Reference standard • Container 23• Stability
Paul Declerck, 2013 10 12
Nonclinical •
Registratie vereisten (Biosimilar) Quality
Clinical
Pharmacology • Primary pharm. • Secondary pharm. • Safety pharm. • Interactions
•
Pharmacology
•
Pharmacokinetics • Single dose • Repeat dose • Special populations
•
Pharmacokinetics • ADME • Interactions
•
•
Toxicology • Single dose • Repeat dose • Genotoxicity • Carcinogenicity • Reproduction • Local tolerance
•
FcɣRI, FcɣRII, FcɣRIII FcRn C1q
Efficacy and safety • Dose finding • Schedule finding • Pivotal • Indication 1 • Indication 2 • Indication 3 • Indication 4 Post-marketing studies
•
•
•
Drug substance • Manufacture • Characterisation • Control • Reference standard • Container • Stability Drug product • Description • Development • Manufacture • Control • Reference standard • Container • Stability Comparability data • Analytical comparison with 24 reference product
Nonclinical •
Clinical
Pharmacology • Primary pharm. • Secondary pharm. • Safety pharm. • Interactions
•
Pharmacology
•
Pharmacokinetics • Single dose • Repeat dose • Special populations
•
Pharmacokinetics • ADME • Interactions
•
•
Toxicology • Single dose • Repeat dose • Genotoxicity • Carcinogenicity • Reproduction • Local tolerance
Efficacy and safety • Dose finding • Schedule finding • Pivotal • Indication 1 • Indication 2 • Indication 3 • Indication 4
•
Post-marketing studies • Safety in larger population • Efficacy in other indications • Immunogenicity
Study #1
Merknaam
Study #2
Actief bestanddeel
Biosimilar monoklonale antilichamen
Paul Declerck, 2013 10 12
6
15/10/2013
Registratie van biosimilars (Europe)
Registratie van biosimilars (Europe)
• 2 geweigerd
• 18 goedgekeurd in Europa
o o
Interferon alpha-2a (2006) Interferon beta-1a (2009)
o o
• 6 teruggetrokken: o
o
Insulin (2008)
o
• Insulin Rapid • Insulin Long • Insulin 30/70 Mix o
o o
Insulin (2012)
o
• Solumarv • Isomarv medium • Combimarv
o o
Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
How similar is similar? Biosimilar ESA
1
•
“Differences were observed at the glycosylation level”
•
“Phosphorylated high mannose type structures were detected at higher levels than in Reference ESA”
•
“Lower values on N-glycolyl-neuramic acid and diacetylated neuramic acids as compared to Reference ESA”
•
“Peptide map showed differences … in O-linked glycan due to a higher sialylation and lower content of the oxidized variant”
Biosimilar hGH
Biosimilariteit
2
uitwisselbaarheid
2
•
“The results of this study … demonstrate that Biosimilar rhGH produced at full scale is comparable to Reference Product”
•
“The impurity profile of Biosimilar hGH shares some similarity with Reference hGH; however the profiles are not identical”
•
“ … impurities, … , are present in the Biosimilar hGH batches and are not in any Reference hGH batches”
•
“Additionally, there appears to be a higher level of deamidated variants in the Biosimilar hGH samples”
Similair, niet identiek – zoals verwacht worden er verschillen vastgesteld 1
2 Human growth hormone (2006) 3 Epoietin alfa (2007) 2 Epoietin zeta (2007) 4 Filgrastim (2008) 2 Filgrastim (2009) 1 Filgrastim (2010) 2 Infliximab (2013) 1 Filgrastim (2013) 1 Follitropin alfa (2013)
•
Niet identiek aan referentie
•
Uitwisselbaarheid vereist studies (in beide richtingen!) en is enkel geldig voor de twee bestudeerde produkten
•
Divergentie na verloop van tijd
•
Twee of meerdere biosimilars van eenzelfde referentie produkt zijn nooit vergeleken met elkaar
European Public Assessment Report on a particular biosimilar ESA. Summary Basis of Approval of a particular biosimilar hGH
Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
7
15/10/2013
Chemical drugs
Biological drugs
Biologische geneesmiddelen • Substitutie/switching is contraindicated
Ref
• Behandelende geneesheer dient volledige controle
Ref
over het voorschrift te behouden A
=
B
A
??
B
• (Merk)naam is nog een discussiepunt • Internationale pharmacovigilantie systemen moeten een ondubbelzinnige link kunnen leggen tussen nevenwerking en het verantwoordelijke produkt
Paul Declerck, 2013 10 12
Paul Declerck, 2013 10 12
Besluit • Complexe molecules • Eigenschappen zijn proces-afhankelijk • Biosimilars zijn similair maar niet identiek aan het referentiegeneesmiddel
• Geregistreerd: farmaceutische kwaliteit aangetoond • Geregistreerd: beperkte klinische ervaring • Niet-substitueerbaar • Follow-up Paul Declerck, 2013 10 12
8
