3
Overzichtsartikelen
Bijwerkingen na vaccinatie: vergeet ze niet te melden! Adverse events after vaccination: remember to report them! Dr. A.C. Kant1, dr. H.C. Rümke2 Samenvatting Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb bewaakt de veiligheid van vaccins door onder andere het registreren, evalueren en analyseren van gemelde bijwerkingen. De afgelopen drie jaar ontving Lareb in totaal 4884 meldingen na vaccinatie. Het jaarlijkse aantal steeg van 1421 (2011) naar 1698 (2013). Dit komt voornamelijk door de stijging van het aantal meldingen van consumenten. Het aantal meldingen van zorgverleners daalde. Vaak gemeld werden: koorts, reacties op de injectieplaats zoals zwelling en/of ontsteking, huilen, hoofdpijn, spierpijn en malaise. Opmerkelijk waren: - het aantal meldingen van langdurige vermoeidheid na een humaan papillomavirus-vaccinatie; - extreem dikke armen, bekend bij vierjarigen, nu ook gemeld bij negenjarigen en na de griepvaccinatie; - apneu-aanvallen bij prematuren, al bekend bij prematuren na een zwangerschapsduur < 28 weken, maar nu ook na een langere zwangerschapsduur van 28 - 35 weken. Het melden van bijwerkingen is van belang voor een goede bewaking. (Tijdschr Infect 2014;9(3):71-6)
Summary The Netherlands Pharmacovigilance Centre Lareb monitors safety of vaccines by the registration, evaluation and analysis of spontaneously reported adverse effects of vaccines. Over the last three years, Lareb received 4884 reports. The annual numbers increased from 1421 (2011) to 1689 (2013), due to an increase of the number of reports from patients. The number of reports by health care professionals decreased. The most frequently reported adverse events were: fever, injection site reaction, limb swelling, crying, headache, myalgia and malaise. Remarkable were: - the number of reports of long lasting fatigue after vaccination with human papilloma virus vaccine; - reports of Extensive Limb Swelling, known to occur at the age of four, at the age of nine, and after influenza vaccination; - Apnoea following immunisation of preterm infants, already known to occur after a shorter duration of pregnancy <28 weeks, also occurs with a gestational period of >28 weeks. For safety surveillance, reporting of adverse events is important.
epidemioloog, Directeur Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Den Bosch. 2kinderarts n.p., Coordinator Vaccins, Nederlands Bijwerkingen
1
Centrum Lareb, Den Bosch. Correspondentie graag richten aan: mw. A. Kant, directeur, Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH, Den Bosch, tel: 073 - 64 69 700, e-mailadres:
[email protected]. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: bijwerkingen, meldsysteem, vaccins, vaccinveiligheid. Keywords: adverse events, reporting system, vaccines, vaccine vigilance. Ontvangen 27 maart 2014, geaccepteerd 22 mei 2014.
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 3 - 2014
71
Overzichtsartikelen Inleiding Vaccins en geneesmiddelen worden uitgebreid op veiligheid en effectiviteit onderzocht voordat ze op de markt worden toegelaten. Die onderzoeken worden vaak gedaan in geselecteerde, relatief kleine onderzoeksgroepen. De resultaten hiervan zijn onderdeel van het registratiedossier en worden nauwgezet beoordeeld door de autoriteiten, zoals het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) onder coördinatie en eindverantwoordelijkheid van de European Medicines Agency (EMA). Is het vaccin of geneesmiddel eenmaal goedgekeurd, dan krijgen vaak veel meer mensen dit vaccin toegediend. Bovendien kunnen de gebruikers voor wat betreft onderliggende aandoeningen verschillen van degenen die zijn onderzocht in de studies, die ten behoeve van de registratie uitgevoerd werden. Wordt het vaccin opgenomen in een landelijk programma zoals het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) of Nationale Programma Grieppreventie (NPG) dan gaat dit om grote aantallen. Jaarlijks worden er in het kader van het RVP zo’n 2,2 miljoen vaccins toegediend. Daarnaast krijgen per jaar ruim 3 miljoen mensen de jaarlijkse griepvaccinatie. Bij het toepassen in de praktijk kunnen nog niet ontdekte of nieuwe inzichten in bekende bijwerkingen aan het licht komen. Vanwege de grotere aantallen komen dan ook meer zeldzame bijwerkingen aan het licht. Het bewaken van de veiligheid is van groot belang voor het vertrouwen in de vaccins. De veiligheidsbewaking van bijwerkingen na vaccinaties in het kader van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP) wordt sinds 1 januari 2011 uitgevoerd door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Het bewaken van de veiligheid van griep- en reizigersvaccins behoorde al eerder tot haar taken. Werkwijze Lareb Zorgverleners, ouders van gevaccineerde kinderen en gevaccineerden kunnen vermoede bijwerkingen na vaccinatie melden bij Lareb. Spontane rapportages van bijwerkingen hebben als doel nieuwe bijwerkingen op te sporen en veranderingen in bijwerkingenpatronen te identificeren. Lareb registreert, evalueert en analyseert de gemelde bijwerkingen. Indien gewenst wordt zo nodig extra informatie bij de melder en/of de behandelend arts opgevraagd. Gemelde bijwerkingen worden beoordeeld op hun mogelijke oorzakelijke relatie met de gegeven vaccinatie(s). Niet alle gebeurtenissen die na een vaccinatie optreden zijn immers per definitie bijwerkingen. Er kunnen ook andere oorzaken zijn, die toevallig samenkomen rond het moment van de vaccinatie. Bij
72
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
*
1 Figuur 1. Aantal meldingen na vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma, griepvaccinatie, reizigers- en werk-gerelateerde vaccinaties, in de perioden 2011-2013. *rvp=Rijksvaccinatieprogramma
n
e rd
e ine
c
c va Ge *
GZ
lee
p er s-v
e dig
un gk
ist
ial
c pe
S
t
ar
J
ek
he
A
t po
ts
ar
is Hu
er
len
er gv or z e er
d
An
2
Figuur 2. Jaarlijkse aantallen meldingen per groep melders. *JGZ=Jeugdgezondheidszorg
het beoordelen van een oorzakelijk verband moet er allereerst een goede beschrijving en medische diagnose van de mogelijke bijwerking zijn. Pas dan kan de beoordeling van het causale verband plaatsvinden. Bij deze beoordeling spelen verschillende aspecten een rol, zoals: - is het een typische gebeurtenis? - is er een plausibel tijdsinterval? - is het een al bekende bijwerking na vaccinatie? - is er een biologisch plausibele verklaring of werkingsmechanisme? - zijn er aanwijzingen voor andere oorzaken of gelijktijdig optreden van gezondheidsproblemen? - is er herhaling na de 2e dosis? De uiteindelijke inschatting van een oorzakelijk verband is gebaseerd op een weging van het totaalbeeld van het bovenstaande en andere aspecten en informatie in de melding.
vol 9 - nr. 3 - 2014
3 Tabel 1. Top 5 gemelde bijwerkingen na griepvaccin seizoen 2012-2013
3 Figuur 3. Percentages van de meldingen dat als ernstig wordt beschouwd van zorgverleners en van gevaccineerden en ouders de afgelopen drie jaar.
Alle meldingen worden geregistreerd in de database van Lareb en doorgestuurd naar de database van de EMA en de databank van het Collaborating Centre van de Wereldgezondheidsraad (World Health Organisation, WHO) in Uppsala. Opvallende meldingen worden besproken in een wetenschappelijk overleg, waaraan onder andere hiervoor opgeleide artsen en apothekers deelnemen. Daar kan besloten worden tot een nadere analyse omdat het mogelijk om een nog onbekende bijwerking gaat of omdat er nieuwe inzichten zijn in bekende bijwerkingen. Ook kan ongerustheid of actualiteit een reden zijn om een analyse uit te voeren naar een vermoede bijwerking van een vaccin. Indien de uitkomsten daarvan daar aanleiding toe geven worden nieuwe signalen doorgegeven aan betrokken instanties, zoals het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en het CBG en gepubliceerd. Jaarlijks publiceert Lareb rapportages over de gemelde bijwerkingen na vaccinatie in het kader van het RVP en na de seizoens-griepvaccinaties.1,2 Meldingen Lareb heeft in maart 2014 in haar database in totaal 4884 meldingen van bijwerkingen na vaccinatie van de afgelopen drie jaar. Daarvan waren er 3782 na een vaccinatie in het RVP, 784 na griepvaccinatie en 318 na reizigers- en werk-gerelateerde vaccinaties (zie Figuur 1). Het aantal gegeven vaccins zal enigszins fluctueren uiteraard per jaar, maar de aanschafcijfers zijn redelijk stabiel.3
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
Gemelde bijwerking
Aantal
1. Lokale reactie op de injectieplaats
92
2. Hoofdpijn
52
3. Spierpijn
33
4. Koorts
31
5. Malaise
21
Tabel 2. Top 5 gemelde bijwerkingen vaccins Rijksvaccinatieprogramma 2013 Gemelde bijwerking
Aantal
1. Koorts
488
2. Lokale reactie op de injectieplaats
297
3. Huilen
272
4. U itgebreide zwelling van gevaccineerde ledemaat
121
5. Hoofdpijn
87
De afgelopen drie jaar is het totaal aantal meldingen per jaar gestegen van 1421 naar 1698. Die stijging komt voornamelijk door toename van het aantal meldingen van gevaccineerden en ouders van gevaccineerden. In 2011 was hun aandeel nog 33% van de meldingen, in 2013 was dit gestegen naar 66%. Het aandeel van zorgverleners daalde juist van 67% in 2011 naar 34% in 2013. Van de meldende zorgverleners in 2013 was het overgrote deel arts of verpleegkundige werkzaam in de jeugdgezondheidszorg. Huisartsen meldden 159 keer en specialisten 199 keer in de afgelopen drie jaren (zie Figuur 2). Een melding wordt volgens internationale criteria als ernstig beschouwd als het gaat om overlijden, ziekenhuisopname of verlenging ervan, een reactie die leidt tot een handicap, maligne ontaarding of geboortedefecten en overige medische belangrijke reacties.4 Zo’n acht à negen procent van de meldingen wordt als ernstig beschouwd, met een zeer divers beeld. Dit percentage blijft constant in de loop van de jaren. Zorgverleners melden relatief meer ernstige meldingen in vergelijking met ouders en gevaccineerden. Dit verschil is toegenomen de afgelopen drie jaar (zie Figuur 3).
vol 9 - nr. 3 - 2014
73
Overzichtsartikelen Casus 1
Casus 2
Een moeder belt om 15.00 u in paniek de huisarts. Jasmine (negen weken oud) is wit, slap, reageert niet. Ze had om 12.00 uur haar eerste prikken gehad. Het kind komt weer bij tijdens het gesprek. Hoogst waarschijnlijk was hier sprake van een hypotone hyporesponsieve episode (HHE) of van een collapsreactie. Voor ouders kan dit schokkend zijn, ze denken soms dat hun kind overleden is. HHE komt ongeveer voor bij 1 op de 1000-2000 kinderen, meestal 2-8 uur na de vaccinatie. De prognose is goed en de herhalingskans klein.11
Een moeder belt om 09.00 u de huisarts. Anton (twaalf maanden oud) is sinds middernacht niet lekker, geen interesse in omgeving, sloom, drinkt weinig. Zijn temperatuur is 38,3 °C. Hij heeft de middag tevoren zijn vierde serie prikken gehad. De moeder is erg bezorgd. Ze krijgt het advies paracetamol te geven en hem in de gaten te houden, en aan het einde van de dag nog een keer te bellen. Dat doet ze om 17.00 u. Anton is nog zieker, hij slaapt alleen maar en drinkt nauwelijks. Zijn kleur is niet goed. De huisarts ziet Anton: hij is grauw, suf, en heeft 38,5 °C. Dat kan uiteraard koorts na de vaccinatie zijn, maar de huisarts vertrouwt het niet en stuurt hem door. Het blijkt een beginnende meningococcen meningitis, die op tijd werd behandeld. Anton is goed hersteld. Het is onwaarschijnlijk dat de vaccinatie hierin een oorzakelijke rol speelde. Door te lang aan deze mogelijkheid te denken, is er kans dat de echte diagnose en behandeling te laat zijn.
De bijwerkingen Het grootste deel van de meldingen betreft bekende bijwerkingen. In de top 5 van gemelde bijwerkingen na vaccinaties in het kader van het RVP staan steevast koorts, lokale reactie op de injectieplaats, uitgebreide zwelling van het gevaccineerde ledemaat en huilen (zie Tabel 1 op pagina 73). Van de voor ouders meer verontrustende bijwerkingen zoal hypotone-hyporesponsieve episode (HHE) en koortsstuipen worden enkele tientallen meldingen gedaan. Ook na een griepvaccinatie wordt een lokale reactie op de injectieplaats veel gemeld. Andere veel gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn, spierpijn, koorts en algehele malaise (zie Tabel 2 op pagina 73).5 De meeste bijwerkingen worden gemeld na de difterie – kinkhoest – tetanus – poliomyelitis (DKTP) vaccinatie (booster) bij vierjarigen, gevolgd door bijwerkingen gemeld na de eerste vaccinatie op de leeftijd van twee maanden. Dit zegt echter niets over de incidenties. Opmerkelijk blijven elk jaar de meldingen van extreem dikke armen (‘Extensive Limb Swelling’) bij met name de DKTP-vaccinatie bij vierjarigen. Dit is een indrukwekkend maar onschuldig verschijnsel dat meestal na enkele dagen spontaan herstelt. Door de gelijkenis met het beeld van een bacteriële infectie of allergische reactie kan het echter tot onrust leiden bij ouders of zorgverleners die onbekend zijn met dit beeld. Het lijkt erop dat deze reactie in Nederland vaker wordt gemeld bij kleuters die als zuigeling gevaccineerd zijn met een vaccin dat een acellulaire kinkhoestcomponent bevatte. Mogelijk ontstaat deze bijwerking door een excessieve boosterreactie. Het RIVM doet samen met Lareb nader onderzoek hiernaar, waarbij diverse immuunparameters van kinderen zijn gemeten met deze bijwer-
74
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
king, en vergeleken met kinderen die niet zo’n uitgebreide reactie na DKTP hadden. Deze bijwerking werd de afgelopen jaren na de griepvaccinatie gemeld en in het afgelopen jaar voor het eerst ook bij negenjarigen na DTP-vaccinatie. Ook bij de negenjarigen adviseert Lareb nader onderzoek te doen naar deze bijwerking. Het CBG en RIVM werden over deze reacties bij beide groepen apart geïnformeerd.6,7 Het is al langer bekend dat op de dag van vaccinatie bij veel te vroeg geboren kinderen (<28 weken) soms apneu-aanvallen kunnen optreden, vooral wanneer deze kinderen al eerder een dergelijke aanval gehad hadden. Bij een analyse van meldingen van apneu-aanvallen bij prematuren bleek dat dit ook kan voorkomen bij een langere zwangerschapsduur van 28 - 35 weken Ook hiervan werden het CBG en RIVM in kennis gesteld.8 In 2012 verdubbelde het aantal meldingen na een HPVvaccinatie. De meeste meldingen concentreerden zich in de periode na een artikel in de Telegraaf in maart 2012 waarin langdurige vermoeidheid na HPV-vaccinatie als een mogelijke bijwerking werd beschreven. Daarop volgden 46 meldingen in een periode van zes weken. De beschrijvingen van de klachten waren zeer divers, maar in vele gevallen indrukwekkend en ingrijpend voor het dagelijks leven. Bij de meeste betrokkenen ook aanleiding voor nader medisch onderzoek. Veel van de meisjes hadden ook serieuze problemen op school die met deze vermoeidheid samenhingen. Op basis van een aanvullende analyse kon niet worden geconcludeerd dat
vol 9 - nr. 3 - 2014
3 Aanwijzingen voor de praktijk 1.
Na vaccinaties kunnen bijwerkingen optreden, maar klachten kunnen ook een andere oorzaak hebben. Bijwerkingen moeten een vast onderdeel vormen van de differentiaaldiagnose.
2.
Het bestaan van een mogelijke bijwerking sluit een andere oorzaak voor de klachten niet uit.
3.
Voldoende kennis van bijwerkingen is van belang om deze te herkennen.
4.
Bij het vermoeden van een bijwerking is het belangrijk deze bij Lareb te melden.
5.
De afgelopen jaren zijn er geen ernstige veiligheidsproblemen gezien bij vaccins.
er een mogelijke relatie was met de HPV-vaccinatie, maar deze kon ook niet worden uitgesloten. Met name omdat langdurige vermoeidheid een klacht is die bij meisjes op deze leeftijd ook los van vaccinatie voorkomt. Om een eventuele relatie te bevestigen of uit te sluiten is aanbevolen aanvullend epidemiologisch onderzoek te doen.9 Lareb ontving verder nog acht meldingen van narcolepsie die met vaccinaties tegen het pandemische influenzavirus in 2009 in verband werden gebracht. Het ging hierbij om kinderen die Pandemrix® kregen. Bij één hiervan bleken de klachten al hiervoor te zijn begonnen, bij één binnen enkele dagen na vaccinatie en bij twee zo lang na vaccinatie dat een oorzakelijk verband als onwaarschijnlijk werd beoordeeld. Bij drie kinderen werd een verband als mogelijk beoordeeld en passend bij de theorie dat narcolepsie door een autoimmuunreactie wordt veroorzaakt waarbij het influenza A/H1N1 virus deze reactie induceert. Over de eerste zeven meldingen schreef Lareb onlangs een rapportage, de achtste is recent ontvangen.10 Conclusie Het aantal bijwerkingen zegt uiteraard niets over de kans op het optreden hiervan, omdat niet alle bijwerkingen worden gemeld. Het aantal gemelde bijwerkingen zal, ondanks de toename, nog steeds lager zijn dan het werkelijke aantal bijwerkingen. Het ligt voor de hand om aan te nemen dat onderrapportage voor ernstige bijwerkingen minder is dan voor de minder ernstige en vaker voorkomende bijwerkingen. Zorgelijk is de lichte daling van meldingen door zorgverleners. De daling wordt is vooral te zien bij de werkers in de Jeugdgezondheidszorg. Maar opvallend is ook in alle jaren het lage aantal meldingen van huisartsen en specialisten. Van hen zou Lareb graag meer meldingen ontvangen. Zij zien immers bijwerkingen na vaccinaties
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
die van ernstiger of verontrustender aard zijn. Vaccins worden aangeboden aan grote groepen veelal gezonde personen. Het RVP biedt alle kinderen gratis vaccinaties aan volgens een vaccinatieschema. Ook bij sommige reizen en beroepen wordt geadviseerd om tegen bepaalde infectieziekten te vaccineren. Bij het RVP is er naast het individuele belang van een hoge vaccinatiegraad ook een algemeen gezondheidsbelang. Door het succes van het vaccinatieprogramma worden we zelden of nooit meer geconfronteerd met gevolgen van de infectieziekten waartegen gevaccineerd wordt. Daardoor kan het risico ontstaan dat de noodzaak ervan minder wordt begrepen. Discussie over vermoede bijwerkingen van een vaccin kunnen leiden tot minder bereidheid tot vaccinatie en derhalve een lagere vaccinatiegraad, soms zelfs met ernstige gevolgen zoals overlijdens van kinderen in Engeland na heftige discussies over kinkhoest en bof – mazelen – rubella (BMR) - vaccinaties. Zo zien we ook dat er weer mazelen heerst in bevolkingsgroepen die hun kinderen niet hebben laten inenten. Het is belangrijk dat mensen erop kunnen vertrouwen dat bijwerkingen na vaccinaties goed worden bewaakt. Zorgverleners en gevaccineerden moeten goed inzicht hebben in het kunnen optreden van mogelijke bijwerkingen, opdat deze tijdig herkend worden. Van belang is ook dat er zo nodig tijdig actie ondernomen kan worden als er veiligheidsproblemen ontstaan. Dat dat de afgelopen jaren niet nodig is geweest, is goed nieuws, maar je kunt alleen concluderen dat er geen veiligheidsprobleem is als je voldoende meldingen hebt. Het melden van bijwerkingen is daarom van groot belang. Referenties 1. Meldingen van bijwerkingen Rijksvaccinatieprogramma; 2011, 2012, 2013. Internet site Lareb. Beschikbaar via: http://www.lareb.nl/Vaccins/Lareb-rapportages-en-publicaties.
vol 9 - nr. 3 - 2014
75
Overzichtsartikelen 2. Meldingen van bijwerkingen griepvaccins; 2010-2011, 2011-2012, 2012-2013.
7. Lareb. Kwartaalbericht Lareb 2014-2. Extensive Limb Swelling (ELS) after DTP
Internet site Lareb. Beschikbaar via:
vaccination. Nog niet beschikbaar, komt beschikbaar via: http://www.lareb.nl/
http://www.lareb.nl/Vaccins/Lareb-rapportages-en-publicaties.
Informatie-bijwerkingen/Kwartaalberichten
3. Bijkerk P, Kemmeren J, Kardamanides K, et al, eds. RIVM rapport: State of
8. Lareb. Kwartaalbericht Lareb 2013-3. Apnoea following immunization of
infectious diseases in the Netherlands Bilthoven: RIVM, 2012. Te raadplegen
preterm infants. Beschikbaar via: http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/
op: www.rivm.nl.
Kwartaalberichten
4. Bankowski Z, Bruppacher R, Crusius I, et al, eds. Reporting adverse drug
9. Lareb. Kwartaalbericht Lareb 2013-3. Overview of reports of long-lasting fatigue
reactions. Definitions of terms and criteria for their use. Geneva: Council for
following immunization with Cervarix®. Beschikbaar via: http://www.lareb.nl/
International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), 1999.
Informatie-bijwerkingen/Kwartaalberichten
5. Van Balveren-Slingerland L, Rümke HC, Kant AC. Gemelde bijwerkingen na
10. Lareb. Kwartaalbericht Lareb 2014-2. Narcolepsie en H1N1. Mei 2014
influenzavaccinatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A6841.
beschikbaar via http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/Kwartaalberichten
6. Lareb. Kwartaalbericht Lareb 2012-2. Seasonal Influenza Vaccines and
11. Vermeer-de Bondt PE, Labadie J, Rümke HC. Rate of recurrent collapse
Extensive Limb Swelling (ELS). Beschikbaar via:
after vaccination with whole cell pertussis vaccine: follow up study. BMJ
http://www.lareb.nl/Informatie-bijwerkingen/Kwartaalberichten
1998;316:902-3.
Alle gepubliceerde artikelen kunt u vinden op onze website:
www.ariez.nl
Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd.
76
Tijdschrif t voor Infectieziek ten
vol 9 - nr. 3 - 2014
