Bevezető a légúti és a táplálék allergiák tanulmányozásába Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2014
Egy csepp allergiatörténelem Az asztmát talán 3000 éve ismerjük (Ebers papirusz)
Menesz fáraó esete a méhhel ??
Kicsit közelebb a mához • 1819, London Royal Society of Medicine. J.Bostock: „tavaszi hurut”: 28 beteg ismertetése • 1873, Manchester, Ch.Blackley: „szénanátha”: olyan ritka betegség, hogy a legtöbb orvos egyet sem lát életében( Ír még a pollenek és a légszennyezés szerepéről, bőrpróbát végez, próbálkozik a pollen kontaktus megelőzésével) • 1920 körül még csak 0.5% légúti allergiás van a fiatalok között Svájcban .
Atopiás megbetegedések prevalenciája Németországban
1950
4%
1975
2000
10%
25%
Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania Iran Panama China Ethiopia Russia Spain Hong Kong Costa Rica Mexico Brazil Chile France Canada Poland Malaysia Kenya Japan Kuwait Australia USA Finland Algeria Ireland Uruguay South Africa Peru Paraguay
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines
-|
0
|
|
10
|
|
20
|
|
30
|
|
40
|
|
50
|
Az allergia definíciója : az immunrendszer programozásnak hibája: • •
környezeti tényezők által befolyásolt
• • •
genetikailag meghatározott
fokozott IgE-típusú immunválasz
legtöbbször közömbös környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos populációban ilyen immunválaszt NEM keltenek
Átfogó allergia prevalencia adatok a világban : Az emberek 30-50 %-ának van atópiás hajlama ; több, mint 50 %-uk szenzitizált legalább egy allergénnel. Allergiás rinitisz : 3/4 - 35 % között
Allergiás asztma : 1 – 15 % között (legalább 300 millióan) Napi > 500 haláleset (óránkint egy az EU-ban) Atópiás dermatitisz és kontakt allergiák : 20 %- ig
Példák az allergiák közvetlen társadalmi terheire • USA :, allergiás rinitisz : 40 md USD /év; 60 millió beteg • Egy rinitiszes beteg kezelése 700 USD/év (50% gyógyszer + 50% egyéb költség) • Évi 3.5 millió elveszett munkanap, 10-40%-os teljesítmény csökkenés . • EU : allergiák együtt : legalább 70 md €/év • Egy szénanáthás beteg kezelése 300-500 €/év • Magyarország : allergiák együtt : ~ 25 md HUF (csak gyógyszer)
Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében :
prediszponálók: egyéni genetikaiak nem és faj oki (kauzális) tényezők: allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők járulékosak: dohányzás (aktív – passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb
Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte
emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek
Gén – környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében
-> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O3 -> Mikrobiális környezet -> „Anyai” táplálkozás
Prenatális kitettség asszociál: • csökkent születési súly, koraszülöttség
• csökkent légzésfunkció • átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) • asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával
várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát
Allergén családok • • • • • • • • •
Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák,pókok,bolhák,kullancs Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek
Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben ?
UCB
A mai pollenek különlegesen agresszívek ?
A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre , mint a vidéken lakók
Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden
Juhász M.
Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál 120
7
Pollenszám
Tünetek
100
6
4 60 3 40 2 20
1
0
0 1
3
Napok
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
29
31
33
35
37
39
1 4 Hetek
Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.
TSS
Pollenszám/m3
5 80
A „minimális perzisztáló gyulladás” elve atka allergén (µg/g por)
Me c ha nis ms o f h o u s e d us t mite in du c e d rh in itis 100 10
.
tünetküszöb 1 0,1 0
tünetek
gyulladás
2 m in im a l p e rs is t e n t in fla m m a t io n
4
6
8
10
12 hó
Légszennyezés patomechanizmusai • Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik • Antigén prezentáció módosul • Markofág kemotaxis gyengül • Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat • Az atópiás hajlam erősödik
További ismert elemek a patomechanizmusban: • PM10: Th2 citokin profil erősítése, IgE termelés és B limfocita differenciálódás és elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése • A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. • A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket.
Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek • Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás:
köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel , • fizikai terhelhetőség csökkenése , gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. • Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés • Keringés: aritmia, szívizom iszkémia
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek • BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma , légúti vírus fertőzések súlyosbodása
• • • •
Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?) Individuálisan nem határérték függőek (genetikai érzékenység?) . Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam
Légszennyezettségi határértékek az Európai Unióban
egészségügyi határérték napi átlag [μg/m3]
egészségügyi határérték órás [μg/m3]
Tájékoztatási küszöbérték [μg/m3]
Riasztási küszöbérték [μg/m3]
Kén-dioxid
125
250
400
500
Nitrogén-dioxid
85
110
350
400
5000
10 000
20 000
30 000
Ózon*
-
120
180
240
Kén-dioxid + Szálló por (PM10)
-
-
500
600
50 (egy évben max. 35-ször léphető túl)
-
-
-
Légszennyező anyag
Szén-monoxid
Szálló por
*napi 8 órás mozgó átlagkoncentrációk maximuma
Pollen határértékek nincsenek
Légszennyezettség és klíma hatása a pollinációra : • Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig • Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) • A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő • Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja. • CO2 szint 350μmol→2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés , főleg városi környezetben.
Hőmérsékleti szélsőségek várható jövőbeli alakulása Magyarországon (ELTE Meteorológiai Tszk) extrém hőmérsékleti indexek
átlagos érték (nap)
várható változás (nap)
1961–1990
2021–2050
2071–2100
Fagyos napok száma (Tmin < 0 °C)
93
-35
-54
Nyári napok száma (Tmax > 25 °C)
67
38
68
Hőségnapok száma (Tmax > 30 °C)
14
34
65
Forró napok száma (Tmax > 35 °C)
0,3
12
34
Hőségriadós napok száma (Tközép > 25 °C)
4
30
59
Beltéri allergén családok • Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik „indoor” • Házipor atka / hobbyállat hámelemek / svábbogár / penész / • egérfehérje / baktériumok (50%-uk emberi eredetű) / kültéri • pollenek / beltéri növények. Táplálék összetevők.
Beltéri allergia elősegítő tényezők • • • • • •
Dohányfüst – elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés
Mi történik egy lakásban, ha dohányos költözik ki és nemdohányzó be ? • A lakás por, felszíni - és levegő nikotin tartalma csökken (p<0.001)… • De magasabb marad, mintha nemdohányzó lakott volna a lakásban (p<0.05)… • És a beköltözők bőrén magasabb lesz a nikotin koncentráció és vizeletükben a kotinin (p<0.05) még két hónappal később is, mintha nemdohányzó után költöztek volna be.
Az allergiás rinitisz definíciója • A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti , életmód hatások , vírusinfekciók befolyásolnak. • Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.
Rhinitis felosztása a tünetek időtartama és súlyossága szerint Intermittáló
Perzisztáló
• ≤ 4 nap hetente • vagy ≤ 4 hét
• > 4 nap hetente • és >4 hét Közepes/súlyos
Enyhe • • • •
• •
Normál alvás Normál napi aktivitás, sport, pihenés Normál munka-tanulás A tünetek nem zavaróak
enyhe 0
• •
5 VAS
1 vagy több az alábbiakból Akadályozott alvás, kimerültség Negatív hatás a napi aktivitásokra, sportra, pihenésre, kapcsolat rendszerre Munka-tanulás-koncentrálás romlik A tünetek életminőség és teljesítmény csökkentőek
közepes/súlyos 10
Allergiás rinitiszes tünetek • Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás • Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)
A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin
Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin
MEDIÁTOROK
Viszketés
Hisztamin Endotelin
Hisztamin Leukotriének B4/C4/D4 Prosztaglandinok D2/E2/I2 Kininek
Orrdugulás
Percentage patients with comorbidity
Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29%
19%
Asthma
Eczema
Ételallergia
Urticaria
Csak AR
Allergiás többszervrendszeri komorbiditások
Az allergiás rinitisz kifejezetten ronthatja az életminőséget Jó
100
90 80 70
60 50 Rossz 0
Egészségesek (n=116)
Perzisztáló rinitiszes betegek (n=551)
Az asztma bronchiale definiciója • A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre , általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. • A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis – főleg a korai stádiumokban. • Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.
Az asztma vezető tünetei : • Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. • Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.
A kezelés lehetőségei : • Antihisztaminok • (Lokális !) szteroidok • Leukotrién antagonisták • Hörgőtágítók • Allergén specifikus immunterápiák • Biológiai terápiák • Nem-gyógyszeres módszerek • Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél
A humán tényező • Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni • Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint • Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.
Ételallergiák és intoleranciák
Emésztő-szervrendszeri alapadatok • Felszín kb 200 m2 • Intesztinális baktérium tömeg: 1014
• Intesztinális limfocita mennyiség: 5 x 1010 • Fogyasztott táplálékfehérje mennyiség: 12 tonna/élethossz = kb 400 g /nap
A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma
Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek:
hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom,
meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás:
anafilaxia vagy ~ közeli állapotok
Bélhez asszociált nyirokszövet
GALT : Peyer plakk sejt összetétele
GALT : mMezenteriális nyirokcsomó sejt összetétele m
Az orális tolerancia és a táplálék allergia
fő patomechanizmusa
Ételek allergenitása • A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) • Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek
• Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál • Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA) , a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek
A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások:
gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok,PPI és antacidok)
korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek , dohányzás pozitív hatások: probiotikumok
Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok – sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák
Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak
Nem allergológiaiak
Prick tesztek Prick-prick tesztek Epikután tesztek Citokin és mediátor megh.
Gasztroenterológiai vizsg.: Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok Eliminációs étrendek
Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt DBPCFC (dózis titrálással)
Keresztreakciók Fizikai, kémiai, biokémiai, biológiai (funkcionális) szempontból rokon szerkezeteken alapulnak, amikor a szenzibilizáció helye és a későbbi antigén kontaktusok helye eltér , és ennek klinikai jelentősége van.
Példák klinikai jelentőségű keresztreakciókra
Terápia Célzott diéta / tüneti gyógyszerek (H, szteroid, LT antagonista, DAO bevétel) Anti-IgE terápia SIT földimogyoró allergiában eredményes. Tejfehérjék esetében bizonytalan, átmeneti hatású. Antigenitás csökkentése (GMO-k?)
