A légúti allergiás betegségek speciális szempontja Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2011
Az allergia mint globális társadalmi betegség Nyugati életstílusú országokban a teljes lakosság 25- 35 %-a atopiás, 3 gyermekből legalább egy . Megoszlás : > 10% atopiás dermatitis 6 - 8% asztma , ~ 20% szezonális rhinoconjunctivitis Az USA lakosságának 60%-a érzékeny legalább egy allergénnel szemben , Magyaroszágon 50% felett.
Allergiás többszervrendszeri komorbiditások
Percentage patients with comorbidity
Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29%
19%
Asthma
Eczema
Ételallergia
Urticaria
Csak AR
Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében :
prediszponálók: egyéni genetikaiak nem és faj oki (kauzális) tényezők: allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők járulékosak: dohányzás (aktív – passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb
Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte
emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek
Gén – környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében
-> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O3 -> Mikrobiális környezet -> „Anyai” táplálkozás
Prenatális kitettség asszociál: • csökkent születési súly, koraszülöttség
• csökkent légzésfunkció • átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) • asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával
várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát
Az új, komplex veszély :epigenetikai hatások • In utero megváltoztatják a DNA-hiszton metiláció, acetiláció, foszforiláció révén a gén expressziót/fenotípust/fogékonyságot , pl. metil donor étrenddel, dohányzással, stressz révén. • A bőr, légutak, bél mukózális epitél barriere sérül , pl. fillagrin mutáció révén, Th2 toborzó citokinek,TSLP szintetizálódnak és allergiás immunreakció indulhat el, akár több szerven is egyidőben .
TÖBBGENERÁCIÓS HATÁS
Nagymama dohányzik várandósság idején
unoka nagyobb asztma kockázat OR=1.8 (függetlenül attól hogy anyuka dohányzott e a terhessége alatt)
Ha az anyuka is dohányzott => OR=2.6
Li et al. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest 2005;127:1232-1241
Allergén családok • • • • • • • • •
Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek
A kültéri allergének hely és klíma függőek: Főbb allergia kiváltó pollenek Magyarországon : koratavasszal : mogyoró, éger későtavasszal : nyír , kőris nyár elején : fűfélék nyár végén : nyári gyomok Főbb allergia kiváltó pollenek Európában : skandináv országokban : nyír Angliában, Írországban : pázsitfüvek,útifű mediterrán országokban: olajfa,falgyom
Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben ?
Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden
Juhász M.
Allergén toplista Szegeden
Bőrteszt pozitivitás pollinózisban
Kadocsa E., Juhász M.:OH 2000.
A parlagfű terjedése Magyarországon
Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál 120
7
Pollenszám
Tünetek
100
6
4 60 3 40 2 20
1
0
0 1
3
Napok
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
29
31
33
35
37
39
1 4 Hetek
Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.
TSS
Pollenszám/m3
5 80
A „minimális perzisztáló gyulladás” elve atka allergén (µg/g por)
Mec hanis ms of hous e dus t mite induc e d rhinitis 100 10
.
tünetküszöb 1 0,1 0
tünetek
gyulladás
2 minimal pers is tent inflammation
4
6
8
10
12 hó
UCB
A mai pollenek különlegesen agresszívek ?
A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre , mint a vidéken lakók
Légszennyezés patomechanizmusai • Allergiás érzékenység kialakulásnak magas rizikója • Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik • Antigén prezentáció módosul • Markofág kemotaxis gyengül • Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat • Az atópiás hajlam erősödik
További ismert elemek a patomechanizmusban: • PM10: Th2 citokin profil erősítése , B limfocita differenciálódás és IgE termelés elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése • NO2: ECP és GM-CSF csökken • A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. • A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket. • A csecsemőkori légúti mortalitás minden 10 g /m3- PM2.5 emelkedés után duplázódik
Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek • Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás:
köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel , • fizikai terhelhetőség csökkenése , gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. • Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés • Keringés: aritmia, szívizom iszkémia
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott hatások • Munkahelyi , iskolai hiányzás • Városokban 1-2 évvel rövidebb élettartam szív- vagy tüdő megbetegedés súlyosbodása miatt • Akut mortalitás is emelkedhet • Az események nem feltétlenül és közvetlenül határérték függőek, ami genetikai érzékenységre is utal . Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek • BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma , légúti vírus fertőzések súlyosbodása
• • • •
Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?)
Európa PM10 légszennyzettségi térképe 2005 nyarán
Klímaparaméterek hatása a pollentermelésre (US): • Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja
• CO2 szint 350μmol→2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés (Wayne, 2002), főleg városi környezetben.
A magas légszennyezettség hatása a pollenekre és pollinációra : • Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig • Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) • A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő (Schenk, 2009)
Beltéri allergén családok • Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik „indoor” • Házipor atka / hobbyállat hámelemek (Svédországban a háztartások 63 %-ában van hobbyállat, antigénjeik a porminták 90 %-ában megtalálhatók / svábbogár / penész / egérfehérje antigénekkel együtt • Az indoor (Gram poz) baktériumok 80%-a az ágyban , 50%a a padlón emberi eredetű • Indoor növények
Az atka allergén koncentráció (2-10μg fehérje/mg por között) nagyjából párhuzamos a növekvő asztma rizikóval gyermekekben. A terhesség alatti svábbogár allergén (Bla g1 és 2) terhelés és a későbbi asztma között összefüggés van : allergén < 0,05 U/g OR 1,00 allergén > 2,0 U/g OR 35,87 A legalacsonyabb szocio-ökonómiai színvonalon élők lakásainak 35 %-ában volt magas egér fehérje koncentráció (US)
Beltéri allergia elősegítő tényezők • • • • • •
Dohányfüst – elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés
A kezelés lehetőségei : • Antihisztaminok • (Lokális !) szteroidok • Leukotrién antagonisták • Hörgőtágítók • Allergén specifikus immunterápiák • Biológiai terápiák • Nem-gyógyszeres módszerek • Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél
Kezelés ellenére az allergiás rhinitis nem jól kontrollált % population (n=7069)
Tünetek javulása 4 hét alatt
% 50 40 30 20 10 0
44.1% 29.5% 14.1%
9.7%
2.5% Tünetmentes
Lényeges javulás
Enyhe javulás
Változatlan
Romlott
Az allergiás rinitisz definíciója • A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti , életmód hatások , vírusinfekciók befolyásolnak. • Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.
Allergiás rinitiszes tünetek • Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás • Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)
A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin
Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin
MEDIÁTOROK
Viszketés
Hisztamin Endotelin
Hisztamin Leukotriének B4/C4/D4 Prosztaglandinok D2/E2/I2 Kininek
Orrdugulás
Antiallergiás gyógyszerek DOT 2009. aug-szept.-ben (allergiás rinitisz)
Terápiás napok számát tekintve az allergia kezelésére szolgáló készítmények (V és OTC) 22%-a vazokonstriktor orrspray/orrcs míg kevesebb, mint 1%-a IN antiallergikum a 2009. 06-09.közötti időszakban! (DOT Value, M6-9/2009, IMS) 0% 0% 0% 0% 0,8% 0% 0% 16%
INTRA NASALIS SZTEROIDOK
ANTIHISZTAMINOK
22% DEKONGESZTÁNSOK
61%
R06A0 ANTIHISTAMI R01A7 NASAL DECO R01A1 NASAL CORT R01A6 NASAL A-ALL R01B0 SYSTEMIC NA R01A9 OTH TOPICAL S01G1 OCUL.A-ALLE S01G2 OCUL.A-ALLE S01G3 OCUL.A-ALLE S01G5 OCUL.DECO
Dekongesztánsok hátrányai: • Álmatlanság, irritabilitás, palpitáció, (idősek és gyermekek lehetőleg ne kapják). • Rhinitis medicamentosát váltanak ki. • De: a hatásuk azonnal beáll, és az OTC termékekkel eleinte a betegek 41%-a igen elégedett, 48% részben elégedett, és csak 11% volt nem elégedett (USA adatok)
Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania Iran Panama China Ethiopia Russia Spain Hong Kong Costa Rica Mexico Brazil Chile France Canada Poland Malaysia Kenya Japan Kuwait Australia USA Finland Algeria Ireland Uruguay South Africa Peru Paraguay
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines
-|
0
|
|
10
|
|
20
|
|
30
|
|
40
|
|
50
|
Az allergiás nátha gyakorisága Magyarországon (nem reprezentatív adatok) 1980 előtt
< 1-2 %
1990
8,5 %
1993
5,9 %
2000
8,6 %
2002
15,0 %
2004
17,0 %
2006
22,0 %
Az asztma bronchiale definiciója • A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre , általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. • A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis – főleg a korai stádiumokban. • Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.
Az asztma vezető tünetei : • Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. • Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.
Asztma prevalencia (%)
Asthma bronchiale morbiditás Magyarországon 2071
új betegek
0
0000
0
0000
összes regisztrált
0
0000
180
1800
160
1600
140
1400
120
1200
100
1000
80
800
60
600
40
400
20
200 0
0 1980
1990
1995
2000
2006
0
0000
Epidemiológiai bizonyítékok az AR és az AB közötti kapcsolatra az asztmások nagyobb részében jelentkezik rinitisz is a rinitiszesek egy részében fellép asztma perzisztáló / súlyos allergiás rinitiszben magasabb az asztma bronchiale prevalenciája, mint anélkül rinitiszben gyakran figyelhető meg bronchiális hyperreaktivitás AR és AB együttesében az asztma kontroll foka rosszabb, illetve a teljes kontroll nehezebben valósítható meg , mint asztmában egyedül
Életminőség szezonális és perenniális allergiás rinitiszben
Átlagos tüneti pontszám
100
kontrollok Perenniális rh. 75
Pollen rhinitis
50
25
0
PF
SF
PA
SA
MH
EF
BP
GH
A humán tényező • Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni • Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint • Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.
Az életvitel : Külső és belső, örökletes, epigenetikai és környezeti (fizikai, kémiai, biológiai, pszichés, tudati, individuális és társadalmi), változó és interaktív tényezők összessége által meghatározott, a fogantatástól a halálig érvényes hatások együttese. Az orvos nem veszi figyelembe a beteg életvitelét, a beteg sokszor képtelen a megváltoztatására . Az egészséges életvitelű orvos hatékonyabban tud tanácsokat adni.
A terápiás sikertelenség következményei • Presenteeism : 10-25 %-os teljesítmény csökkenés allergiás rinitiszben • Absenteeism : távollét, amely megfelelő gyógyszerelés mellett nem lenne indokolt • Elfordulás a hatékony gyógyszerektől
Ételallergiák és intoleranciák
Nékám Kristóf
Budai Irgalmasrendi Kórház 2011
Gasztrointesztinális allergiák mechanizmusai Immun-mediáltak (GI allergia)
IgE –mediáltak
'korai' típusúak
'késői‘ típusúak
Nem immun-mediáltak (GI intolerancia)
Más immunreakció által mediáltak
IgA-hoz kötött
immunkomplex mediált
T-limfociták által mediált
toxikusak (bármely egyedben)
nem toxikusak (egyedi érzékenység alapján)
Nem immun-mediált nem – toxikus mechanizmusok:
Additív intoleranciák
Fermentáció a colonban
Proteináz inhibitorok (HDA, DAO is!) Biogén aminok megnövekedett felvétele, felszabadulása
Farmakológiai / irritatív hatások
Psychogén intoleranciák (averzió, rejekció, fóbia…)
Enzimatikus (laktáz)
A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma
Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek:
hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom,
meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás:
anafilaxia vagy ~ közeli állapotok
A szenzitizáltság ételallergénekkel szemben már közvetlenül a születés után kialakulhat Tyúk tojás
%
Tehén tej
Búza liszt
Szója
8 6 4 2 0 0
1
2
3
Kor (évek)
4
5
6
Bélhez asszociált nyirokszövet
Az orális tolerancia és a táplálék allergia
fő patomechanizmusa
A színes tünetek háttere : IgE+hízósejtek a bőrben és a nyálkahártyákon + limfocita migráció a mukozális immunrendszerből Peyer plakk 1. Antigén
Nyirok 2. L-selectin+ 47 + limfociták MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a mukózához asszociált vagy a perifériás nyirokcsomók HEV sejtjein.
Mukózához asszociált nyirokcsomó
4. L-selectin- 47 + plazmoblasztok és memória T sejtek MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a bélfal lamina propria kisereiben és az emlőmirigy kisereiben
Vérpálya
3. Ductus thoracicus
5. L-selectin- CLA+ T limfociták ELAM-1 hez kötődnek a bőr (és talán az emlőmirigy) kisereiben
Perifériás nyirokcsomó
Emlőmirigy Nyirok
Ételek allergenitása • A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) • Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek
• Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál • Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA) , a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek
Keresztreakciók Fizikai, kémiai, biokémiai, biológiai szempontból rokon szerkezeteken alapulnak, amikor a szenzibilizáció helye
(szerve) és a későbbi antigén kontaktusok jellemző helye (szerve) eltér , és ennek klinikai jelentősége van.
Példák klinikai jelentőségű keresztreakciókra
A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások:
gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok)
korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek , dohányzás pozitív hatások: probiotikumok
IgE-mediált táplálék allergia korfüggő prevalenciája
% 5 4,3 4
3,3
3
2,0 2 1
0,5
0
0-19 év
20-39 év
40-59 év
> 60 év
Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok – sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák
Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak
Nem allergológiaiak
Prick tesztek (stabil, jó allergenitású, standard minőségű kivonatokkal) Prick-prick tesztek
Gasztroenterológiai vizsgálatok Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok
Epikután tesztek Eliminációs étrendek Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt DBPCFC (dózis titrálással)
Az ételallergiák diagnosztikája : In vitro módszerek Specifikus IgE, IgG meghatározások
Mediátor vizsgálatok: m-hisztamin, triptáz, ECP, leukotriének Celluláris vizsgálatok: LTT , LMT, BHR teszt
Terápia Elkerülő étrend Tüneti gyógyszerek Immunterápia Anti-IgE terápia Antigenitás csökkentése (GMO-k?)
Probiotikumok Alkalmazások : IBD,krónikus vírusos (rotavírus elsősorban) és bakteriális infekciók Allergia prevenció A probiotikumok más bélbaktériumokkal és a bél mukózájával való interakcióinak előnyei : védenek lokális infekciók ellen, szerepük van a mukóza életképességének, az optimális felszívódásnak a fenntartásában, a tolerancia indukcióban. Lokális vitamin termelők.
