A légúti allergiás betegségek speciális szempontja Prof.dr.Nékám Kristóf Budai Irgalmasrendi Kórház 2012
Egy csepp allergiatörténelem Az asztmát talán 3000 éve ismerjük (Ebers papirusz)
Menesz fáraó esete a méhhel ??
Kicsit közelebb a mához • 1819, London Royal Society of Medicine. J.Bostock: „tavaszi hurut”: 28 beteg ismertetése • 1873, Manchester, Ch.Blackley: „szénanátha”: olyan ritka betegség, hogy a legtöbb orvos egyet sem lát életében( Ír még a pollenek és a légszennyezés szerepéről, bőrpróbát végez, próbálkozik a pollen kontaktus megelőzésével) • 1920 körül még csak 0.5% légúti allergiás van a fiatalok között Svájcban .
Atopiás megbetegedések prevalenciája Németországban
1950
4%
1975
2000
10%
25%
Az allergiás rhinitisz világprevalenciája Indonesia Albania Iran Panama China Ethiopia Russia Spain Hong Kong Costa Rica Mexico Brazil Chile France Canada Poland Malaysia Kenya Japan Kuwait Australia USA Finland Algeria Ireland Uruguay South Africa Peru Paraguay
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
India - Estonia - Romania - Portugal - Latvia - Georgia - Singapore - Italy - Uzbekistan - Marocco - (South)Korea - Madeira - Ohman - Argentina - Germany - Greece - Austria - Nigeria - Belgium - New Zealand - Lebanon - Pakistan - Sweden - Taiwan - Thailand - U.K. - Malta - Philippines
-|
0
|
|
10
|
|
20
|
|
30
|
|
40
|
|
50
|
Az allergia definíciója : az immunrendszer programozásnak hibája: • •
környezeti tényezők által befolyásolt
• • •
genetikailag meghatározott
fokozott IgE-típusú immunválasz
legtöbbször közömbös környezeti antigénekkel szemben, amelyek az átlagos populációban ilyen immunválaszt NEM keltenek
Átfogó allergia prevalencia adatok a világban : Az emberek 30-50 %-ának van atópiás hajlama ; több, mint 50 %-uk szenzitizált legalább egy allergénnel. Allergiás rinitisz : 3/4 - 35 % között
Allergiás asztma : 1 – 15 % között (legalább 300 millióan) Napi > 500 haláleset (óránkint egy az EU-ban) Atópiás dermatitisz és kontakt allergiák : 20 %- ig
Példák az allergiák közvetlen társadalmi terheire • USA :, allergiás rinitisz : 40 md USD /év; 60 millió beteg • Egy rinitiszes beteg kezelése 700 USD/év (50% gyógyszer + 50% egyéb költség) • Évi 3.5 millió elveszett munkanap, 10-40%-os teljesítmény csökkenés . • EU : allergiák együtt : legalább 70 md €/év • Egy szénanáthás beteg kezelése 300-500 €/év • Magyarország : allergiák együtt : ~ 25 md HUF (csak gyógyszer)
Az allergiákat meghatározó tényezők 1. Rizikó tényezők az allergiák létrejöttében :
prediszponálók: egyéni genetikaiak nem és faj oki (kauzális) tényezők: allergének (bel- és kültériek) foglalkozási szenzitizáló anyagok és helyzetek gyógyszerek és táplálék adalékanyagok,- kiegészítők járulékosak: dohányzás (aktív – passzív) levegő /víz / talaj /épület szennyezők vírus (nem csak légúti) fertőzések születési méret (?) szoptatás rövidsége, korai elválasztás egyéni / családi táplálkozási jellemzők, testsúly stb
Az új, komplex veszély :epigenetikai hatások • In utero megváltoztatják a DNA-hiszton metiláció, acetiláció, foszforiláció révén a gén expressziót/fenotípust/fogékonyságot , pl. metil donor étrenddel, dohányzással, stressz révén. • A bőr, légutak, bél mukózális epitél barriere sérül , pl. fillagrin mutáció révén, Th2 toborzó citokinek,TSLP szintetizálódnak és allergiás immunreakció indulhat el, akár több szerven is egyidőben .
Gén – környezet interakció szerepe az asztma / atópia pathogenezisében
-> Dohányzás/ dohányfüstnek való kitettség -> Légszennyező anyagok pl. PAH, O3 -> Mikrobiális környezet -> „Anyai” táplálkozás
Prenatális kitettség asszociál: • csökkent születési súly, koraszülöttség
• csökkent légzésfunkció • átmeneti zihálás (asztmatikus légzés) • asztma és/vagy légúti fertőzés a nagyobb mértékű mikrobiális kitettség fordítottan arányos aszmával
várandósság idején E vitaminban, cinkben szegény táplálkozás, antibiotikumok szedése növelhetik a gyermekkori asztma kialakulásának kockázatát
Az allergiákat meghatározó tényezők 2. Rizikó tényezők az allergiák kiújulásában (triggerek) : allergének klimatikus helyzet levegő szennyezők (és együtthatásaik) légúti / GI (főleg vírus) fertőzések fizikai terhelés más betegségek (krónikus szinuszitiszek, GORD) más immun betegségek egyidejű jelenléte
emocionális és más pszichés tényezők táplálékok, adalékanyagok, gyógyszerek
Allergén családok • • • • • • • • •
Pollenek (fák, füvek, gyomok) Gombák Atkák,pókok,bolhák,kullancs Hobbi és háziállatok, laboratóriumi állatok Rovarok Táplálék Gyógyszer Foglalkozási allergének Infektív ágensek
Mi változott az év tízmilliók óta a környezetünkben lévő pollenekben ?
Leggyakoribb légköri pollenszemek Szegeden
Juhász M.
Szezonális allergiás rhinitisben a klinikai tünetek és a pollenszám korrelál 120
7
Pollenszám
Tünetek
100
6
4 60 3 40 2 20
1
0
0 1
3
Napok
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
29
31
33
35
37
39
1 4 Hetek
Ricca et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;105(1 Pt 1):54.
TSS
Pollenszám/m3
5 80
A „minimális perzisztáló gyulladás” elve atka allergén (µg/g por)
Me c ha nis ms o f h o u s e d us t mite in du c e d rh in itis 100 10
.
tünetküszöb 1 0,1 0
tünetek
gyulladás
2 m in im a l p e rs is t e n t in fla m m a t io n
4
6
8
10
12 hó
UCB
A mai pollenek különlegesen agresszívek ?
A mai városlakók hajlamosabbak növényi allergének által kiváltott légúti megbetegedésekre , mint a vidéken lakók
Légszennyezés patomechanizmusai • Makrofág fagocitózis fokozódik, gyulladáskeltő mediátorok szintézise fokozódik • Antigén prezentáció módosul • Markofág kemotaxis gyengül • Oxidatív stressz mechanizmusok károsítják a mitokondriumokat • Az atópiás hajlam erősödik
További ismert elemek a patomechanizmusban: • PM10: Th2 citokin profil erősítése , B limfocita differenciálódás és IgE termelés elősegítése, mukóza eozinofil szám emelése • NO2: ECP és GM-CSF csökken • A pollutánsok a placentán is átjutnak és epigenetikai hatásuk is lehet. A csecsemőkori tüdő fejlődését is lassíthatják. • A légszennyezés típusa szerint okozhat inkább irritatív (bronchitisz) vagy allergiás(asztma) tüneteket. • A csecsemőkori légúti mortalitás minden 10 g /m3- PM2.5 emelkedés után duplázódik
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott hatások • Munkahelyi , iskolai hiányzás • Városokban 1-2 évvel rövidebb élettartam szív- vagy tüdő megbetegedés súlyosbodása miatt • Akut mortalitás is emelkedhet • Az események nem feltétlenül és közvetlenül határérték függőek, ami genetikai érzékenységre is utal . Nincs biztosan ártalmatlan koncentráció vagy expozíciós időtartam
Szálló por szennyezés által igazoltan kiváltott tünetek • Légútiak: tünetindukció vagy fokozódás:
köhögés,légszomj,alvászavar, LF romlás (FEV1 PEF), akut asztmás roham - sürgősségi ellátással, kórházi felvétellel , • fizikai terhelhetőség csökkenése , gyógyszer igény növekedése (hörgőtágítók / szteroidok): OR 1.5 x. • Orrdugulás, orrfolyás,tüsszögés • Keringés: aritmia, szívizom iszkémia
Légszennyezés (PM)által igazoltan kiváltott betegségek • BHR, asztma, terhelés indukált asztma, krónikus bronchitisz, emfizéma , légúti vírus fertőzések súlyosbodása
• • • •
Tüdő tumor (OR 1.3) allergiás és nem-allergiás rinitisz infarktus, trombózis (?) Ekcéma (?)
A magas légszennyezettség hatása a pollenekre és pollinációra : • Nagyobb mennyiségű pollen termelődik, hosszabb ideig • Több új fehérje termelődik (stressz fehérjék) • A folyamatosan expresszálódó allergén fehérjék mennyisége nő
Klímaparaméterek hatása a pollentermelésre : • Hőmérséklet növekedés hatása felbecsülhetetlen, a pollenspektrumot is változtatja
• CO2 szint 350μmol→2x : 60-90% parlagfű pollenszám növekedés , főleg városi környezetben.
Beltéri allergén családok • Felnőttek idejük 87%-át, csecsemők még többet töltik „indoor” • Házipor atka / hobbyállat hámelemek (Svédországban a háztartások 63 %-ában van hobbyállat, antigénjeik a porminták 90 %-ában megtalálhatók / svábbogár / penész / egérfehérje antigénekkel együtt • Az indoor (Gram poz) baktériumok 80%-a az ágyban , 50%a a padlón emberi eredetű • Indoor növények
Beltéri allergia elősegítő tényezők • • • • • •
Dohányfüst – elsősorban az anyai dohányzás Gázfűtés és főzés / fafűtés Építészeti-lakberendezési technológiai anyagok Tisztítószerek és más háztartási vegyszerek Főzési technológiák Külső légszennyezés
A tüneteket okozó mediátorok allergiás rhinitisben Tüsszögés Hisztamin Endotelin
Orrfolyás Hisztamin Leukotriének Endotelin
MEDIÁTOROK
Viszketés
Hisztamin Endotelin
Hisztamin Leukotriének B4/C4/D4 Prosztaglandinok D2/E2/I2 Kininek
Orrdugulás
Allergiás többszervrendszeri komorbiditások
Az asztma bronchiale definiciója • A légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, több ok, elősegítő tényező folyamatos együtthatásának eredményeképp jön létre , általában többféle párhuzamos patomechanizmussal. • A légúti obstrukció spontán vagy gyógyszerek hatására reverzibilis – főleg a korai stádiumokban. • Hisztopatológiai jellemzői a légúti epitelium pusztulása, kollagén lerakódás a BM alatt, nyálkahártya ödéma, hízósejt aktiváció, gyulladásos sejt infiltráció, a simaizom sejtek számának és tömegének növekedése, fokozott nyákképződés.
Az asztma vezető tünetei : • Sípoló légzés, dyspnoe, mellkasi feszülés, nehézlégzés (epizodikusan, súlyos esetben akár folyamatosan is). Jellemzi még a légúti hyperreaktivitás, a köhögéses epizódok, főleg éjjel. • Fő provokáló tényezői: allergén terhelés, pollutánsok, fizikai terhelés, pszichés tényezők.
Percentage patients with comorbidity
Az allergiás rinitisz jár a leggyakrabban együtt más allergiás kórképekkel 43% 37% 32% 29%
19%
Asthma
Eczema
Ételallergia
Urticaria
Csak AR
Az allergiás rinitisz definíciója • A felső légutak (orr és melléküregek) nyálkahártyájának és szubmukózájának genetikai hajlamosságra (atópia) épülő IgE-mediált gyulladása, amit allergén expozíció vált ki, és környezeti , életmód hatások , vírusinfekciók befolyásolnak. • Fenotípusait a fennállás időtartama (intermittáló-perzisztáló) valamint súlyossága (enyhe- középsúlyos/súlyos) határozzák meg elsősorban.
Allergiás rinitiszes tünetek • Tüsszögés/orrfolyás/viszketés/orrdugulás • Több, mint 90 %-ban szemtünetekkel is társul (viszketés / könnyezés / belövelltség / lokális ödéma)
Az allergiás rinitisz kifejezetten ronthatja az életminőséget Jó
100
90 80 70
60 50 Rossz 0
Egészségesek (n=116)
Perzisztáló rinitiszes betegek (n=551)
A kezelés lehetőségei : • Antihisztaminok • (Lokális !) szteroidok • Leukotrién antagonisták • Hörgőtágítók • Allergén specifikus immunterápiák • Biológiai terápiák • Nem-gyógyszeres módszerek • Súlyosság- /tünet orientáltan egyéni terápia a cél
A humán tényező • Gyógyszervizsgálatok eredményességét sohasem lehet a valódi életben reprodukálni • Adherencia: a terápiahűség. Minden betegségben csökken a bevitel körülményei, az alkalmazás időtartama, a gyógyszerek fajtája és mennyisége stb szerint • Compliance: az orvosi tanács elfogadása. Befolyásolják: betegségkép, egészség értéke, pszichés tulajdonságok. Folyamatos, bizalom- és informáltság alapú együttműködés kell a beteg szuverén döntésének meghozatalához és végrehajtásához.
Az életvitel : Külső és belső, örökletes, epigenetikai és környezeti (fizikai, kémiai, biológiai, pszichés, tudati, individuális és társadalmi), változó és interaktív tényezők összessége által meghatározott, a fogantatástól a halálig érvényes hatások együttese. Az orvos nem veszi figyelembe a beteg életvitelét, a beteg sokszor képtelen a megváltoztatására . Az egészséges életvitelű orvos hatékonyabban tud tanácsokat adni.
Változások az asztma és általában az allergiák kezelési koncepciójában : • A cél a teljes körű (asztma) kontroll, beleértve az életminőség javítását is
• A kulcs a self-management : a beteg érzése, hogy saját maga befolyásolhatja a leghatékonyabban állapotát, és ő dönt (felelősséggel) a saját egészségéről • Az allergia (asztma) kontroll elérésének költségei magasnak tűnhetnek, de a nem eléggé hatásos kezelés költségei még sokkal magasabbak !
Ételallergiák és intoleranciák
Prof.dr.Nékám Kristóf
Budai Irgalmasrendi Kórház 2012
A táplálék allergiák és intoleranciák jellegzetes, gyakoribb tünetei Bőr: száj ödéma, OAS, akut és krónikus / intermittáló urticaria angioneurotikus ödéma, atópiás ekcéma/dermatitisz szindróma
Légutak: rinokonjunktivitisz, laringeális ödéma, spasztikus bronchitisz, bronchiális hiperreaktivitás, esetleg asztma Emésztőszervek:
hányinger, hányás, hasi görcsök, fájdalom,
meteorizmus, fokozott bél motilitás, hasmenések, véres széklet Szisztémás:
anafilaxia vagy ~ közeli állapotok
Gasztrointesztinális allergiák mechanizmusai Immun-mediáltak (GI allergia)
IgE –mediáltak
'korai' típusúak
'késői‘ típusúak
Nem immun-mediáltak (GI intolerancia)
Más immunreakció által mediáltak
IgA-hoz kötött
immunkomplex mediált
T-limfociták által mediált
toxikusak (bármely egyedben)
nem toxikusak (egyedi érzékenység alapján)
Nem immun-mediált nem – toxikus mechanizmusok:
Additív intoleranciák
Fermentáció a colonban
Proteináz inhibitorok (HDA, DAO is!) Biogén aminok megnövekedett felvétele, felszabadulása
Farmakológiai / irritatív hatások
Psychogén intoleranciák (averzió, rejekció, fóbia…)
Enzimatikus (laktáz)
Bélhez asszociált nyirokszövet
Az orális tolerancia és a táplálék allergia
fő patomechanizmusa
A színes tünetek háttere : IgE+hízósejtek a bőrben és a nyálkahártyákon + limfocita migráció a mukozális immunrendszerből Peyer plakk 1. Antigén
Nyirok 2. L-selectin+ 47 + limfociták MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a mukózához asszociált vagy a perifériás nyirokcsomók HEV sejtjein.
Mukózához asszociált nyirokcsomó
4. L-selectin- 47 + plazmoblasztok és memória T sejtek MAdCAM-1 ligandhoz kötődnek a bélfal lamina propria kisereiben és az emlőmirigy kisereiben
Vérpálya
3. Ductus thoracicus
5. L-selectin- CLA+ T limfociták ELAM-1 hez kötődnek a bőr (és talán az emlőmirigy) kisereiben
Perifériás nyirokcsomó
Emlőmirigy Nyirok
Ételek allergenitása • A legfontosabb allergének : tej és összetevői (kazeinek) > tojás > földi mogyoró > búzaliszt > szója > diófélék > egyes zöldségek és gyümölcsök (életkor függés!) • Az erős allergének ellenállnak hőkezelésnek és emésztésnek
• Új táplálékok megjelenése populációs szinten mindig új ételallergiákat generál • Az újszülött korban éretlen mukozális immunrendszer (kevés intralumináris IgA) , a kevés HCl és az emésztő enzimek alacsony aktivitása is az allergenitás relatív fokozódásához vezetnek
A gasztrointesztinális permeabilitást változtató tényezők szerepe: negatív (pro-allergiás) hatások:
gyógyszerek (nsaid-ok, citostatikumok, antibiotikumok,PPI és antacidok)
korábban ismeretlen infektív ágensek alkohol, fűszerek , dohányzás pozitív hatások: probiotikumok
A szenzitizáltság ételallergénekkel szemben már közvetlenül a születés után kialakulhat Tyúk tojás
%
Tehén tej
Búza liszt
Szója
8 6 4 2 0 0
1
2
3
Kor (évek)
4
5
6
IgE-mediált táplálék allergia korfüggő prevalenciája
% 5 4,3 4
3,3
3
2,0 2 1
0,5
0
0-19 év
20-39 év
40-59 év
> 60 év
Az ételallergiák diagnosztikája : Családi anamnézis (közös környezet, életvitel, genetika) egyéni anamnézis : mozgáskultúra, elhízottság, tünetek, táplálkozási szokások Tünetek és panaszok – sokszor kevéssé informatívak Differenciál diagnosztika : gyulladásos és funkcionális emésztőszervi betegségek / más pszichoszomatikus tünet együttesek / krónikus urtikariák
Az ételallergiák diagnosztikája : In vivo módszerek Allergológiaiak
Nem allergológiaiak
Prick tesztek (stabil, jó allergenitású, standard minőségű kivonatokkal) Prick-prick tesztek
Gasztroenterológiai vizsgálatok Endoszkópia, biopszia HP vizsgálatok Permeabilitási vizsgálatok
Epikután tesztek Eliminációs étrendek Légzésfunkciós vizsgálatok provokáció alatt DBPCFC (dózis titrálással)
Terápia Elkerülő étrend Tüneti gyógyszerek Immunterápia Anti-IgE terápia Antigenitás csökkentése (GMO-k?)
