Baross utcai Szülészeti Esték (60)
A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának szakmai továbbképző sorozata
„Klónozás, őssejtek” Előadók:
Dr. Andréka Péter egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Kardiológiai Tanszék Dr. Dinnyés András, az MTA doktora Mezőgazdasági Biotechnológiai Kutató Központ, Gödöllő Dr. Kriván Gergely osztályvezető főorvos Szent László Kórház Csontvelő-transzplantációs Osztály, Budapest Dr. Mandl József egyetemi tanár az Egészségügyi Tudományos Tanács titkára Dr. Masszi Tamás osztályvezető főorvos Országos Gyógyintézeti Központ Hematológiai és Őssejt-transzplantációs Osztály Dr. Nagy Gyula Richárd klinikai orvos Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Dr. Nagy Kálmán c. egyetemi tanár, osztályvezető főorvos Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház Gyermekhematológiai és Csontvelő-transzplantációs Központ, Miskolc Dr. Regéczy Nóra laboratóriumi vezető Országos Gyógyintézeti Központ Őssejtbank Laboratórium, Budapest Dr. Sarkadi Balázs egyetemi tanár, osztályvezető Országos Gyógyintézeti Központ Dr. Uher Ferenc tudományos főmunkatárs Országos Gyógyintézeti Központ Őssejtbank Laboratórium, Budapest Dr. Wenger Tibor egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Humánmorfológiai és Fejlődésbiológiai Intézet Dr. Wiener Zoltán tudományos munkatárs Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Szponzor: Béres Gyógyszergyár Rt. Budapest, 2006. február 16.
Az állatorvosi klónozás tapasztalatai, lehetőségek emberben A sejtmag-átültetéses klónozás az elmúlt években jelentős figyelmet kapott, részben az állatkísérletek sikereinek köszönhetően, részben az emberi klónozással kapcsolatos spekulációk és aggodalmak miatt. Az állatkísérletek alapján valószínűsíthető, hogy a technikai feltételek megismerése után minden emlős fajban, beleértve az embert is, lehetséges sejtmagátültetéssel embriók és utódok előállítása. A technológia jelenlegi szintjén azonban az állatkísérletek alapvető problémákkal küzdenek, amelyek miatt a humán reprodukciós (utód előállításra irányuló) klónozás technikailag is elfogadhatatlan kockázattal járna. Ennek az okai, hogy egyrészt alacsony a hatékonyság (0-10% a beültetett embriókból az utódszületési arány), másrészt magzati és újszülött-rendellenességek nagy gyakorisággal fordulnak elő. Ezek alapvetően a genetikai újraprogramozás problémáira vezethetőek vissza, amelyek számos epigenetikus (génműködésben megmutatkozó) rendellenességhez vezetnek. Az ezek által kiváltott elváltozások súlyossága változó, gyakran az állat pusztulását okozzák, időnként azonban csak részletes vizsgálattal mutathatók ki. A klónozott állatok gyakori fejlődési problémái között előfordulnak: nagy méretű újszülöttek; placentafejlődési problémák; magzati rendellenességek (májmegnagyobbodás, epidermisben vérzések és egyéb elváltozások). A sejtmagátültetés kivitelezése bonyolult, speciális gyakorlatot és felszerelést igényel, valamint a genetikai újraprogramozás folyamatának megértése lassan halad, és noha a humán genom már ismert, az epigenetikus génműködésről kevés az ismeret. A klónozás alkalmazása a közeljövőben (0-5 év) a következő területeken várható: 1. Humán orvosi célú állatklónozás: – Összehasonlító állatkísérletek – funkcionális genomika megismerésére – Emberi betegségek állatmodelljei – főképp egér, patkány, sertés, juh, nyúl modellekben – Gyógyszer-előállítás – tejben, vérben; nyúl, juh, kecske, szarvasmarha fajokban – Gyógyszertesztek orvosi célokra – Xenotranszplantáció – sertés felhasználásával – Gyógyhatású táplálékok előállítása
2. Állat-egészségügyi célú klónozás: – Betegségrezisztencia – pl. emlőgyulladás- és brucellosis-ellenállóság kialakítása, esetleg genetikai módosítás révén – Homogén vakcinálási reakcióval rendelkező, betegség-ellenálló állományok előállítása 3. Állati termékek mennyiségi és minőségi javítása: – Hús: marha és sertés esetében a közeljövőben várható a sejtmagátültetéssel előállított termelő és tenyészállatok használatának engedélyezése – genetikai módosítás nélkül – A távlati cél genetikailag módosított (GMO) állatok előállítása, genomikai és őssejtkutatással kombinálva 4. Új technikai anyagok előállítása: – Pókselyem és más új fehérjék előállítása 5. Testi sejtes emberi klónozás terápiás célból: gyógyítás sejt- és szövetátültetéssel. Ez Magyarországon tilos, de az EU több országában már kutatják (pl. Egyesült Királyság, Belgium, Svédország). 6. A reprodukciós célú klónozás jelenleg szigorúan tiltott tevékenység a világ legtöbb országában. A sejtmagátültetés felhasználásával azonban állatkísérletekben lehetséges volt mesterséges gaméták előállítása. Ezen gaméták in vitro fertilizáció során felhasználhatóak, és az eredmény nem egy „klónozott” utód. Ilyen gaméták felhasználása a humán terméketlenség kezelésére esetleg lehetségessé válhat közép- vagy hosszú távon. Kockázata még nem ismert.
A gyógyító őssejtek – a kutatás perspektívái Orvosok és laikusok fantáziáját egyaránt régóta izgatja az életfontosságú szervek megújításának lehetősége, az ún. helyreállító vagy regeneratív orvoslás. A klinikai tevékenységet megalapozó kísérletes kutatások, biotechnológiai eljárások, genetikai felismerések és gyógyszerkutatási eredmények lehetővé teszik, hogy ma már a korábban gyakran halálos kimenetelű betegségek esetében is a gyógyulás reményével avatkozhasson be az orvos. A molekuláris genetika és a génsebészet előretörése, a sejtek jellemző tulajdonságainak, fejlődésének és funkcióinak jobb megismerése újabb reményeket kelt ezen a téren. Ezeknek a reményeknek egyik legfontosabb tényezője a szervezetünket megújítani képes
őssejtek egyre jobb megismerése. A saját őssejtek genetikai módosítása különösen értékes gyógyászati eszközt jelenthet, mintegy forradalmi áttörést ígérve az orvoslásban. Jelenleg a sikeresnek ígérkező génterápiás eljárások elsősorban az emberi őssejtek ex vivo, azaz az emberi szervezeten kívül végrehajtott módosításához, majd a módosított sejtek beültetéséhez kapcsolódnak. Ezek az eredmények és az utóbbi évek azon felismerése, hogy a szövetek regenerálására képes őssejtek univerzálisak, azaz egymást igen széles körben helyettesíteni tudják, világszerte hatalmas lendületet adott a csontvelő-átültetéshez, illetve az őssejtek specifikus alkalmazásához kapcsolódó módszereknek. Ezzel a fejlődéssel párhuzamosan természetesen számos új tudományos, gyakorlati és etikai probléma is előtérbe került. Mai ismereteink szerint két különböző módon valósulhat meg gyógyítás a szöveti őssejtekkel. (Hangsúlyozandó, hogy itt kizárólag a szöveti őssejtekről beszélünk, melyek nem azonosak az embrionális őssejtekkel.) Az egyik az őssejtátültetés, a másik az őssejtterápia; utóbbi egyre szélesebb körben válik ismertté: a jövőben várható, őssejtekkel történő egyéb gyógyítási lehetőségeket jelenti. Az őssejtek egyedülálló tulajdonsága, hogy önmagukat is megújítva még képesek szinte bármilyen érett szöveti (pl. szív-, izom-, ideg-) sejtekké alakulni. Mostanra tudjuk, hogy a szöveti őssejtek is részben képesek erre. Ez a sejtterápiát alkalmazó, úgynevezett regeneratív medicina, azaz helyreállító orvoslás. Jelenleg a helyreállító orvoslás legtöbb módszere még laboratóriumi kísérletes, esetleg már klinikai kísérleti fázisban van. Az orvostudomány és a biotechnológia azonban rohamléptekkel halad előre. Rendkívül érdekes új eredményeket ígér az embrionális őssejtvonalak differenciálódásának, jellemző szövetekké alakulásának követése, elemzése (pl. a ritmusosan összehúzódó szívizommá alakuló őssejtcsomók). A projektek fő célja modern biotechnológiai módszerek kifejlesztése a sejtterápia és a génterápia alkalmazására a veleszületett rendellenességek, az immunhiányos állapotok és a daganatos betegségek gyógyítása céljából. Ehhez fontos lépés a szöveti őssejtek elkülönítésére, feldúsítására, szövethelyreállító felhasználására, így pl. a köldökzsinórvér-őssejtek alkalmazására szolgáló módszerek bevezetése, valamint a génterápiát szolgáló speciális készítmények fejlesztése.
Hemopoetikus őssejtek szerepe a szívizom-reparációban A fejlett országokban a pangásos szívelégtelenség fő oka a szívizom-infarctus. Az ischaemiás szívelégtelenségben jelenleg alkalmazott kezelés nem képes visszafordítani a progresszív hegesedéssel és sejtpusztulással járó folyamatot. Lehetséges terápiás alternatívaként az őssejtek alkalmazása merült fel. Ezen sejtek differenciálatlan, pluripotens, proliferációra képes sejtek, melyek szívizomsejtekké és endothel-sejtekké is képesek differenciálódni. A szívizom regenerációja az őssejtek alkalmazásának legtöbbet kutatott és egyben legvitatottabb területe. Bár az állatkísérletes és a korai humán vizsgálatokból nyert eredmények ellentmondásosak, bizonyítást nyert, hogy új szívizomsejtek keletkeztek a korábban posztmitotikusnak tartott szervben. A szívizomőssejt-terápiát ezidáig az akut myocardialis infarctuson átesett és a krónikus ischaemiás szívelégtelen betegcsoportokon alkalmazták. Jelenleg a csontvelői őssejtek alkalmazása tűnik a legkedvezőbbnek ezekben a betegcsoportokban. A sejtek sebészi úton, direkt myocardialis injekcióval, intracoronariás infúzióval, retrográd vénás infúzióval vagy transendocardialis injekcióval juttathatók be. A bejuttatott sejtek közvetlenül javítják a szív kontraktilis funkcióját, vagy közvetve gátolják az infarctus expanzióját. Az intracoronariás csontvelőiőssejt-transzplantáció a systolés balkamrafunkció javulásához vezet akut myocardialis infarctuson átesett betegek esetében.
A mesenchymalis őssejtekről Esetleges terápiás felhasználás szempontjából a mesenchymalis őssejtek (MSC) a legígéretesebb, felnőtt szervezetben is megtalálható szöveti őssejtek. Csontvelőből, zsírszövetből, placentából, köldökzsinórvérből stb. viszonylag könnyen izolálhatók, in vitro kultúrában jól szaporíthatók és rendkívül plasztikusak. Mesodermalis (vérképzést támogató – ún. myelosupportiv – stroma, csont, porc, zsírszövet, inak, simaizom), ectodermalis (neuron, glia) és endodermalis (májsejtek, inzulintermelő sejtek) irányba egyaránt képesek differenciálódni. Becslések szerint a csontvelőben 1:105 – 1:106 gyakorisággal fordulnak elő, de nem ismerünk olyan specifikus markert vagy markerkombinációt, amellyel akár in vivo, akár in vitro azonosítani lehetne őket. Izolálásuk lényegében adherenciájukon alapul. A csontvelőből kitapasztott stromasejteket, miután benőtték a rendelkezésükre álló felületet, tripszin és EDTA segítségével felszedjük és – kis sejtsűrűség mellett – átoltjuk. Többszöri átoltás után egy jórészt fibroblast-sze-
rű sejtekből álló, exponenciálisan növekedő tenyészetet kapunk, amelyet – ha már nem tartalmaz vérképző sejteket – MSC kultúrának tekinthetünk. Az ilyen sejtek egységesen CD133-, CD34-, és CD45-negatívak. Visszajuttatva őket a szervezetbe, nem vándorolnak a csontvelőbe (minden csontvelőtranszplantált beteg és kísérleti állat stromája recipiens eredetű), hanem inkább szétszóródnak a különböző – elsősorban sok kapillárist tartalmazó – szövetekben (pl. a tüdőben, vesében). Sérülés esetén viszont – legalábbis egy részük – a sérült szervekbe, szövetekbe vándorol, és valószínűleg kulcsszerepet játszik az adott szövet, illetve szerv regenerációjában. További rendkívüli előnyük, hogy az összes eddig ismert (embrionális és szöveti) őssejttől eltérően „hipoimmunogének”. Allogén (néha még xenogén) recipiensbe oltva sem váltanak ki jelentős, kilökődéssel járó immunválaszt. Sőt, sikeresen alkalmazhatók alloantigének és autoantigének elleni – már megindult – T- és NK-sejtközvetített immunreakciók (például akut GVHD) gátlására is. Bár az MSC-k immunszuppresszív hatásának mechanizmusát nem ismerjük, elsősorban a sejtek által termelt nagy mennyiségű TGF-β1, PGE2, galektin-1 és indolamin 2,3-dioxigenáz (IDO) enzim jöhet szóba, mint az aktivált lymphocyták működését közvetlenül és/vagy közvetve gátló mediátor.
A beágyazódásban szerepet játszó endocannabinoidok Az 1990-es évek elején megfigyelték, hogy az exogén cannabinoidok (a marihuána pszichoaktív hatóanyagai) a központi idegrendszerben jelen levő receptorokhoz kötődnek. Ezt követte a receptor (CB1 receptor) szerkezetének pontos leírása, majd a receptor endogén ligandjának (arachidonoil-etanolamid, anandamin, AEA) felfedezése. Hamarosan egy másik (elsősorban a B-lymphocytákon található) CB2 receptort is leírtak. Sikerült kimutatni több endogén ligandot, endocannabinoidot is és azt is, hogy a CB1 receptor számos szervben, így az agyalapi mirigyben, az endothel-sejtekben, a méhben és más területeken is jelen van. Az endocannabinoid rendszer a cannabinoid receptorokból, az endocannabinoidokból (a receptorok ligandjaiból) és az ezeket felépítő és lebontó enzimekből áll. A legújabb megfigyelések azt mutatták, hogy közvetlenül a megtermékenyítés után az endocannabinoidok mennyisége mind az uterusban, mind a vérben csökken. Ha nagyobb a beágyazódás helyén az AEA mennyisége, úgy nem következhet be implantáció. A blastocystán levő CB1 receptorok aktiválódása a beágyazódás előfeltétele. Az AEA mennyisége a terhesség kezdeti szakaszában térben
és időben is szabályozott. A vérben mért magasabb AEA-szint a korai spontán vetélés jelzője lehet. A szervezetbe bejutott nagyobb mennyiségű cannabinoid (pl. marihuánás cigarettából) beágyazódási zavarhoz is vezethet.
Fetomaternalis sejtforgalom, terhességhez társult progenitor sejtek és az autoimmun betegségek Az, hogy terhesség alatt az anyai keringésbe magzati sejtek jutnak be, ma már egyértelműen bizonyított. Amennyiben sikerül e sejteket kinyerni és elemezni, segítségükkel noninvazív genetikai diagnosztika valósítható meg. A kutatások során a noninvazív genetikai diagnosztika mellett felmerült az anyai keringésben akár évekig perzisztáló magzati sejtek szerepének kérdése, s annak a nők egészségi állapotára gyakorolt hatása. Kutatók olyan anyákat vizsgáltak, akik korábban fiúmagzatnak adtak életet. Fluoreszcens sejtszeparálással válogattak szét sejteket perifériás vérből. A PCR vizsgálatok során a korábbi fiúmagzattól származónak vélt férfi DNS-t találtak a kiválogatott hemopoetikus ős- és progenitor sejtekben, annál a nőnél is, aki 27 évvel korábban szült. A microchimaerismus tehát nemcsak szervátültetés vagy korábban vérátömlesztés következtében, hanem mintegy élettani jelenségként, terhességet követően is létrejön. A perzisztáló magzati sejteknek az anyai szervezetre gyakorolt hatásáról két elképzelés létezik. A sejtek graft-versus-host reakciót eredményezve szerepet játszhatnak a nőkben gyakrabban előforduló autoimmun betegségek kialakulásában. A magzati sejtek szerepét egyes autoimmun eredetű betegségekben is feltételezték; például scleroderma esetében (amely szinte kizárólag nőkben fordul elő) szignifikánsan több Y kromoszómát tartalmazó (magzati eredetűnek vélt) sejtet mutatak ki nem terhes, korábban fiút szült beteg nők vérében, valamint a bőrelváltozásban és a megtámadott szervekben (máj, lép vagy akár vékonybél). A perzisztáló magzati sejtek szerepéről ugyanakkor egy másik elképzelés is létezik, miszerint ezek a sejtek jelenthetik alapját egy olyan új őssejtpopulációnak, melynek szerepe lehet betegségek esetén vagy sérülésekkor az anyai szövetek regenerálódásában. Bizonyítékok szólnak amellett, hogy magzati eredetű sejtek epithelialis sejtekké, leukocytákká vagy májsejtekké voltak képesek differenciálódni.
Fontos megjegyeznünk, hogy nemcsak kiviselt terhességek, hanem spontán vetélések, terhességmegszakítások is szerepet játszhatnak a microchimaerismus kialakulásában (terhességmegszakítás alkalmával akár 500 000 magvas magzati sejt is bekerülhet az anyai keringésbe). További kutatások szükségesek, hogy a terhességi anamnesztikus adatok jelentőségét transzplantáció esetén megismerjük, hiszen az átültetendő női donorszervben megbúvó magzati eredetű sejteknek fontos szerepe lehet a recipiens szervezetben is.
A köldökzsinórvér-bankok A tudomány mai állása szerint az őssejtek –196 °C-on, folyékony nitrogénben végtelen hosszú ideig tárolhatók. Bár a köldökzsinórvér tárolása gyerekcipőben jár, és a leghosszabb ideig tárolt minta még 20 éves sincs, az őssejtek hosszú távú tárolása mégis különleges lehetőséget nyújt egy új típusú értékmegőrzésre. A mindennapi klinikai gyakorlatban ma még elsősorban súlyos, életet veszélyeztető, vérképző- és immunrendszeri betegségek esetében történik őssejtátültetés. Gyógyító célra őssejteket, pontosabban szöveti vérképző őssejteket három forrásból nyerhetünk az emberi szervezetből: a csontvelő és a keringő perifériás vér mellett a harmadik, sokat ígérő lehetőség most már a köldökzsinórvér. A köldökzsinórvér szintén alkalmas más beteg gyógyítására; e tekintetben lényegesen megkönnyíti a kiválasztás folyamatát, és nem terheli a donort. Ennek ellenére a köldökzsinórvért legtöbbször biológiai hulladékként kezelik és megsemmisítik. Nagy figyelmet érdemel tehát a köldökzsinórvér gyűjtéséről és felhasználhatóságáról szóló tájékoztatás, mert kiváló őssejtforrás, könnyen nyerhető és bármikor gyorsan rendelkezésre állhat. Az őssejtbankok három típusa létezik a világ számos pontján: közösségi és közvetlen gyógyításhoz, valamint saját célra is gyűjthetnek köldökzsinórvért. Közösségi bankban tárolják az önkéntesen adományozott köldökzsinórvér-egységeket, amelyek kivizsgáltan és szövettípus szerint sorakoznak mélyfagyasztva. Közvetlen gyógyító céllal veszik le a köldökzsinórvért akkor, ha a családban van vagy várható olyan megbetegedés, amely őssejt-átültetéssel gyógyítható. A privát őssejtbankok annak kínálnak őssejttárolást szolgáltatás formájában, aki kizárólag saját célra kívánja gyermeke őssejtjeit megőrizni. Szakmailag megalapozott és tisztességes tájékoztatás mellett bárki dönthet a köldökzsinórvér tárolása mellett. A szülő így elsősorban azt a lehetőséget biztosítja gyermeke és családja számára, hogy a jövőben új típusú őssejtterápiás gyógymódok alkalmazásához
fordulhasson. Az öngondoskodás e formája szigorúan ellenőrzött, az őssejtátültetés szabályainak megfelelő és törvényes keretek között mindenképpen támogatható. Tudni kell azonban, hogy az őssejtátültetésre és megfelelő donorra váró betegeknek többségének idegen őssejtet kell keresni, tehát önkéntes csontvelődonort vagy adományozott köldökzsinórvért. A társadalom számára és az esélyegyenlőség megvalósítása érdekében tehát mindenképpen a közfinanszírozású közösségi és a veszélyeztetett családok számára direkt donációt befogadó őssejtbank létesítése a cél. Etikai szempontból csak egyetlen módon lehet megnyugtató a szakemberek és az érdeklődő szülők számára is a magáncélú, illetve a közösségi tárolás párhuzamos működése, mégpedig úgy, hogy ugyanolyan garanciákkal és minőségben van lehetőség a köldökzsinórvér adományozására és saját célú tárolására is. Éppen ezért a megfelelő eljárással tárolt őssejtek esetében nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy egyetlen tárolt egység sem felesleges, mind a magánember, mind a társadalom számára valódi értéket jelent.
Köldökzsinórvér-transzplantáció A vérképző őssejtek átültetése az elmúlt évtizedekben rutinszerű és biztonsággal alkalmazható terápiás eljárássá vált számos malignus és nem malignus vérképzőrendszeri betegségben, veleszületett immunhiányos állapotokban és anyagcsere-betegségekben. Magyarországon évente mintegy 250 beavatkozás történik, az esetek egynegyedét gyermekbetegek képezik. Az allogén őssejtátültetés egyik legnagyobb akadályát a megfelelő (ún. HLA-identikus) családi (rendszerint testvér) donorok hiánya jelenti. HLA-identikus családi donorok hiányában idegen donorkeresés szükséges, amely a nemzetközi donorregiszterek igénybevételével történik. 2006 márciusában 43 ország 58 csontvelődonorregisztere és 21 ország 37 köldökzsinórvérőssejt-regisztere 10 313 741 donort, illetve köldökzsinórvér egységet tartott nyilván. Ezzel egyidőben a magyarországi regiszterben mindössze 5049 kivizsgált donort regisztráltak. Következésképp, az 1990 és 2005 között eltelt időben az idegen donorral transzplantált 109 magyar beteg közül csak 2 esetben volt a donor is magyar állampolgár, a fennmaradó esetekben külföldről (67 esetben Németországból) származtak az őssejtek. A nemzetközi regiszterek nagyságának és a korszerű, nagy felbontású HLA-tipizálásnak köszönhetően jó eséllyel lehet alkalmas donort találni a betegeknek. Sajnos a betegek egy részének ennek ellenére sincs donora. A Gyermek Hemopoetikus Őssejttranszplantációs Bizottság adatai szerint 2004-ben és 2005-
ben 26, illetve 25 megkezdett keresésből csak 13, illetve 15 esetben sikerült a transzplantáció elvégzéséhez megfelelő donort találni. A fennmaradó, ritka HLA fenotípusú betegek számára a köldökvér-regiszterek jelenthetnek megoldást. A 80-as évek eleje óta ismert, hogy a születéskor egyébként kidobásra kerülő köldökzsinórban és placentában akár 40 kg-os testtömegű beteg számára is alkalmas mennyiségű CD34+ őssejt található, amelyet legyűjtve és fagyasztva tárolva, később felhasználhatunk. Az első köldökvérőssejt-átültetést 1988-ban, Párizsban Gluckman és munkatársai végezték el – sikerrel – egy Fanconi-anaemiában szenvedő 5 éves gyermeknél. Azóta világszerte több mint 70 000 köldökvérmintát tárolnak és több ezer köldökvérőssejt- átültetést végeztek, többségében gyermekeknél. Milyen előnyökkel jár a köldökvérőssejtek felhasználása? A köldökvér több éretlen és tartós csontvelői repopulációra képes őssejtet tartalmaz, lymphocytái kevésbé alloreaktívak, azaz kisebb eséllyel alakul ki az átültetést követően súlyos graft versus host (GvH) reakció. Ennek ellenére a graft versus leukaemia hatás jól működik, ezért a köldökvérgraftok jól alkalmazhatók rosszindulatú vérképzőrendszeri betegségekben. További előnyt jelent, hogy a köldökvérgraftok kevésbé fertőzöttek egyes vírusokkal (például CMV), könnyen nyerhetők és azonnal felhasználhatók (hiszen csak felolvasztani kell őket), szemben az akár hónapokig tartó – és a beteg számára gyakran már elkésett – idegendonor-kereséssel. Hatalmas előnyt jelent, különösen a ritka HLA-típussal rendelkező személyek számára, hogy nem szükséges teljes HLA-egyezés (a transzplantációs eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA-egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel lehet alkalmas donort találni. Hátrányt jelent azonban, hogy a megtapadás lassabb, és a graft őssejttartalma korlátozott, ami nagyobb testsúlyú betegek (felnőttek!) számára csak korlátozott felhasználást tesz lehetővé. A felhalmozott tapasztalatoknak, a fertőzéses szövődmények kezelésének és megelőzésének köszönhetően az elmúlt években a köldökvérőssejt-transzplantációk eredménye ugrásszerűen javult. Az eredmények már nemcsak gyermekek, hanem felnőttek vonatkozásában is megközelítik vagy elérik az idegen donoros átültetések eredményességét. Magyarországon az első köldökvérőssejt-átültetés a 90-es évek közepén történt, majd az elmúlt években több sikeres családi és idegen donoros köldökvérőssejt-átültetést is végeztek gyermekeknél. A kisebb őssejttartalom miatt a köldökvérbetétek a nagyobb testsúlyú, felnőtt betegek számára mindeddig nem jelenthettek transzplantációs alternatívát. Újabban két vagy több köldökvérőssejt-graft együttes felhasználásával már ezt a problémát is sikerült megoldani. Világszerte és Európa sok országában is működnek állami támogatással fenntartott, közösségi köldökvérőssejt-bankok.
E bankokból (pl. New Yorkból, Barcelonából, Prágából és Leuvenből) magyar betegek is kaptak őssejtkészítményt. Sajnos Magyarországon még nem létesült hasonló közösségi bank, és csak üzleti alapon működő, saját felhasználásra gyűjtő magánbankok jöttek létre. Egy hazai közösségi őssejtbank létrehozása sürgető feladat, amely lerövidíthetné a várólistán várakozó betegek számára a donorkeresés időtartamát, felgyorsíthatná a transzplantációs aktivitást. A közösségi bank a sajátos fenotípussal rendelkező, az önkéntes donor regiszterekben nem megfelelően reprezentált kisebbségek számára jelenthet különösen nagy segítséget az alkalmas donor megtalálásában.
A klónozás és az őssejtek terápiás és kutatási felhasználásának etikai kérdései Az őssejtek gyógyászati alkalmazása jelenleg az orvos-biológiai kutatások talán legizgalmasabb és legdivatosabb témaköre. Ezeknek a kutatásoknak számos etikai vonatkozása van, amelyek a közvélemény érdeklődésének középpontjában állnak. Az őssejtforrások kérdése több problémát felvet; közöttük talán a legfontosabb problémakört az embrionális őssejtek jelentik. Ezen belül is két alapvető kérdés az IVF központokban a számfeletti előébrények esetleges felhasználásának problémája, illetve az őssejtkutatásra létrehozott preembriók kérdése. A számfeletti preembriók megsemmisítése helyett a szigorúan szabályozott felhasználás lehetőségeinek alternatívája ügyében a tudományos társadalom megosztott, míg egyetlen EU tagállam sem támogatja az előébrények kizárólag embrionálisőssejt-kutatás céljából történő létrehozását. Az őssejtfelhasználás etikai problémái között a terápiás célú alkalmazások kutatásának kérdése külön témakör. Sajnálatos és nem is indokolatlan a laikus társadalom bizalmatlansága, illetve a közelmúlt egyes eseményei miatt fellépő kutatásellenesség. A gyógyító felhasználás eszközei a köldökzsinórvérből izolált őssejtek tárolását végző őssejtbankok („saját felhasználásra tároló” illetve közösségi, nyilvános sejtbankok – jelenleg 22 „public cord blood bank” és 24 „private bank” működik az Egyesült Államokban). Itt számos megoldatlan szakmai, pénzügyi és etikai kérdés van: többek között a privát bankban tárolt sejtek felhasználásának szakmai-etikai kérdései, az úgynevezett „biologic insurance” kérdése, a hosszú távú felhasználás szakmai, a tárolás pénzügyi bizonytalansága, a biztosítás kérdése, a „közérdek” mint szempont szakmai és etikai megjelenésének kérdése.
A közelmúltban több szakmai, etikai állásfoglalás született a privát őssejtbankok ellen. Kérdés többek között, hogy a privát sejtbankban tárolt őssejtek a gyermek vagy a szülő tulajdonát képezik-e; ki a felelős az esetlegesen nem megfelelő felhasználásért: az orvos vagy a sejtbank. Iparjogvédelmi, etikai, jogi kérdések merülnek fel a bank felelősségét illetően; az USA-ban vannak ilyen típusú perek. Az őssejtkutatások finanszírozásának etikai kérdései: alternatívaként merül fel az állami vagy magánfinanszírozás kettőssége elsősorban az USA-ban, míg Európában az EU- vagy nemzeti finanszírozás kérdése. Az EU VII. keretprogram embrionális őssejtkutatást nem támogat. A szabályozás etikai kérdésköre szintén nagyon lényeges: törvényi legyen vagy precedens jelleggel, etikai bizottsági állásfoglalások útján történjen? Számos megfontolás vetődik fel: nemzeti vagy európai szabályozást alakítson ki az EU? Ebben ipari-üzleti megfontolások is szerepet játszanak, hiszen a biotechnológiai ipar fontos területét érintő kérdésről van szó. Az is felmerül, hogy az őssejtek külön szabályozandó területet jelentenek-e vagy együtt a többi kutatással kell ezt is szabályozni. A klónozás szabályozását illetően Magyarországon az elsők között súlyosan szankcionalizálják a reproduktív klónozást, amivel a BTK külön foglalkozik. Általános dilemma, hogy mit és mikor szükséges tiltani és hogyan – mint a modern tudomány alapvető etikai ellentmondása a haladás „esetleges megállításáról”. A tájékoztatás etikája külön hangsúllyal jelentkezik e területen. Így az, hogy mire lehet – valóban – felhasználni az őssejteket jelenleg, illetve a biológiai biztosítás speciális kérdése. Szembekerülhet az üzleti és a közérdek (véradás, transzplantáció analógiája), továbbá halmozottan jelentkeznek a nem „őssejtspecifikus” emberi problémák (valótlan szenzációkkal az újságok címoldalára kerülés). Fokozottan hangsúlyos a sajtó tájékoztatási felelőssége, a közérdek kérdésének megjelenése és az állam felelőssége.
Új megállapítások, ajánlások 1. Az őssejtek egyedülálló tulajdonságaik révén a tudományos élet és a kutatás élvonalában szerepelnek. 2. Az élet első napjaiban csíraállapotban osztódó embrionális őssejtek még olyan képességgel rendelkeznek, hogy belőlük egész szervezetünk kifejlődhet. Ezeket a sejteket reproduktív célú klónozásra tiltott felhasználni, a terápiás célú alkalmazás ma még vita tárgya. 3. A szöveti őssejtek átültetése elsősorban súlyos, életet veszélyeztető vérképző- és immunrendszeri betegségek (pl. leukaemia) kezelésében mindennapi klinikai gyakorlat. A saját csontvelői őssejteken kívül idegen őssejtek és a köldökzsinórvérben található őssejtek használhatók. 4. Az őssejtbankok három típusa létezik. A közösségi bankban tárolják az önkéntesen adományozott köldökzsinórvér-egységeket, amelyek kivizsgáltan és szövettípus szerint sorakoznak mélyfagyasztva. Közvetlen gyógyító céllal (direkt donáció) veszik le a köldökzsinórvért akkor, ha a családban olyan megbetegedés várható, amely őssejtátültetéssel gyógyítható. A privát őssejtbankok annak kínálnak őssejttárolást szolgáltatás formájában, aki kizárólag saját célra kívánja gyermeke őssejtjeit megőrizni. 5. Szakmailag megalapozott és tisztességes tájékoztatás esetén bárki dönthet a köldökzsinórvér tárolása mellett. 6. Fontos hangsúlyozni, hogy a köldökzsinórvérből izolálható őssejtek valamikori hasznosíthatóságának elvi igénye nem lehet akadálya annak, hogy az újszülött kellő vérmennyiséggel kezdje az életét. Köldökzsinórvér gyűjtése kizárólag az újszülött és az édesanya érdekeit elsőrangúnak tekintve, a szülészorvos belátása alapján történhet. A magzat világrajöttekor a köldökzsinórt nem azonnal vágjuk át, hanem lehetőséget adunk akár 30-60 másodperces köldökzsinórvér-transzfúzióra, mely akkor tekinthető elegendőnek, ha a köldökzsinór ereiben megszűnik a pulzálás. Az újszülöttnek nemcsak a vas- és hemoglobinigényét elégítjük ki ezáltal, hanem biztosítjuk a kellő mennyiségű vérvolument a zavartalan keringéshez. Különösen érvényes ez a koraszülöttekre, akiknél csak kivételes esetben történhet korai köldökzsinórellátás. Az újszülött érdekének figyelmen kívül hagyása egy életre szólóan hátrányt jelenthet egészségében. Jóllehet csak ezreléknyi nagyságrendű esély van arra, hogy a köldökzsinórból kivont őssejtekre a gyermeknek valaha szüksége lesz, mégis a nagy költségek ellenére egyre többen kérik, hogy gyűjtsünk
köldökzsinórvért az általuk hozott műanyag zsákba. Ha ilyen kérés felmerül, a szülést vezető orvosnak az újszülött egészségének veszélyeztetése nélkül a vért le kell vennie, és ennek tényét fel kell tüntetnie a kórlapban. A gyűjtött vért általában az édesanya megbízottja (férje, párja) juttatja el a tárolást végző laboratóriumba.
Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár, az I. számú Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika igazgatója
Jegyzetek
Jegyzetek
30. „A szülészet-nőgyógyászat pszichoszociális vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 30. (1998. december 10.) 31. „A szülészet-nőgyógyászat és a neonatologia szív- és érsebészeti vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 31. (1999. február 25.) 32. „Chemotherapia a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 32. (1999. május 6.) 33. „Többes fogamzás - többes terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 33. (1999. szeptember 30.) 34. „Sexologia az új évezred küszöbén” Baross utcai Szülészeti Esték 34. (1999. december 9.) 35. „Vitatott kérdések a szülészetben” Baross utcai Szülészeti Esték 35. (2000. február 10.) 36. „Vitatott kérdések a nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 36. (2000. május 11.) 37. „Genetikai tanácsadástól a praeimplantatiós diagnosztikáig: 10 éves a klinika genetikai szolgáltatása” Baross utcai Szülészeti Esték 37. (2000. szeptember 28.) 38. „A szülészet-nőgyógyászat jogi vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 38. (2000. december 7) 39. „Eredmények az intenzív újszülöttellátásban: 25 éves a Neonatális Intenzív Centrum (NIC) klinikánkon” Baross utcai Szülészeti Esték 39. (2001. február 15.) 40. „Sürgősségi ellátás a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 40. (2001. május 10.) 41. „Diabetes és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 41. (2001. szeptember 27.) 42. „Új szülészeti trendek a szülészet-nőgyógyászati ellátásban” Baross utcai Szülészeti Esték 42. (2001. december 13.) 43. „Fiatalkorúak sexualis felvilágosítása és hormonális fogamzásgátlása” Baross utcai Szülészeti Esték 43. (2002. február 14.) 44. „Az urogynecologia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 44. (2002. május 16.) 45. „A szülészet-nőgyógyászat immunológiai vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 45. (2002. szeptember 26.) 46. „Palliatív kezelés a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 46. (2002. december 12.) 47. „Epilepsia és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 47. (2003. február 13.) 48. „A terhesgondozás hazai gyakorlatának aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 48. (2003. május 15.) 49. „A polycystás ovarium (PCO) syndroma” Baross utcai Szülészeti Esték 49. (2003. szeptember 25.) 50. „Geronto-gynaecologia. Az idős nőbetegek interdisciplináris ellátása” Baross utcai Szülészeti Esték 50. (2003. december 11.) 51. „Szülészeti sepsis a 21. században” Baross utcai Szülészeti Esték 51. (2004. február 12.) 52. „Pajzsmirigy és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 52. (2004. május 13.) 53. „Magzati és újszülöttsebészet” Baross utcai Szülészeti Esték 53. (2004. szeptember 23.) 54. „A gyermeknőgyógyászat aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 54. (2004. december 9.) 55. „A magzat agykárosodásának kockázati tényezői terhesség és szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 55. (2005. február 17.) 56. „Új nőgyógyászati műtéti eljárások. 5 éves a Klinika új műtőblokkja és intenzív osztálya” Baross utcai Szülészeti Esték 56. (2005. május 12.) 57. „Újabb eredmények a genetikában. 15 éves a Klinika genetikai szolgáltatása” Baross utcai Szülészeti Esték 57. (2005. szeptember 29.) 58. „Depresszió a nő egyes életszakaszaiban” Baross utcai Szülészeti Esték 58. (2005. december 15.) 59. „A szoptatás orvosi szempontjai” Baross utcai Szülészeti Esték 59. (2006. február 16.) 60. „Klónozás,őssejtek” Baross utcai Szülészeti Esték 60. (2006. május 18.) (A kiadványok a klinika titkárságán beszerezhetők)
A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának kiadványai 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.
„A placenta pathomorphológiája és ultrahangdiagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 1. (1991. október 3.) „A cerebrospinalis malformatiók praenatalis szűrése és diagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 2. (1991. december 12.) „A Down-syndroma praenatalis szűrése és diagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 3. (1992. február 6.) „A vesék és a vizeletelvezetőrendszer rendellenességeinek praenatalis és újszülöttkori szűrése, diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 4. (1992. május 27.) „Az idő előtti burokrepedés” Baross utcai Szülészeti Esték 5. (1992. szeptember 17.) „A méhnyakrák szűrése, diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 6. (1992. december 10.) „A molekuláris genetika klinikai alkalmazása” Baross utcai Szülészeti Esték 7. (1993. február 11.) „A postmenopausalis osteoporosis” Baross utcai Szülészeti Esték 8. (1993. május 13). „A méhnyak zárófunkciója. Méhszájzárás, méhszájérlelés és méhnyaktágítás” Baross utcai Szülészeti Esték 9. (1993. szeptember 30.) „Az endometrium-carcinoma diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 10. (1993. december 16.) „A szülészeti-nőgyógyászati anesztézia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 11. (1994. február 10.) „A méhen kívüli terhesség modern diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 12. (1994. május 12.) „A hypoxiás magzat és újszülött” Baross utcai Szülészeti Esték 13. (1994. október 13.) „A vulva és a vagina rosszindulatú daganatainak elváltozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 14. (1994. december 15.) „Szülészeti infektológia” Baross utcai Szülészeti Esték 15. (1995. február 16.) „Nőgyógyászati infektológia” Baross utcai Szülészeti Esték 16. (1995. május 18.) „Az endometriosis diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 17. (1995. szeptember 28.) „A petefészekrák diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 18. (1995. december 14.) „A neonatológia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 19. (1996. február 15.) „A sikertelen terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 20. (1996. május 16.) „Haematológiai szövődmények terhességben és a szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 21. (1996. szeptember 26.) „A daganatos beteg szupportív kezelése és pszichoszociális támogatása” Baross utcai Szülészeti Esték 22. (1996. december 12.) „A transzplantáció szülészeti vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 23. (1997. február 13.) „Hüvelyi műtétek” Baross utcai Szülészeti Esték 24. (1997. május 15.) „A fogamzásgátlás aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 25. (1997. szeptember 25.) „A szülés alatti észlelés és a per vias naturales szülés vezetése” Baross utcai Szülészeti Esték 26. (1997. december 11.) „A terhességi hypertonia, praeeclampsia és eclampsia” Baross utcai Szülészeti Esték 27. (1998. február 12.) „Perinatalis pathologia” Baross utcai Szülészeti Esték 28. (1998. május 28.) „A tüdő betegségei terhesség és szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 29. (1998. szeptember 24.) (folyt. a borító belső oldalán) Skorpió Repro Stúdió Kft. (52) 412-131, 413-553
