Baross utcai Szülészeti Esték (62)
A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának szakmai továbbképző sorozata
„Cervixcarcinoma és a humán papillomavírus (HPV)”
Előadók:
Dr. Berencsi György osztályvezető főorvos Országos Közegészségügyi Intézet Virológiai Osztály, Budapest
Dr. Csapó Zsolt egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Dr. Demeter Attila egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Dr. Füle Tibor PhD ösztöndíjas Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
Dr. Kovalszky Ilona tudományos főtanácsadó Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet
Dr. Patkós Péter egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Dr. Sipos Norbert egyetemi tanársegéd Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Dr. Szánthó András egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika
Szponzor: MSD Magyarország Kft. és a GlaxoSmithKline Kft. Budapest, 2006. szeptember 21.
A világon évente 490.000 új cervixcarcinomát diagnosztizálnak, a méhnyakrák okozta halálesetek száma 240.000-re tehető. Az utóbbi tíz év magyarországi adatai valamelyest csökkenő tendenciát mutatnak a betegség incidenciáját illetően, 2005-ben 1098 új esetet fedeztünk fel, a halálozási adatok ezzel szemben szignifikánsan nem változtak, kb. 500 beteget veszítünk el évente.
A rákmegelőző állapotok, a cervixcarcinoma stádiumai A rákmegelőző állapotok közös sajátja az invazivitás hiánya, vagyis a dysplasticus eltérések a hám basalis membránját nem haladják meg. A carcinoma in situ fogalma mint a méhnyakrák megelőző állapota 1930-ban jelent meg a tudományos köztudatban. A cervicalis intraepithelialis neoplasia enyhe formájában (CIN I) csupán a hám basalis harmadában észlelhetők a dysplasia szöveti jelei, CIN II esetében a portiohám kétharmada érintett, míg CIN III-ról akkor beszélünk, ha fennállásakor a hám teljes vastagságában atypiát mutató sejtek láthatók. Egyes szerzők a CIN II és CIN III fokozatot az ún. high-grade CIN fogalmába vonták össze, mivel ezt a két csoportot a prognózis és a terápiás konzekvenciák szempontjából szorosabban összetartozónak vélik. A cervixcarcinoma stádiumbeosztását két egymásnak teljes mértékben megfelelő, a FIGO- (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstetrique) és a TNM-rendszer írja le. Az SGO (Society of Gynecologic Oncologists) leírása az előbbiekhez képest a mikroinvazív carcinoma kapcsán mutat eltérést, mivel követelményként fogalmazza meg a nyirokér-rések daganatsejt-mentességét is. A FIGO-beosztás tulajdonképpen klinikai stádiumbeosztás, és mint ilyet a műtéti lelet és a postoperativ patológiai feldolgozás eredménye nem változtathatja meg. Ebből viszont az is következik, hogy a klinikai stádiumbeosztás és a sebészi klasszifikáció között eltérés lehet, leggyakrabban az ún. „understaging”, vagyis stádium-alulbecslés fordul elő. Ez I/B stádium esetén a 30%-ot, II/B-ben a 25%-ot és III/B kapcsán akár a 40%-ot is elérheti. A stádium-meghatározó vizsgálatok közé a fizikális vizsgálat, a colposcopia, a conisatum vagy biopsiás anyag szövettani feldolgozása, a mellkas-rtg, az intravenás urographia, a cystoscopia és a rectoscopia tartozik. Az ajánlásban a CT, az MRI és a PET nem szerepel. A képalkotó technikák utóbbi évek során tapasztalható fejlődése vélhetően pontosabbá teszi majd a cervixcarcinoma klinikai stádium-meghatározását is, amennyiben ezen vizsgálatokat javasolni fogják a figyelembe veendő szempontok közé.
A humán papillomavírus (HPV) kimutatása méhnyakrákban Egy 1999-ben közölt, 22 ország 932 cervixcarcinomás betegére kiterjedő tanulmány a daganatok 99,7%-ában mutatta ki magas rizikójú HPV-DNS jelenlétét. A világon az összes emberi daganat 6,1%-a HPV eredetű (World Cancer Report 2003.). A humán papillomavírus okozza a leggyakoribb, nőket és férfiakat egyaránt érintő vírusfertőzést. Világszerte a szexuálisan aktív nők több mint 50%-át érintette élete során HPV-fertőzés, a 15–24 év közötti nők és férfiak mintegy negyede érintett. Több hazai felmérés szerint a magyar női lakosság 17–27%-a fertőződött meg humán papillomavírussal, a fertőzöttek 80%-ában az infectio csupán átmeneti állapotot jelent. Eddig több mint 100 HPV-genotípust fedeztek fel, melyek közül 30 fordul elő az anogenitalis nyálkahártyában. Ezek közül 15 vírus esetében mutattak ki összefüggést a méhnyakrákkal. Az összes méhnyakrák 70%-ában a 16-os vagy a 18-as genotípus található meg, a condylomák 90%-ában pedig a 6-os vagy a 11-es típus mutatható ki. Az alacsony onkogenitású HPV-típusok jelenléte csak minimális daganatkockázatot jelent. Jelenlegi ismereteink szerint az áttéttel rendelkező nyirokcsomók szignifikánsan nagyobb arányban tartalmaznak magas rizikójú HPV-szekvenciát, mint az áttéttel nem rendelkezők. Az áttétes nyirokcsomók kb. 70%-a víruspozitív. A fentiekből következően a HPV-szekvenciák kimutatását a nyirokcsomókban nem tekinthetjük a micrometastasisok egyértelmű jelzésének, így diagnosztikus eszköznek, prognosztikai tényezőnek és prediktív faktornak sem.
A papillomavírusok virológiai jellemzői A papillomavírusoknak a legősibb emlősökig visszanyúló története van. Két fő alkotórészük közül az egyik a vírusburok (kapszid), amely 72 kapszomérből áll. A kapszomérek két fehérjéből épülnek fel (L1 és L2). A másik alkotóelem a vírus genomja, amely duplaszálú, gyűrűalakú, mintegy 8000 nukleotidpár alkotja. A vírusfertőzés a hám felületes sérülését követően a basalis sejtréteg és a subcutan matrix laminin 5 (LN5) és mucopolysaccharida receptoraihoz kapcsolódva következik be. A fertőzést követően a vírus az immunrendszer veleszületett mechanizmusait gátolja (dendritikus sejtek, macrophagok, interferon és gyulladásos citokinek). Ennek tulajdonítható, hogy a papillomavírusoknak nincsenek szerotípusai. Az immunszelekció az évek alatt kialakuló citotoxikus immunitás
következtében jön létre. A 8 korai fehérje (E1-8), az immunrendszer számára prezentált epitópjai teremtik meg annak a lehetőségét, hogy a szemölcsök, papillomák és condylomák egy része az immunitás hatására visszafejlődik. A DNS szabályozó szakasza, az LCR (nem kódoló régió) felelős a különböző mértékű daganatkeltő képességért. A DNS vírusok szaporodását az teszi lehetővé, hogy a megfertőzött sejteket sejtoszlásra kényszeríti, hogy az LCR számára szükséges serkentő anyagokat a gazdasejt megtermelje. A korai fehérjék közül az E5, E6 és E7 a papillomavírusok onkogénjei. Az általuk kódolt onkoproteinek megkötik a gazdasejtek p53-as (E6) és Rb (E7) tumor-szupresszor-génjeit. Ezáltal kontrollálatlan proliferatio indulhat meg, és a keratinocyták immortalizálódhatnak. A vírus, amely kizárólag hámszövettel borított szerveket támad meg, elsősorban a gyorsan osztódó keratinocytákban telepszik meg. Egyelőre nem tudjuk, hogy mi a magyarázata, de a HPV sokkal könnyebben hatol be a női anogenitalis régió hámszöveteibe, mint egyéb helyekre. Ezek a laphámsejtek elsősorban a stratum germinativumban, kisebb mértékben a stratum spinosumban, döntően a transformációs zónában találhatók. Először a korai nem strukturális proteinek expresszálódnak (főleg E1-5), az E6 és E7 csak perzisztáló, magas onkogenitású törzsekkel való fertőzöttség esetén expresszálódik, majd megjelenhetnek a késői vagy a strukturális fehérjék (L1-2) is. Mivel a vírusképződés csak a szaruképződésre képes sejtekben történik meg, ezért nem találkozik az immunrendszer a kapszid-antigénekkel. Csak a Langerhans-dendriticus sejtek képesek a késői (L1 és L2) antigéneket prezentálni az adaptív immunitás számára. A verrucák, condylomák és papillomák elmúlását követően a vírusgenomok sejteredetű hisztonokból keletkező nucleosomák alkotta „minikromoszóma” formájában maradnak a sejtmagokban. Ameddig az E2 korai fehérje keletkezik, addig az episomalis (minikromoszóma) állapot változatlan. A vírusgenom törése és az E2 gén károsodása eredményezi azt, hogy a vírus-DNS beleolvad a sejt-DNS-be (kovalens integratio) és ott kialakulnak a rosszindulatú daganatos elfajulás feltételei. A 8-as kromoszóma és a c-myc onkogén is szerepet játszik a kontrollálatlan sejtnövekedés, a méhnyakrák kialakulásának folyamatában.
A HPV a citológiai kenetekben 1988-ban az Amerikai Egyesült Államokbeli Bethesda városban összegyűlt citopatológusok által felállított és azóta alig módosított Bethesda-rendszer a citológiai vizsgálatok egységes értékelését teszi lehetővé. Részletes leíró véleményt ad, a szövettanban használatos fogalmakkal rokon, vagy azzal azonos kifejezéseket használ. Lehetőség nyílik a kenet minőségének rögzítésére, valamint összefoglaló értékelésére. A Bethesda-rendszer szerint kiadott lelet folyamatos konzultációt biztosít a szövettanász és a nőgyógyász között. Jelenleg a betegek kivizsgálása és a leleteken nyugvó kezelése kizárólagosan a Bethesda-rendszer alapján fogadható el. Az új rendszer a produktív HPV-fertőzés jelenlétére külön csoportban utal. A produktív HPV-fertőzésnek klasszikus és nem klasszikus (minor) jelei vannak. A klasszikus jelek közé tartozik a koilocyta, a dyskeratocyta vagy a macrocyta sejtalak megjelenése. A minor jelek ugyanakkor önmagukban nem bizonyító erejűek, és további vizsgálatokat tehetnek szükségessé. Fontos megemlíteni, hogy miközben a koilocyta a HPV-fertőzés patognomikus jele, a sejtalak morfológiája nem utal a HPV-típusára.
Colposcopia, a vírusos kép A mindennapos nőgyógyászati vizsgálat és colposcopizálás során rendkívül gyakran találkozunk a vulva, a hüvely és a méhnyak vírus okozta elváltozásaival. A colposcopos képen a vírusfertőzés abnormalis vagy atypusos elváltozást mutathat. Az elváltozás éles elhatárolódása, egyenetlen felszíne, csipkézett szélei, az ún. öbölképződés, a nyelv alakú eltérés jellegzetesen vírus okozta folyamatra utalhat. Maga az elváltozás szerkezetileg nívókülönbség, pontozottság, tagozottság, leukoplakia vagy atypusos erek formájában nyilvánulhat meg. Az 1990-es római colposcopos nevezéktan módosítását 2002-ben Barcelonában végezték el. Ennek során a colposcopos eltérések vírus eredetéről szerzett friss ismeretek is beépültek a rendszerbe, valamint a finom és a durva elváltozások megkülönböztetése is nagy hangsúlyt kapott. A colposcopiával kapcsolatban ugyanakkor szükséges kiemelni, hogy szűrésre csak citológiai mintavétel egyidejű végzésével alkalmas, és minden kifinomultsága ellenére megmarad szűrővizsgálati módszernek. A diagnosztikában az utolsó szó mindig a szövettani vizsgálaté.
Vakcináció az onkogén HPV-biotípusok ellen Miután a 70-es években igazolták a HPV-szerepét a méhnyakrák kialakulásában, felvetődött a kérdés, hogy lehetséges-e immunizáció a HPV ellen? Kezdetben nehézséget jelentett, hogy a HPV gyenge immunogén, nem okoz viraemiát, nem okoz cytolysist, nem vált ki gyulladásos válaszreakciót, de az immunizáció létrehozásának a legnagyobb akadálya az volt, hogy a HPV, amely sejten kívül nem életképes, „in vitro” körülmények között sejt-, vagy szövettenyészetben nem volt tenyészthető. A profilaktikus vakcinálás alapja az a felismerés volt, hogy 5 molekula L1 vagy L2 kapszidfehérje (kapszomér) rozettaszerűen spontán összeállhatnak pentamerré vagy az ún. vírusszerű, de nem fertőző részecskékké, amelyek vírus-neutralizáló ellenanyagok termelését válthatják ki. Profilaktikus HPV-vakcináció esetén az immunrendszer antigénként az L1 strukturális fehérje konformációs epitópjait ismeri fel. Napjainkig 2 profilaktikus vakcina egy quadrivalens (a 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusok ellen) és egy bivalens (a 16-os és 18-as típusok ellen) klinikai vizsgálatai mutattak ígéretes eredményeket. Közülük 2006-ban a quadrivalens védőoltást mind a tengerentúlon, mind az Európai Unióban regisztrálták, és bevezették az alkalmazását. Ezek a vakcinák élő vírust (virális DNS-t) nem tartalmaznak, hanem géntechnológiai eljárással (rekombináns géntechnológiával) vagy élesztőgomba sejtekben (quadrivalens) vagy Baculovírusban (bivalens vakcina) előállított L1 típusú víruskapszid összetevőket (VLP = vírus-like particle), amelyek tulajdonképpen üres kapszidburkok, ugyanakkor képesek specifikus ellenanyag (IgG) termelésének a kiváltására. Mindkét profilaktikus vakcinát egy oltási sorozatban kell beadni intramuscularisan. A quadrivalenset 0, 2 és 6 hónapos, a bivalenset 0, 1 és 6 hónapos intervallum betartásásával ajánlják. A profilaktikus vakcinák hatékonyságát fázis II és fázis III (prospektív randomizált vizsgálatok) tanulmányokban egyaránt bizonyították. Az eddigi megfigyelések szerint az antitesttiter az első oltás után 7 hónappal tetőzik, a 24. hónapban csökkeni kezd, majd legkésőbb a 60. hónapig stabilizálódik. Az immunitás pontos időtartama jelenleg még nem ismert, ezért nem javasolt az újszülöttek, illetve a kisgyermekek profilaktikus HPV-vakcinálása. A legkorábbi életkor, amikor a gyermek oltható, a 9. év. Egyelőre nem határoz-
ható meg az immunogenitást biztosító minimális ellenanyagszint. Nem tudjuk, hogy a HPV által okozott egyéb daganatok (pl. fej-nyaki) megelőzésében milyen szerepe lehet a profilaktikus vakcináknak. Ennek oka, hogy ezeknek a daganatoknak az incidenciája nagyon alacsony az eddig vizsgált fiatal populációban. Terápiás HPV-vakcináció esetén antigénként a korai fehérjék közül csak az E6 és az E7 jön szóba, mert a súlyos dysplasiás szövetekben, illetve az invazív folyamatokban csak ezek mutathatók ki. Ebben az esetben a vakcináció célja a citotoxikus, CD-4 pozitív T-lymphocyták aktiválása. Ezek is rekombináns vakcinák, amelyek módosított E6-os és E7-es proteint tartalmaznak. A legígéretesebb vakcinálási stratégia a profilaktikus és a terápiás HPV-vakcinálás kombinálása oly módon, hogy fúziós proteint hoznak létre a HPV-16 L2es strukturális proteinjéből, illetve az E6 és E7 proteinekből. Sajnos, egyelőre a terápiás HPV-vakcinákkal szerzett klinikai tapasztalatok nem meggyőzőek. A jelenleg egyedül engedélyezett quadrivalens vakcina alkalmazási előírása szerint az oltás alkalmas a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusa által okozott CIN II/III, VIN II/III, condyloma, illetve méhnyakrák megelőzésére. A javasolt életkor-csoportok a 9–15 éves gyerekek, illetve a 16–26 év közötti fiatal nők.
Megállapítások, ajánlások 1. A méhnyakrák gyakorisága hazánkban az utóbbi években valamelyest csökkent, de a halálozási adatok nem változtak. A magyar női populációnak továbbra is csak alacsony hányada vesz részt a szervezett szűrővizsgálatokon. 2. A méhnyakrák kialakulásának legfontosabb, de nem kizárólagos oka a hosszú ideje fennálló HPV-fertőzés. A cervixcarcinoma létrejöttéhez egyéb kofaktorok (pl. dohányzás) is szükségesek. 3. A HPV rendkívül elterjedt vírus, amely kizárólag hámmal fedett szerveket fertőz meg, elsősorban szexuális úton. Az átmeneti HPV-fertőzés nagyon gyakori, a rendszeres szexuális életet élő nők többsége találkozik a vírussal. A tartós HPV-fertőzés sokkal ritkább, ennek kialakulásához a vírus onko proteinjei mellett a gazdaszervezet immunrendszerének működési zavara is szükséges. 4. A két legveszélyesebb HPV-típus a 16-os és a 18-as, ezek mutathatók ki a méhnyakrákok döntő többségében. A magas onkogenitású HPV biotípusokkal történő fertőzés jelentős a méhnyakrák kialakulásában, de a tumor progressziójában a HPV szerepe már kisebb. 5. A profilaktikus HPV-vakcinák élő vírust nem tartalmaznak, esetükben az immunrendszer antigénként az L1 struktúrális fehérje konformációs epitópjait ismeri fel. Napjainkig 2 profilaktikus vakcina egy quadrivalens (a 6-os, 11-es, 16-os, 18-as típusok ellen) és egy bivalens (a 16-os és 18-as típusok ellen) klinikai vizsgálatai mutattak ígéretes eredményeket. Közülük 2006-ban a quadrivalens védőoltást az Európai Unióban is regisztrálták, és bevezették az alkalmazását. 6. A jelenleg egyedül engedélyezett quadrivalens vakcina alkalmazási előírása szerint az oltás alkalmas a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusa által okozott CIN II/III, VIN II/III, condyloma illetve méhnyakrák megelőzésére. A javasolt életkor-csoportok a 9–15 éves gyerekek, illetve a 16–26 év közötti fiatal nők. (18 éven aluliak esetén az oltáshoz legalább az egyik szülő beleegyezése szükséges). Fontos hangsúlyozni, hogy a szóbanforgó vakcina a HPV-vel összefüggő méhnyakrákos eseteknek csak a 70%-áért felelős HPV-genotípusokkal történő fertőződés ellen véd.
7. Amennyiben a páciensnek már volt szexuális kapcsolata, és a citológiai és/ vagy a colposcopos vizsgálat korábbi HPV-infectiót valószínűsít, a pácienst fel kell világosítani, hogy esetében a vakcina kevésbé lehet hatásos, hiszen csak olyan genotípusok ellen jelent védettséget, amelyekkel még nem fertőződött meg. Oltás előtt HPV-tesztelés általában nem indokolt. 8. A nőgyógyászati gyakorlatban a humán papillomavírus jelenléte a méhnyak felszínéről illetve a nyakcsatornából vett mintában PCR módszerrel mutatható ki. A DNS-diagnosztika lehetőséget nyújt a LR (low risk = alacsony kockázatú) és a HR (high risk = magas kockázatú) típusok elkülönítésére és egyedi azonosítására. A jelenlegi magyarországi finanszírozási rendszer szerint az OEP a HPV DNS-diagnosztikát és tipizálást abban az esetben finanszírozza, ha az érintettnél két előzetes citológiai mintavétel egybehangzóan atypusos leletet adott, illetve ha nála az előzőleg elvégzett szövettani vizsgálat cervicalis intraepithelialis neoplasiát igazolt. 9. Vakcináció terhességben nem javasolt, szoptató nők azonban kaphatnak oltást. 10. Fontos hangsúlyozni, hogy a vakcináció nem terápia. A már kialakult tartós HPV-fertőzés (anogenitalis dysplasiák), illetve invazív méhnyakrák kezelésére a profilaktikus vakcinák nem alkalmasak, ilyen esetekben a terápiás HPVvakcináció segíthetne. A terápiás HPV-vakcinákkal eddig szerzett klinikai eredmények csalódást keltettek. 11. Mindenképpen le kell szögezni, hogy a képalkotó eljárások terén és a terápiás módok kapcsán bekövetkezett fejlődés, valamint a profilaktikus HPVellenes vakcinák bevezetése sem teszi szükségtelenné az évenkénti nőgyógyászati rákszűrést! 12. A szexuális úton terjedő betegségek, így a HPV-fertőzés elkerülésének leghatékonyabb módja a nemi partnerek számának korlátozása és latexóvszer alkalmazása.
Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár, az I. számú Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika igazgatója
Jegyzetek
Jegyzetek
Jegyzetek
(folytatás a borító külső oldaláról)
51. „Szülészeti sepsis a 21. században” Baross utcai Szülészeti Esték 51. (2004. február 12.) 52. „Pajzsmirigy és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 52. (2004. május 13.) 53. „Magzati és újszülöttsebészet” Baross utcai Szülészeti Esték 53. (2004. szeptember 23.) 54. „A gyermeknőgyógyászat aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 54. (2004. december 9.) 55. „A magzat agykárosodásának kockázati tényezői terhesség és szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 55. (2005. február 17.) 56. „Új nőgyógyászati műtéti eljárások. 5 éves a Klinika új műtőblokkja és intenzív osztálya” Baross utcai Szülészeti Esték 56. (2005. május 12.)
57. „Újabb eredmények a genetikában. 15 éves a Klinika genetikai szolgáltatása” Baross utcai Szülészeti Esték 57. (2005. szeptember 29.) 58. „Depresszió a nő egyes életszakaszaiban” Baross utcai Szülészeti Esték 58. (2005. december 15.) 59. „A szoptatás orvosi szempontjai” Baross utcai Szülészeti Esték 59. (2006. február 16.) 60. „Klónozás,őssejtek” Baross utcai Szülészeti Esték 60. (2006. május 18.) 61. „A koraszülés megelőzése. Kockázatkezelés a perinatalis ellátásban. 30 éves az intenzív újszülöttosztály (NIC) klinikánkon.” Baross utcai Szülészeti Esték 61. (2006. szeptember 21.) 62. „Cervixcarcinoma és a humán papillomavírus (HPV)” Baross utcai Szülészeti Esték 61. (2006. december 14.)
(A kiadványok a klinika titkárságán beszerezhetők, a korábbi kiadványok a tankönyvhöz tartozó DVD-lemezen hozzáférhetők, 2007-től pedig a friss összefoglalók a www.papp-szülészet.hu honlapon is olvashatók)
A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikájának kiadványai 1. „A placenta pathomorphológiája és ultrahangdiagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 1. (1991. október 3.) 2. „A cerebrospinalis malformatiók praenatalis szűrése és diagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 2. (1991. december 12.) 3. „A Down-syndroma praenatalis szűrése és diagnosztikája” Baross utcai Szülészeti Esték 3. (1992. február 6.) 4. „A vesék és a vizeletelvezetőrendszer rendellenességeinek praenatalis és újszülöttkori szűrése, diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 4. (1992. május 27.) 5. „Az idő előtti burokrepedés” Baross utcai Szülészeti Esték 5. (1992. szeptember 17.) 6. „A méhnyakrák szűrése, diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 6. (1992. december 10.) 7. „A molekuláris genetika klinikai alkalmazása” Baross utcai Szülészeti Esték 7. (1993. február 11.) 8. „A postmenopausalis osteoporosis” Baross utcai Szülészeti Esték 8. (1993. május 13). 9. „A méhnyak zárófunkciója. Méhszájzárás, méhszájérlelés és méhnyaktágítás” Baross utcai Szülészeti Esték 9. (1993. szeptember 30.) 10. „Az endometrium-carcinoma diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 10. (1993. december 16.) 11. „A szülészeti-nőgyógyászati anesztézia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 11. (1994. február 10.) 12. „A méhen kívüli terhesség modern diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 12. (1994. május 12.) 13. „A hypoxiás magzat és újszülött” Baross utcai Szülészeti Esték 13. (1994. október 13.) 14. „A vulva és a vagina rosszindulatú daganatainak elváltozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 14. (1994. december 15.) 15. „Szülészeti infektológia” Baross utcai Szülészeti Esték 15. (1995. február 16.) 16. „Nőgyógyászati infektológia” Baross utcai Szülészeti Esték 16. (1995. május 18.) 17. „Az endometriosis diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 17. (1995. szeptember 28.) 18. „A petefészekrák diagnosztikája és terápiája” Baross utcai Szülészeti Esték 18. (1995. december 14.) 19. „A neonatológia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 19. (1996. február 15.) 20. „A sikertelen terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 20. (1996. május 16.) 21. „Haematológiai szövődmények terhességben és a szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 21. (1996. szeptember 26.) 22. „A daganatos beteg szupportív kezelése és pszichoszociális támogatása” Baross utcai Szülészeti Esték 22. (1996. december 12.) 23. „A transzplantáció szülészeti vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 23. (1997. február 13.) 24. „Hüvelyi műtétek” Baross utcai Szülészeti Esték 24. (1997. május 15.) 25. „A fogamzásgátlás aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 25. (1997. szeptember 25.)
26. „A szülés alatti észlelés és a per vias naturales szülés vezetése” Baross utcai Szülészeti Esték 26. (1997. december 11.) 27. „A terhességi hypertonia, praeeclampsia és eclampsia” Baross utcai Szülészeti Esték 27. (1998. február 12.) 28. „Perinatalis pathologia” Baross utcai Szülészeti Esték 28. (1998. május 28.) 29. „A tüdő betegségei terhesség és szülés alatt” Baross utcai Szülészeti Esték 29. (1998. szeptember 24.) 30. „A szülészet-nőgyógyászat pszichoszociális vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 30. (1998. december 10.) 31. „A szülészet-nőgyógyászat és a neonatologia szív- és érsebészeti vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 31. (1999. február 25.) 32. „Chemotherapia a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 32. (1999. május 6.) 33. „Többes fogamzás - többes terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 33. (1999. szeptember 30.) 34. „Sexologia az új évezred küszöbén” Baross utcai Szülészeti Esték 34. (1999. december 9.) 35. „Vitatott kérdések a szülészetben” Baross utcai Szülészeti Esték 35. (2000. február 10.) 36. „Vitatott kérdések a nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 36. (2000. május 11.) 37. „Genetikai tanácsadástól a praeimplantatiós diagnosztikáig: 10 éves a klinika genetikai szolgáltatása” Baross utcai Szülészeti Esték 37. (2000. szeptember 28.) 38. „A szülészet-nőgyógyászat jogi vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 38. (2000. december 7) 39. „Eredmények az intenzív újszülöttellátásban: 25 éves a Neonatális Intenzív Centrum (NIC) klinikánkon” Baross utcai Szülészeti Esték 39. (2001. február 15.) 40. „Sürgősségi ellátás a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 40. (2001. május 10.) 41. „Diabetes és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 41. (2001. szeptember 27.) 42. „Új szülészeti trendek a szülészet-nőgyógyászati ellátásban” Baross utcai Szülészeti Esték 42. (2001. december 13.) 43. „Fiatalkorúak sexualis felvilágosítása és hormonális fogamzásgátlása” Baross utcai Szülészeti Esték 43. (2002. február 14.) 44. „Az urogynecologia aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 44. (2002. május 16.) 45. „A szülészet-nőgyógyászat immunológiai vonatkozásai” Baross utcai Szülészeti Esték 45. (2002. szeptember 26.) 46. „Palliatív kezelés a szülészet-nőgyógyászatban” Baross utcai Szülészeti Esték 46. (2002. december 12.) 47. „Epilepsia és terhesség” Baross utcai Szülészeti Esték 47. (2003. február 13.) 48. „A terhesgondozás hazai gyakorlatának aktuális kérdései” Baross utcai Szülészeti Esték 48. (2003. május 15.) 49. „A polycystás ovarium (PCO) syndroma” Baross utcai Szülészeti Esték 49. (2003. szeptember 25.) 50. „Geronto-gynaecologia. Az idős nőbetegek interdisciplináris ellátása” Baross utcai Szülészeti Esték 50. (2003. december 11.) (folytatás a borító belső oldalán)
Skorpió Repro Stúdió Kft. (52) 412-131, 413-553
