7
BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Psoriasis 2.1.1 Definisi Psoriasis vulgaris adalah penyakit inflamasi kronis yang ditandai dengan plak eritema berbatas tegas ditutupi skuama putih tebal berlapis dengan predileksi terutama pada ekstremitas bagian ekstensor seperti siku dan lutut, kulit kepala, lumbosakral, bokong dan genitalia, terdapat tanda auspitz, koebner dan fenomena bercak lilin yang positif. (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.2 Epidemiologi Psoriasis tersebar di seluruh dunia. Prevalensinya diberbagai populasi bervariasi dari 0,1% hingga 11,8%. Di Amerika Serikat prevalensi psoriasis berkisar 2,2% sampai 2,6% dengan perkiraan 150.000 kasus baru didiagnosis tiap tahunnya. Prevalensi psoriasis di RSUP dr. Kariadi semarang pada tahun 2003 hingga 2007 terdapat 198 kasus yaitu sebesar 0,97%. Psoriasis dapat menyerang semua kelompok umur, baik anak-anak hingga dewasa (Parisi dkk., 2013). Pada sebagian besar kasus yaitu kurang lebih 75% psoriasis terjadi pada umur kurang dari 40 tahun dengan puncak awitan psoriasi adalah pada usia 20 hingga 30 tahun (Basko dkk., 2012).
8
2.1.3 Patogenesis Patogenesis psoriasis sampai saat ini masih sulit untuk dipahami sehingga menarik untuk diteliti. Psoriasis memiliki penyebab yang multifaktorial, antara lain: adanya faktor genetik, faktor lingkungan dan gangguan sistem imun (Darouti dan Hay, 2010; Mohamad, 2013; Barrea dkk., 2015). Beberapa penelitian menemukan adanya peran genetik seperti lokus psoriasis susceptibility 1 (PSORS 1) pada kromosom 6p21, lokus PSORS 2 pada kromosom 17 dan Human Leucocyte Antigen (HLA) seperti HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-Bw57 dan HLA-DR7 pada psoriasis (Lestari, 2009). Pada lokus PSORS 2 terdapat gen ZNF750 berfungsi dalam proses diferensiasi keratinosit. Gen ini mengkode protein seng finger yang membutuhkan satu atau lebih ion Zn untuk menstabilkan strukturnya, sehingga mutasi pada gen ZNF750 dapat menyebabkan psoriasis (Birnbaum dkk. 2011; Cohen dkk., 2012). Faktor lingkungan yang berperan pada psoriasis adalah trauma, obesitas, merokok, stres, konsumsi alkohol, infeksi strepotococcal dan obat-obatan (Darouti dan Hay, 2010; Mohamad, 2013; Barrea dkk., 2015). Pada psoriasis terjadi hiperproliferasi dan diferensiasi abnormal keratinosit epidermis, inflamasi, perubahan vaskuler yang diperantarai oleh sistem imun (Lestari, 2009). Mekanisme sistem imun pada psoriasis melibatkan interaksi yang komplek antar sel imun dan sitokin-sitokin proinflamasi. Sel limfosit T merupakan sel utama yang berperan dalam patogenesis psoriasis. Sel imun lain yang juga berperan dalam patogenesis psoriasis adalah sel dendritik, sel natural killer (NK), sel mast, neutrophil, makrofag dan sel keratinosit. Pada lesi psoriasis sel T CD8+ terdapat di
9
epidermis sedangkan makrofag, sel dendritik dermal dan sel T CD4+ terdapat di dermis (Gudjonsson dan Elder, 2012). Sel dendritik yang matur akan menghasilkan berbagai macam sitokin yang memicu diferensiasi dan ekspansi sel Th1 (IL2), Th17 (IL-6, TGF-β1 dan IL23) dan Th22 (TNF-α dan IL-6). Sel-sel imun berkomunikasi melalui sitokin-sitokin yang dihasilkan akibat stimulasi dari bakteri, bahan kimia, sinar ultraviolet dan faktor iritatif yang lain (Chamian dan Krueger, 2004; Das dkk., 2009; Gudjonsson dan Elder, 2012; Coimbra dkk., 2012). Peran sitokin pada patogenesis psoriasis sudah banyak dibutikan. Psoriasis mengekspresikan berbagai macam sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL), tumor necrosis factor (TNF), dan interferon-γ (IFN- γ). Tumor necrosis factor-α banyak diekspresikan pada lesi psoriasis, dihasilkan oleh sel makrofag, sel T, sel mast, sel NK dan keratinosit. Sitokin ini berfungsi untuk meningkatkan pelepasan sitokin oleh limfosit dan kemokin oleh sel makrofag, meningkatkan ekspresi molekul adesi yang menarik sel neutrophil dan makrofag ke lesi melalui aktivasi endotel vascular, menginduksi proliferasi sel keratinosit dan neovaskularisasi sel endotel yang menstimulasi proses inflamasi (Kruger dan Bowcock, 2005; Darouti dan Hay, 2010; Coimbra dkk., 2012; Ni dan Chiu, 2014). Interferon-γ sangat penting terutama pada fase awal psoriasis dihasilkan oleh sel Th1, meningkatkan migrasi sel radang dan meregulasi berbagai macam sitokin proinflmasi lain seperti IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, TNF, interferon-inducible protein-10 dan iNOS (Zhou dkk., 2009). Sitokin ini juga memiliki fungsi menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi keratinosit (Coimbra dkk.,
10
2012; Ni dan Chiu, 2014).
Gambar 2.1 Sel-sel Imun dan Sitokin yang Berperan dalam Pembentukan Plak Psoriasis (Monteleone dkk., 2011; Yassky dan Krueger, 2007).
Peran Sel T helper 17 (Th 17) pada patogenesis psoriasis sudah banyak dipaparkan. Sel Th17 berdiferensiasi dari sel T CD4+ akibat stimulasi dari IL-1, IL-6 dan transforming growth factor – β (TGF- β) dan proliferasinya diatur oleh IL-23 yang dihasilkan oleh sel keratinosit, makrofag dan sel dendritik yang teraktivasi (Alobaidi dkk,2012; Coimbra dkk., 2012). Sel Th 17 memproduksi IL-17 dan IL-22 yang merupakan sitokin proinflamasi poten untuk mempertahankan proses inflamasi (Kruger dan Bowcock, 2005; Alobaidi dkk., 2012; Coimbra dkk., 2012). Interleukin17 akan mengaktivasi sel keratinosit untuk menghasilkan IL-8 sebagai kemoatraktan dari sel neutrophil. Interleukin-8 juga menginduksi aktivitas mitogen sel epidermis
11
termasuk proliferasi epidermis. Interleukin-22 berfungsi untuk menginduksi hiperplasia, diferensiasi serta proliferasi sel keratinosit (Coimbra dkk., 2012). Sel keratinosit menghasilkan sitokin inflamasi seperti IL-1β, IL-6 dan TNF-α yang akan meningkatkan aktivitas sel dendritik dan memperluas inflamasi lokal (Monteleone dkk., 2011; Yassky dan Krueger, 2007). Patogenesisi psoriasis dapat dijelaskan pada Gambar 2.1. Reactive oxygen species memicu terjadinya stres oksidatif yang menginduksi berbagai macam respon biologi menyebabkan modifikasi DNA, peroksidasi lipid dan produksi berbagai macam sitokin proinflamasi yang berkonstribusi dalam patogenesis psoriasis (Zhou dkk., 2009). Reactive oxygen species terbentuk melalui proses enzimatik yang tergantung seng. Reactive oxygen species bertindak sebagai second messengers mempengaruhi jalur tranduski sinyal seperti NF-κB dan STAT pada psoriasis. Faktor transkripsi NF-κB berperan penting dalam proses selular seperti proses inflamasi, imun, proliferasi sel dan apoptosis (Lowes dkk., 2007). Nuclear factor-κB sangat banyak diekspresikan pada lesi psoriasis. Reactive oxygen species seperti hydrogen peroksida (H2O2), O2, HOCl, ONOO- yang memodulasi aktivasi dari NF-κB. Jalur sinyal ini secara klasik diinduksi oleh sitokinsitokin proinflamasi seperti TNF dan IL-1β yang menyebabkan terbentuknya jalur sitokin pada patogenesis psoriasis. Jalur ini dihambat oleh Zn sehingga sitokin-sitokin proinflamasi yang berperan dalam pathogenesis psoriasis tidak terbentuk (Lowes dkk., 2007).
12
Gambar 2.2 Aktivasi jalur sinyal STATs dan NF-κB oleh sitokin pada Psoriasis (Lowes dkk., 2007).
Signal transducer and activator of transcription (STAT) merupakan jalur sinyal yang juga berperan dalam patogenesis psoriasis. Jalur STAT pada mamalia terdiri dari tujuh anggota yaitu STATs1, 2, 3, 4, 5a, 5b, dan 6. STAT1 diatur oleh IFN-γ dan IL-20 yang menginduksi terbentuknya mediator inflamasi dan secara parsial berkonstribusi pada pembentukan fenotip psoriasis. Pada sel keratinosit, STAT3 diaktifkan oleh IL-22 adalah sitokin yang berperan dalam meningkatkan pembentukan lesi psoriasis.
ROS seperti H2O2 juga mengaktifkan Jalur STAT3
(Lowes dkk., 2007; Zhou dkk., 2009). Aktivasi jalur sinyal STATs dan NF-κB pada patogenesis psoriasis ditunjukan pada Gambar 2.2. 2.1.4 Manifestasi Klinis
13
Perjalanan klinis psoriasis tidak dapat diprediksi, ditandai oleh remisi dan kambuh. Lesi klasik psoriasis memiliki ciri yang khas berupa papul hingga plak eritema batas tegas yang disertai dengan skuama (Gudjonsson dan Elder, 2012; Mohamad, 2013). Kulit dibawah skuama mengalami eritema dan bleeding points muncul jika skuama dihilangkan yang dikenala dengan Auspitz sign. Lesi psoriasis pada umumnya memiliki distribusi yang simetris (Gudjonsson dan Elder, 2012). Fenomena Koebner atau isomorphic response adalah trauma yang menginduksi lesi psoriasis pada kulit tanpa lesi. Fenomena ini tidak spesifik untuk psoriasis tetapi dapat membantu dalam diagnosis jika fenomena ini ada (Gudjonsson dan Elder, 2012). Keluahn gatal yang timbul pada psoriasis bervariasi dari ringan sampai berat. Rasa gatal yang terjadi pada psoriasis diduga disebabkan oleh peningkatan aktivitas sel mastosit, substansi P dan histamine (Walujo dkk., 2007). Psoriasis dapat diklasifikasikan menjadi beberapa sub tipe seperti psoriasis vulgaris, psoriasis gutata, psoriasis inversa, psoriasis eritrodermi, psoriasis pustulosa generalisata (Von Zumbusch), psoriasis pustulosa lokalisata, sebopsoriasis (Traub dan Marshall, 2007; Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.1 Psoriasis vulgaris Psoriasis vulgaris adalah bentuk klinis psoriasis yang paling sering terjadi yaitu sekitar 90% pasien. Lesi kulit berupa plak eritema dengan skuama tebal, memiliki distribusi yang simetris pada bagian ekstensor ekstremitas seperti siku dan lutut, scalp, lumbosakral bagian bawah, bokong dan keterlibatan genital (Gudjonsson dan
14
Elder, 2012). 2.1.4.2 Psoriasis gutata Psoriasis gutata (eruptive) sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda yang terjadi dua minggu setalah infeksi streptococcal β hemolytic atau virus (Traub dan Marshall, 2007). Psoriasis gutata ditandai dengan erupsi kulit berupa papul kecil berdiameter 0.5 sampai 1.5 cm pada badan bagian atas dan ekstremitas bagian proksimal, biasanya dapat menghilang dengan sendirinya dalam kurun waktu tiga sampai empat bulan (Traub dan Marshall, 2007; Gudjonsson dan Elder, 2012). Tipe psoriasis ini memiliki hubungan yang kuat dengan HLA-Cw6 dan infeksi streptococcal pada tenggorokan terjadi terlebih dahulu atau bersamaan dengan munculnya psoriasis gutata (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.3 Psoriasis Inversa Psoriasis inversa terjadi terutama pada lipatan kulit, seperti aksila, region genitokruris dan leher. Skuama umumnya minimal atau tidak ada, dan lesi menunjukan plak eritema mengkilat dengan batas yang jelas (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.4 Psoriasis eritrodermi Psoriasis eritrodermi merupakan bentuk generalisata dari penyakit mengenai semua bagian tubuh, seperti wajah, tangan, kaki, kuku, badan dan ekstremitas. Lesi kulit eritema merupakan gejala klinis yang paling menonjol, skuama yang terjadi berbeda dengan psoriasis bentuk kronis. Kulit psoriasis sering mengalami hipohidrotik
15
disebabkan karena oklusi dari duktus kelenjar keringat (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.5 Psoriasis pustular generalisata (von Zumbusch) Psoriasis pustular generalisata adalah varian psoriasis yang akut, terbentuk dari tipe psoriasis yang lain. Serangan ditandai dengan demam dalam jangka waktu beberapa hari, erupsi pustul steril yang generalisata secara mendadak. Pustul tersebar pada badan dan ekstremitas, termasuk nail beds, telapak tangan dan kaki (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.6 Psoriasis pustular lokalisata Psoriasis pustular lokalisata memiliki beberapa varian klinis seperti pustulosis palmaris et plantaris dan acrodermatitis continua (Hallopeau) (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.4.7 Sebopsoriasi Sebopsoriasi ditandai dengan plak eritema dengan skuama yang berminyak pada area seborrheic seperti kepala, glabella, lipatan nasolabial, perioral, area presternal dan intertriginosa. Sebopsoriasis sebagai modifikasi dari dermatitis seboroik dengan latar belakang genetik psoriasis (Gudjonsson dan Elder, 2012). 2.1.5 Diagnosis Diagnosis psoriasis umumnya ditegakkan berdasarkan gambaran klinis berupa makula eritema yang ditutupi skuama kasar berlapis-lapis, transparan pada tempat predileksi yang khas. Pada pemeriksaan fisik ditemukan fenomena bercak lilin,
16
Auspitz sign dan Koebner (isomorfik). Fenomena bercak lilin dan Auspitz sign merupakan tanda khas pada psoriasis, sedangkan fenomena Koebner merupakan tanda yang tidak khas didapatkan positif pada 47% kasus dan didapatkan juga pada penyakit yang lain seperti liken planus dan veruka plana juvenilis (James dkk., 2006; Gudjonsson dan Elder, 2012). Pada beberapa kasus yang secara anamnesis dan pemeriksaan fisik diagnosis psoriasis tidak dapat ditegakkan, maka biopsi dibutuhkan untuk membantu dalam menegakkan diagnosis. Pada pemeriksaan histopatologi pada lesi psoriasis dijumpai gambaran hyperkeratosis, parakeratosis, akantosis dan hilangnya stratun granulosum. Aktibitas mitosis sel epidermis yang tinggi sehinga proses pematangannya yang cepat menyebabkan terjadi penebalan pada stratum korneum. Pada stratum korneum dijumpai kumpulan sel radang yang dikenal sebagi mikroabses Monroe (James dkk., 2006). 2.1.6 Derajat Keparahan Penyakit Penilaian untuk luas dan derajat keparahan psoriasis digunkan sistem skor dengan PASI. Skor PASI pertama kali diperkenalkan pada tahun 1978 sebagai metode kuantitatif untuk menilai luas dan derajat keparahan penyakit psoriasis (Mohamad, 2013). Psoriasis area and severity index menggabungkan elemen pada presentasi klinis yang tampak pada kulit berupa eritema, indurasi (ketebalan lesi) dan skuama dari setiap lokasi di permukaan tubuh. Setiap elemen tersebut dinilai secara terpisah
17
menggunakan skor 0 hingga 4 untuk setiap bagian tubuh, seperti kepala, badan, ekstremitas atas dan ekstremitas bawah. Skor nol apabila tidak didapatkan lesi, satu jika presentasi klinis ringan, dua dengan presentasi klinis sedang, tiga jika presentasi klinis berat dan empat sangat berat. Penilaian dari masing-masing ketiga elemen yaitu eritema, indurasi dan skuama kemudian dijumlahkan. Hasil penjumlahan tersebut kemudian dikalikan dengan faktor koreksi yang terdapat pada tiap area tubuh (0,1 untuk kepala; 0,2 ekstremitas atas; 0,3 tubuh dan 0,4 ekstremitas bawah. Nilai yang didapatkan dikalikan dengan skor 0 sampai 6 yang menggambarkan luas area yang terlibat sehingga didapatkan nilai total keseluruhan PASI (Cindy, 2014). Nilai maksimal skor PASI adalah 72 dan terrendah adalah nol (Dadras dkk. 2012) Derajat keparahan psoriasis dibagi menjadi ringan dan berat (Mohamad, 2013). Psoriasis dengan derajat ringan jika didapatkan total skor PASI 3 sampai 12, derajat berat dengan skor PASI 13 sampai 18. Dadras dkk. (2012) membagi derajat keparahan psoriasis menjadi derajat ringan, sedang dan berat. Psoriasis derajat ringan jika skor PASI kurang dari 10, sedangkan derajat sedang hingga berat memiliki skor PASI lebih dari 10 (Dadras dkk., 2012). Budiastuti dan Sugianto (2009) serta penelitian oleh Sugianto dkk (2013), pada penelitiannya membagi derajat keparahan psoriasis menjadi tiga berdasarkan skor PASI yaitu: derajat ringan dengan PASI kurang dari 8, derajat sedang dengan PASI 8 hingga 12 dan derajat berat dengan PASI lebih dari 12. Psoriasis area and severity index merupakan sistem penilaian yang digunakan untuk tujuan penelitian dan memantau respon terapi psoriasis (Mohamad, 2013).
18
Tabel 2.1 Psoriasis Area and Severity Index Karakteristik Plak
Skor Kepala
Tidak ada = 0 Minimal = 1 Sedang = 2 Berat = 3 Sangat berat =4 Total Faktor koreksi x 0.1 A. Total permukaan Area Persentase Tidak ada = 0 area tubuh <10% = 1 yang terlibat 10-29% = 2 (nilai antara 0 30-49% = 3 sampai 6) 50-69% = 4 70-89% = 5 90-100% = 6 B. Total Permukaan area dikalikan dengan area yang terlibat Nilai Total (Total A + Total B) Nilai PASI
Bagian tubuh dan Nilainya Ekstremitas Badan Ekstremitas atas bawah
Eritema Tebal lesi Skuama
x 0.2
x 0.3
x 0.4
2.1.7 Terapi Penanganan psoriasis masih sangat sulit, pengobatan yang tersedia saat ini belum memberikan hasil yang memuaskan karena belum ditemukan pengobatan yang efektif dan aman untuk mempertahankan remis lesi psoriasis (Walujo dkk., 2007). Tujuan terapi adalah untuk meningkatkan dan menekan derajat keparahan penyakit hingga ditingkatan yang tidak mempengaruhi kehidupan pribadi, sosial dan pekerjaan pasien. Tiga dasar modalitas terapi untuk penatalaksanaan psoriasis adalah agen topikal, sistemik dan fototerapi. Semua modalitas terapi ini dapat digunakan tunggal,
19
kombinasi satu dengan yang lain (Mikhail dan Scheinfeld, 2004). Terapi topikal lini pertama untuk psoriasis adalah emolien, kortikosteroid dan analog vitamin D, sedangkan untuk terapi lini kedua dapat dipilih asam salisilat dan retinoid topikal. Pilihan terapi sistemik lini pertama untuk psoriasis terdiri dari methotrexate, acitretin dan agen biologi, terapi lini kedua dapat dipilih cyclosporine A. Fototerapi untuk pasien psoriasis, antara lain: narrow band dan broad band ultraviolet B (UVB) yang merupakan terapi lini pertama dan PUVA dan excimer sebagai terapi lini kedua (Gudjonsson dan Elder, 2012) . Setiap pasien psoriasis memiliki manifestasi dan kondisi klinis yang berbedabeda sehingga pemilihan terapi untuk psoriasis bersifat individual tergantung dampak terhadap kualitas hidup pasien, luas area tubuh yang terlibat, gaya hidup, masalah kesehatan yang mendasari dan harapan dari pasien (Mikhail dan Scheinfeld, 2004). Terapi untuk psoriasis plak kronis ringan hingga sedang dimulai dengan terapi topikal seperti emolien dan agen keratolitik, kortikosteroid topikal, analog vitamin D, tar, retinoid topikal dan antralin. Terapi topikal tunggal dapat diberikan jika area yang terlibat kurang dari lima persen. Pada psoriasis yang berat modalitas terapi yang dapat dipilih adalah sinar ultraviolet B, psoralen dan ultraviolet A, retinoid oral, methotrexate (terutama pada artritis), cyclosporine dan agen biologi (Mikhail dan Scheinfeld, 2004).
Pemberian antioksidan dalam penatalaksanaan psoriasis saat ini terbukti bermanfaat (Zhou dkk., 2009). Pemberian suplemen antioksidan pada psoriasis
20
bertujuan untuk menghambat inflamasi dan stres oksidatif (Ala dkk., 2013). 2.2 Seng 2.2.1 Biologi Seng Seng terdapat pada semua organ, jaringan dan cairan tubuh (Haghollahi dkk., 2008). Kulit dan jaringan adneksa banyak mengandung Zn, diperkirakan kurang lebih 20% dari kadar total seluruh tubuh. Kadar Zn di epidermi (50-70 µg/g) lebih banyak lima hingga enam kali lipat dibandingkan dermis yaitu sebesar 5-10 µg/g (Lansdown dkk., 2007; Rostan, dkk., 2002). Seng pada tubuh dalam bentuk Zn2+, memiliki afinitas tinggi terhadap elektron yang memungkinkan untuk bereaksi dengan beberapa asam amino (Shankar, 2000). Seng berikatan dengan protein seperti albumin, mikroglobulin dan trasferin (Honscheid, 2009). Homeostasis Zn dalam tubuh tergantung pada absobsi Zn eksogenus, sekresi gastrointestinal dan eksresi Zn endogenus (Hidayat, 1999; Zaky dkk., 2013). Seng eksogenus terutama diabsobsi pada duodenum dan jejunum bagian proksimal, kemudian berikatan dengan membran apikal enterosit yang selanjutnya dibawa ke dalam sel, disekresikan ke darah atau kembali ke saluran cerna, disimpan dalam hati dan pancreas sebagai Zn endogen (Lansdown dkk., 2007).
Faktor-faktor yang
mempengaruhi absobsi Zn, antara lain: jumlah Zn yang diperoleh dari makanan yang dikonsumsi, diet yang meningkatkan dan menghambat absorbsi Zn. Makanan yang kaya protein umumnya banyak mengandung Zn (Lansdown dkk., 2007). Absorbsi Zn
21
dihambat oleh zat besi, copper dan phytates. Beberapa obat seperti ciprofloksasin, penisilin, tetrasiklin dan antagonis reseptor H2 juga menurunkan absobsi Zn. Kontrasepsi oral dan tetrasiklin menurunkan kadar Zn dalam plasma (Hidayat, 1999 dan Haghollahi dkk., 2008). Diet yang meningkatkan absobsi Zn adalah air susu ibu dan protein hewani (Hidayat, 1999). Eksresi Zn terjadi melalui saluran pencernaan yaitu feses sebesar 1 hingga 3 mg per hari, urin sebesar 0.1 hingga 0.9 mg per hari dan 0.5 hingga 1.5 mg perhari melalui keringat, kuku, kulit dan rambut (Hidayat, 1999 dan Haghollahi dkk., 2008). Homeostasis Zn intraseluler diatur oleh protein buffer dan protein transport. Protein buffer yang berperan dalam menjaga homeostasis Zn intraseluler adalah metallothioneins (MT) yang bertindak sebagai penyimpan. Protein transport diperankan oleh 14 ZnT (SLC 39A) dan 10 ZIP (SLC 30A), mengatur transport Zn di intraseluler (Gambar 2.3) (Prasad, 2014; Cebrera, 2015). Pelepasan ion Zn dihasilkan melalui proses reduksi thiol pada molekul MT. Protein transport ZIP terutama terlibat dalam uptake Zn, sedangkan Znt memediasi pengeluaran atau efflux Zn intraselular (Lansdown dkk., 2007; Cebrera, 2015 ).
22
Gambar 2.3 Homeostasis Seng Intraseluler (Cebrera, 2015). Seng terdapat pada matrik intraselular dan ekstraselular epidermis dan dermis dalam bentuk komplek protein yang berperan dalam menjaga stabilitas membran sel, maturasi, migrasi dan mitosis. Kadar seng yang lebih tinggi pada epidermis dibandingkan dermis menunjukkan aktivitas enzim DNA dan RNA polymerase membutuhkan Zn untuk proses mitosis pada sel basal (Lansdown dkk., 2007). Keseimbangan Zn dalam tubuh sangat penting untuk menjaga proses biologi tetap berjalan dengan baik. Beberapa kondisi yang dapat menyebabkan terjadinya defisiensi Zn dalam tubuh antara lain sickle cell anemia, gangguan ginjal, diabetes
23
mellitus, alcoholism, kehamilan, anorexia, bulimia, usia tua, infeksi HIV, pasien luka bakar dan pasien dengan penyakit gastrointestinal yang kronis. Parameter yang digunakan untuk mengetahui status Zn adalah kadar Zn serum atau plasma; konsentrasi Zn pada eritrosit, leukosit dan neutofil; Kadar Zn dalam rambut, urin dan air liur; uji ketajaman pengecapan; keseimbangan metabolism Zn; studi isotope; respon pertumbuhan dan perkembangan seksual terhadap suplemen Zn; enzim yang tergantung Zn. Konsentrasi Zn dalam serum atau plasma paling sering digunakan sebagai parameter untuk menetapkan status Zn seseorang karena mudah dilakukan dan cukup akurat. Pemeriksaaan ini memiliki keterbatasan yaitu hanya dapat digunakan bila serum tidak mengalami hemolisis atau terkontaminasi serta tidak adanya infeksi (Hidayat, 1999). Konsentrasi Zn dalam plasma cepat mengalami perubahan dipengaruhi oleh beberapa kondisi seperti stres, infeksi, hormonal dan asupan makanan (Feitosa dkk., 2013). 2.2.2 Seng sebagai Antioksidan Antioksidan berperan dalam menjaga kesehatan kulit. Manfaat antioksidan seperti vitamin C dan E sudah banyak diketahui, namun manfaat Trace elements seperti Zn masih belum banyak ketahui (Rostan dkk., 2002).
Banyak studi pada manusia
menunjukan Zn memiliki efek proteksi terhadap radikal bebas dan stres oksidatif (Rostan dkk., 2002). Seng berfungsi menjaga kestabilan membran terhadap radikal bebas yang menginduksi kerusakan jaringan selama proses inflamasi (Prasad, 2008). Trace elements ini merupakan elemen yang penting pada lebih dari 300
24
metalloenzymes, yaitu sebagai kofaktor superoxide dismutase (SOD), mempengaruhi pembentukan, kestabilan dan aktivitas enzim tersebut (Rostan dkk., 2002). Superoxide dismutase merupakan enzim yang mengkatalisis superoksida menjadi H2O2.
Seng
menghambat
enzim
NADPH
oksidase
sehingga
mengurangi
pembentukan ROS dan juga menginduksi pembentukan metallotionein yang kaya cysteine melindungi dari •OH (Prasad, 2014). Seng juga menjaga penyimpanan vitamin E, menjaga kestabilan struktur membran dan mencegah oksidasi LDL serta VLDL. Mekanisme kerja Zn sebagai antioksidan masih belum diketahui. Dua teori yang diperkirakan sebagai mekanisme kerja Zn dalam perannya sebagai antioksidan, yaitu: reaksi redok oleh Zn menggantikan reaksi redok trace elements lain seperti Fe dan tembaga (Cu) di intra dan ekstraselular; Zn menginduksi sintesis metallothionein (MT), membentuk seng-thiolate yang berfungsi untuk melindungi kulit dan komponennya terhadap radikal bebas terutama dari ion .OH (Powell, 2000; Prasad, 2014). Seng berikatan dengan membran sel dan beberapa protein, bersaing dan menggantikan reaksi redok dari Fe dan Cu. Besi dan tembaga mampu untuk mentransfer elektron bebas sehingga menghasilkan ROS seperti HO. Dan O2- . Seng memiliki reaksi redok yang stabil dan tingkatan ionsisasi yang tunggal pada pH fisiologi. Seng berkompetisi dengan Fe dan Cu untuk berikatan dengan ligan (DNA atau membran sel) yang akan menurunkan produksi radikal bebas (Prasad, 2014). Ion Fe akan berikatan dengan ligan pada DNA atau membran sel, ketika
25
terdapat H2O2 oleh enzim SOD akan membentuk OH- dan HO. yang dapat menyebabkan kerusakan struktur dan mutasi DNA (Powell, 2000; Prasad, 2014). Fe++ - ligan + H2O2
Fe+++ - ligan + OH- + HO.
Jika Seng menggantikan tempat Fe pada ligan, maka reaksi yang merusak akibat terbentuknya OH- dan HO. dapat dicegah. Ion Fe yang bebas akan berikatan dengan protein ferritin pada ruang intraseluler dan transferrin pada ruang ekstraseluler (Powell, 2000). Fe++ - ligan + Zn++
Zn++ - ligan + Fe++
Fe++ + ferritin, transferrin
Fe- ferritin,-transferrin
Mekanisme lain yang menunjukkan Zn sebagai antioksidan adalah Zn akan berikatan dengan kelompok sulfhydryl (SH) pada molekul biologi yang akan melindunginya dari proses oksidasi, Zn meningkatkan aktivasi molekul, protein dan enzim antioksidan seperti glutathione, katalase, SOD dan menurunkan aktivitas enzim yang menginduksi pembentukan oksidan, seperti iNOS, NADPH oxidase dan menghambat proses peroksidase lipid (Mohamad, 2013; Prasad, 2014). 2.2.3 Seng sebagai Antiinflamasi Defisiensi Zn selain menyebabkan kondisi stres oksidatif juga memicu inflamasi dengan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi (Prasad, 2009). Ditingkat selular Zn berperan dalam proses tranduksi sinyal dengan menghambat aktivitas Nuclear factor к-B sehingga menurunkan ekspresi gen dan pembentukan TNF-α, IL-1β dan IL-8 (Prasad, 2008). Nuclear factor к-B diaktifkan oleh ROS yang memicu
26
pembentukan sitokin inflamasi, molekul anti-apoptotic, faktor pertumbuhan seperti vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor receptor (EGFR), molekul adesi seperti integrin, intercell adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) serta enzim inducible nitric oxide synthase (iNOS). Seng melalui protein A20 yang merupakan faktor transkripsi Zn atau seng finger protein menghambat aktivasi Nuclear factor к-B dengan menurunkan aktivasi enzim IkB kinase (IKK) sehingga menurunkan produksi sitokin proinflamasi dan molekul adhesi (Prasad, 2014; Cebrera, 2015). Penghambatan Aktivasi NF- к-B oleh Zn ditunjukan pada Gambar 2.4 (Cebrera, 2015). Seng meningkatkan ekspresi protein PPAR-α yang juga menghambat aktivitas Nuclear factor к-B dengan menurunkan produksi sirokin proinflamasi dan molekul adhesi (Prasad, 2014). Defisisensi Zn memicu kondisi stres oksidatif sehingga meningkatkan aktivitas makrofag untuk menghasilkan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8. Kadar IL-10 juga meningkat pada kondisi dengan defisiensi Zn. Beberapa penelitian menunjukan sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL1β yang dihasilkan monosit dan makrofag dapat meningkatkan produksi ROS. Meningkatnya kadar sitokin ini dikaitkan dengan penurunan kadar Zn (Prasad, 2008; Cabrera, 2014). Proses inflamasi meningkatkan produksi ROS, mengaktifkan jalur sinyal NF к-B yang selanjutnya meningkatkan regulasi gen target yang mengkode sitokin inflamasi, CRP, molekul adhsi, inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase 2, fibrinogen dan faktor jaringan (Prasad, 2014).
27
Gambar 2.4 Seng melalui jalur A20 menghambat aktivasi Nuclear factor к-B (Cebrera, 2015).
2.3 Hubungan Seng dan Psoriasis Psoriasis merupakan penyakit inflamasi yang melibatkan faktor genetik, lingkungan dan sistem imun (Darouti dan Hay, 2010; Mohamad, 2013; Barrea dkk., 2015). Gen ZNF750 yang terletak pada kromosom 17, lokus PSORS 2 berfungsi dalam proses diferensiasi keratinosit. Gen ini mengkode protein seng finger yang membutuhkan satu atau lebih ion Zn untuk menstabilkan strukturnya. Beberapa studi menunjukan gen ZNF750 banyak diekspresikan pada pasien dengan riwayat keluarga psoriasis (Birnbaum dkk. 2011; Cohen dkk., 2012).
28
Stres oksidatif terjadi akibat ketidak seimbangan antara oksidan dan antioksidan berupa peningkatan produksi ROS dan menurunnya aktivitas antioksidan berperan pada patogenesis psoriasis (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009). Reactive oxygen species terbentuk selama proses inflamasi yang dihasilkan oleh neutrophil, sel keratinosit, dan fibroblast (Nassiri dkk., 2009; Kadam dkk., 2010; Al-Jebory, 2012; Sheikh dkk., 2015). Kondisi Stres oksidatif pada psoriasis memicu terjadinya hiperproliferasi epidermis, meningkatnya proses peroksidasi lipid sehingga terbentuk malondialdehyde (MDA) (Nassiri dkk., 2009). Hal ini dibuktikan oleh Nassiri dan kawan-kawan pada tahun 2009, pada penelitiannya terdapat peningkatan kadar MDA serum pada penderita psoriasis dibandingkan kontrol. Pada lesi psoriasis didapatkan peningkatan kadar asam arakidonat yang merupakan bahan alami untuk sintesis MDA sebagai produk akhir dari proses peroksidasi lemak (Kadam dkk., 2010). Penelitian oleh Kadam dkk (2010), menunjukan peningkatan kondisi stres oksidatif pada fibroblast kulit pasien psoriasis tanpa lesi, hal ini membuktikan adanya kondisi stres oksidatif bahkan sebelum lesi plak psoriasis terbentuk. Tubuh memiliki sistem antioksidan untuk proteksi terhadap efek ROS. Sistem antioksidan dibagi menjadi dua, yaitu: antioksidan enzimatik dan non enzimatik. Antioksidan enzimatik terdiri dari superoxide dismutase (SOD) merupakan enzim tergantung Zn yang berperan dalam melawan efek buruk ROS dilaporkan berperan dalam patogenesis psoriasis (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009; Sheikh dkk., 2015). Superoxide dismutase pada sel mamalia memiliki tiga bentuk, yaitu: mitokondria Mn-SOD, sitoplasam Cu, Zn-SOD dan ekstraselular Cu, Zn-SOD.
29
Antioksidan enzimatik yang lainnya adalah catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) dan metallothioneins, sedangkan Antioksidan non enzimatik terdiri dari: glutathione, vitamin dan trace elements (Nassiri dkk., 2009; Zhou dkk., 2009). Peran trace elements pada patogenesis psoriasis masih belum banyak diketahui. Trace elements didapatkan dalam jumlah kecil pada jaringan, terdapat sepuluh jenis trace elements yang esensial, yaitu: Zn, tembaga, mangan, yodium, zat besi, cobalt, molybdenum, timah, selenium dan chromium. Jumlah normal trace elements dalam darah penting untuk menjaga kesehatan kulit, jumlah yang tidak normal dapat memicu berbagai macam penyakit kulit termasuk psoriasis (Dadras dkk., 2012; Mohamad, 2013). Seng merupakan co-factor dari enzim polymerase DNA dan RNA yang dibutuhkan dalam sintesis protein pada kulit. Seng berikatan dengan enzim SOD (ZnSOD) di ruang intramembran mitokondria berfungsi untuk mengurangi produksi ROS yang dapat memicu proses inflamasi. Menurunnya kadar Zn menyebabkan menurunnya aktivitas enzim SOD menginduksi kerusakan sel (Mohamad, 2013). Seng pada psoriasis berfungsi menjaga keseimbangan peroksidan dan antioksidan menyebabkan perubahan kadar Zn dalam serum pada penderita psoriasis (Ala dkk., 2013). Nuclear factor κβ merupakan jalur transkripsi yang terlibat dalam patogenesis psoriasis. Nuclear factor – кB terdapat pada sel keratinosit, limfosit dan endotel, diaktifkan oleh ROS dan sitokin seperti TNF, IL-1, TLR. Aktivasi NF-кB menghasilkan sitokin dan faktor pertumbuhan seperti TNF-α dan IL-1β, IL-6, IL-8,
30
IL-20, ECGF, VEGF, PDGF yang terbukti berperan dalam pembentukan lesi psoriasis (lowes dkk., 2007; Zhou dkk., 2009). Aktivasi tumor necrosis factor alpha merupakan faktor penting dalam menginduksi dan menjaga lesi psoriasis. Seng menghambat aktivasi NF-кB melalui Zinc finger protein A20. Zinc finger protein A20 disebut juga tumor necrosis factor (TNF) α induced protein 3 (TNFAIP3) merupakan protein yang memiliki sistem regulasi negative terhadap jalur sinyal NFкB dan menghambat aktivasi dari jalur transkripsi ini. Ekspresi TNFAIP3 terbukti berkorelasi negatif dengan derajat keparahan psoriasis (Tang dkk., 2014). Penelitian yang mencari korelasi antara kadar Zn dengan psoriasis menggunakan darah sebagai parameternya. Konsentrasi kadar Zn dalam darah paling sering digunakan sebagai parameter untuk menentapkan status Zn karena mudah dilakukan. Konsentrasi Zn dalam serum umumnya 5-15% lebih tinggi dari plasma karena adanya pelepasan Zn oleh trombosit dan eritrosit pada saat darah membeku. Pada penelitian oleh Chen dan kawan-kawan membuktikan bahwa konsentrasi Zn dalam plasma dan serum tidak menunjukan perbedaan secara bermakna (Hidayat, 1999). Peran seng dalam patogenesis psoriasis masih belum jelas, beberapa penelitian yang mencari hubungan seng dengan psoriasis memberikan hasil yang bervariasi. Beberapa penelitian melaporkan kadar Zn pada darah pasien psoriasis lebih rendah dibandingkan kontrol yang sehat. Penjelasan yang banyak dipaparkan mengenai penyebab rendahnya kadar Zn dalam darah pada psoriasis akiba hilangnya Zn secara sekunder melalui proses eksfoliasi (Ala, 2013; Payasvi, 2013). Penurunan
31
kadar Zn dalam darah juga dihubungkan dengan derajat keparahan psoriasis, penurunan kadar seng terutama terjadi pada psoriasis berat akibat regenerasi kulit yang cepat dan eksfoliasi kulit yang banyak mengandung Zn (Mohamad, 2013). Menurunnya kadar albumin menyebabkan penurunan kadar Zn yang berdampak terhadap penurunan aktivitas enzim SOD sehingga meningkatkan kondisi stres oksidatif yang berperan dalam perkembangan psoriasis (Gambar 2.5). Kadar protein dan albumin darah yang rendah pada psoriasis terjadi akibat meningkatnya turnover penglupasan kulit yang disertai dengan jumlah skuama berlebih dan rendahnya sintesis protein (Nigam, 2005; Mohamad, 2013). Hipoalbuminemia yang terjadi pada psoriasis akibat mengingkatnya katabolisme endogen tanpa disertai kehilangan albumin lewat urin, feses dan kulit yang signifikan. Beberapa penelitian menunjukan terjadi peningkatan kebutuhan pengambilan albumin oleh hati dan makrofag yang memperberat kondisi hipoalbuminemia (Sheikh dkk., 2015). Perubahan kadar Zn dalam plasma maupun serum mempengaruhi kondisi patologi pada psoriasis, hal ini dibuktikan pada beberapa studi yang menunjukan lesi psoriasiform dikaitkan dengan defisiensi Zn sistemik pada percobaan hewan maupun manusia (Ala dkk., 2013).
32
Gambar 2.5 Patogenesis Psoriasis Terkait dengan Seng (Sheikh dkk., 2014). Plak psoriasis juga diduga terjadi akibat defisiensi Zn secara sistemik (Mohamad, 2013). Fakta menunjukan defisiensi Zn yang didapat dan kongenital memberikan berbagai macam manifestasi kulit seperti psoriasis-like eruption, bula, rambut rontok dan onychopathy (Ala dkk., 2013). Manifestasi kulit psoriasis-like eruption pada defisiensi Zn berupa bercak atau plak eritema berbatas tegas dengan skuama yang simetris pada lutut, siku, tumit dan kepala bagian occipital merupakan lokasi yang sering mengalami trauma atau gesekan. Plak mengalami hiperkeratosis mirip dengan lesi psoriasis. Lesi vesikel maupun bula dapat terjadi pada ujung jari dan telapak tangan. Perubahan pada kuku berupa warna kuku kecoklatan, paronikia dan terdapat Beau’s Line (Rostan dkk., 2002).
