BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Migren sebagai nyeri kepala primer Nyeri kepala
menurut The International Headache Society (IHS-2) 2004
dibagi atas 2 golongan besar yaitu nyeri kepala primer dan nyeri kepala sekunder. Nyeri kepala primer merupakan nyeri kepala dimana tidak dijumpai kelainan patologis pada organ, dan nyeri kepala terjadi murni karena faktor intrinsik sedangkan pada nyeri kepala sekunder dijumpai kelainan pada organ. Pembagian nyeri kepala primer adalah migren, nyeri kepala kluster, nyeri kepala tipe tension, serta nyeri kepala akibat sebab yang lain, seperti setelah berolahraga, hypnic headache dan lain-lain. Nyeri kepala sekunder dibagi berdasarkan penyebabnya, seperti nyeri kepala akibat trauma kepala, penyakit vaskular, infeksi susunan saraf pusat, tumor dan gangguan metabolik.16,17 Nyeri kepala pada migren sifatnya berdenyut dan berpulsasi, mulamula unilateral dan berlokalisasi di daerah frontotemporal dan okuler, lalu bertambah dalam waktu 1 sampai 2 jam, menyebar ke posterior dan menjadi difus, lamanya dari beberapa jam sampai sehari penuh dengan intensitas nyeri sedang sampai berat, sehingga menyebabkan penderita berdiam diri, karena nyeri akan bertambah pada aktivitas fisik.16,18 Serangan terjadi sewaktu pasien sadar, dimana nausea terjadi pada 80% anak dan muntah
Universitas Sumatera Utara
pada 50% penderita, disertai anoreksia, intoleransi makanan, dan pada beberapa, anak tampak pucat dengan fotofobia dan fonofobia. 16,19-21
2.2. Klasifikasi migren Menurut IHS 2004, migren dapat dibagi atas migren tanpa aura, dengan aura, childhood periodic syndrome, retinal migraine, probable migraine, migren dengan komplikasi dan kejang yang dicetuskan oleh migren.17 Migren tanpa aura (common migraine) sering dijumpai pada anak dan remaja (70%). Pada tipe ini nyeri kepala terjadi di daerah frontal bilateral atau unilateral, berdenyut, dengan intensitas sedang atau berat, lama serangan antara 1 sampai 72 jam, dan frekuensinya 6 sampai 8 kali per bulan. Klinis seperti aura tidak spesifik dan bermanifestasi sebagai rasa lemah, pucat, dan mudah tersinggung. Keadaan ini lebih sering disertai oleh mual dan nyeri perut dibandingkan muntah. Muntah berulang sering merupakan manifestasi pada anak pra-sekolah. 2,3,16 Migren dengan aura (classic migraine) merupakan suatu proses bifasik. Pada fase inisial terjadi gelombang eksitasi yang diikuti oleh depresi fungsi kortikal dan terjadi penurunan aliran darah setempat. Pada fase berikutnya terjadi peningkatan aliran darah di arteri karotis interna dan eksterna sehingga menimbulkan nyeri kepala, nausea dan muntah.2,3 Serangan nyeri kepala berulang sekurang-kurangnya dua kali, bersamaan atau didahului gejala aura homonim yang reversible secara bertahap antara 5
Universitas Sumatera Utara
sampai 20 menit dan berlangsung kurang dari 60 menit.2,8,19,22-26 Migren klasik lebih jarang ditemukan pada anak dan remaja.19 Muntah siklik sering dijumpai pada anak usia 4 sampai 8 tahun berupa serangan mual dan muntah secara terus menerus, selama 1 jam sampai 5 hari. Serangan akan mereda sendiri dan diantara serangan pasien dalam keadaan normal. Diagnosis ditegakkan bila tidak dijumpai kelainan gastrointestinal yang berarti dan ada riwayat migren pada keluarga.2,8,16 Migren abdominal timbul berupa serangan nyeri di daerah tengah abdomen secara episodik berulang, selama 1 sampai 72 jam diikuti mual dan muntah dengan masa diantara serangan anak dalam keadaan normal. 2,8,27
2.3.
Etiologi Migren
Penyebab nyeri kepala migren tidak diketahui. Faktor keturunan, stres, olahraga,
makanan
tertentu
seperti
coklat
berperan
sebagai
faktor
predisposisi migren.7,18 Perubahan hormonal, alergi makanan, paparan terhadap cahaya silau dan suara yang bising berpengaruh terhadap migren. Peningkatan kadar serotonin di sirkulasi dan substansi P serta polipeptida vasodilator berperan langsung mempengaruhi pembuluh darah intrakranial dan ekstrakranial.18,28,29 Faktor genetik yang mempengaruhi migren ditandai dengan adanya suatu pola yang autosomal dominan yaitu suatu faktor intrinsik dari otak.2,8,18,19 Terdapat dua gen yang berperan dalam autosomal dominan pada
Universitas Sumatera Utara
migren yaitu FHM1 (kode gen pada lengan pendek kromosom) dan FHM2 (gen pada lengan panjang kromosom).8,30 Hormon sangat berpengaruh terhadap patofisiologi migren, terbukti dengan ditemukannya wanita yang lebih banyak menderita migren pada usia pubertas. Rangsang nyeri dari struktur kranial lain, terutama struktur miofasial dapat terintegrasi dengan rangsang nyeri vaskuler dari pembuluh darah kepala. Kedua rangsang nyeri ini berkumpul di inti spinal nervus trigeminus di batang otak, selanjutnya disalurkan ke talamus. Inti batang otak ini mendapat pengaruh fasilitasi dan inhibisi dari supraspinal yang umumnya bergantung pada faktor emosi dan psikososial. 8,31,32 Pencetus migren berasal dari beberapa faktor seperti korteks serebri sebagai respon terhadap emosi atau stres, talamus akibat stimulasi aferen yang berlebihan misalnya cahaya yang menyilaukan, suara bising dan makanan. Hipotalamus juga sebagai pencetus akibat perubahan hormonal serta sirkulasi karotis interna dan karotis eksterna sebagai respon terhadap vasodilator. Pencetus yang paling umum pada anak adalah stres, termasuk konflik keluarga, depresi, ansietas, gangguan tidur, masalah di sekolah serta gangguan emosional dan fisik. 22,32,33
2.4.
Patofisiologi migren
Terdapat beberapa teori yang menjelaskan patofisiologi migren. Awalnya migren terjadi akibat dari disfungsi sistem persyarafan pusat yang kemudian
Universitas Sumatera Utara
disebut teori neuronal. Kemudian pada tahun 1938, Graham dan Wolff mengemukakan teori vaskular dari migren. Saat ini berkembang teori terbaru, yaitu teori trigeminovaskular.19 Menurut teori trigeminovaskular, terjadinya migren klasik berhubungan dengan terjadinya depolarisasi paroksismal dari neuron korteks. Depolarisasi ini melibatkan batang otak sebagai generator migren. Selama fase inisial serangan, terjadi cortical spreading depression yang berawal dari bagian oksipital dari otak. Istilah cortical spreading depression digunakan untuk menjelaskan terjadinya depresi aktivitas elektrik korteks otak yang tampak dari gambaran EEG dengan adanya perangsangan nyeri. The cortical spreading depression bergerak ke anterior saat serangan dengan kecepatan 2 mm per menit. Keadaan ini menyebabkan gangguan distribusi ion-ion intra dan ekstraseluler, sehingga merangsang terjadinya aura dan penurunan aliran darah sebanyak 20% sampai 35% di daerah posterior dari korteks serebri.16,19 Penurunan aliran darah didaerah posterior korteks serebri ini menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas pada cabang nervus trigeminus yang mempersyarafi arteri kranial (seperti pada duramater, basis kranii dan kulit kepala), sehingga timbul rangsangan nyeri kepala. Perangsangan nervus trigeminus ini menyebabkan pelepasan beberapa zat vasoaktif serta perubahan konsentrasi beberapa neurotransmiter seperti serotonin (5-HT, 5Hydroxytryptamine), noradrenalin, asetilkolin, vasoactive intestinal peptide
Universitas Sumatera Utara
(VIP), nitric oxid, substansi P, neurokinin A dan calcitonin gene-related peptide (CGRP), sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah kranial, ekstravasasi plasma protein, aktivasi pletelet dan merangsang inflamasi neurogenik. Vasodilatasi kranial menyebabkan peningkatan aliran darah otak dan menimbulkan pulsasi pada setiap denyutan jantung, sehingga terjadi nyeri kepala berdenyut dan pulsasi ini akan merangsang reseptor regang di pembuluh darah sehingga meningkatkan perangsangan nervus trigeminus yang berada di dinding pembuluh darah dan memprovokasi nyeri kepala dan gejala lainnya. Cabang nervus trigeminus ini juga mempengaruhi hipotalamus dan chemoreceptor trigger zone sehingga terjadi fotofobia, fonofobia, mual dan muntah pada migren.16,19,25 Sebagai tambahan saat serangan migren, terjadi pelepasan serotonin dari platelet, selama serangan terjadi penurunan turnover serotonin dan diantara 2 serangan migren terjadi peningkatan turnover serotonin. Dari beberapa reseptor serotonin, reseptor 5-HT 1 , 5-HT 2 dan 5-HT 3 yang berperan dalam patofisiologi migren. Reseptor 5-HT 1 sebagai inhibitor, dimana reseptor 5-HT 1B berada di pembuluh darah intrakranial, sedangkan resptor 5-HT 1D berada di ujung syaraf trigeminus.19
Universitas Sumatera Utara
Hipereksitasi korteks serebri
Cortical spreading depression Nukleus batang otak
Aktivasi sistem trigeminovaskular
Sterile neurogenic inflammation
Sensitisasi sentral dan perifer
Serangan migren
Gambar 2.1. Patofisiologi migren16
2.5. Gejala klinik migren Secara umum gejala klinik migren berupa nyeri kepala berulang, umumnya unilateral dengan interval bebas gejala dan disertai minimal tiga keluhan seperti nyeri perut, mual atau muntah, nyeri kepala berdenyut, berhubungan dengan aura (visual, sensorik ataupun motorik), membaik dengan tidur, dan adanya riwayat keluarga migren.18 Pada migren tanpa aura, selain keluhan diatas, dapat juga dijumpai keluhan pucat, fotofobia, fonofobia, osmofobia, dan parestesia. Sedang pada migren dengan aura, sebelum terjadinya nyeri kepala, biasanya didahului dengan aura. Aura visual muncul dengan gejala pandangan kabur, skotoma,
Universitas Sumatera Utara
fotopsia, fortification spectra, dan distorsi ireguler terhadap objek. Pada beberapa orang, terkadang disertai vertigo dan lightheadedness. Aura sensorik muncul berupa parestesia perioral dan kebas atau mati rasa pada tangan dan kaki.8,18 Migren dengan atau tanpa aura mempunyai patofisiologi yang sama, tergantung intensitas iskemik pada serebral yang akan menimbulkan ada atau tidak adanya aura.34
2.6. Diagnosis Kriteria diagnostik migren pada anak ditegakkan berdasarkan kriteria The International Headache Society (IHS).8,17,19,35 Diagnosis klinik IHS menjadi standar baku emas migren, sebab lebih mudah dan mempunyai akurasi yang baik.36 Diagnosis migren menurut IHS:17 Migren tanpa aura pada anak: A. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria B-D B. Serangan nyeri kepala berlangsung 1 sampai 72 jam C. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua diantara karakteristik berikut: 1. Lokasi unilateral, mungkin bilateral, frontotemporal (tanpa oksipital) 2. Kualitas berdenyut 3. Intensitas nyeri sedang atau berat 4. Keadaan bertambah berat oleh aktifitas fisik atau penderita menghindari aktifitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik tangga)
Universitas Sumatera Utara
D. Selama nyeri kepala disertai salah satu dibawah ini : 1. Nausea dan atau muntah 2. Fotofobia dan fonofobia E. Tidak berkaitan dengan kelainan yang lain
Migren dengan aura pada anak: A. Sekurang-kurangnya terjadi 2 serangan yang memenuhi kriteria B B. Adanya aura yang terdiri paling sedikit satu dari dibawah ini: 1. Gangguan visual yang reversibel termasuk: positif atau negatif (seperti cahaya yang berkedip-kedip, bintik-bintik atau garis-garis) 2. Gangguan sensoris yang reversibel termasuk positif (seperti diuji dengan peniti dan jarum) atau negatif (hilang rasa/kebas) 3. Gangguan bicara disfasia yang reversibel sempurna C. Paling sedikit dua dari dibawah ini: 1. Gejala visual homonim atau gejala sensoris unilateral 2. Paling tidak timbul satu macam aura secara gradual ≥ 5 menit atau aura yang lainnya ≥ 5 menit 3. Tiap gejala berlangsung ≥ 5 menit dan ≤ 60 menit D. Tidak berkaitan dengan kelainan lain
Universitas Sumatera Utara
2.7. Terapi Preventif Terapi preventif migren merupakan pemberian terapi secara terus menerus, dalam keadaan tanpa nyeri kepala, untuk mengurangi frekuensi dan intensitas nyeri kepala migren.37 Menurut The American Academy of Neurology, pemberian terapi preventif pada anak dan remaja bertujuan untuk :14 1. Menurunkan frekuensi, keparahan, durasi dan ketidakmampuan akibat sakit kepala 2. Menurunkan ketergantungan terhadap obat-obatan yang kurang atau tidak efektif 3. Meningkatkan kualitas hidup 4. Mencegah penggunaan obat pada masa akut dengan dosis yang terus meningkat 5. Edukasi pasien untuk dapat menangani penyakitnya sendiri 6. Mengurangi distress dan gejala psikologis akibat nyeri kepala Terapi preventif diindikasikan pada beberapa keadaan berikut: 38,39 1. Terdapat 2 kali atau lebih serangan per bulan yang menyebabkan disabilitas selama 3 hari atau lebih dalam 1 bulan 2. Kontraindikasi atau gagal dengan terapi akut migren 3. Penggunaan terapi akut (abortif) lebih dari 2 kali dalam 1 minggu 4. Mengalami migren yang tidak lazim seperti hemiplegic migraine, migren dengan aura yang memanjang dan migrainous infarction.
Universitas Sumatera Utara
Beberapa hal yang juga dipertimbangkan adalah efek samping dari penggunaan terapi akut, penerimaan pasien terhadap obat dan biaya. Terapi preventif migren yang adekuat secara umum tampak perbaikan dalam 1 hingga 2 bulan.6,14 Pemberian terapi preventif diupayakan dengan obat yang memiliki level efektivitas tertinggi, efek samping yang terendah, dan dimulai dengan dosis rendah kemudian dititrasi secara perlahan. Lamanya pengobatan bervariasi antara 1 sampai 6 bulan. Setelah terapi berhasil selama 6 hingga 12 bulan, penghentian terapi preventif dapat dipertimbangkan.39 Beberapa grup utama obat-obatan yang berperan sebagai terapi preventif serangan nyeri kepala migren antara lain:12,40 1. Obat-obat kardiovaskular seperti β-Adrenergic Blocker, Calcium Channel Blocker 2. Obat-obat antidepresi seperti Tricyclic Antidepressants (TCA), Selective Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SSRI) 3. Obat antiepilepsi seperti topiramat, asam valproate 4. Antagonis serotonin seperti siproheptadin 5. Non Steroid Anti Inflammation Drugs (NSAID) dan lainnya seperti riboflavin, mineral Umumnya mekanisme kerja dari obat yang digunakan sebagai terapi preventif adalah dengan menghambat eksitasi korteks seperti kerja obat anti epilepsi dan calcium channel blocker, dan dengan memperbaiki dismodulasi
Universitas Sumatera Utara
nociceptive, yaitu sistem adrenergik dan serotonergik, seperti yang dilakukan oleh TCA, SSRI dan β-adrenergic blocker.41 Golongan β-adrenergic blocker bekerja dengan menghambat agregasi platelet sehingga terjadi penurunan produksi prostaglandin dan katekolamin. Obat ini dapat melewati sawar darah otak, sehingga dapat mempengaruhi sistem serotonin dengan penghambatan sistem noradrenergik, absorpsi baik melalui sistem gastrointestinal, dan dimetabolisme di hati.12 Pada pasien migren yang dicetuskan oleh stres, obat ini bermanfaat, dengan efek samping mudah lelah, mual, muntah, depresi, mimpi buruk, hipoglikemia, bradikardi dan hipotensi.4,15,42,43 Obat golongan calcium channel blocker bekerja dengan cara menghambat masuknya kalsium ke dalam sel sehingga menghambat pembentukan impuls (automaticity) dan conduction velocity. Kalsium intraseluler juga berperan meregulasi beberapa hormon, enzim, dan neurotransmiter. Pelepasan serotonin sendiri dipengaruhi oleh kalsium, sehingga pemberian calcium channel blocker dapat menghambat pelepasan serotonin, sehingga dapat menjadi preventif serangan migren.12 Obat golongan anti epilepsi antara lain topiramat dan asam valproat. Asam valproat bekerja dengan menghambat ekstravasasi plasma, substansi P, menghambat lecutan serotonergik di dorsal raphe nuclei dan bekerja pada kanal
kalsium
dan
sodium.37,42 Efek
sampingnya
adalah
dizziness,
drowsiness, peningkatan nafsu makan, rambut rontok, gemetar, gangguan
Universitas Sumatera Utara
pencernaan.6,7,11 Topiramat bekerja dengan memperkuat aktivitas γ-amino butyric acid (GABA), tetapi kemungkinan mekanisme yang lain adalah dengan memblok aktivitas kanal sodium, menurunkan aktifitas karbonik anhidrase dan glutamat.40 Efek samping antara lain parestesia, fatique, mual dan anoreksia.39 Obat
golongan
NSAID
bekerja
dengan
menghambat
sintesis
prostaglandin, leukotrien, dan mencegah inflamasi neurogenik dari sistem trigeminovaskular. Naproxen diabsorpsi baik setelah pemberian secara oral maupun rektal, dengan waktu paruh 12-15 jam.42 Obat ini bermanfaat pada penderita migren yang mengalami artritis atau nyeri muskuloskletal.6 Efek samping berupa mual, muntah, gastritis dan perdarahan lambung,38 karena itu disarankan penggunaan obat ini tidak lebih dari 2 hingga 3 bulan.15
2.8. Amitriptilin sebagai terapi preventif migren Amitriptilin
merupakan
obat
golongan
TCA
dan
derivat
dari
dibenzocycloheptadiene dengan berat molekul 313.87, dan umum dipakai sebagai anti depresi.44
Gambar 2.2. Rumus bangun Amitriptilin
Universitas Sumatera Utara
Obat
anti
depresi
bekerja
dengan
mempengaruhi
aktivitas
neurotransmiter monoamin, termasuk norepinefrin dan serotonin. Amitriptilin bekerja dengan cara menghambat reuptake neurotransmiter norepinefrin dan serotonin dari celah sinaps. Kerja TCA lebih luas dibandingkan SSRI, karena SSRI hanya mempengaruhi serotonin dan tidak norepinefrin. Amitriptilin juga berefek menekan anti muskarinik. Pada migren kemungkinan terjadi gangguan pelepasan serotonin, sehingga terjadi penurunan kadar serotonin di celah sinaps. Obat golongan TCA dapat memblok reuptake serotonin di sentral sehingga dapat mencegah serangan migren.12 Obat golongan TCA seperti amitriptilin, nortriptilin dan desipramin luas dipakai pada anak.15 Amitriptilin merupakan terapi preventif yang efektif pada migren, khususnya pada pasien dengan depresi atau tension headache.42 Obat ini diabsorbsi baik per oral, dengan kadar maksimum dalam serum tercapai dalam 2 hingga 8 jam dengan waktu paruh rata-rata 20 jam. Tempat biotransformasi utama di hati. Diekskresi ke dalam urin dalam bentuk metabolit.44 Amitriptilin tidak boleh diberikan bersamaan dengan monoamine oxidase inhibitors. Hiperpiretik, kejang dan kematian pernah dilaporkan setelah pemberian kedua obat ini. Pemberian bersamaan cisapride berpotensi terjadi pemanjangan interval QT dan risiko aritmia. Obat ini juga menghambat kerja anti hipertensi guanethidine, meningkatkan respon
Universitas Sumatera Utara
terhadap alkohol, barbiturate dan obat anti depresi lainnya. Delirium pernah dilaporkan setelah pemberian amitriptilin dan disulfiram.45 Efek samping amitriptilin berupa mengantuk, peningkatan berat badan, gejala antikolinergik seperti mulut kering, mata kering, lightheadedness, konstipasi, aritmia jantung.1,28,38 Dosis dimulai dengan 5-10 mg oral saat mau tidur.15 Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif, aritmia dan infark miokard.12
2.9. Parameter terapi preventif Penilaian keberhasilan terapi preventif migren pada anak dan remaja adalah dengan mengukur penurunan frekuensi dan lama serangan dengan catatan harian nyeri kepala yang digunakan untuk menilai efek tersebut. Untuk pemeriksaan disabilitas yang sensitif, dapat dipercaya dan sahih pada anak dan remaja digunakan PedMIDAS, sebagai modifikasi MIDAS yang dipakai pada dewasa.46 Waktu yang digunakan untuk menilai PedMIDAS adalah setiap 3 bulan. Kategori penilaian PedMIDAS yang dipakai adalah skor PedMIDAS dengan menghitung seluruh jumlah hari disabilitas dan sistim derajat PedMIDAS yang mengklasifikasi PedMIDAS dengan ringan, sedang dan beratnya serangan migren.46-48 Dikatakan tidak ada disabilitas bila skor antara 0 sampai 10, disabilitas ringan bila skor 11 sampai 30, disabilitas sedang bila skor 31 sampai 50 dan disabilitas berat bila skor lebih dari 50.46
Universitas Sumatera Utara
Terdapat 6 pertanyaan pada PedMIDAS yang berhubungan dengan dampak migren dengan aktivitas sekolah, kegiatan harian di rumah dan sosialisasi serta olahraga. Pertanyaan pertama didasarkan pada hari ketidakhadiran di sekolah sebab migren. Pertanyaan kedua adalah jumlah hari anak hadir di sekolah tetapi sebab migren harus terlambat atau terpaksa pulang lebih awal. Pertanyaan ketiga berhubungan dengan jumlah hari di sekolah dimana anak kurang berfungsi kurang dari setengah kemampuannya karena sakit kepala. Pertanyaan keempat berfokus pada kegiatan-kegiatan di rumah, dengan mencatat jumlah hari anak tidak mampu melaksanakan pekerjaan rumah karena sakit kepala. Dua pertanyaan terakhir berhubungan dengan kegiatan di luar rumah seperti bermain dan olah raga. Pertanyaan kelima jumlah hari anak tidak berpartisipasi dan keenam tentang kemampuan anak berpartisipasi tetapi kurang 50% dari kemampuan sebenarnya.46-48
Universitas Sumatera Utara
2.10. Kerangka Konseptual Faktor predisposisi migren: Genetik, Usia, Menstruasi, terlambat makan, rangsangan berlebihan, perubahan cuaca terlalu banyak /kurang tidur, stres
Hipereksitasi korteks serebri abnormal Cortical spreading depression
Nukleus batang otak
Gangguan distribusi ion intra dan ekstraseluler Penurunan aliran darah Aktivasi sistem trigeminovaskular Amitriptilin
Pelepasan mediator dan neurotransmitter (serotonin, noradrenalin, asetilkolin, VIP, Substansia P, CGRP) Vasodilatasi pembuluh.darah kranial Ekstravasasi plasma protein Aktivasi platelet Sterile neurogenic inflammation
Sensitisasi sentral dan perifer
Migren Terapi abortif/ akut
plasebo
: yang diamati dalam penelitian
Terapi preventif/profilaktik amitriptilin
Frekuensi, durasi nyeri kepala Disabilitas akibat nyeri kepala ↓ PEDMIDAS
Gambar 2.3. Kerangka konseptual
Universitas Sumatera Utara
