Az endohallucinogén dímetil-triptamin lehetséges szerepe a.szövetek regenerációjában

Szim pózium

Dr, Frecska Ede’ « Dr. Szabó Attíía^

Az endohallucinogén dímetil-triptamin lehetséges szerepe a.szövetek regenerációjában Az N ,N -dim etiltriptam in (D M T ) növényi eredetű szerotoninerg hallucinogén,

a melatonin horm on vagy más

A D M T-vel kapcsolatos eddigi kísérletek a pszichotróp/pszichedeíikus hatásra

pszichedelikus triptam inok, pl. a bufo-

fókuszáltak. Egy új felfedezés, miszerint a D M T a szigma,-receptor endogén

tenin és a pszilocin. Bioszintézise egy

íigandja, fényt vethet a szer egyéb biológiai funkcióira. A tanulm ányban áttekint­

esszenciális aminosav, a triptofán

jük a szigma,-receptor ligandjainak a celluláris energetikára gyakorolt hatását, a szerotoninerg szerek immunreguiációs vonatkozásait és a DMT-szintézis össze­ függését a karcinogenezissel. Következtetésünk: a D M T univerzális szereppel bír a sejtvédelmi m echanizmusok aktiválásában. Bizonyítékok sorát nyújtjuk arra, hogy a D M T - a drogabúzus félreértett tárgya - jövőbeli terápiák ígéretes forrása. K

u lc ssz a v a k

;

d m t . i m m u n r e g u l A c i O, k a r c in o g e n e z is , n ,n - d im e t i l ir ip t a m í n . o x id a t ív s t r e s s z , s z i g m a - r e c e p t o r o k

dekarboxilációjával kezdődik, e fo­ lyamat terméke a triptam in. Ezt egy transzmetilációs lépés követi, melyet az indoletilam in-N -m etiltranszferáz (IN M T) enzim katalizál. Az in vivő enzimatikus aktivitás endogén inhi­ bitorok által szabályozott folyamat.® Az IN M T számos szövetben expri-

A

málódik, legnagyobb m ennyiség­

A zN N ,N -dim etiltriptam in (D M T)

ben a tüdőben, a pajzsm irigyben és

természetesen előforduló m etilált indolalkilam in,

a mellékvesében fordul elő.'’ Közepes

m ely erős pszíchotróp tulajdonsá­

IN M T-szinteket m utattak k i továbbá

gokkal rendelkezik. Ez az indol al­

piacentában, vázizomban, szívizom­

kaloid széles körben elterjedt a ter­

ban, vékonybélben, gyomorban, has­

m észetben, és nagy m ennyiségben

nyálmirigyben, nyirokcsom ókban,'’

található olyan növényekben, m int pl.

Koncentráltabb form ában van jelen

a D iplopteris ca b r era n a és a P sychotria

IN M T a gerincvelő elülső szarvában,’’ M inthogy az IN M T többnyire a pe­

viridis, amelyeket bizonyos kultúrkö­ rökben szakrális, pszichoaktív főzetek

rifériás szövetekben van jelen , fő élet­

(yajé, ayahuasca) elkészítéséhez hasz-

ta n i funkciója feltehetően perifériális,

nálnak.‘ A D M T - a növényvilágban

és am ennyiben neurális, annyiban

való elterjedtsége mellett - kim utat­

Dr. Frecska Ede

nem közvetlenül az,® B ár az IN M T

ható állati szövetekben is, ahol endo­

- a tobozm irigy kivételével” - nem

gén „nyom -am inként” (trace amine)

fordul elő jelentős m ennyiségben az

tartják számon.^ A nyom -am inok (pl.

A D M T széles körű természetbeli el­

agyszövetben; a D M T vér-agy gáton

oktopam in, fenil-etilam in, tiram in,

terjedtségének jelentősége, valam int

át történő aktív tran szp o rtja’” alap­

triptam in és származékai) általában

egzakt biológiai szerepe tisztázatlan.

já n feltételezhető, hogy a perifériás szintézisnek lehet központi idegrend­

alacsony koncentrációban fordulnak

A DMT szintézise és szöveti m egoszlása

transzportja élesen m egkülönbözeti

ben találhatók meg, pl. katabolikus

Szerkezetét tekintve a D M T rokon-

lyek nem ju tn ak át szám ottevő meny-

m echanizm usok gátlásakor® vagy

vegyülete olyan anyagoknak, m int

nyiségben a vér-agy gáton, és nem

stresszválasz következményeként.'’

a szerotonin neurotranszm itter.

fejtenek ki központi idegrendszeri

elő a szervezetben, és nagy m ennyi­ ségben csak speciális szöveti környe­

szeri funkciója. A D M T-t aktív agyi a legtöbb neurotranszm ittertől, am e­

zetben vagy különleges helyzetek­

hatást nagy távolságból. A z IN M T-t D e b r e c e n t E g y e t e m , O r v o s - é s E g é s z s é g t u d o m á n y i C e n t r u m , 'P s zid iié tria i Tanszék, 'Im m u n o ló g ia i Intézet

exprim áló szövetek gyakran a D M T

O n /o s to v á b b k é p z ő S ze m le X X , ó v f. 5 . s zá m , 2 0 1 3 . m á ju s • D M T é s s z ö v e t r e g e n e r á c i ó

norm ális fiziológiai folyam atokban

loliontását katalizáló enzim eket is

Aligha fejlődtek volna ki ilyen szé­

lartalm azzák, így az intracelluiárisan

les körű, specializált folyamatok egy

betöltött szabályozó szerepéről; a ku ­

lói rehozott D M T-nek csak töredé­

toxikus vagy pusztán pszichedelikus

tatások súlypontja továbbra is legin­

ke ju t a vérbe, em iatt ínkonzisztens

anyag transzportja és raktározása ér­

kább pszichedelikus tulajdonságainak

módon detektálható a D M T a plaz­

dekében.

m egértésére helyeződik. Közvetett bizonyítékok alapján a D M T-ről felté­

mában vagy az eredeti szövetm inláinan.*' Felm erül a kérdés; hogyan képes a periférián szintetizált D M T

A DM T neurofarm akológiája és hivatalos m egítélése

telezhető, hogy fontos szerepet játszik olyan, term észetesen fellépő tudatál­ lapot-változásokban, m int az álm o-

ük kora m ennyiségben elérni az agyat, hogy az elegendő legyen szignifikáns

Szára Istv á n " számolt be elsőként

dás, a képzelet, a kreativitás vagy

központi idegrendszeri hatás kifej té-

a D M T pszichoaktív hatásáról em ­

a spirituális élmények.'**

HÓhez? ügy korábbi tanulm ányokra és n é­

berben, kutatási helyzetben. Nem sokkal ezután Julius A x elro d " k i­

A D M T biológiai fontosságával kap­ csolatos inform ációk hiánya és hallu­

hány m ostani kutatás eredményeire

mutatta a D M T-t patkányok és em ­

cinogén tulajdonságának túlhang­

idupozott három lépéses transzport

berek agyszövetében, am i őt és

súlyozása ahhoz az általános - és

modell képes leírni a D M T neu ro­

hivatalos ~ véleményhez vezetett,

nokbán történő nagy koncentrációjú

hogy az anyag neurotoxikus, orvosi­

ükkiim ulációját. Az első lépés a vér­

lag nem hasznosítható, így az USA-

ügy gát endotél m em bránján való

ban a legszigorúbb besorolást kapta

áljutás, melyet korábbi - a D M T és

az 1970. évi drogszabályozási pro­

más triptam inok perifériás bevitelt

tokollban, am it azóta is több ország

követő agyi felhalm ozódásával kap­

követ. Pszichoaktív analógjai (pl. az

csolatos -• leírások tám asztanak a lá ."

5-m etoxi-D M T) szintén a neurotoxin

A m ásodik lépés a neuronális felvé­

kategóriába kerülnek a legtöbb gyógy­

tel a szerotonin-transzporter részvé-

szergyártó cég katalógusában. Jacob

lelévol. Ezt követi egy harm adik lé­

és Presti^** szembehelyezkednek ezzel

pés, mely lényegében a D M T facilitált

a felfogással: „A D M T alapvetően nem

szék vesztrációja a neuron citoplazm á-

toxikus a test szervei, szövetei szám á­

jálról a szinaptikus vezikulumokba,^^

ra, és nem okoz fiziológiai vagy lé­

Neuronális felvételét követően a D M T

m áso k at" arra a feltételezésre kész­

lektani függőséget. Em iatt veszélyes

képes intracelluláris jelátviteli rend­

tetett, hogy a D M T endogén hallu­

drogként való klasszifikációja inkább

szerek m odulálására (lásd később),

cinogén. A kutatások előrehalad­

szocio-politikai okokra vezethető visz-

vügy hosszabb ideig, akár hetekig tá­

tával az is felmerült, hogy a D M T

sza, m int klinikai-tudom ányos bizo­

rolódik, és megfelelő stim ulus hatásá­

akár neurotranszm itternek vagy

nyítékokra.”

l ü kiürül a vezikulum ból.'’

neurom odulátornak is tekin th e­

Az alapvetően antagonisztikus h i­

tő.*^ Az em beri testben term elődő

vatalos attitűd gátolja ennek az egyre

I rüuszporttal jut át a három em lített

pszichoaktív alkilam inokkal kap­

érdekesebbé váló molekulának a tu ­

hui'rieren. Ezáltal magas intracellulá-

csolatos kezdeti kutatások tú lnyo­

dományos kutatását,^* pedig a D M T

ids és intravezikuláris DM T-koncent-

mó többsége azok m entális betegsé­

nem pusztán neurokémiailag aktív,

i'ációk alakulhatnak ki az idegsejtek­

gekben betöltött lehetséges szerepére

hanem valószínűleg a legtágabb ér­

ben. A lentebb tárgyalt lépések jelentős

irányult. Noha a D M T-t ma m ár nem

telemben véve is bioaktívnak tekint­

élellani ráfordítást jelentenek a D M T

tekin tik kóroki („szkizotoxikus”) té ­

hető. Jelen tanulm ány célja, hogy fel­

Tehát a D M T háromféle aktív

lelvélele. felhalmozása és tárolása ér­

nyezőnek a szkizofrénia kialaku lásá­

hívja a figyelmet a D M T más jellegű,

dekében. Ez a D M T létfontosságú vol­

ban, továbbra is széles körben vélik

nem pszichedelikus tulajdonságai­

tára ulal, hiszen a szervezet csak olyan

úgy, hogy szerepet játszhat különfé­

ra is - pl. neuroprotektív szerepére,

anyagokat kezel hasonló prioritással,

le pszichotikus tünetek kifejlődésé­

a neurotoxikus hatásból kiinduló, h i­

ben.*® Nagyon keveset tudunk a D M T

básan rögzült állásponttal szemben.

mini a glükóz vagy az aminosavak.

Szimpáziutn

A DMT recepto rhatásaí

szerepük van az E R -m itokon d riu m

A D M T és m ás, term észetesen előfor­ duló N -alkiltriptam in pszichoaktív

celluláris stressz esetén.^® A D M T -t

zásán keresztül fe jtik ki, m iáltal több

tulajdonságaiért felelős receptorok ,

a szigmaj j-eceptor term észetes, en ­

proapoptotikus gén expresszióját

kutatása a m ai napig meglehetősen

dogén ligandjaként ta rtjá k szám on,

befolyásolják.®® A gyi fokál is isém ia

inkonkluzív. A z általános álláspont

és a szigma jelátviteli útvonalnak

modellje alapján képesek az apop-

szerint a D M T hallucinogén hatásai­

nagy jelentőséget tulajd onítanak az

tózissal szem ben védő gének (pl.

ért szerotoninreceptorok a felelősek,

anyag pszichedelikus hatásával kap ­

Bcl-2) expresszióját is fenntartani.®'

különösen az S-HT^* altípus, melyet

csolatosan.^^ Ez szám unkra külön ös­

A szigm a-receptorok gátolják továbbá

annak idején a szintetikus h allu cin o ­

nek hangzik, hiszen a legtöbb szer

a m ikroglia-aktiváció szám os aspek­

gén LSD segítségével azonosítottak.

~ ideértve a nem hallucinogéneket

tusát; ez az inaktiváló képesség hoz­

A D M T agonistakéní viselkedik az

is - a D M T-nél nagyobb affinitással

zájárul a neu rotoxikus hatás csökken­

5-H T jc receptorokon is, ám ez v aló ­

kötődik a szigma, receptorhoz. M á s­

téséhez.®®

színűleg kevésbé fontos (ha egyálta­

részt a D M T hallucinogén jellem zői

Kezdeti eredmények szerint a szig-

lán Jelentős) a pszichedelikus hatás

hasonlók m ás klasszikus h allu cin o ­

m a,-receptorok gátlása kivédi az oxi­

vonatkozásában, mivel ezen a kötőhe­

génekéihez, am elyek szerotoninerg

datív stressz által indukált sejthalált,®®

lyen rövid időn belül erős tolerancia

receptorokon hatnak és nem aktiv ál­

és későbbi kutatások azt is igazolták,

lép fel,^^ U gyanakkor a D M T psziche­

ják a szigma, receptort. Továbbá az

hogy a szigm a,-receptor-stim uláció az

delikus hatásával szem ben eddig nem

antidepresszív íiuvoxam inról ism ere­

isémiás léziók kialakulása ellen hat.®'’

figyelték meg toleran cia kialakulá­

tes, hogy szigm a,-receptor-agonista

Ezt alátám asztják azok a vizsgálatok,

sát.^^ Az 5-HT|,^-agonista aktivitás

potenciálja jelentősen m eghaladja

amelyek kim utatták, hogy a szigma,-

valószínűleg kevésbé m eghatározó

a D M T-ét, m égis - a várakozással el­

receptor-akt iváció megakadályozza az

ebből a szem pontból, hiszen ez éppen

lentétben ~ jo b b a n hat pszichotikus

in vitro isémia és acidózis következmé-

^

modellben. A szigm a,-receptor-ago-

;

kalcium transzfer és a sejt-bioener-

nisták neuroprotektív hatásukat az

:

getika szabályozásában, különösen

intracelluláris kaiciuraszint szabályo­ '

j

;

antihallucinogén hatású folyam atokat

depresszió esetén, m int más antidep-

nyeként fellépő túlzott intracelluláris

|

médiái.^” Dávid N ichols szerint más

resszívumok, am elyeknek n in cs ilyen

kalcrumszint-emelkedést.®® Bizonyítót-

|

szigma,-receptor-aktivitásuk.^®

ták továbbá, hogy a szigm a,-receptor

1

stim ulációja neuritnövekedést indu-

j

receptorrendszerek befolyásolhatják vagy fokozhatják a hallucinogének

Bár a szigm a,-receptor hallucino­

szerotoninválaszát, mivel az 5-HTj,^

gén aktivitása jelenleg nem zárható ki

kál primer idegsejtkultúrákban.®® Ezek

j

receptor aktivitás önm agában nem le­

teljesen, napjaink kutatásai a szigma-

alapján a szerzők arra a következte-

i

het felelős a D M T teljes pszichológiai

hatások területén olyan horizontokat

lésre jutottak, hogy a szigm a,-receptor

|

hatásáért.^'*

nyitnak, amelyek a pszichedelikus táv­

neuronplasztikus hatású, azaz olyan

;

A D M T hatásm echanizm usában fontos legutóbbi jelö lt a szigma-

latokkal szem ben egyre inkább a D M T

hosszú távú regenerációs-restaurációs

szomatikus szerepére m utatnak rá.

folyamatban vesz részt, am ely tú l­

A szigm a^-receptor-m oduláció hatásai

neuroprotektív hatáson.

mutat a behatároltabb intervallumú

receptor. E nnek a receptornak két altípusa ism eretes (szigmaj és szigma^), melyek az endoplazm atikus

A D M T szigm a,-receptoron keresztüli jelátviteli aktivitása fényt

retikulum (ER ) m em bránjában talál­ hatók,^® A szigma kötőhelyet erede­

A szigm a,-receptor -- a m itokondriális

vethet élettani jelentőségére. A ko­

tileg az opioid recep tor altípusának

funkciók és az oxidatív stressz szabá­

rábban már em lített három lépéses

gondolták, de m anapság egyér­

lyozása révén - kritikus szerepet já t­

neuronális akkum uláció folyamán

telműen olyan, nem opioid recep­

szik az idegsejtek m orfogenezisében

a citoplazmatikus D M T interakció­

torként ta rtjá k szám on, amely az

és fejlődésében.^® In vivő és in

ba léphet az intracelluláris szigma,-

ER~m itokondrium átm enetnél h e­

vitro kísérleti eredm ények szerint

receptorokkal.®® Azt követően pedig

lyezkedik el. A szigm ai receptorok

a szigm a,-receptor-agonisták masszív

a vezikuláris raktárakból a szinaptikus

olyan sejten belüli jelátviteli folyam a­

neuroprotektív hatást gyakorolnak

résbe ürülhet, ahol a sejtfelszíni

tokat m odulálnak, m elyeknek fontos

több neuropátiás és neurotoxicitási

szigm a,-receptorokat is aktiválhatja.

; ;

Orvostovábbképzó Szemle XX. évf. 5. szám, 2053. május • DMT és szövetregeneráció

A DMT fe lté te le z e tt szerepe hipoxiás állap o to kb an '■T -

Az eddig bem utatott adatok alapján

.1

i! DM T - a szigm a,-receptorokon kerc.sztül - fontos szerepet játszhat az iiitracelluláriskalcium túlcsordulásN iíl

és apoptózissal szem beni véde­

lemben. Ez a m echanizm us fontos lehet az isémia és acidózis alatti, illet­ ve az azt követő neuroprotekcióban. A liipoxiás-anoxiás károsodások pa­

1 “

,

tológiás következményeivel szemben

-

számottevő védelmet jelenthetnek rt feltételezett D M T-facilitált plaszticilásbeli változások is.^*^ A D M T neuroprotektív funkciója roppant fontos lehet szívmegállást követően, am ikor a fiziológiás adap­

A

O

só »■> '

táció legfőbb célja az agy túlélésé­ nek biztosítása. Spekulatív forgató­ könyvünk a következő. Válaszként az

•'VV

D- ' 'V " \

életet veszélyeztető szituációra vagy

... v v

n haldoklás fiziológiai jeleire, a tüdők

s

:

^ ^

DMT-t szintetizálnak nagy m ennyi­ ségben, azonnal (az endogén INMTinhibítorok gyors elim inálásával, ami nem teszi szükségessé az időigényes de

ti'

liovo enzimszintézist), és azt az arté­ riás vérbe ürítik m ásodperceken belül. M ivei a szív az utolsókat veri, az agy­

,

,'r/

X/

í

fűj'fá 5; http://aulhorm gw .falogspot.hu/ 20 n / 03 .lp3 b! 0 ' 3 matin 9 o.htnil

nak nincs sok ideje: használnia kell ft háromlépéses felvételi transzport­

színűséggel szerepe van ebben a folya­

fokozódik a születés után, kb. 15 na­

láncot, hogy a vérből az idegsejtekbe

matban.

pos korban tetőzik. Ezután az aktivi­

Egy hasonló védelmi m echanizmus

tás újra csökken, eléri a felnőtt álla­

tassa a DMT-t. Gyors akkum ulációra

kapóra jö h et az élet perinatalis szaka­

tokra jellem ző szintet, és ettől fogva

és egyenletes eloszlásra van szükség,

szában is, különösen születéskor. A tü­

konstans marad.^^ Ha ez a folyamat

amely kevésbé lenne kivitelezhető, ha

dőnek azonban a magzat vérkeringé­

párhuzamos a D M T szintézisének n ö ­

rniign az agy lenne a D M T forrása. Egy

sében nincs igazán központi szerepe;

vekedésével, akkor a hipoxiát köve­

ilyeit jellegű élettani szerep betöltésére

a placentának annál inkább. A placen-

tő, a szigm a,-receptorok által médiáit

a tüdő jobban megfelel. A D M T felvé­

tának vagy a m agzati tüdőnek a fel­

neuronális plaszticitásváltozások vár­

tele megnyújthatja az agy fennm ara­

nőttekénél nagyobb IN M T-aktivitása

hatóan érvényesülnek az újszülöttben

dását a klinikai halál válságos helyze­

talán elegendő a különbség kompen­

is. Ezt a feltételezést alátám asztja az

téhen. A sikeres újraélesztések utáni

zálására. Korábbi felmérések alapján

a megfigyelés, m iszerint szisztémásán

heszámolók, a halálközeli élmények

a placenta*^ és a magzati tüdő valóban

adagolt, a szigm a,-receptorra nagy­

pszichedelikus jellege szintén azt su-

jelentős IN M T-aktivitást mutat, rá­

mértékben szelektív agonísta adá­

p lljá k , hogy a D M T-nek nagy való-

adásul az utóbbi aktivitása gyorsan

sa védő hatást fejt ki az excitotoxikus

és azok vezikuláris rendszerébe ju t­

Szim pózium

mutatták, hogy a DM T-t tartalmazó

fontos védelmi tényező lehet a maga­

szemben.^® M i több, a prenatális élet

ayahuasca-főzet szignifikánsan növel­

sabb rendű gerincesek lokális immunvá­

során az IN M T e g y adott génhálóza­

te az N K sejtek számát a vérben, még

laszának szabályozásában. Ahogy fen­

ton belüli expressziója fontosnak tű ­

alacsony koncentrációkban is. Ezzel

tebb említettük, a D M T képes növelni

n ik a terhesség kim enetele szempont­

egybeh^ngzólag, in vitro kísérletben mi

a vérben keringő, a gamma-interferon

jából.^^ Bár közvetlen adatok egyelőre

is megfigyeltük, hogy a DMT-kezelés

természetes forrásai közé tartozó NK

nem állnak rendelkezésre hipotézi­

szignifikánsan fokozta az emberi N K

sejtek számát emberben in vivő, és meg­

sünk tám ogatásához, a fent em lített

sejtek és dendritikus sejtek gamma­

indítani a humán dendritikus sejtek I.

folyam atok és lépések mindegyike

interferon-, illetve béta-interferon-

típusú interferontermelését. Emiatt fel­

jellegű perinatális agykárosodással

termelését. Ez a növekedés Összhang­

tételezzük, hogy az INMT-nek (a D M T

ban volt az I. és II. típusú interferongén

szintézise révén) fontos szerepe lehet

A D M T-hatás ím m unregulációs és onkológiai vonatkozásai

expressziójára vonatkozó vizsgála­

a raalignus szöveti környezet helyi im­

taink eredményeivel is, viszont sajá­

munválaszának támogatásában és/vagy

tos módon a kezelés nem befolyásolta

kiegészítésében, a tumorgenezis im ­

A szigmai- és a szerotoninreceptorok

a sejtek gyulladásos citokin génjeinek

munregulációjában. A DM T - nem sze­

könnyen vizsgálható.

endogén ligandjaként a D M T az im ­

expresszióját, illetve e citokinek szek­

lektív szerotoninreceptor-agonistaként

m unfolyam atok szabályozásában

récióját (Szabó és mtsai, nem publikált

- képes befolyásolni az immunsejtek

is fontos szerepet játszhat. Szigma-

adatok). Mivel az interferonok nem

eífektor funkcióit és citokinprofilját, ez­

receptorok nem csak a perifériás és

pusztán antivirális hatású citokinek, de

zel tolerogén, nem gyulladásos állapo­

a központi idegrendszer sejtjein for­

potens rákellenes hatású anyagok is,'*^'"*’'

tot létrehozni. Másrészt a szerotonin-

dulnak elő, hanem az im m unrend­

feltételezzük, hogy az immunválasz

receptor-aktiváció szintén kulcsszerepet

szer számos sejttípusán is m egtalál­

D M T általi modulálása hasznos lehet

játszik a T-sejtek és antigénprezentáló

hatók,^*’ am i az im m unfunkciókban

a fertőzött vagy malignusan transzfor­

dendritikus sejtek közötti immunoló­

betöltött lehetséges szerepükre utal.

máit sejtek eliminálásában. A modern

giai kapcsolat kialakulásában.®’ Fel­

A szigm a,-receptor-agonisták képesek

farm akológiai stratégiák egy csoportja

tételezésünk szerint ez a hatás állhat

csökkenteni a gyulladásos citokinek

szintén az interferonválasz moduláció­

az olyan szituációk hátterében, ahol

term elését, és fokozni a gyulladásel­

ját célozza meg a rákterápiák haté­

a szövetek érzékenyebbek a tumoros

lenes ÍL-10 interleukin szekrécióját."*’

konyságának fokozása érdekében.'*'*’^®

transzformációra,"”’®*’ minthogy a csök­

O lyan patológiás állapotokban, ahol

Az IN M T gén expressziójának drasz­

a citokinegyensúly felborulása kóroki

tikus csökkenését számos ráktípusban

tényező, az ilyen jellegű hatások meg­

leírták.'*®'^*’ Ezek alapján az IN M T gén­

kent INMT-aktivitás következményesen gyengült immunválaszhoz vezet. További kutatásokra van szükség

jét fontos preventív tényezőként tart­

annak érdekében, hogy tisztázzuk

ják számon a sejtek rákos transzformá­

az ÍN M T/DM T szerepét ebben

a D M T jelentős hatást gyakorolhat

ciójának megelőzésében. Expressziója

a folyam atban. Mivel az IN M T gén

az im m unrendszer eífektor funk­

jelentősen csökkent kiújuló tüdőrák­

expressziójának csillapítása nagyon je ­

cióira. A szerotonin immunológiai

ban"*’ és rosszindulatú prosztatakar-

lentős túlélési előnyt jelent a ráksejtek

hatásairól gazdag irodalom áll ren­

cinómában.™ Az INMT-expresszió

szám ára, szintén fontos lenne részlete­

lehetősen hasznosak lehetnek."*^ Az

receptoron keresztül

d e lk e z é sü n k re .M in t jól tudjuk,

egyik feladata lehet a közvetlen tumor-

sen vizsgálni az ÍNMT-expressziót m i­

a szerotonin hatása sokrétű; erősen

szuppresszor hatás. Ez azonban kevéssé

nél többféle malignusan transzform áit

fokozza az intracelluláris patogének

valószínű, mivel a génnek önmagában

em beri szövetben.

és ráksejtek elleni celluláris im m un­

nincs ismert hatása a differenciálódó

választ, illetve általában kritikus

embrionális vagy proliferálódó testi szö­

a T-sejtek aktivációjához nélkülözhe­

vetekre. Másrészt viszont a tumor kör­

K ö vetkeztetések

tetlen antigén-prezentációban és k ö ­

nyezetében in situ - IN M T által - szin­

Az áttekintett irodalom alapján el­

vetkezményes T-sejt-polarizációban

tetizált D M T fontos stimulust jelenthet

mondhatjuk, hogy a D M T hagyomá­

is."*"* Dos Santos és mtsai"*® egy humán

a szöveti rezidens immunsejtek számára.

nyos, hallucinogénként/pszichedeli-

in vivő klinikai vizsgálat során k i­

A citokinválasz kontrollja révén a D M T

kumként való meghatározása túl szűk.

Orvostovábbképző Szemle XX. évf. 5. szám, 2013. május • DMT és szövetregeneráció

feltehetően széles körű fiziológiai há­ lásai vannak emberben és több állatí'ajban, elsősorban magasabb rendű emlősökben. Legfontosabb konklú­ ziónk az, hogy a D M T nem pusztán neurokémiailag aktív ágens, hanem sokkal inkább általánosan ható bio­ aktív anyagnak tekinthető. Szigma-

\

.,io

U

receptor-aktivitása szerintünk nem igazán meghatározó a pszichedelikus hatás szempontjából, viszont nagyon fontos, univerzális szabályozó szerep­ re mutat rá a stressz által indukált, az , •

BR és a m itokondriumok által médiáit

/j i v

■ 'm

celluláris válaszreakciókban. Ez a felté-

-.(V W

lelezett fiziológiai szerep adaptációs le­

''

,

.

;

/

'r

'

^

A ?

■ > ' " . . . -f

hetőséget biztosít olyan szituációkban, mint az általános hipoxia (pl. szívleálliís, posztnatális aszfixia) vagy a loká­

fo n á s : http://sf}amanism.worcfpress.com/20{2/!J/J4/tf>e-3yahuasca’ V ishn5-of-pabh-3m aíingo-intefviev/'on-exam ífíer-cűm /

lis anoxia (pl. miokardiális infarktus, síroké). M indezen túl a D M T képes le­

ellátásban, intenzív belgyógyászat­

het pozitívan befolyásolni az immunvá­

ban, neurológiában, onkológiában,

laszt és meggátolni a tum orok megjele­

neonatológiában és más területeken.

nését, illetve késleltetni a kiújulásukat,

Fontos megjegyeznünk, hogy ezek a ja ­

összefoglalva, a D M T feltehetően ré­

vaslatok közvetett (de konvergáló) bi­

szét képezi a természetes, biológiai vé­

zonyítékokon alapulnak, és a tovább­

delmi/gyógyulási mechanizmusoknak,

lépéshez további klinikai-kísérletes

így orvosi jelentősége rendkívüli lehet.

megerősítésre van szükség. Ebben a ta­

Az exogén D M T együttes fogyasz­ tása reverzibilis monoaminoxidáz-

nulmányban remélhetőleg sikerült meg­ győző bizonyítékokat felvonultatnunk

inhibítorokkal (pl. a tradicionális

arra vonatkozólag, hogy a D M T nem

ayahuasca-fözet esetében) magas plaz­

pusztán pszichedelikus szer, illegális

maszintek elérését teszi lehetővé.**® Az

drog, hanem az általános orvosi gyakor­

em lített transzportmechanizmusok se­

lat gyarapításának ígéretes eszköze.

gítségével ez lehetővé teszi terápiásán

Jelen c ik k rö v id íte tt, m a g y a r v e rzió ja ,a z a n g o l nyelven

szignifikáns - szigma,- és/vagy szero-

m e g je le n t te lje s eb b d o lg o z a tn a k : Frecska E, S zabó A ,

toninreceptor-aktiváló - koncentrációk

W in k e lm a n MJ, Luna LE, M c K en n a DJ. A possíbiy

elérését. A D M T fentebb tárgyalt, a sej­

sigm a-1 re c e p to r m e d ia te d role of d im e th y itry p ta m in e in ttssue p ro te c tio n , re g e n e ra tio n , and im m unity.

tek védelmében, regenerációjában és az

J N e u ra l Transm . 2 0 1 3 A p r 2 6 . lE p u b a h e a d of p rin tj

immunválasz modulálásában betöl-

dói: I0 .l0 0 7 /s 0 0 7 0 2 - 0 l 3 - 1 0 2 4 - y

lőtt általános protektív szerepe segíthet

Levelezési cím: e fre c s k a @ h o tm a il,c o m

megérteni, miért használják hosszú ide­ je az Amazonas-medence őslakos tör­ zsei gyógyító ceremóniáikban a DMT-t laríalmazó ayahuascát.' A D M T - vagy Inkább származékai - hasznos segít­ séget nyújthatnak a sürgősségi beteg­

Irodalom: 1. Luna LE. Indigenous and mestizo use of ayahuasca: An overvieiv. In Dos Santos RG, ed. Tire Ethnopharmacology of Ayahuasca. Transworld Research Network, Kerala, India. 2011,1-21 2 . Wallach JV. Endogenous hallucinogens as ligands of the trace amine receptors: A possible

role in sensory perception. Medical Hypotheses 2009:72:91-94 3 . Su TP, Hayashi T. Vaupel DB. When the endogenous hallucinogenic trace amine N,Ndimethyltryptamine meets the sigma-1 receptor. Science Signaling 2009;2:12 4 . Beaton JM. Christian ST, Stressinduced changes in whole brain indolealkylamine levels in the rat: Using gas liquid chromatography-mass spectrometry. Abstracts - Society fór Neuroscience 1977:4:1322 5 . Marzullo G, Rosengarten H, Friedhoff AJ, A peptide-like inhibitor o f N-methyltransferase in rabbit brain. Life Sciences 1977:20:775-783 6 . Thompson MA, Moon E, Kim UJ, Xu J, Siciiiano MJ, Weinshilboum RM, Humán indolethylamine-N-methyltransferase; cDNA cSoning and expression, gene cloning, and chronrosomal iocalization. Genomics 1999:61:285-297 7 . MavlyutovTA, Epstein ML, Liu P, Verbny YL Ziskind-Conhaim L, Ruoho AE. Development o f the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and co-localization with the N,Ndimethyltryptamine forming enzyme, indole-Nmethyltransferase. Neuroscience 2012:206:60-68 8. Karkkainen J, Forsstrom T, Tornaeus J, Wahala K, Kiuru P, Honkanen A. Stenman UH, Turpeinen Ü, Hesso A. Potentially hailucinogenic 5-hydroxytryptamine receptor ligands bufotenine and dimethyl-tryptamine in blood and tissues. Scand ] Clin Láb Invest 2005;65:189-199 9 . Cozz.i NV. Mavlyutov TA, Thompson MA, Ruoho AE, Indolethylamine-N-methyltransferase expression in primate ncrvous tissue. Abstracts Society fór Neuroscience 2011:37:840.19 10 . Sangiah S, Gomez MV, Domino EF. Accumulation of N,N-dimethyltryptamine in rat

Szim pózium

brain cortical siices. Bioiogical Psychiatry

1979;14:925-936 11. Barker SA, Beaton }M. Christian ST, Monti JA, Morris PE. Comparison of the brain levels of N,Ndimethyitryptamine and alpha, afpha, béta, betatetradeulero-N,N-dimethylíryptaminefollowing intraperitoneal injection. The in vívó kinetic isotope eíTect. Biochem Pharm 1982;31:2513-2516 12. Co?,7,i NV, Gopalakrishnan A, Andersen LL, Feih JT, Shulgin AT, Daley PF, Ruoho AB. Dimethyltryptamine and other hallucinogenic tryplainines cxhibit substrate behavior at the serotonin uptake transporterand the vesicle monoamine transporter. J Neural Transmission 2009;116:1591-1599 13. Vitale AA, Pomilio AB, Cancllas CO, Vitale MG. Putz EM, Ciprian-Olüvier J. In vivő long-terin kinetics of radiolabeled N,Ndimethyltryptamine and tryptamine. J Nucl Med 2011;52:970-977 14. Szara S. Dimethyltryptamine: Its metabolism in mán; the relation to its psychotk effect to the se­ rotonin metabolism, Experíentia 1956;12:441-442 15. Axelrod J. Enzymatic forroation o f psychotomimetic metabolites from normally occurring compounds. Science 1961;134;343 16. Christian ST, Harrison R, Quayle E, Pagel J, Monti J, The in vitro identification of dimethyl­ tryptamine (DMT) in mammalian brain and its characterization as a possible endogenous neuroregulatory agent. Biochcm Med 1977;18:164-183 17. Barker SA, Monti JA, Christian ST. N,N-dimethyltryptamine: An endogenous hallucinogén. Intern RevNeurobiol 1981;22:83-110 18. Daumanii J. Wagner D. Heekeren K, Neukirch A, Thie! CM, Gouzoulis-Mayfrank E. Neuronal correlates ofvisua! and auditory alertness in the DMT and ketamine model o f psychosis. J Psychopharmacol (Oxford) 2010;24;i515-1524 19. Strassman RJ, DMT; Tlie Spirit Molecule; A Doctor’s Revolutionary Research intő the Biology o f Near-Death and Mystical Experiences. Park Street Press, Rochester, 2001 20. Jacob MS, Presti DE. Endogenous psychoactive tryptamines reconsidered: An anxiolytk roie fór dimethyltryptamine. Medical Hypotheses 2005;64:930-937 (idézet: 931) 21. Strassman RJ. Hallucinogenic drugs in psychiatric research and treatment. Perspectives and prospects. J Nervous and Mentái Dis 1995;183:127-138 22. Smith RL, Canton H. Barrelt RJ, SandersBush E. Agonist propcrties ofN.N-dimethyltryptamine at serotonin 5-HTj^ and S-HTj^ receptors. Pharmacol, Biochem, Behav 1998;61:323-330 23. Strassman RJ, Qualls CR, Berg LM. Differential tolerance to bioiogical and subjective eífects of four closely spaced doses ofN,N dímethyltryptamine in humans. Bioi Psychiat 1996;39:784-795 24.N ichols DE. Halludnogens. Pharmacology and Therapeutics 2004;101:131-181 25. Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion intcrfacc

regulate Ca(2+) signaling and ccll survival. Cell 2007;131:596-610 2 6 .Su TP, Hayashi T. Maurke T, Buch S, Ruoho AE. Tlie slgma-1 receptor chaperone as an interorganelle signaling modulátor, Trends Pharmacol Sd 2010;31:557-566 27. FontanBla D, Johannessen M, Hajipour AR, Gozzi NV, Jackson MB, Ruoho AE. ’lhe hal­ lucinogén N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. Science 2009;323:934-937 28.Stahl SM. Tlie sigma enigma; Can sigma receptors provide a növel target fór disorders of mood and cognition? J d in Psychiatry 2008;69:1673-1674 29, Tsai ST, Rothman RK, Su TP. Insights intő the sigma-1 receptor chaperone's cellular functions: A microarray report. Synapse 2012;66:42-51 SO.Tchedre KT, Yorio T. Slgma-1 receptors protect RGC-5 cells from apoplosis by regulating intraceilular caldum, Bax levels, and caspase-3 activation. Investig Ophthalmol Visual Sci 2008;49:2577-2588. 31. Yang S, Bhardwaj A, Cheng J, Alkayed NJ, Hurn PD, Kirsdi JR. Sigma receptor agonists pro­ vide neuroprotection in vitro by preserving bcl-2. Anesthesia and Analgesia 2007;104:1179-1184 32. Hall AA, Herrera Y, Ajmo CT Jr, Cuevas J, Pennypacker KR. Sigma receptors suppress multiple aspects of microglial activation. Glia 2009;57:744-754 33. Schetz JA, Perez E, Liu R, Chen S, Lee I, Simpkins JW. A prototypical sigma-1 receptor antagonist protects against brain ischemia. Brain Rés 2007;1181:1-9 34.Ruscher K, Inacio AR, Valind K, Rowshan-Ravan A. Kuric E. Wieloch T. Effects o f the sigma-1 receptor agonist l-(3,4-dimethoxyphenethyl)-4 -(3-phenylpropyl)-pipcrazinedihydro-diioride on inflammation after síroké. PLoS One 2012;7;e45118 35. Katnik C, Guerrero WR, Pennypacker KR, Herrera Y, Cuevas J. Sigma-i receptor activation prevents intracellular calcium dysregulation in cortical neurons during in vitro ischemia. J Phar­ macol Exp ’lherapeutks 2006;319:1355-1365 36. Ruscher K, Shamloo M, Rickhag M, Ladunga I, Soriano L, Gisselsson L, Toresson H, RuslimLitrus L, Oksenberg D, Urfer R, Johaiisson BB, Nikolich K, Wieloch T. The sigma-1 receptor enhances brain plasticity and functional recovery after cxperimental stroke. Brain 2011;134:732-746 37. Lin RL. Sargeant S, Narasimhachari N. Indolethylamine-N-methyltransferase in developing rabbit lung. Devclopmental Psychobiol 1974;7:475-481 38. Griesmaier E, Posod A, Gross M, Neubauer V, Wegleiter K, Hermann M. Urbanek M, Keller M, Kiechl-Kohlendorfer U. Neuroprotective eífects o f the sigma-1 receptor ligand PRE-084 against excitotoxic perinatal brain injury in newborn mice. Exper Neurol 2012;237:388-395 39 .Nuno-Ayala M, Guillen N, Arnal C, LouBonafonSe JM, de Martino A, Garcia-de-Jalon JA, Gascon S, Osaba L, Osada J, Navarro MA. Cystathionine (5-synthase deficiency causes infertility

by impairing decidualization and gene expression networks in uterus implantation sites. Physiol Genomics 2012;44:702-716 40. Gekker G, Hu S, Sheng WS, Rock RB, Lokensgard JR, Peterson PK. Cocaine-induced HIV-! expression in microglia involves sigma-1 recep­ tors and transforming growth factor-betal. Intern Immunopharmacol 2006;6;1029~1033 4 1 . Derocq JM, Bourrie B, Segui M, Le Für G, Casellas P. In vivő inhibition o f endotoxininducedpro-inílammatory cytokines production by the sigma ligand SR-31747. J Pharmacol Exper Therapeutics 1995;272:224-230 4 2 . Bourrie B, Bribes E. Derocq JM, Vidal H. Ca­ sellas P. Sigma receptor ligands: Applications in inflammation and oncology. Current Opin h ív e s t Drugs (London) 2004;5:1158-1163 4 3 . Ahern GP. 5-HT and the immuné system. Current Opin Pharmacol 2 0 il;ll:2 9 -3 3 44.Leon-Ponte M, Ahern GP, O ’Connell PJ. Se­ rotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-H Tj receptor. Blood 2007;109:3i39-3l46 4 5 . Dos Santos RG, Valié M, Bouso JC, Nomdedeu JF, Rodriguez-Espinosa J, McHhenny EH, Barker SA, Barbanoj MJ, Riba J. Autonomic, neuroendocrine, and immunological eífects of ayahuasca: A comparative study with d-amphctamine. J Clin Psychopharmacol 2011;31:717-726 46.C araglia M, Marra M, Tagliaferri P, Lamberts SW, Zappavigna S, Misso G, Cavagnini F, Facchini G, Abbruzzese A, Hofland L. Vitale G. Emerging strategies to strengthen the antitumor activity o f type I interferons: Overcoming survival pathways. Current Cancer Drug Targets 2009;89:690-704 4 7 . Szabó A, Osman RM, Bácskái I, Kumar BV. Agod Z, Lányi A, Gogolak P. Rajnavolgyi E. Temporally designed treatment of melanoma cells by ATR A and polyEC results in enhanced chemokinc and IFNjJ secretion conírolled differently by TLR3 and MDA5. Melanoma Rés 2012;22:351-361 4 8 . Watcharanurak K, Nishikawa M, Takahashi Y Takakura Y. Controlling the kinetics of interferoj transgene expression fór improved gene therapy. J Drug Targeting 2012;20:764-769 4 9 . Kopanízev EP, Monastyrskaya GS, Vinogradova TV, Zinovyeva MV, Kostína MB, Filyukova OB, Tonevitsky AG. Sukhikh GT, Sverdlov ED. Differences in gene expression levels between ea rly and later stages of humán lung deveiopjiien ■ are opposite to those between normál lung tissue and non-small lung cell carcinoma. Lung Cancer (Amsterdam) 2008;62:23-34 50. Larkin SE, Holmes S, Cree lA, Walkcr T, Basketter V, Bickers B. Harris S, Garbis SD, Townsenc PA, Aukim-Hastie C. Identification of markers of prostate cancer progression using candidate gene expression. Br J Cancer 2012;106:157-165 51. O'Connel! PJ, Wang X, Leon-Ponte M, Griffiths C, Pingle s e , Ahern GP. A növel form of immuné signaling revealed by transmission o f th inflammatory mediator serotonin between dendritic cells and T cells. Blood 2006;107:1010-10T,