Atriumfibrilleren en antistolling- Aan het begin van een nieuw tijdperk?

UFO Zeist, 02 februari 2012

Atriumfibrilleren en antistolling-

Aan het begin van een nieuw tijdperk?

Dr. Peter Loh Universitair Medisch Centrum Utrecht Divisie Hart & Longen

Voorkomen van boezemfibrilleren

12

Prevalence %

10

Prevalentie:

0,4-1 %

> 60 jaar:

2-4 %

> 70 jaar:

4-11 %

11.1 10.3

Women

9.1

Men 8

7.3

6

5.0

4

3.0 1.7

2 0

0.1 0.2 < 55

0.4

0.9

55-59

7.2

5.0

3.4

1.7

1.0

60-64

65-69

70-74

75-79

80-84

≥ 85

Age (years)

Go AS. et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375

Lifetime risks for AF Women

Lifetime risk of AF (%)

Men 30

26.0 23.0

25.9 23.2

25.8 23.4

24.3 23.0

21.622.7

40

50

60

70

80

20 15

10 5 0

Age (years)

Lifetime risks for AF are high (1 in 6), even in the absence of antecedent congestive heart failure or myocardial infarction Lloyd-Jones DM, et al. Circulation. 2004;110:1042-1046.

Prognose voor de Toekomst

Nacarelli et al., Am J Cardiol 2009;11:1534-1539

Prognose voor de Toekomst

Solid curve: assuming no further increase in age-adjusted AF incidence Dotted curve: assuming a continued increase in incidence rate as evident in 1980 to 2000

Miyasaka et al. Circulation 2006; 114: 119-125

AF - Oorzaken Lone atrial fibrillation (idiopathischAF)

• Geen longafwikingen

Secondary atrial fibrillation

• Acute cv oorzaken - Myocardinfarct - Hartchirurgie - Myocarditis

• Geen structurele hartafwijkingen

• Meestal het gevolg van structureel remodeling bij pre-existente aandoeningen

• Chronische cv oorzaken - Hypertensie - Coronairlijden - Hartfalen - Kleplijden

• Niet cardiaal - Hyperthyreoidie - Longafwijkingen - Obesitas

ACC/AHA/ESC Guidelines, JACC 2006; 48: 854-906

Classificatie

Camm et al., Eur Heart J, 2010

Atriumfibrilleren: gevolgen Symptomen: 

Asymptomatisch (ca. 33%)



Moe, kortademig, pijn op de borst, verminderde inspanningstolerantie, ‟palpitaties‟, duizeligheid, syncope.

Snelle ventrikelrespons: 

Tachycardie geïnduceerde cardiomyopathie.

Risico van trombo-embolie, ischemisch herseninfarct.

Atriumfibrilleren: mechanismen voor trombus

AF

Geen atriale contracties

LA / LAA trombus

Embolie

Thrombus in LAA 1

Thrombus in LAA 1

Hart et al. Stroke 2009;40:2607

Ischemisch Herseninfarct in AF Optreden van ischemisch herseninfarct in patiënten met niet klep gerelateerd AF:

~ 5% per jaar (~ 2-7 keer zo vaak als bij personen zonder AF)

Fuster et al. Circulation 2006;114:e257-e354

Ischemisch Herseninfarct in AF

AF patients

Non-AF patients

1-year stroke recurrence

23%

8%

30-day post stroke mortality

25%

14%

1-year post stroke mortality

63%

34%

p<0.001

OR 1.84 (95% CI, 1.04 to 3.27)

p<0.001

Lin HJ et al. Stroke 1996;27:1760-1764

Relatief Risico in AF

Fuster et al. Circulation 2006;114:e257-e354

Effecten van Atriumfibrilleren


Conclusies Atriumfibrilleren meest voorkomende ritmestoornis. Prevalentie van AF neemt in toekomst toe. AF is geen goedaardige ritmestoornis!

Optreden van ischemisch herseninfarct bij patiënten met AF 5%. Mortaliteit bij patiënten met AF verdubbeld. Verminderd kwaliteit van leven.

Pathophysiologie van

Atriumfibrilleren

Boezemfibrilleren “A conceptual model of atrial fibrillation.” Moe GK J Electrocardiol 1968

- Multiple wavelet reentry.

Calkins et al., Europace 2007, 335

Trigger voor boezemfibrilleren

“A Focal Source of Atrial Fibrillation Treated

by Discrete Radiofrequency Ablation.” Jais P, Haissaguerre M, Shah D et al. Circulation 1997

Trigger voor boezemfibrilleren

“Spontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by Ectopic Beats Originating in the

Pulmonary Veins.” Haissaguerre M, Jais P Shah D et al. N Engl J Med 1998;339:659

Focus in de longvenen

Ektopische focus

J. Cabrera, Madrid

Focale Activiteit I

Mechanismen van Boezemfibrilleren Trigger. 

Focale activiteit.

Substraat voor initiatie. 

Dispersie van refractoriteit.

Substraat voor onderhouden. 

Remodellering.



Functionele of structurele veranderingen.

Neurale mechanismen.

Remodellering Toename van fibrose. Atrial dilatatie en hypertrofie. Weefsel discontinuiteiten.

„Gap junction‟ inhomogeniteiten. Ion kanaal inhomogeniteiten.

Fibrose

fibrosis

0.1 mm

myocytes

myocardium fibrose

Mechanismen van Boezemfibrilleren Trigger. 

Focale activiteit.

Substraat voor initiatie. 

Dispersie van refractoriteit.

Substraat voor onderhouden. 

Remodellering.



Functionele of structurele veranderingen.

Neurale mechanismen.

Efferente Parasympatische Innervatie  Ca. 43,000 - 94,000 neuronen.

 Gelocaliseerd in 700 - 1500 epicardiale ganglia.  Systeem van 7 subplexi. 

2 op RA, 3 op LA, 1 op RV, 2 op LV.

Pauza et al, Anat Rec 2000

Efferente Parasympatische Innervatie


Efferente Parasympatische Innervatie


AF – Diagnostiek en Behandeling


Behandelstrategieën Wat zijn de behandelstrategieën van

atriumfibrilleren?

Vier Behandelstrategieën Hartfrequentiecontrôle („rate control‟).

Herstel en behoud van sinusritme („rhythm control‟). Preventie van trombo-embolie. „Upstream-therapie‟: ACE, ARB, Statines,

Farmacologische Behandeling

Rate versus Rhythm Control

Key issues:  Symptomen  Leeftijd  Bijwerkingen

antiaritmica

Antiaritmica (Vaughan Williams): 

Klasse IA:

Kinidine Disopyramide Procainamide (i.v.)



Klasse IB:

Lidocaine (i.v.) Mexiletine



Klasse IC:

Flecainide Propafenon



Klasse II:

ß-blokker



Klasse III:

Sotalol Amiodarone Ibutilide (i.v.) Dofetilide



Klasse IV:

Verapamil Diltiazem

Nieuwe Concepten Multi-kanaal blokkade (bv. dronedarone). Atrium specifieke middelen (bv. Vernakalant). Nieuwe mechanismen (b.v. modulatie van intercellulaire communicatie - gap-junctions). „Upstream therapy‟ (preventie). 

ACE remmers



Statines



Omega 3 vetzuren

Nieuwe Antiaritmica Multi-kanaal blokker: 

Dronedarone

(geregistreerd)



Budiodarone

(fase II)



Celivarone

(preklinisch)



Vernakalant

(geregistreerd)



Ranolazine

(fase III)

Vier Behandelstrategieën Hartfrequentiecontrôle („rate control‟).

Herstel en behoud van sinusritme („rhythm control‟). Preventie van trombo-embolie. „Upstream-therapie‟: ACE, ARB, Statines,

Stroke in Atriumfibrilleren

Invloed van Risicofactoren

CHADS2 Aandoening

Punten

Congestive heart failure

1

Hypertension

1

Age >75 y

1

Diabetes mellitus

1

Stroke or TIA previously

2

Gage et al. JAMA 2001;285:2864

CHA2DS2-VASc Aandoening

Punten

Congestive heart failure

1

Hypertension

1

Age >75 y

2

Diabetes mellitus

1

Stroke or TIA previously

2

Vascular disease

1

Age 65-75

1

Sex category (i.e. female sex)

1 Gage et al. JAMA 2001;285:2864

Stroke in AF: Risicostratificatie CHA2DS2-VASc

Stroke rate

0

0%

1

1.3%

2

2.2%

3

3.2%

4

4.0%

5

6.7%

6

9.8%

7

9.6%

8

6.7%

9

15.2% Gage et al. JAMA 2001;285:2864

AF - Stroke Preventie Richtlijnen:

Antithrombotic therapy to prevent thromboembolism is recommended for all patients with AF, except in those at low risk (lone AF, aged <65 years, or with contraindications). Class I, Level of Evidence: A


Antistolling in AF: Voor Wie? Bekeken vanuit de Richtlijn:  Geef antistolling aan patiënten wiens risico voor een herseninfarct hoog genoeg is om de belasting door en het risico van orale antistolling te „verdienen‟.

 Geen behandeling of asetylsalecylezuur voor de anderen.

Behandeling Volgens Richtlijnen CHADS2

Treatment

Low risk

0

Aspirine of geen behandeling (Voorkeur: geen aspirine)

Intermediate risk (geen eerder infarct)

1

OAC of Aspirine (Voorkeur: OAC)

≥2

Orale anticoagulantia

High risk


Behandeling Volgens Richtlijnen CHA2DS2VASc

Treatment

Geen Risicofactor

0

Aspirine of geen behandeling (Voorkeur: geen aspirine)

Intermediate risk (geen major RF)

1

OAC of Aspirine (Voorkeur: OAC)

≥2

Orale anticoagulantia

High risk


Klinische Opbrengst van Warfarine:

Singer et al, Ann Intern Med 2009;151:297

Effectiviteit van Antistolling in AF Reductie Relatief Risico

Reductie Absoluut Risico

Pooled 1° RC-trials

68% (50-79%)

3.1% per jaar

EAFT

66% (43-80%)

8.4% per jaar

Trial Target Ranges: INR ~ 1.8 – 4.2 Singer, Boston AF symposium, January 2010

Veiligheid van Antistolling in AF Absolute Ratio van Intracraniale Bloedingen:

Pooled 1° RC-trials

Antistolling

Controle

0.3% per jaar

0.1% per jaar

Risk / benefit Ratio: 15/1 Singer, Boston AF symposium, January 2010

Antitrombose-Studies in AF: Core Findings Antistolling met INR 2.0-3.0 zeer effectief:  In het algemeen veilig

 Matig belastend

Aspirine veel minder effectief.

Stroke Preventie in AF Meta-analysis of ischaemic stroke or systemic embolism

Category W vs placebo W vs W low dose W vs ASA

W vs ASA + clopidogrel

0

0.3

0.6

0.9

Favours warfarin Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009

1.2

1.5 1.8 2.0

Favours other treatment

Problemen van Coumarines Veel inter- en intraindividuele variatie van dosis: Monitoring is cruciaal (~ 17 INR‟s/jaar). Interacties met medicatie en voedsel.

TTR varieert per patiënt, centrum – systeem. ~ 2-4 dagen lek tot effect bij on- en offset.

Onontkoombaar bloedingrisico. Resultaat: Velen beginnen nooit met coumarines en velen stoppen vroeg.

Stolling versus Bloeding Target INR (2.0-3.0)

80 Events / 1000 patient years

Ischemisch herseninfarct Intracraniele bloeding

60

40

20

0 <1.5

1.5–1.9

2.0–2.5

2.6–3.0

3.1–3.5

3.6-4.0

4.1-4.5

>4.5

INR

Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026

INR in Therapeutisch Bereik INR controle in klinische trial versus klinische praktijk (TTR*)

% of eligible patients receiving warfarin

66%

Klinische trial1 Klinische praktijk2

44% 38% 25% 18% 9% <2.0

2.0 – 3.0

>3.0 INR

** TTR = Time in Therapeutic Range (INR2.0-3.0) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data.

2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

Median of Patients TTR in Different Countries

Stroke Preventie in AF

Alternatieves?

Het „Ideale‟ Anti-Stollingsmiddel Stabiele spiegels, geen noodzaak tot monitoring. Breed therapeutisch bereik.

Geen/weinig interacties met medicatie en voedsel. Voorspelbare farmacokinetische- en dynamische eigenschappen. Snelle on- en offset.

Stollingscascade Intrinsiek Extrinsiek (contact) (weefselfactor)

X

Anti-trombine

Xa

geïnactiveerde Xa Anti-trombine

Protrombine (II)

geïnactiveerde trombine

trombine (IIa)

fibrinogeen

fibrine

Stollingscascade Intrinsiek Extrinsiek (contact) (weefselfactor)

X

Anti-trombine

Xa


Protrombine (II)


trombine (IIa)

fibrinogeen

fibrine

Vitamine K Antagonisten Intrinsiek Extrinsiek (contact) (weefselfactor)

X

Anti-trombine

Xa

geïnactiveerde Xa

VKA

Anti-trombine

Protrombine (II)


trombine (IIa)

fibrinogeen

fibrine

Nieuwe Antistollingsmiddelen: Directe trombine (IIa) inhibitie: 

Ximelagatran

(gestopt in 2006)



Dabigatran (Pradaxa®)

Fase III studies VTE, AF

The early bird catches the worm… But the second mouse gets the cheese.

Nieuwe Antistollingsmiddelen: Directe trombine (IIa) inhibitie: 

Ximelagatran

(gestopt in 2006)



Dabigatran (Pradaxa®)


Directe factor Xa inhibitie: 

Rivaroxaban (Xarelto®)




Apixaban




Betrixaban

Fase II studies VTE



Edoxaban

Fase III studie AF verwacht

Nieuwe Antistollingsmiddelen:

Stroke Risico Reductie 10 Novel Agents vs Putative Placebo = 70-80% RRR

22%

9 8 7

28%

6 43%

Apix

21% Warfarin

Riva

12% Warfarin

Dabi

Warfarin

36% Warfarin

Clop + Aspirin

1

Aspirin

2

Aspirin

3

Placebo

4

Clop + Aspirin

5

0 Aspirin Overview

Clopidogrel + ASA ACTIVE-A ACTIVE-W

Warfarin Overview

Dabigatran 150 RELY

Riva

Apix

ROCKET

ARISTOTLE

Granger et al. Circulation 2012

Nieuwe Antistollingsmiddelen met AF fase III trials: Drug Dabigatran

Class Renal Bioavail

½ life

AF trials

IIa

80%

6%

12-14

RELY

Rivaroxaban Xa

35%

70%

7-13

ROCKET

Apixaban

25%

>50%

12

AVERROES ARISTOTLE

Xa

Adapted from Weitz Thromb Haemost 2010;103 online before print January 2010

Nieuwe Antistollingsmiddelen in AF Trial Designs Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Trial Name

RELY

ROCKET-AF

ARISTOTLE

ENGAGE-AF

Population

CHADS ≥ 1

CHADS ≥ 2-3

CHADS ≥ 1

CHADS ≥ 2

Sample Size

18,000

14,000

18,000

21,000

Comparator

Median TTR = 67%

Median TTR = 57%

Median TTR = 66%

Pending

Dosing

110 mg BID 150 mg BID

20 mg QD

5 mg BID

30 mg QD 60 mg QD

Dose modification

None

Randomization

Randomization

Randomization During Trial

Blinding

PROBE

Blinded

Blinded

Blinded

Endpoint

Stroke / SE

Stroke / SE

Stroke / SE

Stroke / SE

Primary Analysis

Non-inferiority Intention-to-treat

Non-inferiority On treatment

Non-inferiority Non-inferiority Intention-to-treat

Quality

Courtesy of C. Granger

Dabigatran Intrinsiek Extrinsiek (contact) (weefselfactor)

X

Anti-trombine

Xa


Protrombine (II)


trombine (IIa)

dabigatran / ximelagatran

fibrinogeen

fibrine

RE-LY Studie Randomized Evaluation of ong-term anticoagulant therapY

Dabigatran vergeleken met Warfarin in 18,113 patiënten met atriumfibrilleren en risico voor ischemisch herseninfarct.

Connolly et al, NEJM 2009;361:1139-1151

RE-LY - Studie Design Atrial fibrillation with ≥ 1 risk factor Absence of contraindications

R blinded

Warfarin (INR 2.0-3.0)

Dabigatran etexilate 110 mg bid

Dabigatran etexilate 150 mg bid

N=6000

N=6000

N=6000

 Primary objective: Establish non-inferiority of dabigatran to warfarin  Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of follow-up Ezekowitz et al, Am Heart J 2009;157:805-

Tijd tot Stroke of Systemische Embolie p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup)

Cumulative hazard rates

0.05 0.04

RRR 34%

Warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

0.03

p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup)

0.02

0.01

0.0 0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Years


Tijd tot Eerste Intracraniele Bloeding Warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

Cumulative hazard rates

0.02

RRR 60%

RRR 69%

0.01 p<0.001 (Sup)

p<0.001 (Sup) 0.0 0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Years


RELY - Ernstige Bloedingen D 110 mg

D 150 mg

Warfarin

P-value 110 vs. W

P-value 150 vs. W

Aantal patiënten (n)

6015

6076

6022

Ernstige bloeding (%/jaar)

2.71

3.11

3.36

0.003

0.31

- Levensbedreigend - Niet levensbedreigend - Gastrointestinaal

1.22 1.66 1.12

1.45 1.88 1.51

1.80 1.76 1.02

<0.001 0.56 0.43

0.037 0.47 <0.001


Ernstige bloedingen D 110 mg

D 150 mg

Warfarin

P-value 110 vs. W

P-value 150 vs. W


6015

6076

6022


2.71

3.11

3.36

0.003

0.31


1.22 1.66 1.12

1.45 1.88 1.51

1.80 1.76 1.02

<0.001 0.56 0.43

0.037 0.47 <0.001


Ernstige bloedingen D 110 mg

D 150 mg

Warfarin

P-value 110 vs. W

P-value 150 vs. W


6015

6076

6022


2.71

3.11

3.36

0.003

0.31


1.22 1.66 1.12

1.45 1.88 1.51

1.80 1.76 1.02

<0.001 0.56 0.43

0.037 0.47 <0.001


Subanalyse naar Leeftijd Dabigatran 110 vs. Warfarin

Dabigatran 150 vs. Warfarin

P(INTER)

P(INTER)

AGE <65 AGE 65-74

AGE >=75

0.0003

0.50 Dabigatran better

1.00

1.50 Warfarin better

0.0001

0.50

1.00

Dabigatran better

1.50 Warfarin better

Eikelboom J et al. Circulation. 2011;123:2363-2372

Eindpunt Dood?

Geen significant verschil tussen de groepen.

Meest Voorkomende Bijwerkingen

Dyspepsia* Dyspnea Dizziness Peripheral edema Fatigue Cough Chest pain Arthralgia Back pain Nasopharyngitis Diarrhea Urinary tract infection Upper respiratory tract infection

Dabigatran 110 mg %

Dabigatran 150 mg %

Warfarin %

11.8 9.3 8.1 7.9 6.6 5.7 5.2 4.5 5.3 5.6 6.3 4.5 4.8

11.3 9.5 8.3 7.9 6.6 5.7 6.2 5.5 5.2 5.4 6.5 4.8 4.7

5.8 9.7 9.4 7.8 6.2 6.0 5.9 5.7 5.6 5.6 5.7 5.6 5.2

RE-LY: Samenvatting Dabigatran in dosis van 110 en 150 mg 2x/dag

reduceert incidentie van ischemisch herseninfarct in patiënten met non-valvular AF: 

110 mg 2x/dag is vergelijkbaar met warfarin met significant minder bloedingen.



150 mg 2x/dag is superieur aan warfarin met vergelijkbaar bloedingrisico.

RE-LY: Perspectief Meta-analysis of ischaemic stroke or systemic embolism Category W vs placebo W vs W low dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0

0.3

0.6

0.9

Favours warfarin

1.2

1.5 1.8 2.0

Favours other treatment

Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009

Kosten! Coumarines: 

Prijs per dag:

0,05 €

Dabigatran: 

Behandelkosten / dag:

2,67 €

Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Risk Factors

• CHF • Hypertension At least 2 or 3 required* • Age  75 • Diabetes OR • Stroke, TIA or Systemic embolus

Atrial Fibrillation Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min

Randomize Double Blind / Double Dummy (n ~ 14,000)

Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive)

Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines

Primary Endpoint: Stroke or non-CNS Systemic Embolism

* Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10%

ITT Analyse*: Stroke en Perifere Embolie 6

Cumulative Event Rate (%)

Rivaroxaban Warfarin Rate/100 PTY

5

2.12

2.42

4 3

Rivaroxaban Warfarin

2

HR (95% CI): 0.88 (0.74-1.03) Noninferiority P value <.001 Superiority P value .117

1 0 0

120

240

360

480

600

720

840

960

1080

Days From Randomization

*Included all randomized subjects followed for events both on and off study drug until end of study site notification (N=14171). Patel et al., NEJM 2011

ROCKET AF: Bloedingen

Patel et al., NEJM 2011

AVERROES: Apixaban vs. ASA in pts ongeschikt voor VKA

Apixaban 5 mg BID AF and ≥1 risk factor, unsuitable for VKA R Double-Blind

5600 patients

ASA (81-324 mg/d)

Primary Outcome: Stroke or Systemic Embolic Event (SEE)

N Engl J Med. 2011;364:806-817.

ASA

0.03

0.05

RR= 0.46 95%CI= 0.33-0.64 p<0.001

Apixaban

0.0 0.01

Cumulative Risk

Stroke of Perifere Embolie

0

3

6

12

18

21

Months

No. at Risk ASA 2791 Apix 2809

9

2720 2761

2541 2567

2124 2127

1541 1523

626 617

329 353

N Engl J Med. 2011;364:806-817.

AVERROES: Ernstige Bloeding

N Engl J Med. 2011;364:806-817.

Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke Inclusion risk factors Age ≥ 75 years Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF ≤ 40% Diabetes mellitus Hypertension

Randomize double blind, double dummy (n = 18,201)

Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients)

Major exclusion criteria  Mechanical prosthetic valve  Severe renal insufficiency  Need for aspirin plus thienopyridine

Warfarin (target INR 2-3)

Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death Courtesy of dr. C. Granger

NEJM 2011

Enrollment 18,201 patients, 1034 sites, 39 countries Norway: 90

Canada: 1057 United States: 3433 Mexico: 609

Colombia: 111 Peru: 213

Poland: 314 Sweden: 217

Denmark: 339 U.K.: 434 Netherlands: 309 Belgium: 194 Germany: 854 France: 35 Spain: 230 Czech Rep: 165 Austria: 34 Italy: 178 Brazil: 700 Israel: 344

Finland: 26 Hungary: 455

Romania: 274 Russia: 1800 Ukraine: 956 Turkey: 6 Japan: 336 China: 843 India: 601 Malaysia: 126

Australia: 322 South Africa: 89

Courtesy of dr. C. Granger

Taiwan: 57 Hong Kong: 76 Philippines: 205

Singapore: 40

Chile: 258

Argentina: 1561

South Korea: 310

Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

P (non-inferiority)<0.001 21% RRR

Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011

No. at Risk Apixaban Warfarin

9120 9081

8726 8620

8440 8301

6051 5972

3464 3405

1754 1768 NEJM 2011


Efficacy Outcomes Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr)

Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr)

HR (95% CI)

P Value

1.27

1.60

0.79 (0.66, 0.95)

0.011

1.19

1.51

0.79 (0.65, 0.95)

0.012

Ischemic or uncertain

0.97

1.05

0.92 (0.74, 1.13)

0.42

Hemorrhagic

0.24

0.47

0.51 (0.35, 0.75)

<0.001

0.09

0.10

0.87 (0.44, 1.75)

0.70

All-cause death*

3.52

3.94

0.89 (0.80, 0.998)

0.047

Stroke, SE, or all-cause death

4.49

5.04

0.89 (0.81, 0.98)

0.019

Myocardial infarction

0.53

0.61

0.88 (0.66, 1.17)

0.37

Outcome

Stroke or systemic embolism* Stroke

Systemic embolism (SE)

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error Courtesy of dr. C. Granger

Major Bleeding ISTH definition

31% RRR

Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at Risk Apixaban Warfarin

9088 9052

8103 7910

7564 7335

5365 5196

3048 2956

1515 1491 NEJM 2011


Bleeding Outcomes

Outcome Primary safety outcome: ISTH major bleeding*

Apixaban Warfarin (N=9088) (N=9052) Event Rate Event Rate (%/yr) (%/yr)

HR (95% CI)

P Value

2.13

3.09

0.69 (0.60, 0.80)

<0.001

Intracranial

0.33

0.80

0.42 (0.30, 0.58)

<0.001

Gastrointestinal

0.76

0.86

0.89 (0.70, 1.15)

0.37

Major or clinically relevant non-major bleeding

4.07

6.01

0.68 (0.61, 0.75)

<0.001

Any bleeding

18.1

25.8

0.71 (0.68, 0.75)

<0.001

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error

Subgroups for Stroke and Systemic Embolism (1 of 2)


Subgroups for Stroke and Systemic Embolism (2 of 2)


Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) prevented

• 6 Strokes

4 hemorrhagic 2 ischemic/uncertain type

• 15 Major bleeds

• 8 Deaths per 1000 patients treated.


Samenvatting Treatment with apixaban as compared to warfarin in patients with AF and at least one additional risk factor for stroke: Reduces stroke or systemic embolism by 21% (p=0.01)



Reduces major bleeding by 31% (p<0.001)



Reduces mortality by 11% (p=0.047)



with consistent effects across all major subgroups and with fewer study drug discontinuations on apixaban than on warfarin, consistent with good tolerability.

Nieuwe Anticoagulantia Geen vergelijkende studies

CHADS2

RELY

ROCKET AF

ARISTOTLE

2.1

3.48

2.1

Nieuwe Anticoagulantia

Kunnen wij de nieuwe middelen indirect vergelijken door de behandeleffecten van elke studie te vergelijken?

Nieuwe Anticoagulantia vs. Warfarine Stroke of perifere embolie: Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5

1 Andere beter

2 Warfarine beter

Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger CB et al NEJM 2011

Nieuwe Anticoagulantia vs. Warfarine Stroke van ischemische of onbekende type: Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5

1 Andere beter

2 Warfarine beter


Nieuwe Anticoagulantia vs. Warfarine Ernstige bloeding: Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5

Andere beter

1

Warfarine beter

2


Nieuwe Anticoagulantia vs. Warfarine Intracraniële bloeding: Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.1

1 Andere beter

2 Warfarine beter


Nieuwe Anticoagulantia vs. Warfarine All-cause Mortaliteit: Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d. 0.5

Andere beter

1

Warfarine beter

2


Vragen! Moeten alle patiënten die voor het eerst OAC gebruiken, ingesteld worden op een van de nieuwe anticoagulantia?

Moeten alle patiënten die coumarines gebruiken, omgezet worden op een van de nieuwe anticoagulantia?

Warfarine en Risico op Intracraniële Bloeding Trial

Warfarin

Comparator

ACTIVE W

~0.6%

~0.3%

Historical Warfarin Trials

~0.3%

~0.1%

RE-LY

0.74%

0.23 – 0.30%

ROCKET-AF

0.74%

0.49%

ARISTOTLE

0.80%

0.33%


Median of Patients TTR in Different Countries

Intracraniële Bloeding: According to center based time in therapeutic range (cTTR)

1

Q1: cTTR < 57.1%

Q2: cTTR 57.1-65.5%

Q3: cTTR 65.5 – 72.6%

Q4: cTTR > 72.6%

% per year

0.75

0.5

0.25 W

0

D*

D†

110 150

Q1

W

D*

D†

110 150

Q2

W

D* D† 110 150

Q3

W

D*

D†

110 150

Q4

Wallentin L., et al. Lancet 2010; Published online August 29, DOI:S0140-6736(10)61194-4

Stroke/SE By Prior Warfarin Use: ROCKET AF/ RE-LY/ ARISTOTLE Hazard Ratio (95% CI) Study Drug Favors Warfarin

RE-LY (150 mg) Warfarin naïve Warfarin experienced

HR 0.63 0.66

ROCKET-AF (ITT) Warfarin naive Warfarin experienced

0.76 0.97

Pint=0.81

Pint=0.16

ARISTOTLE Warfarin naive Warfarin experienced

Pint=0.39 0.2

1

2

5

Connolly S et al NEJM 2009; Ezekowitz M et al Circulation 2011; Patel M et al NEJM 2011; Granger CB et al NEJM 2011

Orale Anticoagulantia bij AF: 

De helft van de patiënten die OAC bij AF zouden moeten gebruiken, doen dit niet of zijn niet effectief ingesteld, resulterend in tienduizenden voorkombare cerebrale infarcten/jaar.



25% van de patiënten die starten met OAC gebruiken, stoppen binnen 1 jaar.



De belangrijkste redenen hiervoor zijn tolerabiliteit en bloeding.

Vragen! Moeten alle patiënten die voor het eerst OAC gebruiken, ingesteld worden op een van de nieuwe anticoagulantia?

Moeten alle patiënten die coumarines gebruiken, omgezet worden op een van de nieuwe anticoagulantia?

Discussie

Circulation 2012

Discussie

In Voordeel Nieuwe Middelen: 

Op zijn minst zo effectief als OAC bij preventie van cerebrale trombo-embolie bij patiënten met AF.



Minder intracraniële bloedingen.



Geen monitoring noodzakelijk.



Geen interactie met voedsel.



Vaste dosis, breed therapeutisch bereik.



(Lagere mortaliteit)

In Nadeel Nieuwe Middelen: 

Geen monitoring noodzakelijk – Therapietrouw!



Geen antidotum!



Geen ervaring bij valvulair AF.



Weinig ervaring bij patiënten met nierfunctiestoornissen en leverafwijkingen.



Geen overtuigende argumenten bij patiënten op coumarines met een goede INR controle.



Kosten!

Dabigatran blijkt kosten-effectief te zijn.

Thromb Haemost 2011; 105:908–919

Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, et al. Ann Intern Med 2011;154:1-11.

Pink et al. BMJ 2011; 343:d6333

Circulation 2011; 123:25622570

Conclusies  De

nieuwe anticoagulantia bieden een belangrijke mogelijkheid om de zorg voor patiënten met atriumfibrilleren te verbeteren.

 Optimaal

gebruik van de nieuwe anticoagulantia zal ook afhankelijk zijn van het begrijpen van monitoring, peri-procedureel management en management van acute bloedingen.

Conclusies  We

moeten de sterke punten en de beperkingen van elk middel begrijpen om uiteindelijk de goede keuze voor de patiënt te kunnen maken.

 De

nieuwe anticoagulantia staan klaar om de coumarines te vervangen, maar alleen in de juiste patiënten.

“Humanity‟s greatest advances are not in its discoveries – but in how those discoveries are applied ...” Bill Gates, June 7, 2007 Harvard Commencement Address

Hartelijk dank voor uw aandacht

Peter Loh, MD, PhD University of Utrecht Heart Lung Center Utrecht

Atriumfibrilleren en antistolling- Aan het begin van een nieuw tijdperk?

Recommend Documents