2013.01.17.
Az asztma definíciója • Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelynek kialakulásában számos gyulladásos sejt és sejtalkotó játszik szerepet. • A gyulladás következményes légúti hyperreaktivitással jár, amely eredményeként kialakulnak a jellegzetes tünetek
Asztma felnőttkorban Tamási Lilla Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika
Az asztma epidemiológiája
Forrás: Korányi Bulletin, 2011
• A tünetek leginkább éjszaka, vagy kora reggel jelentkeznek, terhelésre súlyosbodnak és • kiterjedt, de változó mértékű légúti obstrukcióval kapcsolatosak, amely spontán vagy gyógyszeres kezelés hatására gyakran reverzibilis.
Költségek • A közvetlen egészségügyi és a közvetett, nem-egészségügyi kiadások egyértelmű összefüggést mutatnak: – az asztma súlyosságával (GINA 5 - Mo-n kb. 2400 beteg - a legdrágább) – az asztma kontrolláltságával. • A világ különböző régióiban végzett költségelemzések alapján megállapítható: – az asztma ellátás költsége a betegség súlyosságának és kontrolljának függvénye, és az exacerbációk elkerülésének sikerességétől függ; – a sürgősségi ellátás drágább a tervezett megelőző kezelésnél; – a nem egészségügyi, indirekt költségek asztma esetében jelentős mértékűek; – az asztma megelőző kezelésének költséges volta ellenére a megfelelő megelőző terápia elmulasztása drágább; – a rossz gyógyszeradherencia ugyan csökkenti a gyógyszerkiadásokat, de az emiatt gyakorivá váló sürgősségi ellátás és hospitalizáció drágává teszi a kezelést.
1
2013.01.17.
Kompetencia szintek • tüdőgyógyász szakorvos: az asztma diagnosztizálása, gyógyszeres kezelése, gondozása, akut súlyos asztma ellátása; • tüdőgyógyász és allergológus: az asztma diagnosztizálása, kezelése - beleértve az allergén specifikus immunterápiát – és gondozása, akut súlyos asztma ellátása; • háziorvos: az asztma gondozása a tüdőgyógyász vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos írásos utasítása alapján és az abban megjelölt határidőig; • intenzív terápiás szakorvos: az akut súlyos asztma ellátása.
Az asztmás gyulladás: Sejtek és mediátorok Th2 cytokinek IL-4 IL-5 IL-6 IL-9 IL-13
• Az asztma a légutak krónikus gyulladásos betegsége, amelyet bronchialis hyperreaktivitás (BHR) kísér. • A légúti áramlási korlátozottság a hörgő simaizom kontrakció, a nyálkahártya ödéma, a nyáktúltermelés következménye, amelyeket egyes esetekben légúti strukturális átépülés, ún. remodeling kísér.
AZ ASZTMA DIAGNÓZISÁNAK FELÁLLÍTÁSA • Az asztma diagnózisának gyanúja a jellemző tünetek alapján merül fel, alátámasztásához szükség van az obstrukció igazolására légzésfunkciós vizsgálatokkal. • Alapvetően igazolni kell: 1. a légúti obstrukció okozta nehézlégzéses epizódokat 2. az obstruktív funkciózavar reverzibilitását 3. az elkülönítő kórisme szempontjából felmerülő egyéb kórképek kizárhatóságát.
Source: Peter J. Barnes, MD
2
2013.01.17.
Anamnézis és fizikális lelet • A tünetek, amelyek gyakran hirtelen alakulnak ki, hosszabbrövidebb ideig perzisztálnak, majd spontán vagy hörgőtágító kezelésre reverzibilitást mutatnak, az alábbiak: – – – – – –
Légzésfunkció – nélkülözhetetlen a diagnózis kimondásához
nehézlégzés, fulladás, köhögés, gyakran éjszaka is, szárazon vagy viszkózus köpettel, visszatérő sípoló légzés (főként kilégzésben), mellkasi feszülés, esetleg nyomásérzés, a panaszok éjszakai romlása, kísérőbetegségként ekzema, rhinitis fordulhat elő.
• Tünetmentes periódusban fizikális eltérést nem tapasztalunk. • Tünetes periódusban, légúti obstrukció esetén kilégzési sípolás, búgás (előfordul, hogy csak erőltetett kilégzésben hallható) a jellemző, amely súlyos obstrukció esetén a belégzés alatt is jelen van. • Életet veszélyeztető akut súlyos asztma ideje alatt a tüdő néma lehet.
Reverzibilitási próba (farmakospirometria) • Tünetes és légúti obstrukcióval rendelkező (FEV1<80% és FEV1/FVC<75%) beteg esetében • A kiindulási légzésfunkció mérése után gyors hatású β2-agonista hörgőtágítót (salbutamol aerosol vagy Easyhaler 200-400µg) inhalál a beteg, majd 15-20 perc múlva ismételt spirometriára kerül sor.
• Reverzibilis a légúti obstrukció, amennyiben a kiindulási FEV1 értéket 12%-kal meghaladó, és legalább 200 ml-es FEV1 növekedés alakul ki • A százalékos reverzibilitás számítása:
• A reverzibilitás a legtöbb asztmás esetében nem mutatható ki minden időpontban, így az alacsony szenzitivitás miatt ismételt vizsgálatok elvégzése javasolt. • A gyors hatású hörgőtágítóval végzett akut farmakospirometria mellett végezhető tartós, krónikus reverzibilitási teszt is, amely inhalációs kortikoszteroid terápia napokig-hetekig történő alkalmazása után igazolható reverzibilitást mér.
[(FEV1 hörgőtágító után – FEV1 hörgőtágító előtt)/ FEV1 hörgőtágító előtt] X 100
3
2013.01.17.
Bronchiális hyperreaktivitás (BHR) igazolása • Asztmára jellemző tünetek, de a vizsgálat időpontjában fiziológiás légzésfunkció esetén az asztma diagnózisának alátámasztására az elsődlegesen választandó módszer.
• Metakolin vagy acetilkolin provokáció – a provokáló anyag 20%-os FEV1-csökkenést eredményező koncentrációja (vagy dózisa) a diagnosztikus (PC20 érték) – érzékeny módszer az asztma diagnózis felállításához – specificitás: az alacsony PC20 koncentrációk (0.03-0.06-0.12-0.25 mg/ml) specifikusak igazán asztmára, ennél magasabb érték egyéb betegségekben is előfordulhat (COPD, bronchiectasia, allergiás rhinitis).
• Káliumos aspecifikus bronchialis provokáció
• Klinikai értelemben azt jelenti, hogy a betegek kifejezett légúti obstrukcióval válaszolnak olyan stimulusokra, amelyek egészséges személyekben nem vagy csak sokkal magasabb dózisban okoznak reakciót. • A beteg a hörgőrendszert aspecifikusan provokáló ágenset lélegez be, és az ezt követően mért légzésfunkcióból következtetünk a BHR meglétére (metakolin, acetilkolin, mannitol, KCl 10%-os oldat).
• Az inhalációs vagy terheléses provokációs vizsgálatra kizárólag tünetmentes betegben, normális tüdőfunkció esetén kerülhet sor. • A tüdőfunkciót az életkortól, nemtől és testmagasságtól függő „kívánt” érték legalább 80%-os teljesülése esetében normálisnak véleményezzük
– A 10%-os KCl oldat 140 inhalációját követően kialakuló 20%-os FEV1 érték csökkenés vagy 100%-os Raw emelkedés asztmára magasan szenzitív és elfogadhatóan specifikus.
• Asztmára utaló klinikai panaszok, de a vizsgálat idején negatív spirometriás lelet esetében a provokációs vizsgálat – főként fiatal betegek esetében – fizikai terheléssel is történhet. – 8 perc szabad levegőn történő futás után kialakuló légúti spasmus (a terhelés után 10-15 perccel 15%-nál nagyobb FEV1 csökkenés) igazolhatja az asztma fennállását.
BHR mérése metakolin vagy hisztamin belégzéssel
– jóllehet fiatal enyhe asztmások esetében a 80-85%-os FEV1érték nem zárja ki enyhe obstrukció jelenlétét.
• Pozitív bronchialis provokációs teszt esetén a vizsgálat után gyors-hatású hörgőtágító (pl. salbutamol) inhalációjával a hörgőgörcs oldandó, így a reverzibilitás is igazolható.
4
2013.01.17.
Csúcsáramlás monitorozás
Measuring Variability of Peak Expiratory Flow
• Tünetmentes betegnél, ha BHR valamiért nem kivitelezhető vagy nem áll rendelkezésre • Kivitelezése erő- és kooperációfüggő • Az egy heti időszakban mért legkisebb reggeli PEF értéknek és a betegre jellemző ismert legjobb PEF értékének a hányadosa (%-ban megadva). • Asztmára a PEF értékek 20%-nál nagyobb napi variabilitása jellemző.
Az asztma elkülönítő kórisméje • COPD; • hiperventilációs szindróma, pánik roham; • felsőlégúti obstrukció (jó és rosszindulatú daganatok, idegentest); • hangszalag diszfunkció; • kongesztív szívbetegség; • pulmonalis embolisatio; • pulmonalis infiltratum eosinophiliával; • interstíciális tüdőbetegségek (kötőszöveti megbetegedésekhez társuló formák is); • gyógyszerek (béta-blokkolók, ACE inhibitorok) indukálta köhögés; • gastrooesophagealis reflux.
Asztma-COPD „overlap” betegségre hajlamosító tényezők
5
2013.01.17.
Az asztma osztályozása
ÉS
Gyógyszeres terápia •
Fenntartó terápia gyógyszerei (kontrolláló/megelőző szerek, melyek folyamatosan napi rendszerességgel alkalmazandók) inhalációs szteroidok (ICS) hosszú hatású β2-agonisták antileukotriének/leukotrién receptor antagonisák hosszú hatású teofillinek anti-IgE szisztémás hatású szteroidok egyéb gyulladáscsökkentők
•
Tünetoldó/rohamoldó szerek -
gyors hatású β2-agonisták szisztémás szteroidok anticholinerg szerek teofillinek
Gyógyszerbevitel: • Inhalációs • Orális • Parenteralis
A legáltalánosabb és javasolt gyógyszerbeviteli mód az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, a szisztémás mellékhatások valószínűsége pedig jelentősen csökken.
6
2013.01.17.
Az inhalációs eszköz választása – Szakorvosi kompetencia • • • • •
Beteg-szempont Orvos-szempont A tüdődepozíció kérdése A hatóanyagok szempontja Biztonságosság
Eszközválasztás - A beteg szempontjai, adherencia • A forgalmazott asztma gyógyszerek randomizált klinikai vizsgálatok adatai alapján hatékonyak és biztonságosak • A mindennapi betegellátás gyakorlatában a kezelés sikerességének legfontosabb meghatározói a jó beteg adherencia, a megfelelő inhalációs eszköz választása, és a helyes inhalációs eszköz használat* • Asztmában az inhalációs kortikoszteroid terápia eszközcseréje az asztma kontroll romlását eredményezi**. • A betegek beleegyezése nélkül történő inhalációs eszközcsere emeli az egészségügyi erőforrás felhasználást és kidobott gyógyszerek mennyiségét, egyidejűleg a kezelés hatékonyságának csökkentése mellett*** *Chrystyn H, Price D. Prim Care Respir J 2009; 18: 243–249.**Chrystyn H. Int J Clin Pract 2005:59 (suppl 149);33-35.***Doyle S, Lloyd A, Williams A et al. Prim Care Respir J 2010 19:131-9.
Eszközválasztás – Az orvos szempontja
•6 µm ↑ részecse kiülepszik garat, nagylégutak falára
• Az inhalációs eszközt érintő változás ronthatja a kezelés mindennapi klinikai gyakorlatban megjelenő hatásosságát és nehezíti a betegoktatást* • Az ERS és az International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) konszenzusa alapján a beteget ellátó, ebben jártas klinikus orvos kötelessége, hogy ismerje: – a betegség által leginkább érintett légúti szakaszt – a szükséges hatóanyag tüdőbe juttatására alkalmas és rendelkezésre álló inhalációs eszközöket – a betegségre jellemző légzési funkcionális állapotot – az adott beteg funkcionális és tüneti állapotát – a különböző eszközök helyes vagy helytelen inhalációs technikáját az adott beteg esetében. *Chrystyn H. Int J Clin Pract 2005:59 (suppl 149);33-35.
1 µm < finomrészecske < 5 µm
TÜDŐDEPOZÍCIÓ
7
2013.01.17.
Eszközválasztás - Biztonságosság • Szárazpor-inhalátorok tulajdonsága az egy beszippantás során a betegbe jutó teljes gyógyszerdózis állandósága vagy változó volta • LABA és ICS fix kombinációnál fontos a két hatóanyag azonos aránya a gyógyszerködben, ami biztosítja az additív hatás kialakulásához szükséges együttes depozíciót. • Asztmában fontos, hogy monoLABA kezelésre ne kerüljön sor.
GYÓGYSZEREK A gyulladásgátló kezelés hatásának időbeni alakulása klinikai tünetmentesség 100%
FEV1
asztmában reggeli PEF
nincs szükség β2agonistára
változás %
a légúti hiperreaktivitás megszűnik
napok
hetek
hónapok
évek
Inhalációs kortikoszteroidok (ICS) • A leghatékonyabb gyulladáscsökkentők asztmában az inhalációs kortikoszteroidok; az asztma fenntartó kezelésének alapját jelentik. • Nagyszámú vizsgálattal igazolt, hogy csökkentik a tüneteket, javítják a tüdőfunkciót, az életminőséget, mérséklik a bronchialis hiperreaktivitást, a légúti gyulladást, csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és súlyosságát, valamint az asztma mortalitást (A evidencia). • Az ICS kezelés hatékonysága dózisfüggő, azonban 800-1200 µg budesonidnak megfelelő napi adag felett a dózis-hatás görbe ellapul, tehát e feletti dózis alkalmazása már nem jár további előnnyel, a lokális és szisztémás mellékhatások viszont gyakoribbá válhatnak. – Dohányosokban csökken az ICS kezelésre adott válaszkészség, ezért a dohányos asztmásoknak is nagyobb ICS adagokra lehet szükségük. – Súlyos asztmában, az ICS bizonyított akut exacerbáció számot és mortalitást csökkentő effektusa miatt, nagy adagú ICS terápiára lehet szükség.
Woolcock A.: Eur Respir J 2000: 16(1): 38-43.
8
2013.01.17.
Miért fontos a rendszeres fenntartó inhalációs kortikoszteroid terápia? Suissa et al., 1995
• •
•
• A szisztémás mellékhatások kockázata a napi dózistól, a receptor affinitástól, a molekula májbeli metabolizmusától, fehérjekötődéstől, a keringésbe került gyógyszer plazmafelezési idejétől függ. – Kis- és közepes dózisú tartós ICS terápiának érdemi szisztémás hatása bizonyítottan nincs. – Bizonyos adatok alapján a hosszú ideig alkalmazott, kifejezetten nagy adagú ICS terápia (a napi 1600µg budesonidnak megfelelő magas napi dózis felett; tehát alk. előírásoktól magasabb dózisoknál) lehet számolni esetleges szisztémás mellékhatással.
Lokális mellékhatásaik az alábbiak lehetnek: szájpenész, rekedtség, a hangképzés zavarai, esetleg irritáció okozta köhögés. Ezek előfordulási gyakorisága csökkenthető az alkalmazásukat követő szájöblítéssel, illetve olyan hatóanyagok alkalmazásával, amelyek a gyógyszerbeviteli eszközben és a száj-garatüregben inaktív formában vannak jelen, majd a tüdőben képződik belőlük az aktív, farmakológiai hatással rendelkező molekula (pl. ciclesonid, beclometason). Az új, oldattechnológiával készült, HFA hajtógázt alkalmazó oldatos MDI-k esetében elhanyagolható oropharyngealis depozícióval kell számolni.
Hosszú hatású inhalációs béta2agonisták (LABA) • LABA kis-, közepes- vagy nagydózisú ICS kezeléshez való hozzáadása asztmában javítja a tüneteket, csökkenti a rohamoldó szükségletet és az akut exacerbációk gyakoriságát (A evidencia), valamint a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot, mint a magasabb dózisú ICS monoterápia. • Egy eszközben adott ICS+LABA jobb adherenciát biztosít és a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot
9
2013.01.17.
Leukotrién receptor antagonisták (LTRA)/anti-leukotriének • a cysteinyl-leukotrien-1-receptor antagonistái (montelukast, zafirlukast) • gyulladáscsökkentő hatásuk asztmában elmarad a kisdózisú ICS terápia gyulladásgátló hatásától • csökkentik az asztmás légúti gyulladást, javítják a tüdőfunkciót, mérséklik a tüneteket és csökkentik az exacerbációk számát • az asztma exacerbációk prevenciójában az ICS+LABA kombináció hatékonyabb, mint az ICS + anti-leukotrien kombináció (A evidencia) • lényeges mellékhatásuk nincs
Omalizumab • Indikációja: – allerigás asztmás beteg – pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását – a légzésfunkciója csökkent (FEV1 <80%); – gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; – és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel.
• Adagja a szérum összIgE szintjétől és a beteg testsúlyától függ.
Teofillin • Az asztma fenntartó kezelésében a nyújtott hatású teofillinek csak másodvonalbeli szerek – ICS kiegészítőjeként kevésbé hatékonyak, mint az ICS+LABA kombináció.
• Alkalmazásuk során számos mellékhatással kell számolni. • Alacsony fenntartó dózis esetén szérumszint monitorozás nem szükséges (kivéve panasz esetén), de magasabb alkalmazott dózis beállításához szükség van szérumszint monitorozásra.
Az asztma rendszeres kezelése és gondozása – cél a kontrollált állapot elérése és fenntartása, illetve a jövőbeli rizikó csökkentése Az asztma ellátásának az alábbi 5 alappillére van: - partnerközpontú orvos-beteg kapcsolat kialakítása - a rizikótényezők felismerése és kiiktatása - az asztma kontrollszintjének felmérése, e szerinti megelőző/fenntartó kezelés, rendszeres kontroll újraértékelés - az akut exacerbációk ellátása - megfelelő kezelés speciális körülmények (terhesség, perioperatív időszak) között is.
10
2013.01.17.
Evidenciák az egyes lépcsőkön • Az 1. lépcsőn a gyors hatású inhalált β2agonista javasolt rohamoldónak (A evidencia). • 2. terápiás lépcsőn kisdózisú ICS javasolt, mint kezdő kezelés minden életkorban (A evidencia). – A 2. lépcsőn LTRA adható, ha a beteg nem fogadja el az ICS-t, ha az ICS nem tolerálható lokális mellékhatást okoz (A evidencia), illetve mérlegelhető, ha az asztma mellett egyidejűleg allergiás rhinitis is fennáll (C evidencia).
• A 3. lépcsőn első választásként javasolt terápia a kis dózisú ICS+LABA (A evidencia). • A két szer additív hatásának köszönhetően a kisdózisú ICS rendszerint elegendő a megfelelő kontroll eléréséhez, az adag emelésére akkor van szükség, ha az asztma kontroll 3-4 hónapos kezelés után nem érhető el (A evidencia). • A 3. lépcsőn a közepes- vagy nagydózisú ICS monoterápia hatékonysága is A evidencia. • További terápiás választási lehetőség a 3. lépcsőn a kisdózisú ICS + LTRA kombináció (A evidencia). • Végül esetleg mérlegelhető a kis dózisú ICS nyújtott hatású teofillinnel történő alkalmazása (B evidencia).
11
2013.01.17.
• A javasolt első vonalbeli terápia a 4. lépcsőn a közepes- vagy nagydózisú ICS+LABA kombináció. • Az egyéb terápia kiválasztása jórészt a korábbiakban a 3. és 2. lépcsőn adott megelőző kezeléstől függ: – kisdózisú ICS+LABA kiegészítése LTRA vagy nyújtott hatású teofillin készítménnyel vagy mindkettővel; – közepes vagy nagydózisú ICS kiegészítése LTRA vagy teofillin készítménnyel (kisebb hatékonyságú, mint ICS+LABA, A evidencia); – közepes vagy nagydózisú ICS+LABA kiegészítése LTRA vagy nyújtott hatású teofillin készítménnyel vagy mindkettővel.
• 5. terápiás lépcsőn a p.o. szteroidok adása más preventív szerek mellé hatékony (D evidencia), de a folyamatos alkalmazás súlyos mellékhatásokkal jár (A evidencia). • Ezért csak olyan súlyos esetekben indokolt, ahol a 4. lépcsőn javasolt terápia ellenére folyamatosan korlátozott a betegek aktivitása és gyakoriak az asztma exacerbációk. • Az omalizumab hatékonysága allergiás asztmában A evidencia. • Az 5. lépcső mindig a korábbi kezelés mellett (és nem helyett) alkalmazandó, a hozzáférhetőség és mellékhatások figyelembevétele mellett.
Osteoporosis prevenció • A tartós kortikoszteroid expozíció osteoporosist okozó mellékhatása miatt az alábbi esetekben szükséges osteodenzitometria: – minden olyan asztmás, aki legalább 6 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 7,5 mg prednizolonnak megfelelő adagban orális szteroid kezelést; – nőbetegek posztmenopauzában: minden olyan beteg, aki legalább 3 hónapon keresztül kapott átlagosan legalább napi 5 mg prednizolonnak megfelelő adagban orális szteroid kezelést; – minden olyan asztmás, akinek az anamnézisében osteoporosis okozta csonttörés szerepel – azon beteg, aki gyakran részesül rövid időtartamú, de nagy dózisú szisztémás szteroid lökéskezelésben.
A gyógyszerelés csökkentése kontrollált állapot mellett
• Az osteodenzitometriát fel kell ajánlani az alábbi esetekben ICS terápia mellett is: – asztmás nőbetegek posztmenopauzában, akik napi ICS dózisa > 2 mg beclometason, vagy annak megfelelő.
12
2013.01.17.
A jövőbeni rizikó meghatározói • A jövőbeli fokozott rizikó legfontosabb meghatározói: – az akut exacerbáció – a jelen nem megfelelő kontroll-szint – gyógyszer okozta mellékhatás – labilis, instabil betegség – a gyors légzésfunkciós hanyatlás
• Háttér: – A jelen tünetek és jövőbeli rizikó összefüggés nem teljesen igazolt asztmában
• Cél: – A tünetesség és exacerbáció gyakoriság, ezzel jövőbeli asztma rizikó összefüggésének vizsgálata asztmában www.ginasthma.org
• Módszerek: – Kaiser Permanente asztma centrum, Kalifornia – 2007 során csaknem 14 000 asztmás betegnek küldtek ki részletes asztma tüneti és életminőség kérdőíveket – N=2680 értékelhető választ kaptak – A továbbiakban ezen betegekben követték az asztma jövőbeli rizikóját meghatározó tényezőket:
A 17 pont alatti ACT pontszám, a 4.8-nál alacsonyabb mAQLQ pontszám, és a korábbi asztma exacerbáció jelentősen emelték az exacerbáció valószínűséget
• Szisztémás szteroid kiváltások • Sürgősségi asztma okozta ellátások • Asztma okozta hospitalizációk
– Statisztikai elemzés, prediktív érték számítása
Következtetés: Az asztma jövőbeni rizikója megfelelő tüneti kontrollal, jó életminőséget biztosító kezeléssel, és az exacerbációk elkerülésével csökkenthető.
13
2013.01.17.
Asztma endotípusok és fenotípusok – a jövőben befolyásolhatják a kezelést? • Endotípus = a specifikus genetikai alap, a patobiológia, a fiziológiai elemek, a biomarker, az időbeli stabilitás, és specifikus terápiára való válasz együttese. • Fenotípus = az endotípus és a környezeti hatások együttese által meghatározott, betegség-specifikus klinikai összkép
Lötvall J et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):355-60.
• A fenotípus és endotípus jelentősége – kitekintés a jövőbe: fenotípus- vagy endotypus specifikus terápia (?) Lötvall J et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthmasyndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):355-60.
Köszönöm a figyelmet!
14
