APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM PENENTUAN INTERVAL WAKTU DAN DOSIS OPTIMAL PADA KEMOTERAPI KANKER Oleh : Yopi Andry Lesnussa
NRP. 120 8201 007 Dosen Pembimbing : Subchan, M.Sc, Ph.D Program Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPA Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya
ABSTRAK Konstruksi model matematis dari suatu fenomena, dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya, dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun, proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga, interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimal merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL).
Latar Belakang Masalah
LATAR BELAKANG KANKER Pengertian kanker
Jenis-jenis kanker
Pengobatan kanker
Penyebab kanker
Latar Belakang KANKER
Kemoterapi kanker
Efek samping Kemoterapi
Defenisi Dosis Obat Jenis obat Kemoterapi
Definisi Kanker Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, yang bersebelahan (invasi) maupun yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker. Gamb ambar. Pembelahan Sel
Beberapa Penyebab Kanker
Virus (virus HPV, virus hepatitis B dan C) Radiasi Sinar Ultraviolet (kanker kulit) Zat kimia (Asbes, benzena, kadmium, dan lain-lain) Alkohol Makanan berlemak Faktor Keturunan
JenisJenis-jenis Pengobatan Kanker Gamb ambar. Obat Kemoterapi
Bedah (Operasi) Radioterapi Kemoterapi Terapi Hormon Immunoterapi Kombinasi
Definisi Kemoterapi Kanker Kemoterapi kanker adalah tindakan / terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh pasien. Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline, dll www.medicastore.com
Efek Samping Kemoterapi
Lemas, Mual dan Muntah, Gangguan Pencernaan, Rambut Rontok, Otak dan Saraf mati rasa, Kulit kering dan berubah warna, dan lain-lain.
Perumusan Masalah a. b.
Bagaimana menentukan interval waktu optimum untuk kemoterapi kanker. Berapa dosis obat optimal dalam pengobatan kemoterapi kanker
Tujuan Penelitian Untuk menerapkan konsep kendali optimal dalam menganalisa dan menyelesaikan model dari permasalahan waktu optimum dan dosis optimum dalam kemoterapi kanker.
Batasan Masalah a.
b.
Penyelesaian model matematis dari sel kanker secara umum, untuk menentukan dosis obat optimum sebagai variabel kendali yang difokuskan pada proliferasi dan apoptosis sel kanker. Penyelesaian masalah kendali optimum hanya untuk fungsi tujuan yang berbentuk kendali kuadratik.
Manfaat Penelitian a.
b.
Diperoleh informasi tentang kapan selang waktu optimum yang efektif dalam kemoterapi panyakit kanker. Diketahui seberapa baik dosis optimum dari suatu obat yang dapat diberikan kepada penderita kanker dalam pengobatan kemoterapi kanker
Kajian Pustaka
Pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G (IgG) berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat pada sel. Swan & Vincent (1977)
Interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel dan klasifikasi model yang meliputi model sel normal dan sel tumor. Swan G. W. (1990)
Obat-obatan anti kanker ditujukan untuk meminimalkan ukuran tumor dimana secara analitik, gradien dari semua konstrain dikonstruksi dan masalah kendali optimum diselesaikan secara umum. Dengan menggunakan persamaan Gompertz untuk menggambarkan pertumbuhan populasi dari sel kanker dan persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada kemoterapi kanker. (Martin, 1992)
Teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi sel normal. Matveev, (2002)
Model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada persaingan antara sel normal dan sel tumor. Itik, dkk. (2009)
Hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan menguji atau membandingkan berbagai strategi pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat, kendali linier dan ruang kendala de Phillis, dkk., (2007)
Masalah kendali optimum yang dirumuskan dan diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan membatasi kerusakan pada sel normal. Pinky (2008)
Fungsi Tujuan (Indeks Performa) Bentuk Bolza :
[
]
T
min J = ϕ x ( t f ), p , t f + ∫ L (x ( t ), u ( t ), p , t ) dt u∈U
0
Bentuk Lagrange : min J = u∈U
T
∫ L (x (t ), u (t ), p , t ) dt
0
Bentuk Meyer :
[
min J = ϕ x ( t f ), p , t f u∈U
]
Kendala-kendala x& = f (x (t ), u (t )) x ( 0) = x 0 ∈ R n
(
)
ψ x (t f ), t f = 0 ∈ R p
C (x(t ), u (t ) ) ≤ 0 ∈ R q
S (x(t ) ) ≤ 0 ∈ R s
f :R
n+ m
→R
n
x0 diketahui ψ : R n × R+ → R p , p ≤ n, t f diketahui
C : R n+m → R q
S : Rn → Rs Subchan, (2009)
Software yang digunakan
DOTcvpSB Dynamic Optimization Trajectory Control Vector Parameterization System Biology (DOTcvpSB versi R2010_E3 ) merupakan salah satu toolbox matlab untuk optimisasi dinamik dalam bidang biologi Hirmajer, dkk., (2009)
Skema solusi masalah dinamik optimasi dengan DOTcvpSB Definisikan masalah optimasi Sistem Integrasi
Iterasi PNL
Perhitungan fungsi tujuan dan kendala
Konvergen? Tidak Ya
Diperoleh penyelesaian optimal
DOTcvpSB
Integrasi sensitivity
Metoda Penelitian
Metoda Penelitian Mulai Mengidentifikasi dan menganalisis masalah Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker Mengimplementasikan dengan program komputer Simulasi dan analisa hasil simulasi Membuat laporan penelitian dan diseminasi Selesai
Hasil dan Pembahasan
Sistem Dinamik T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT T & N = α1 − fN + g N − pNT − K N MN h +T C& = α − βC − K MC 2
C
M& = −γ M + VM (t )
(1)
(2)
(3)
(4)
de Phillis L.G, dkk., (2007)
Notasi Model Matematika • • • •
T(t) N(t) C(t) M(t)
: Populasi Sel kanker : Populasi Sel Effektor-Immun : Populasi Sel Sirkulasi Limposit : Konsentrasi Obat Kemoterapi
Kondisi Awal (Initial Condition) T (0) = T0 ,
N (0) = N 0
C (0) = C0 ,
M (0) = M 0
Tabel 1. Estimasi nilai parameter No. Parameter
Unit
Deskripsi
Nilai Estimasi
1
a
hari-1
Laju pertumbuhan kanker
4,31 x 10-3
2
b
sel-1
1/b adalah kapasitas kanker
1,02 x 10-14
3
c1
sel-1 hari-1
Bagian sel kanker dibunuh oleh sel effektor
3,41 x 10-10
4
f
hari-1
Laju kematian sel effektor
4,12 x 10-2
5
g
hari-1
Laju rekruitment sel effektor maksimum oleh sel kanker
1,5 x 10-2
6
h
sel2
Koefisien steepnes dari kurva rekruitment sel effektor
2,02 x 101
7
KC, KN
hari-1
Bagian sel effektor dan sirkulasi limposit dibunuh oleh kemoterapi
6,00 x 10-1
8
KT
sel-1
Bagian sel kanker dibunuh oleh kemoterapi
8,00 x 10-1
9
p
sel-1
Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kanker
2,00 x 10-11
10
α1
sel hari-1
Konstanta sumber dari sel effektor
1,20 x 104
11
α2
sel hari-1
Konstanta sumber dari sirkulasi limposit
7,50 x 108
12
β
hari-1
Laju kematian dari sirkulasi limposit
1,20 x 10-2
13
γ
hari-1
Laju penurunan kemoterapi obat
9,00 x 10-1
Analisis Sistem Dinamik Sistem dinamik pada persamaan (1)-(4) dapat ditentukan titik tetap dan ditentukan karakteristik stabilitasnya pada saat titik stasioner, sbb: Andaikan VM (t ) = VM dan di substitusi ke pers. (1)-(4), diperoleh : M& = −γ M + VM (t ) 0 = −γ M + VM (t ) M =
VM
γ
(5)
Substitusi nilai M pers (5) ke pers 3, diperoleh:
C& = α 2 − βC − K C MC
0 = α 2 − βC − K C MC α2 γ C= γ β + K C VM
(6)
Sederhanakan pers (1), diperoleh : T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT 0 = T [a (1 − bT ) − c1 N − K T M ]
(7)
Untuk T=0 terdapat suatu titik keseimbangan (equilibrium), jika disubstitusi ke pers (2), diperoleh : T N − pNT − K N MN h+T T 0 = α 1 − fN + g N − pNT − K N MN h+T α1 γ (8) N = γ f + K N VM
N& = α 1 − fN + g
Matriks Jacobian Matriks Jacobian dari pers (1)-(4) : − 2 abT + a − c1 N − K T M − pN + gN h 2 (h + T ) 0 0
− c1T − f − pT − K N M + g
0
(hT+T )
0
0
− β − KC M
0
0
Substitusi T=0, ke matriks jacobian : a − c1 N − K T M − pN 0 0
0 − f − KN M
0 0
0 0
− β − KC M 0
0 − K N N − KC C −γ
− KT T − KN N − KCC − γ
Dari Matriks Jacobian dapat dipartisi ke dalam bentuk matriks ordo 2 x 2 sebagai berikut : a − c1N − KT M − pN −f 0 0
0 − KN M − K N N 0 − β − KC M − KCC 0 0 −γ 0
0
0
Diperoleh matriks bagian hasil partisi sebagai berikut: a − c1 N − K T M J11 = − pN
J 21
0 0 = 0 0
− f − K N M 0
J 22
0 0 J12 = 0 − K N N
− β − K C M = 0
− KCC − γ
Dari setiap matriks hasil partisi dihitung nilai eigennya dengan persamaan : J mn − e I = 0 Dengan: J mn : merupakan matriks Jacobian ordo 2x2 e : merupakan nilai eigen I : merupakan matriks identitas Sehingga dapat diperoleh nilai-nilai eigen, sebagai berikut : e1 = a − c1 N − KT M e2 = − f − K N M e3 = − β − K C M e4 = −γ
(9)
Substitusi nilai-nilai T, N, M, dan C persamaan (5)-(8) pada setiap persamaan nilai eigen (pers 9), maka dapat diperoleh: e1 = a −
c1 α 1 γ K V − T M γ f + K N VM γ
e2 = − f −
K N VM
e3 = − β −
K C VM
e 4 = −γ
γ
(10)
γ
Titik keseimbangan T=0 dikatakan stabil asimtotik lokal, jika memenuhi:
c1 α1 γ K T VM a− − <0 γ f + K N VM γ
(11)
Ketika VM = 0 (tidak ada pengobatan), disubstitusi ke N, C, M pers (5)-(8), diperoleh : α α2 M =0 T =0 N= 1 C= f β Dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1, titik-titik diatas tidak memenuhi pers (11) sehingga tidak stabil asimtotik. Ketika VM = 1 (ada pengobatan), maka diperoleh titik T, M, C, dan N sbb: α1 1 α2 T =0 N = C= M= K KN γ β+ C f + γ γ Dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter pada tabel 1, maka titik-titik diatas memenuhi pers. (11) sehingga stabil asimtotik.
Fungsi Tujuan (Indeks Performa) Indeks Performa yg akan diminimumkan dalam bentuk kendali kuadratik yang meliputi sel kanker dan dosis obat.
tf
ε 2 J (VM ) = ∫ T (t ) + VM (t ) dt 2 0
(11)
de Phillis L.G, dkk., (2007)
Teorema 4.1. (Karakteristik dari Kendali Optimum) Diberikan suatu kendali optimum VM* dan penyelesaian yang berhubungan dengan sistem ruang yang meminimalkan fungsi tf
ε J (VM ) = ∫ T (t ) + VM2 (t ) dt 2 0
terdapat variabel adjoint λi untuk
i = 1, 2, 3, 4
memenuhi:
h & λ1 = λ1[2abT + c1 N + KT M − a ] + λ2 pN − g N −1 2 (h + T ) T λ&2 = λ1c1T + λ2 f − g + pT + K N M h +T
λ&3 = λ3 [β + K C M ]
λ&4 = λ1 K T T + λ2 K N N + λ3 K C C + λ4 γ
Bukti: Persamaan Hamiltonian sbb: 1 H = T + ε VM2 + λ1 [aT (1 − bT ) − c1 NT − KT MT ] + 2 T λ2 α1 − f N + g N − pNT − K N MN + h +T λ3 [α 2 − β C − K C MC ] + λ4 [− γ M + VM ]
Variabel kendali yang terbatas : dan pengali akhir pada saat VM* :
0 ≤ VM ≤ 1
Wi (t ) ≥ 0 W1 (t ) (VM (t ) − 0) = 0
Persamaan Lagrangian sbb:
W2 (t ) (1 − VM (t )) = 0
L = H − W1 (t ) VM (t ) − W2 (t ) (1 − VM (t ) )
Untuk memperoleh karakteristik dari syarat perlu optimal
* VM
dianalisis
∂L =0 ∂VM ∂L ∂H = −W1(t) +W2 (t) = 0 ∂VM ∂VM
ε VM + λ4 − W1 (t ) + W2 (t ) = 0 VM =
− λ4
ε
+
W1 (t ) − W2 (t )
ε
Gunakan asumsi pengoptimalan, diperoleh karakteristik kendali optimum untuk VM (t ) sebagai λ4 + V (t ) = min 1, − ε * M
Turunan kedua dari Lagrangian terhadap VM adalah positif, sehingga minimum terjadi pada VM* .
Simulasi secara numerik Simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1.
Proses simulasi dilakukan dengan waktu awal t0 = 0 dan waktu akhir t f = 180 atau proses simulasi dilakukan selama ± 180 hari (6 bulan). Nilai variabel kendali berkisar diantara 0 dan 1.
Simulasi dibagi dalam 4 kasus: T0 > N 0 dan
T0 > C0
T0 < N 0
dan
T0 < C0
T0 > N 0 dan
T0 < C0
T0 < N 0
T0 > C0
dan
8
5
Grafik Populasi Sel Kanker 3 Sel Effektor-Immun
10
x 10
Sel Kanker
T 6 4 2 180 hari
0
50
100
150
Grafik Populasi Sel Effektor N
2
180 hari
1 0
0
x 10
200
0
50
100
150
200
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
Waktu (Hari) 10
6
x 10
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat 1.5 Konsentrasi Obat
Sel Limposit
C 4 180 hari
2 0
0
50
100 Waktu (Hari)
150
200
M 1 0.5 180 hari
0
0
50
100 Waktu (Hari)
Gbr 1. Grafik Variabel keadaan untuk T0 > N0 dan T0 > C0 dengan T0 = 6 x 1010, N0 = 3,5 x 102 , C0 = 6,25 x103
150
200
11
Grafik Variabel Kendali U
1
N ila i Fun g si Tu ju a n
Va ria b e l Ke n d a li
3
0.5 180 hari
0
0
50
100
150
200
Waktu (Hari)
Gbr 2. Variabel kendali untuk kasus T0 > N 0 dan T0 > C0
Kurva Konvergen
x 10
J 2.5 45,93 detik
2 1.5 1
0
10
20
30
40
Waktu (Hari)
Gbr 3. Grafik kurva konvergen kasus T0 > N 0 dan T0 > C0
50
5
Grafik Populasi Sel Kanker 1500
4 Sel Effektor-Immun
1000
500
0
180 hari
0
50
100
150
N 3 180 hari
2 1 0
200
Grafik Populasi Sel Effektor
0
50
100
Waktu (Hari)
150
200
Waktu (Hari)
Waktu (Hari) 10
8
x 10
Grafik Konsentrasi Obat
Grafik Populasi Sel Limposit
1.5 M Konsentrasi Obat
C Sel Limposit
Sel Kanker
T
x 10
6 4 180 hari
2 0
0
50
100 Waktu (Hari)
150
200
1
0.5 180 hari
0
0
50
100 Waktu (Hari)
Gbr 4. Grafik Variabel keadaan untuk T0 < N 0 dan T0 < C0 dengan T0 =103 , N 0 = 3,5 x 105 , C0 = 6,25 x 103
150
200
Kurva Konvergen
Grafik Variabel Kendali U
1
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
15000
0.8 0.6 0.4 180 hari
0.2 0
J 10000
5000
0
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 5. Variabel kendali untuk kasus T0 < N 0 dan T0 < C0
200
6,33 detik
1
2
3
4
5
6
Waktu (Hari)
Gbr 6. Grafik kurva konvergen kasus T0 < N0 dan T0 < C0
7
Grafik Populasi Sel Kanker
5
15000
3
x 10
Grafik Populasi Sel Effektor
Sel Effektor-Immun
Sel Kanker
T 10000
5000 180 hari
0
0
50 10
10
8
x 10
100
150
N 2
1
0
200
180 hari
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat 1.5
4 180 hari
2
0
50
100 Waktu (Hari)
M Konsentrasi Obat
Sel Limposit
C 6
0
200
150
200
1
0.5 180 hari
0
0
50
100 Waktu (Hari)
Gbr 7. Grafik Variabel keadaan untuk T0 > N0 dan T0 < C0 dengan T0 = 6 x 1010 , N0 = 3,5 x 102 , C0 = 6,25 x103
150
200
4
Grafik Variabel Kendali U
1 0.8 0.6 0.4 0.2
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
6
Kurva Konvergen
x 10
J
5 4 3 7,89 detik
2
180 hari
0
1
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 8. Variabel kendali untuk kasus T0 < C0 dan T0 > N0
200
2
3
4
5
6
7
Waktu (Hari)
Gbr 9. Variabel kendali untuk kasus T0 < C0 dan T0 > N 0
8
10
Grafik Populasi Sel Kanker 3
10000 Sel Effektor-Immun
Sel Kanker
T 5000 180 hari
0
-5000
50
100
150
200
Grafik Populasi Sel Effektor N
2
1 180 hari
0
0
x 10
0
50
Waktu (Hari)
Waktu (Hari) 10
6
x 10
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
Konsentrasi Obat
Sel Limposit
200
0.4
4 180 hari
2
0
150
Waktu (Hari)
C
0
100 Waktu (Hari)
50
100 Waktu (Hari)
150
200
M
0.3 0.2 0.1
180 hari
0 -0.1
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 10. Grafik Variabel keadaan untuk T0 < N0 dan T0 > C0 dengan T0 = 104 , N0 = 3 x 1010 , C0 = 6,25 x102
200
Grafik Variabel Kendali
Kurva Konvergen 15000 U
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
0.6 0.4 0.2 180 hari
0
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 11. Variabel kendali untuk kasus T0 < N0 dan T0 > C0
200
J 10000
5000 10,67 detik
0
2
4
6
8
10
Waktu (Hari)
Gbr 12. Variabel kendali untuk kasus T0 < N0 dan T0 > C0
12
Hasil simulasi secara Numerik Tabel 2. Hasil simulasi secara numerik untuk dosis obat. Simulasi untuk Kasus
No. 1. 2. 3. 4.
T0 T0 T0 T0
> N 0 dan < N 0 dan > N 0 dan < N 0 dan
T0 > C 0 T0 < C 0 T0 < C 0 T0 > C 0
Dosis optimum J (VM ) (mg) 116229226840,0514 1946,9221 19381,5628 980,1697
Waktu CPU (detik) 45,9375 6,3281 7,8906 10,6719
Tabel 3. Hasil simulasi untuk keadaan nilai akhir No.
Simulasi untuk kasus
Kondisi nilai awal (Initial condition)
Keadaan nilai akhir (Final state value)
1.
T0 >N0 dan T0 >C0
T0 = 6 x 1010 N0 = 3,5 x 102 C0 = 6,25 x 103 M0= 0
Tf = 1,5686 x 10-4 Nf = 2,7613 x 105 Cf = 4,325 x 1010 Mf = 2,5424 x 10-3
2.
T0
T0 = 103 N0 = 3,5 x 105 C0 = 6,25 x 1010 M0= 0
Tf = 4,4798 x 10-6 Nf = 2,905 x 105 Cf = 5,243 x 1010 Mf = 5,1988 x 10-7
3.
T0 >N0 dan T0
T0 = 104 N0 = 3 x 102 C0 = 6,25 x 1010 M0= 0
Tf = 3,486 x 10-5 Nf = 2,8929 x 105 Cf = 5,11 x 1010 Mf = 1,794 x 10-6
4.
T0
C0
T0 = 104 N0 = 3 x 1010 C0 = 6,25 x 102 M0= 0
Tf = 4,3399 x 10-16 Nf = 3,5088 x 106 Cf = 5,464 x 1010 Mf = 1,829 x 10-4
Analisa Hasil Simulasi Simulasi secara numerik menghasilkan nilai fungsi tujuan yang diminimumkan terhadap populasi sel kanker untuk mendapatkan nilai dosis optimal sebagai variabel kendali. Pada tabel 2, menunjukan bahwa semakin besar populasi sel kanker, dibandingkan dengan populasi sel kekebalan tubuh maka semakin besar pula dosis yang diperlukan dalam proses pengobatan dan sebaliknya. Selain itu, peranan populasi sel kekebalan tubuh yang besar juga sangat berpengaruh dalam menekan dan membunuh sel kanker.
Obat-obatan yang digunakan dalam proses kemoterapi selain berfungsi untuk membunuh dan menekan populasi sel kanker diharapka juga dapat merangsang pertumbuhan populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi sel kanker mencapai titik keseimbangan nol dan proses kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan tubuh. Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU mengindikasikan kekonvergenan, Kurva konvergen mengindikasikan bahwa semakin cepat atau lambat suatu nilai fungsi tujuan mencapai titik keseimbangan atau mencapai nilai optimal.
Kesimpulan 1.
2.
3.
Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel kanker ( T0 ), populasi effektor-immun ( N 0 ) dan populasi sel sirkulasi limposit ( C0 ) sangat berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( J (VM ) ) yang diterapkan dalam proses pengobatan. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0, merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika nilai variabel kendali VM = 1 (dosis obat optimal). Interval waktu yang diperlukan bagi dosis obat (kendali) untuk bereaksi atau bekerja dalam menghambat dan membunuh pertumbuhan sel kanker sangat dipengaruhi oleh jumlah populasi sel kanker dan jumlah populasi sel kekebalan tubuh
Kesimpulan 4.
5.
Trayektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi kanker mencapai keseimbangan kanker nol, pada saat titik keseimbangan kanker nol maka populasi sel effektor - immun dan populasi sel sirkulasi limposit akan meningkat drastis. Variabel kendali VM menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan membunuh pertumbuhan sel kanker sehingga mendekati titik keseimbangan nol.
Daftar Pustaka Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173223. Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, SIAM, University science center, Philadelphia. de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical Biosciences 29, 292-315. de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H., (2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602. Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 20422054.
Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486. Lewis, F.L. (1995), Optimal Control 2nd Edition, John Willey and Sons, Inc., New Jersey. Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London. Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123 Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”, Systems & Control Letters 46, 311-321. Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York. Piccoli B., dan Castiglione F., (2006), “Optimal Vaccine Scheduling in Cancer Immunotherapy”, Physica A 370, 672-680
Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107. Pinch, E.R., (1992), Optimal Control and Calculus of Variations, Oxford Science Publications, New York. Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York. Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom. Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.
