APLIKASI KENDALI OPTIMUM DALAM PENENTUAN INTERVAL WAKTU DAN DOSIS OPTIMAL PADA KEMOTERAPI KANKER 1
Yopi A. Lesnussa1, Subchan2 Mahasiswa Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPA-ITS 2 Dosen Jurusan Matematika, FMIPA-ITS
email : 1
[email protected] 2
[email protected]
ABSTRAK Konstruksi model matematis dari suatu fenomena dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimum merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL). Kata Kunci : Kendali optimum, Kemoterapi kanker, Dosis optimum
PENDAHULUAN Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut menyebabkan mutasi di gen vital yang mengendalikan pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi dapat terjadi secara spontan ataupun diwariskan. Penyakit kanker disebabkan oleh beberapa faktor, antara lain : virus, kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain. (Macdonald, dkk., 2005) Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian terbesar di dunia, oleh karena itu perlu perawatan sejak awal. Beberapa jenis pengobatan penyakit kanker antara lain : bedah (operasi), radioterapi, kemoterapi, terapi hormon, immunoterapi, dan kombinasi. (Pinky, dkk., 2008). Kemoterapi adalah tindakan/terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan parasit atau mikroba di tubuh pasien (hospes). Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline, dan lain-lain. Kemoterapi bertujuan untuk membunuh atau minimumkan proliferasi sel kanker, sehingga sel tidak mampu memperbanyak diri. Kemoterapi bisa diberikan secara tunggal atau kombinasi. Kemoterapi dengan dosis obat yang berlebihan atau tidak tepat dapat membunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal, serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti lemas, mual dan muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, otak dan saraf mati rasa, kulit kering dan berubah warna, dan lain-lain. Obat kanker merupakan obat spesialistik sehingga batas keamanannya begitu sempit dan hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter yang berpengalaman di bidang pengobatan ini. Karena itu durasi dan dosis obat yang tepat sangat penting dalam pengobatan kanker (Nany, 2000).
1
Di bidang matematika biologi, fenomena ini dapat diselesaikan dengan mengkonstruksi suatu model matematis dan menerapkan teori kendali optimal untuk menentukan kapan dan sejauh mana dosis yang tepat dalam proses kemoterapi kanker (Preziosi, 2003). Beberapa penelitian di bidang kendali optimum untuk kemoterapi kanker antara lain : Swan & Vincent (1977), meneliti tentang pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G (IgG) pada berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat pada sel. Swan G. W. (1990), meneliti tentang interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel dan klasifikasi model. Model meliputi populasi sel normal dan sel tumor. Martin (1992), meneliti obat-obatan anti kanker yang ditujukan untuk meminimalkan ukuran tumor dimana secara analitik gradien dari semua konstrain dikonstruksikan dan masalah diselesaikan secara umum dan dengan menggunakan persamaan Gompertz untuk menggambarkan pertumbuhan populasi dari sel kanker dan persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada kemoterapi kanker. Matveev, (2002) meneliti tentang teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi sel normal. de Phillis, dkk., (2007) meneliti tentang hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan menguji atau membandingkan berbagai strategi pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat, kendali linier dan ruang kendala. Pinky (2008), meneliti tentang masalah kendali optimum yang dirumuskan dan diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan membatasi kerusakan pada sel normal. Itik, dkk. (2009), meneliti tentang model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada persaingan antara sel normal dan sel tumor. Simulasi model pertumbuhan kanker dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan kanker dan aplikasinya untuk meningkatkan terapi kanker, yakni sebagai perangkat untuk memahami dinamika respon obat dalam tubuh. Kendali optimal kemoterapi sangat dibutuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur dosis obat dan rentang waktu pemberian obat, sehingga dalam penelitian ini ditujukan untuk bagaimana menentukan interval waktu dan dosis optimal dalam kemoterapi kanker. Teknik optimal digunakan untuk mengembangkan strategi optimal kemoterapi. Model matematis dari masalah ini dapat disimulasi dengan menggunakan software DOTcvpSB (Dynamic Optimization Toolbox Control Vector Parameterizations System Biology), (Hirmajer, dkk., 2009).
BAHAN DAN METODE Suatu sistem kendali secara umum diberikan oleh persamaan :
x& = F ( x, u )
(1)
Dimana x ∈ R adalah variabel ruang dan u ∈ U adalah variabel kendali. Suatu problem kendali optimum, untuk meminimumkan indeks performa (cost functional) secara umum dapat ditulis ke dalam tiga bentuk : Bentuk Bolza n
[
]
T
min J = ϕ x(t f ), p, t f + ∫ L( x(t ), u (t ), p, t ) dt u∈U
(2)
0
Bentuk Lagrange T
min J = ∫ L( x(t ), u (t ), p, t ) dt u∈U
Bentuk Mayer
[
min J = ϕ x (t f ), p, t f u∈U
(3)
0
]
(4)
2
Dengan fungsi vektor keadaan
χ = { x : [0, t f ] → R n xi , i = 1,..., n }
Dan fungsi vektor kendali
{
U = u : [0, t f ] →U ⊂ R m u i , i = 1, ..., m
(5)
}
(6)
Subjek untuk konstrain-konstrain sebagai berikut :
x& = f ( x(t ), u (t ) ) x ( 0) = x 0 ∈ R n
ψ (x(t f ), t f ) = 0 ∈ R p
C ( x(t ), u (t ) ) ≤ 0 ∈ R q S ( x(t ) ) ≤ 0 ∈ R s
f : R n+ m → R n x0 diketahui
ψ : R n × R+ → R p , p ≤ n, t f diketahui
(7)
C : R n +m → R q S : Rn → Rs
dengan Indeks performa (fungsi objektif) menggambarkan suatu ukuran kualitatif dari performa sistem waktu (Subchan, 2009).
HASIL DAN DISKUSI Model Matematika untuk Kanker Model matematika yang dikembangkan dalam penelitian ini terdiri dari : tiga model populasi sel, diantaranya sel kanker, sel effektor-immun dan sel sirkulasi limposit serta satu model konsentrasi obat dalam peredaran darah. Komponen sistem kekebalan tubuh (immun), meliputi populasi sel effektor-immun yang secara aktif berfungsi membunuh sel tumor sedangkan populasi sel sirkulasi limposit berfungsi mengawasi atau menekan peningkatan kerusakan sel akibat efek samping kemoterapi. Sehingga sistem dari persamaan differensial yang digunakan menggambarkan pertumbuhan, kematian, dan interaksi dari masing-masing populasi dengan pengobatan kemoterapi yang diberikan oleh sistem berikut (de Phillis L.G, dkk., 2007):
T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT T N& = α 1 − fN + g N − pNT − K N MN h +T C& = α 2 − β C − K C MC M& = −γ M + V (t )
(8) (9) (10) (11)
M
Dengan populasi sel kanker, populasi sel kekebalan dan konsentrasi obat dalam waktu t dinotasikan sebagai berikut : T(t) : Populasi sel kanker N(t) : Populasi sel effektor-immun C(t) : Populasi sirkulasi limposit M(t) : Konsentrasi kemoterapi obat Setiap persamaan diatas memiliki kondisi awal secara umum, yaitu :
T (0) = T0 , N (0) = N 0 , C (0) = C 0 , dan M (0) = M 0 Dimana setiap nilai awal bernilai positif. Pada persamaan (8) populasi sel kanker diasumsikan tumbuh secara logistik, walaupun sel kanker dibunuh oleh sel effektor melalui aksi masa dinamik. Persamaan (9) pada sel effektor memiliki laju konstanta sumber α1 dan -fN merupakan laju kematian seimbang. Sel effektor juga direkrut oleh sel kanker melalui persamaan Michael-Menten g
T h +T
. Sirkulasi sel limposit
pada persamaan (10) memiliki laju konstanta sumber α 2 dan − β C merupakan bentuk
3
kematian seimbangnya. Pada persamaan (11) VM (t ) menotasikan pengobatan pada konsentrasi kemoterapi dan γ M merupakan kemunduran sistem secara seimbang untuk konsentrasi. Tabel 1. Estimasi Nilai parameter. No. Parameter Unit 1. 2.
a b
hari-1 sel-1
3.
c1
sel-1 hari-1
4. 5.
f g
hari-1 hari-1
6.
h
sel2
7.
KC , KN
hari-1
8.
KT
sel-1
9.
p
sel-1
10. 11.
α1 α2
sel hari-1 sel hari-1
12. 13.
β γ
hari-1 hari-1
Deskripsi
Nilai Estimasi
Laju pertumbuhan kanker 1 adalah kapasitas kanker b Pembagian sel kanker dibunuh oleh sel effektor Laju kematian sel effektor Laju rekruitment sel effektor maksimum oleh sel kanker Koefisien steepnes dari kurva rekruitment sel effektor Pembagian sel effektor dan sirkulasi limposit dibunuh oleh kemoterapi Pembagian sel kanker dibunuh oleh kemoterapi Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kanker Konstanta sumber dari sel effektor Konstanta sumber dari sirkulasi limposit Laju kematian dari sirkulasi limposit Laju penurunan kemoterapi obat
4,31 x 10-3 1,02 x 10-14 3,41 x 10-10 4,12 x 10-2 1,5 x 10-2 2,02 x 101 6,00 x 10-1 8,00 x 10-1 2,00 x 10-11 1,20 x 104 7,50 x 108 1,20 x 10-2 9,00 x 10-1
Analisis Sistem Dinamik Sistem dinamik dari persamaan (8)-(11) dapat dianggap sebagai suatu titik tetap dan dapat ditentukan karakteristik stabilitasnya. Jika VM (t ) adalah suatu konstanta dengan nilai
VM (t ) = VM , maka persamaan (11) dapat menjadi : M& = −γ M + VM (t ) 0 = −γ M + VM (t ) V M= M
γ
(12)
Substitusi nilai M pada persamaan (11) ke persamaan (10) diperoleh :
C& = α 2 − β C − K C MC 0 = α 2 − βC − K C MC C=
α2 γ
γ β + K C VM
(13)
Juga untuk persamaan (8) didapat
T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT 0 = T [a(1 − bT ) − c1 N − K T M ] (14) Untuk T = 0 terdapat suatu titik keseimbangan (equilibrium), sehingga jika disubstitusikan ke persamaan (9), diperoleh :
T N& = α 1 − fN + g N − pNT − K N MN h +T
4
0 = α 1 − fN + g
N=
α1 γ
T N − pNT − K N MN h +T (15)
γ f + K N VM
Untuk analisa kestabilan dari titik keseimbangan T = 0 , dapat dibentuk matriks Jacobian dari persamaan (8)- (11), sebagai berikut :
− c1T − 2abT + a − c1 N − K T M h − pN + gN (h +T )2 − f − pT − K N M + g ( hT+T ) 0 0 −β 0 0 Dengan mensubstitusi nilai T = 0 , dapat diperoleh matriks berikut : 0 0 0 a − c1 N − K T M − pN − f − KNM 0 − K N N 0 0 − β − KC M − KC C 0 0 0 −γ
( )
0 0
− KC M 0
− KT T − K N N − KCC −γ
Dengan cara membentuk matriks diatas ke dalam bentuk matriks partisi 2 x 2 dan menggunakan prinsip matriks segitiga atas dan matriks segitiga bawah, maka dapat diperoleh nilai eigen, sebagai berikut :
e1 = a − c1 N − K T M e2 = − f − K N M e3 = − β − K C M e4 = −γ
(16)
Substitusi nilai M, C dan N pada persamaan (12)- (15) pada nilai-nilai eigen diatas, diperoleh
c1 α 1 γ K V − T M γ f + K N VM γ K V e2 = − f − N M e1 = a −
(17)
γ
e3 = − β −
K C VM
γ
e4 = −γ dimana semua parameter positif e2 , e3 , e4 bernilai negatif. Sehingga pada titik keseimbangan
T = 0 berlaku stabil asimtotik lokal, dengan c1 α 1 γ K V (18) a− − T M <0 γ f + K N VM γ Ketika VM = 0 (tidak ada pengobatan), substitusi nilai VM = 0 ke M, C, dan N persamaan (12)-(15), maka diperoleh :
T = 0, N =
α1 f
,C=
α2 dan M = 0 β
Titik-titik ini dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter yang diberikan pada tabel 1, hasilnya tidak akan memenuhi persamaan (18). Tetapi ketika VM = 1 maka diperoleh :
T = 0, M =
1
γ
, N=
α1
f+
KN
γ
, dan C =
α2
β + Kγ
C
5
Titik-titik T, M, N dan C, yang baru ini merupakan titik tetap stabil karena memenuhi persamaan (18). Ini mengindikasikan bahwa jika pengobatan diterapkan secara optimal pada waktu yang tepat maka keseimbangan kanker akan semakin stabil atau menuju ke nol.
Masalah Kendali Optimum Masalah kendali optimum yang akan dioptimalkan adalah dosis obat optimal untuk meminimalkan ukuran populasi sel kanker. Bentuk kendali optimum yang akan diteliti dalam penelitian ini adalah bentuk kendali kuadratik, yang dikenakan pada suatu fungsi objektif untuk meminimalkan ukuran populasi sel kanker, sehingga dapat diperoleh dosis optimal yang tepat. Fungsi objektif (indeks performa) yang akan diminimalkan yaitu :
ε J (VM ) = ∫ T (t ) + VM2 (t ) dt 2 0 tf
(19)
Simulasi Numerik dan Analisa Hasil Simulasi Simulasi dari model matematika untuk populasi sel kanker, sel effektor-immun, sel limposit dan konsentrasi obat, diselesaikan dengan menggunakan program DOTcvpSB versi R2010_E3 (Dynamic Optimization Trajectory Control Vector Parameterization System Biology) yang adalah suatu toolbox matlab untuk optimisasi dinamik dalam sistem biologi (Hirmajer, dkk., 2009). Hasil simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan menggunakan estimasi nilai parameter pada tabel (1). Proses simulasi sel kanker, sel kekebalan dan konsentrasi obat dilakukan dengan waktu awal t 0 = 0 dan waktu akhir tetap t f = 100 , nilai variabel kendali untuk dosis obat V M berkisar antara 0 dan 1. Simulasi dilakukan untuk waktu proses kemoterapi kanker selama 100 hari. Kondisi awal masing-masing populasi sel sebagai berikut : ukuran populasi awal sel kanker 1 x 10 7 sel, populasi awal sel effektor-immun sebesar 3 x 10 5 , populasi awal sirkulasi limposit sebesar 6,25 x 1010 . Pada gambar (1)-(4) berikut menunjukan trayektori variabel ruang dan variabel kendali dari hasil simulasi model matematika kemoterapi kanker.
Gambar 1. Grafik Populasi Sel Kanker untuk T0 < C 0 dan T0 > N 0
Dari Gambar 1. diatas dapat disimpulkan bahwa bahwa trayektori populasi sel kanker akan menurun atau berkurang drastis pada awal periode pengobatan ( t < 10) dan setelah t > 20 hari trayektori sudah berada pada titik keseimbangan kanker nol.
6
Gambar 2. Grafik Populasi Sel Effektor-Immun untuk T0 < C 0 dan T0 > N 0
Dari Gambar 2. menunjukan bahwa trayektori sel effektor-immun akan menurun drastis pada saat t < 10 hari dan pada saat 10 < t < 20 hari posisi trayektori akan berada mendekati titik keseimbangan kanker nol namun tidak tepat pada titik keseimbangan nol. Pada saat t > 20 hari sel effektor-immun akan meningkat drastis.
Gambar 3. Grafik Populasi Sel Sirkulasi Limposit untuk T0 < C 0 dan T0 > N 0
Gambar 3. menunjukan bahwa trayektori sel limposit akan menurun drastis pada saat t < 10 hari dan pada saat 10 < t < 20 hari posisi trayektori akan berada mendekati titik keseimbangan kanker nol namun tidak tepat pada titik keseimbangan nol. Pada saat t > 20 hari sel effektorimmun akan meningkat secara perlahan dibandingkan dengan populasi sel effektor-immun.
Gambar 4. Grafik Konsentrasi Obat untuk
T0 < C 0 dan T0 > N 0
7
Gambar 4. menunjukan trayektori konsentrasi obat akan meningkat pada awal periode pengobatan t < 10 hari sampai mencapai dosis optimal (titik optimum) pada 10 < t < 20 hari dan akan berkurang drastis setelah t > 20 hari menuju titik keseimbangan kanker nol sampai pada akhir periode pengobatan.
Gambar 4. Grafik Variabel Kontrol (Kendali) untuk T0 < C 0 dan T0 > N 0
Gambar 5. Variabel kendali mewakili dosis obat yang digunakan dalam proses pengobatan, sehingga dari Gambar 5 dapat dilihat bahwa trayektori kendali akan berada pada titik optimal (titik V M = 1 ) pada awal pengobatan dan pada saat t > 15 hari, trayektori akan semakin menurun drastis diantara 10 < t < 30 hari dan akan menurun secara perlahan pada saat t > 40 hari menuju ke titik keseimbangan kanker nol sampai pada akhir periode pengobatan. Dari hasil simulasi secara numerik dengan menggunakan DOTcvpSB diperoleh nilai numerik dari fungsi objektif yang diminimumkan terhadap dosis obat sebagai variabel kendali sebesar J (V M ) = 19369559,78659123 dan interval waktu pemberian dosis optimal akan diterapkan pada awal periode pengobatan kemoterapi yaitu pada saat t < 20 hari dan konsentrasi obat akan sangat minimum bahkan selesai diberikan pada akhir periode pengobatan yaitu pada saat t > 90 hari pada saat trayektori variabel kendali mendekati titik keseimbangan kanker nol. Ini merupakan dosis optimal yang dicapai dalam menekan ukuran populasi sel kanker seminimal mungkin. Proses ini menunjukan bahwa penggunaan dosis obat dalam suatu periode pengobatan kemoterapi kanker akan dikurangi dosisnya seiring dengan berkurangnya ukuran populasi sel kanker dan meningkatnya populasi sel kekebalan tubuh. Setelah populasi ukuran tumor dalam tubuh mencapai titik keseimbangan nol, dan reaksi dari proses pengobatan kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan kekebalan tubuh akan digantikan oleh sel limposit sebagai salah satu sistem kekebalan tubuh.
KESIMPULAN Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel kanker ( T0 ), populasi effektor-immun ( N 0 ) dan populasi sel sirkulasi limposit ( C 0 ) sangat berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( VM ) yang diterapkan dalam proses pengobatan, yaitu semakin besar ukuran populasi sel kanker, maka semakin besar pula dosis obat optimal yang dicapai. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0 , merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika nilai variabel kendali VM = 1 (mencapai dosis optimal). Trayektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi kanker mencapai keseimbangan kanker nol, pada saat titik keseimbangan kanker nol maka populasi sel effektor-immun dan populasi sel sirkulasi limposit akan meningkat drastis.
8
Variabel kendali VM menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan membunuh pertumbuhan sel kanker sehingga mendekati titik keseimbangan nol.
DAFTAR PUSTAKA 1 Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173-223. 2 Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, SIAM, University science center, Philadelphia. 3 de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical Biosciences 29, 292-315. 4 de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H., (2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602. 5 Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 2042-2054. 6 Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486. 7 Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London. 8 Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123 9 Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”, Systems & Control Letters 46, 311-321. 10 Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York. 11 Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107. 12 Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York. 13 Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom. 14 Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.
9
