ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER Oleh : Nur Aina Maziun 1206 100 010 Dosen Pembimbing : Drs. Kamiran, M.Si. Drs. M. Setijo Winarko, M.Si.
Jurusan Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya 2010 ABSTRAK Kontrol optimal konsentrasi obat dalam jaringan darah pada terapi kanker merupakan salah satu aplikasi dari kontrol optimal. Metode kontrol optimal ini diterapkan untuk mengendalikan sel – sel kanker dengan penggunaan terapi obat (kemoterapi) seminimal mungkin. Teknik kemoterapi, sebagai salah satu cara penanganan penyakit kanker, selain membunuh sel-sel kanker juga dapat mengakibatkan rusaknya sel-sel normal. Hal ini disebabkan sel normal juga akan menyerap obat senyawa kimia yang digunakan untuk kemoterapi. Oleh karena itu, Pada Tugas Akhir ini, dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker tersebut pada sistem taklinear dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan sel - sel kanker . Kata Kunci: Kontrol Optimal, Kanker, Stabilitas lokal, Bang – bang dan Singular Control
Untuk menangani hal tersebut sudah dikembangkan teknologi medis baru oleh para ilmuwan seperti terapi gen dan imunoterapi, tetapi teknik tersebut masih dalam masa perkembangan dan banyak negara yang belum menggunakannya. Oleh karena itu, teknik pengobatan tradisional seperti kemoterapi, masih diterapkan. Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan sitotoksik dalam terapi kanker. Kemoterapi bersifat sistemik . Kemoterapi harus dilakukan dengan hati-hati karena kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel kanker, tetapi juga membunuh sebagian dari jaringan-jaringan yang normal atau mengakibatkan kerusakan yang serius pada jaringan yang normal. Karena itu, pemberian dosis dari pengobatan (kemoterapi) yang dilakukan harus optimal agar
1. Pendahuluan Kanker adalah salah satu dari penyakit berbahaya yang menyebabkan banyak kematian setiap tahun. Kanker dalam tubuh berarti hilangnya kontrol selular dalam tubuh, sehingga pertumbuhan sel yang tidak baik menjadi tidak terkontrol. Sel-sel kanker ini akan menyerang jaringan lokal, berpindah ketempat lain dan berkembang biak. Kanker sendiri bermula dari sel yang bermutasi dan berubah. Sel abnormal (tumor) ini mempertahankan mutasinya melalui proses reproduksi sel meskipun terdapat usaha dari sistem pertahanan tubuh yang berusaha mengeleminasi sel-sel abnormal. Sel-sel yang bermutasi ini (berasal dari DNA yang abnormal) kemudian bergerak ke sekujur tubuh dan berdiam di satu atau lebih organ tubuh.
1
kerusakan jaringan sehat minimal sedangkan sel kanker yang terbunuh maksimal [6]. Dalam tugas akhir ini dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan kanker.
a1 , a 2 , a3
u(t)
2. Metode Penelitian Metode yang digunakan pada tugas akhir dalam menyelesaikan permasalahan adalah : 1. Studi pendahuluan 2. Analisis kestabilan lokal 3. Penyelesaian optimal control 4. Simulasi 5. Analisis hasil simulasi 6. Kesimpulan dan saran
v(t ) d2
s
dan
3. Tinjauan Pustaka 3.1 Model Pertumbuhan Kanker[2]. N r2 N (1 b2 N ) c 4TN F1 N T r1T (1 b1T ) c 2 IT c3TN F2T TI I s c1 IT d 1 I F3 I ( T ) u v d 2 u
: konstan positif yang merupakan kekebalan awal dan respon sel imun
A ac db maka akar-akar persamaan karakteristik (nilai eigen ) dari matriks adalah (2.2) I A atau 2 (a d ) ad bc
(2.1)
T(t)
: sel - sel tumor (tumor ganas /kanker)
I(t)
: sel-sel imun
Sifat stabilitas titik setimbang x0 , y 0 dibedakan menjadi tiga, yaitu : 1. Stabil Titik setimbang x0 , y 0 dikatakan stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan (2.2) adalah real dan negatif atau mempunyai bagian real takpositif. 2. Stabil asimtotis Titik setimbang x0 , y 0 dikatakan stabil asimtotis jika dan hanya jika akar karakteristik persamaan (2.2) adalah real negatif atau mempunyai bagian real negatif. 3. Tidak Stabil Titik setimbang x0 , y 0 dikatakan tidak stabil jika dan hanya jika akar karakteristik dari persamaan (2.2) adalah real dan positif atau
c1 , c2 , c3 , dan c4 : parameter interaksi persaingan
d1
: angka kematian rata-rata sel-sel imun karena pengaruh obat. : koefisien pusat kekebalan sel imun
3.2 Titik Setimbang dan Kestabilannya[3].
dengan, F (u) ai 1 e u yang merupakan pengaruh kemoterapi terhadap sistem N(t) : sel- sel normal
ri dan bi
: koefisien koefisien response yang berbeda dari masing-masing sel normal, sel tumor dan sel imun terhadap obat yang diberikan : menunjukkan konsentrasi obat dalam jaringan atau darah : dosis obat yang diberikan secara oral atau injeksi
: parameter yang mewakili tingkat pertumbuhan per kapita dan daya dukung timbal balik, dimana i = 1, 2 yang berhubungan dengan sel tumor dan sel normal masing-masing. : kematian rata-rata sel-sel imun
2
dimana b1 , b2 ,, c1 , c2 ,, dan q secara rekursif didapat dari : a a a n a n 3 a a a n a n 5 b1 n 1 n 2 , b2 n 1 n 4 , a n 1 a n 1 b a b2 a n 1 b a b3 a n 1 c1 1 n 3 , c 2 1 n 5 , b1 b1
mempunyai paling sedikit satu akar karakteristik dengan bagian real positif. Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkan terlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear. Titik setimbang dari sistem teklinear merupakan : a) Sebuah titik simpul jika akar karakteristiknya riil dan bertanda sama. Jika salah satu bertanda positif maka disebut titik simpul tidak stabil sebaliknya disebut titik simpul stabil jika keduanya bertanda negatif. b) Sebuah titik pelana (saddle point) jika akar karakteristinya riil, berlawanan tanda. Titik ini tidak stabil c) Sebuah titik fokus jika akar karakteristiknya bilangan kompleks, jika bagian riilnya positif maka disebut titik fokus tidak stabil sebaliknya jika bagian riilnya negatif disebut titik fokus stabil. [10]
Kriteria Routh – Hurwitz menyimpulkan bahwa : banyaknya perubahan tanda dalam kolom pertama pada tabel diatas sama dengan banyaknya akar – akar polinomial q(s) yang bagian realnya positif. Jadi bila pada kolom pertama dalam tabel tidak ada perubahan tanda (semuanya bertanda positif atau semuanya bertanda negatif), maka semua akar polinomial q(s) bagian realnya adalah tak-positif, bila polinomial ini merupakan polinomial akar – akar karakteristik dari matriks dimana x (t ) Ax (t ), maka sistem ini adalah stabil. 3.4 Masalah Optimal Control [11]
3.3 Kriteria Routh-Hurwitz[11] Nilai – nilai karakteristik dari matriks adalah akar – akar karakteristik dari polinomial p(s) det sI A a n s n a n 1 s n 1 ... a1 s a 0
…(2.3) dengan . Kriteria kestabilan Routh Hurwitz dapat dipakai untuk mengecek langsung kestabilan melalui koefisien tanpa menghitung akar – akar dari polinomial yang ada, yaitu dengan melakukan penabelan dan suatu aturan penghitungan dari koefisien akan diketahui bahwa apakah polinomial yang diberikan oleh persamaan (2.3) semua akar – akarnya bagian realnya adalah negatif. Diberikan suatu polinomial
Gambar 2.1 Skema Kontrol Pada gambar tersebut optimal control adalah mendapatkan optimal control ( u * ), tanda * menyatakan kondisi optimal yang akan mendorong dan mengatur plant C dari keadaan awal sampai keadaan akhir dengan beberapa konstrain. Kontrol dengan keadaan dan waktu yang sama dapat ditentukan ekstrim berdasarkan performance index yang diberikan. Secara umum, formulasi pada permasalahan optimal control [7] adalah a. Mendiskripsikan secara matematik artinya mendapatkan metode matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabel keadaan). b. Spesifikasi dari performance index.
q(s) det sI A a n s n a n 1 s n 1 ... a1 s a0 , a n 0
susun tabel sebagai berikut s n a n a n2 a n4 s n 1 a n 1 a n 3 a n 5 s n 2 b1 b2 b3 s n 3 c1 c 2 c3 s0 q
3
c. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan atau kontrol.
bergantung secara linear dengan kontrol u , dapat dinyatakan dalam bentuk
3.5 Prinsip Minimum Pontryagin dengan Kontrol Terbatas Prinsip Minimum digunakan untuk memperoleh kontrol terbaik pada sistem dinamik dari state awal hingga state akhir, yaitu dengan meminimalkan performance index dimana kontrol u (t ) terbatas pada . Prinsip ini menyatakan secara informal bahwa persamaan Hamiltonian akan diminimalkan sepanjang yang merupakan himpunan kontrol yang mungkin [1]. Nilai fungsi Hamiltonian H v(t ), x(t ), (t ), t
H (u) ( x, , t )u
batas
Jika kontrol mempunyai batas atas dan bawah u min u u max , maka untuk
meminimalkan H (u ), diperlukan untuk membuat u sebesar dan sekecil mungkin, bergantung pada tanda ( x, , t ) yang didefinisikan sebagai fungsi switching, yang dapat ditulis :
u max jika ( x, , t ) 0 u (t ) u sin g jika ( x, , t ) 0 u min jika ( x, , t ) 0
sebagai berikut H v(t ), x(t ), (t ), t f (t , x, v) g (t , x, v)
Fungsi switching dapat bernilai positif dan negative serta nol. Sehingga penyelesaian ini disebut dengan Bang – bang Control. Perubahan kontrol dari umax ke umin terjadi ketika berubah
u (t )
Karena kontrol terbatas, maka Fungsi Hamiltonian-Lagrange Lv(t ), x(t ), (t ), t diperoleh dari nilai fungsi Hamiltonian H v(t ), x(t ), (t ), t ditambah pengali Lagrange k
dari nilai negatif ke positif. Dalam kasus ini,
bernilai nol pada interval waktu terbatas t1 t t 2 yang disebut sebagai singular control. Pada interval tersebut, kontrol u dapat dicari dari hasil derivative
Lv(t ), x(t ), (t ), t H v(t ), x(t ), (t ), t k
Fungsi tersebut optimal jika memenuhi persamaan 1. Kondisi stasioner L (2.4) f u ( x, u, t ) g u ( x, u, t ) 0 u
H yang bergantung terhadap waktu, u sampai kontrol u tampak secara eksplisit. berulang
Kontrol akan menghasilkan busur singular yang optimal jika :
2. Persamaan keadaan L x L x dengan x(t 0 ) x0 dan (t f ) 0
1. Persamaan Hamiltonian ( H ) 0 2. Kondisi Kelley yang dinyatakan persamaan sebagai berikut :
oleh
2k d (1) H u 0, k 0,1, u dt k
Dari Persamaan (2.4) dapat diperoleh bentuk optimal control (u * ) .
Kondisi ini disebut juga kondisi Generalisasi Legendre-Clebs. Dengan kata lain, Generalisasi Legendre-Clebs akan menjamin bahwa disepanjng busur tunggal, persaman Hamiltonian akan optimal. Dalam permasalahan kontrol singular, jika
3.6 Bang-bang control dan Singular control Kesulitan dalam menerapkan prinsip Pontryagin dapat diatasi dengan menggunakan singular control dan bang – bang control . Hal ini muncul ketika persamaan Hamiltonian
d 2q 2 q dt
4
H u (t , x, ) adalah order derivatif total
x3 IˆI x1 Nˆ N x 2 TˆT t tˆt c3 c1 c 2 s c c1 c 2 2 c3 c4 4 r2 b2 r2 r2 r2 r b b1 d r 1 d 1 r2 r2 d2 r 1 dengan Nˆ b2 , Tˆ , Iˆ 2 dan tˆ r2 . s
terkecil pada saat u tampak secara eksplisit maka q adalah derajat dari busur singular, dengan q . 3.7 Simulasi Simulasi pada model pertumbuhan kanker, akan diselesaikan dengan menggunakan DOTcvp (Dynamic Optimization Toolbox with cvp) yang merupakan salah satu toolbox MATLAB
Dengan kata lain variabel tersebut juga dapat ditulis: x x x x x x s t t N 1 1 T 2 2 x 2 I 3 3 x3 t r2 tˆ r2 Nˆ b2 Tˆ 1 Iˆ r2 s Hasil penormalan diperoleh sebagai berikut :
4. Hasil Penelitian 4.1 Model Pertumbuhan Kanker Sistem Imun : model sel imun terdiri dari sel imun yang tumbuh dengan distimulasi oleh adanya tumor, dan sel imun yang dapat merusak sel tumor dengan suatu proses kinetik. Reaksi dari sel imun dan sel tumor dapat menyebabkan kematian pada keduanya atau ketidak aktifan sel imun, yang dapat ditulis sebagai berikut
1 x1 x1 (1 x1 ) c4 x1 x2 r2 F1 x1
1 x 2 rx2 (1 bx 2 ) c 2 x 2 x3 c3 x1 x 2 r2 F2 x 2 x 2 x3 1 x 3 1 c1 x 2 x 3 dx 3 r2 F3 x3 (1 x 2 )
4.1.3
dI dT c1 I (t )T (t )dan c 2 I (t )T (t ) dT dt
Daerah Penyelesaian Penormalan
Model
Setelah
Berdasarkan analisis keterbatasan dari model bentuk normal, daerah penyelesaian model didapat sebagai berikut :
Kompetisi : kompetisi terjadi antara sel-sel normal dan sel-sel tumor seperti pada sistem predator-prey
1 1 ( x1, x2 , x3 ) 3 : 0 x1 1,0 x2 ,0 x3 b d1
Optimal control untuk kemoterapi : pemberian obat yang optimal dengan tujuan untuk meminimalkan jumlah sel tumor dalam waktu yang telah ditetapkan.
4.1.4 Titik Setimbang dari Model Bentuk Normal
4.1.1 Daerah Penyelesaian Model Sebelum Penormalan
Titik Setimbang adalah titik yang invariant terhadap waktu sehingga titik-titik setimbang
Berdasarkan analisis keterbatasan dari model (2.1), daerah penyelesaian model adalah :
diperoleh dari
dx dx 2 dx1 0 dan 3 0. 0, dt dt dt
yang hasilnya adalah
1 s ( N , T , I ) 3 : 0 N 1,0 T ,0 I b1 d1
1 x2 0,0, , 1 c x 1 x d 1 x x r F 1 2 2 2 2 2 3 r c x c x r 1F 1 x2 2 3 3 1 2 2, , 0, 1 rb c x 1 x d 1 x x r F 1 2 2 2 2 2 3
4.1.2 Penormalan Model
Untuk menyederhanakan analisis matematika, model dinormalkan dengan mendefinisikan variabel baru sebagai berikut:
5
1 x2 1 c4 x2 r2 1F1,0, , 1 c x 1 x d 1 x x r F 1 2 2 2 2 2 3
Titik Setimbang endemik adalah titik setimbang dengan pengaruh penyebaran tumor x2 0 . Dari
dan
x
r c 2 x3 c 3 x1 disubsitusikan ke rb
1 22 1 x2 1 c4 x2 r21F1, r c2 x3 c3 x1 r2 F2 , 1 rb c1 x2 1 x2 d 1 x2 x2 r2 F3 persamaan sebelumnya diperoleh dua titik
setimbang yaitu :
Untuk titik setimbang jika tidak ada pengaruh obat, maka pengaruh obat (kemoterapi) Fi 0, dengan i 1,2,3 ditiadakan sehingga ada 4 titik setimbang yaitu
E3 0, a, f (a) dan E4 g (b), b, f (b)
1 x2 0,0, , c1 x2 1 x2 d 1 x2 x2 3
r c x c x 1 x2 2 3 3 12 , 0, , rb c1 x2 1 x2 d 1 x2 x2
4.1.5 Matriks Jacobian Model Bentuk Normal
1 x2 1 c 4 x 2 ,0, 1 c1 x 2 1 x 2 d 1 x 2 x 2
r c 2 x3 c3 x1 untuk E 3 dan rb r c2 x3 c3 x1 untuk E 4 . b rb
dengan, a
Setelah menentukan titik setimbang model normal, selanjutnya ditentukan kestabilan setiap titik setimbang. Untuk itu dicari nilai eigen matriks Jacobian dari model normal. Akan ditinjau dua kasus yaitu kestabilan titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan kestabilan titik setimbang endemik. Misal
,
dan 1 x2 1 c4 x2 , r c2 x3 c3 x1 , rb c1 x2 1 x2 d 1 x2 x2
X x1 , x 2 , x3 x1 (1 x1 ) c 4 x1 x 2 r2 F1 x1
1
Y x1 , x 2 , x3 rx2 (1 bx 2 ) c 2 x 2 x3 c3 x1 x 2 r2 F2 x 2
Akan ditentukan titik-titik setimbang dari model hasil penormalan diatas yang tidak dipengaruhi obat (kemoterapi). Dalam hal ini ada dua titik setimbang yaitu titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan titik setimbang endemik. a. Titik Setimbang Bebas Penyakit
Y x1 , x 2 , x 3 1
x 2 x3 (1 x 2 )
1
1
c1 x 2 x3 dx3 r2 F3 x 3
Akan dicari kestabilan lokal dengan mencari matrik Jacobiannya terlebih dahulu. X X X x1 x 2 x 3 Y Y Y J x1 x 2 x 3 Z Z Z x x x 2 3 1
Pada saat x2 0 maka x3 1 Semua d
sel dalam keadaan sehat atau tidak terjadi penyebaran tumor. Jika x21 0 setelah disubsitusikan, maka diperoleh dua titik kesetimbangan, yaitu E1 0,0, 1 d dan E 2 1,0, 1 . d b. Titik Setimbang Endemik
6
1 2 x1 c 4 x 2 J c3 x 2 0
c 4 x1
1 c4 0 c2 J E 2 0 r c3 0 d 1 1 c1 d 0 d d
c2 x2 x2 c1 x 2 d 1 x2 0
r 2rbx2 c 2 x3 c3 x1 x3 c x 1 x2 2 1 3
4.1.5.1 Kestabilan Lokal Titik Setimbang Bebas Penyakit 1. Titik
1 E1 0,0, d
setimbang
Nilai Eigen diperoleh dari : det J ( E2 ) I 0 maka,
tidak
1
mungkin, karena titik ini menunjukkan bahwa sel normal tidak ada (tidak stabil). Matriks Jacobian model (4.1) pada titik setimbang adalah 0 1 0 1 0 J 0 c2 d 1 1 d c1 0 d d Nilai Eigen diperoleh dari det J ( E1 ) I 0 maka,
c4
0
c2 c3 0 0 d 1 1 0 c1 d d d 1 r c2 c3 d d c 1 1, 2 r 2 c3 , 3 d d sehingga didapat : 1 1 0 0
r
1 0 0
c 2 r 2 c3 d c r 2 c3 d
0 0 1 c2 0 0 d 1 1 c1 d d d
c dr 2 c3 1 d c2 c3 d 3 d 0
1 d 0 c2 d 1 1 1, 2 c2 , 3 d d
1
Titik E1 0,0,
1 1 0 2. Untuk
titik
Karena nilai dari 0 ci 1 dan r , d 0 maka Nilai eigen 2 dapat bernilai positif atau dr negatif tergantung dari nilai . Dari c 2 c3 d persamaan diatas maka dapat dicari Basic Reproduction Number (R0), dimana (R0) adalah nilai parameter untuk mengetahui penyebaran penyakit menjadi endemik atau tidak. Berdasarkan nilai eigen 2 dapat dianalisa sebagai berikut :
1 tidak stabil karena d 1 E 2 1,0, d
matriks
Jacobiannya adalah
7
Nilai eigen 2 bernilai negatif jika dr 1 dan bernilai positif jika c 2 c3 d dr 1. Oleh karena itu Basic c 2 c3 d dr Reproduction Number adalah : c 2 c3 d Dari hasil perhitungan di atas, dapat disimpulkan sebagai berikut : a. Jika R0 1 maka didapat 2 0 . Karena
1 , 2 0 , dan 3 0
maka
A 1 c4 x2
x2
C
c1 x2 d
1 x x D c x (1 x
titik
2
2
2
maka akan didapat : 1 A
2
4.1.5.2 Kestabilan Lokal Titik Setimbang Endemik
c1 x3 )
3 2 2
( B C ) ( B C ) 2 4( BC D) 2
( B C ) ( B C ) 2 4( BC D) 2 Untuk mengetahui E 3 stabil atau tidak stabil
3
1. Kestabilan lokal titik setimbang endemik E 3
B r 2rbx2 c2 x3
kesetimbangan E 2 dari sistem tersebut tidak stabil.
dengan
1 0, 2 0 , dan 3 0 maka titik
( A ) ( BC D) ( B C ) 2 0
kesetimbangan E 2 dari sistem tersebut stabil. b. Jika R0 1 maka didapat 2 0 . Karena
dimana E3 0, x2 , x3
1 c4 x2 0 0 c3 x2 r 2rbx2 c2 x3 c2 x 2 0 x3 x2 0 c x c1 x2 d 1 x2 2 1 3 1 x2
dengan
maka mula-mula akan dianalisis dari nilai 1 Berdasarkan daerah penyelesaian setelah
x2 a
x3 f ( a )
penormalan diperoleh 0 x 2
Terlihat populasi sel normal adalah nol dan sel tumor dapat bertahan . Disini a adalah solusi non negatif untuk
penelitian ini b1 1 dan c4
1 karena pada b 0.3 . sehingga, Jadi
1 A 1 c4 x2 0 . Karena itu
E 3 tidak
c 1 a 2 f (a) 0 rb b
stabil.
Matriks Jacobian pada titik setimbang E 3 adalah
2. Stabilitas lokal dititik setimbang E 4 adalah
0 0 1 c4 x2 J ( E3 ) c3 x2 r 2rbx2 c2 x3 c 2 x2 x3 x2 0 c x c x d 1 3 1 2 2 1 x2 1 x2
E4 x1 , x2 , x3 dengan x1 g (b)
x2 b
x3 f (b) Terlihat terdapat kompetisi antara sel normal dan sel tumor dengan populasi tidak
det J ( E3 I )
8
3 1 AB BC AC D E 2 A B C ABC AD EC b1 b2 1 0 c 1
nol, dimana b adalah solusi non negatif dari c3 c2 g (b) 1 0 b f (b) b rb rb Matriks Jacobian pada titik setimbang adalah c4 x1 1 2 x1 c4 x2 J ( E4 ) c3 x2 r 2rbx2 c2 x3 c3 x1 x3 0 c1 x3 2 1 x2
det J ( E4 ) I
b1
( A B C ).0 1.0 ( A B C ) b .( ABC AD EC ) ( A B C ).0 c1 1 b1
c2 x2 x2 c1 x2 d 1 x2
b2
0
E 4 stabil jika ( A B C ), b1 dan c1 0 , karena
1 2 x1 c4 x2 c4 x1 0 c3 x2 r 2rbx2 c2 x3 c3 x1 c 2 x2 0 x3 x2 0 c x c1 x2 d 1 x2 2 1 3 1 x2
berdasarkan nilai parameter yang didapat pada percobaan pertama (penyelesaian kontrol optimal) diperoleh E 4 stabil. 4.2 Penyelesaian dengan Kontrol Optimal Diberikan Performan indeks sebagai berikut
min J ( x, v) T (t f ) x2 (t f )
jika :
A 1 2 x1 c4 x2
x2
1 x
Model tersebut dapat diselesaikan dengan menggunakan kontrol optimal dimana variabel kontrolnya adalah v(t ) dan variabel keadaannya adalah x(t ) . Sedangkan sistem dinamiknya pada persamaan (2.1)
B r 2rbx2 c2 x3 c3 x1 C
A B C AB BC CA D E ABC AC EC A B C
c1 x2 d
2
Dengan h( N , T , I , u, v) ( N , T , I , u), agar lebih mudah maka model ditulis menjadi ( N , T , I , u) ( x1 , x2 , x3 , x4 ) sehingga model menjadi
x3 D (c2 x2 ) c x 1 3 2 ( 1 x ) 2 E (c4 x1 )(c3 x2 )
x1 r2 x1 (1 b2 x1 ) c4 x1 x2 a1 (1 e x4 ) x2 x 2 r1 x2 (1 b1 x2 ) c2 x2 x3 c3 x1 x2 a2 (1 e x4 ) x2
maka,
( A )(B )(C ) ( A )D E(C ) 0 3 ( A B C )2 ( AB BC AC D E)
x 3 s
( ABC AD EC ) 0
x2 x3 c1 x2 x3 d1 x3 a3 (1 e x ) x3 ( x2 )
x 4 v d 2 x4
Jika dikalikan -1 persamaan menjadi :
dengan kondisi batas:
k ( x, t , v) x1 (t ) 0.75 0 x(0) x0
( A B C ) ( AB BC AC D E) ( ABC AD EC ) 0 dengan menggunakan kriteria Routh-Hurwitz maka akan diperoleh sebagai berikut 3
4
2
9
0t tf
4.2.1 Penyelesaian Model Pertumbuhan Kanker dengan Teori Kontrol Optimal
Tabel 4.2 Parameter Komputasi Parameter Simbol Nilai Komputasi Waktu akhir 150 hari tf
Dengan menggunakan bang-bang control dan Singular control maka diperoleh
a jika H v 0 v (t ) vsin g jika H v 0 0 jika H v 0
dengan : vsin g
a11 x1 a11 x1 a22 x2 a22 x2 a33 x3 a33 x3 a11 x1 a22 x2 a33 x3
4 d 2
e x4 d x 2 4
4.3 Simulasi 4.3.1 Analisis Hasil Simulasi
Pada simulasi akan dibandingkan sistem sebelum dikontrol (tanpa obat) dan setelah dikontrol (dengan obat) untuk menggambarkan pengaruh adanya kontrol optimal didalamnya. Berikut parameter yang digunakan [2].
1.0 1.0 1.0 0.5 1.0
c4 d1 d2 r1 r2 s
1.0 0.2 1.0 1.5 1.0 0.33 0.3 0.01
0.0
x1 (0)
a – 0.0 1.0
x2 (0)
0.25
x3 (0)
0.15
x4 (0)
b
u
Percobaan pertama yang dilakukan dengan mensimulasikan optimal control tanpa menggunakan obat dengan kata lain b 0 , maka akan didapat hasil seperti berikut
Tabel 4.1 Parameter dan Nilainya Parameter Nilai 0.1 a1 0.3 a2 0.2 a3
b1 b2 c1 c2 c3
Batas bawah kontrol Batas atas kontrol Initial condition sel normal Initial condition sel tumor Initial condition sel imun Initial condition konsentrasi obat dalam darah Dosis Obat
Gambar 4.1 Pada gambar diatas menunjukkan dalam waktu 150 hari (5 bulan) dengan adanya sel tumor, maka sel normal dan sel imun bergerak turun sedangkan sel tumor bergerak naik.
10
Dari hasil simulasi tersebut diperoleh Final state values :
x1 4.361455e 001 x 2 5.639517e 001 x3 4.357178e 001 Terlihat jelas bahwa jumlah dari sel – sel tumor lebih dominan dibandingakan yang jumlah dari sel – sel lainnya Percobaan kedua dilakukan dengan mensimulasikan optimal control dengan obat yang diberikan, nilai a 0.75 dan b 0.07 . Pada gambar 4.2 dapat ditunjukkan pengaruh obat kepada pasien. Mula – mula yang akan ditampilkan adalah kurva objective function yang menunjukkan bahwa semakin kecil nilai dari objective functionnya (mendekati nol) maka, pengobatan yang dilakukan optimal, seperti berikut
Gambar 4.2b Gambar 4.2b menunjukkan sel tumor bergerak turun drastis dengan adanya pemberian obat sedangkan sel normal dan sel imun bergerak naik seiring dengan turunnya sel tumor walaupun awal kenaikan sel imun adalah perlahan lalu naik drastis yang dikarenakan turunnya konsentrasi obat dalam darah. Dari hasil simulasi tersebut diperoleh Final state values :
x1 9.943748e 001 x 2 9.317050e 010 x3 1.545518e 000 x 4 5.790839e 002
Terlihat komposisi dari sel – sel tersebut (kecuali sel –sel tumor) mendekati nilai maksimal pada daerah feasibel pada pembahasan sebelumnya(saat menganalisis model (2.1), yang berarti dalam hal ini komposisi sel – sel tersebut optimal. Walaupun hanya sel imun yang nilainya agak berbeda. Hal ini dikarenakan pengaruh dari konsentrasi obat dalam darah tersebut menekan sumsum tulang yang memproduksi sel imun maka dari itu perubahan sel imunnya kurang optimal, tetapi secara keseluruhan dilihat dari komposisi sel – sel tersebut sudah dapat dikatakan optimal. Pada gambar 4.2c dapat dilihat bahwa kontrol dalam bentuk bang – bang dan singular control .
Gambar 4.2a Dari gambar 4.2a terlihat bahwa pengobatan yang dilakukan optimal dengan cost function akhir min J (t f ) yang didapat dari simulasi
adalah 0.00000000.
11
b. Jika R0 1 maka didapat 2 0 . Karena
1 0, 2 0 , dan 3 0 maka titik kesetimbangan E 2 dari sistem tersebut tidak stabil. dan titik kesetimbangan endemik diperoleh E4 g (b), b, f (b). Penyelesaian yang optimal pada titik endemik ini yang diselesaikan pada sub bab berikutnya. 2. Pada optimal control dapat diketahui bahwa Optimal control yang diperoleh pada model kanker [2] mempunyai bentuk yang tidak tunggal. Kontrolnya berupa bang – bang control dan singular control yang bergantung pada nilai fungsi switching pada interval waktu yang berbeda – beda. Kontrolnya dapat dinyatakan sebagai berikut :
Gambar 4.2c 5. Penutup 5.1 Kesimpulan Dari analisis yang dilakukan pada model kanker [2], maka dapat diperoleh kesimpulan sebagai berikut : 1. Pada analisis stabilitas lokal dapat diketahui bahwa : Model normal dari kompetisi sel – sel yang dipengaruhi oleh sel – sel tumor adalah sebagai berikut
a jika H v 0 v (t ) vsin g jika H v 0 0 jika H v 0 dengan :
1 x1 x1 (1 x1 ) c4 x1 x2 r2 F1 x1
vsin g
H v 4
1 x2 rx2 (1 bx2 ) c2 x2 x3 c3 x1 x2 r2 F2 x2
x3 1
x2 x3 (1 x2 )
1
c1 x2 x3 dx3 r2 F3 x3
5.2 Saran
model tersebut memiliki dua titik kesetimbangan yang stabil yaitu titik kesetimbangan bebas 1 dr penyakit E 2 1,0, dengan d c 2 c3 d sebagai basic reproduction numbernya sehingga diperoleh Dari hasil perhitungan di atas, dapat disimpulkan sebagai berikut : a. Jika R0 1 maka didapat 2 0 . Karena
1 , 2 0 , dan 3 0
d a11 x1 a11 x1 a22 x2 a22 x2 a33 x3 a33 x3 4 x42 e d 2 x4 a11 x1 a22 x2 a33 x3
maka
Pada penelitian ini tidak dibahas mengenai cara meminimumkan jumlah obat dan menghilangkan residu yang terdapat dalam tubuh pasien agar dapat memperoleh hasil yang lebih baik penulis menyarankan untuk melanjutkan pada tahapan tersebut. 6. Daftar Pustaka [1]. Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. 1975. Applied Optimal Control. New York: Taylor & Francis Group. [2]. De Pillis, L.G. , Radunskaya, A.E. 2003. “The Dynamics Of An Optimally Controlled Tumor Model: A case study”. Journal of
titik
kesetimbangan E 2 dari sistem tersebut stabil.
12
Mathematical and Computer Modelling, Vol 2003 No. 37 pp 1-23. [3]. Finisio dan Ladas. 1998. Differential Equations with Modern Applications. 2st edition. Wadsworth, New York: Inc. [4]. Itik, Mehmet, Salamci , Metin U. , Banks, Stephen P. 2009. “Optimal Control of Drug Therapy In Cancer Treatment”. Journal of Nonlinear Analysis, Vol 2009 No. 71 pp 114. [5]. Kamien, M. I. dan Schwartz, N. L. 1981. Dynamic Optimization : The Calculus of Variations and Optimal Control in Economics and Management. 1st edition. North Holland, Amsterdam: Elsevier Science Publishing Co, Inc. [6]. Murray, J.M. 1990. “Optimal Control For A Cancer Chemotherapy Problem With General Growth and Loss Functions”. Journal of Mathematical Biosciences, Vol 1990 No. 98 pp 1-14. [7]. Naidu, D. S. 2002. Optimal Control Systems. USA: CRC Presses LLC. [8]. Putri, R. 2009. Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis. Tugas Akhir Jurusan Matematika ITS. [9]. Subchan, S. dan Zbikowski, R. 2009. Computational Optimal Control: Tools and Practice. UK: John Wiley & Sons Ltd. [10]. Subiono. 2008. Matematika Sistem. Versi 1.0. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS. [11]. Subiono. 2010. Optimal Kontrol. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS. [12]. Wikipedia. 2010. Cancer.
. Diakses pada tanggal 25 Februari 2010. [13]. Wikipedia. 2010. Tumor. . Diakses pada tanggal 25 Februari 2010.
13
