LAPORAN TUGAS AKHIR ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER. Oleh: Nur Aina Maziun

LAPORAN TUGAS AKHIR ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER Oleh: Nur Aina Maziun 1206 100 010

Jurusan Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya

Pembimbing: Drs. Kamiran, M.Si Drs. M. Setijo Winarko, M.Si

I. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Kanker adalah salah satu penyakit berbahaya yang menyebabkan banyak kematian setiap tahun. Kanker berawal dari pertumbuhan sel tubuh secara tidak normal dan tidak terkontrol sehingga kemudian tampak menjadi “benjolan” yang disebut ”tumor“.

Untuk menangani hal tersebut sudah dikembangkan teknologi medis baru oleh para ilmuwan seperti terapi gen dan imunoterapi, tetapi teknik tersebut jarang digunakan. Jadi penangganan secara kemoterapi masih diterapkan

LANJUTAN… Kemoterapi adalah proses penyembuhan yang dalam hal ini menggunakan obat-obatan yang bertujuan untuk membunuh atau memperlambat pertumbuhan sel-sel Kanker. Kemoterapi harus dilakukan dengan hati-hati karena tidak hanya membunuh sel-sel tumor, tetapi juga membunuh sebagian dari jaringan-jaringan yang sehat atau mengakibatkan kerusakan yang serius pada jaringan yang sehat.

Pada penelitian ini dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan kanker.

1.2 Rumusan Masalah Berkaitan dengan latar belakang yang ada, maka permasalahan dari tugas akhir ini adalah 1. Menganalisis model pertumbuhan kanker sehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapi yang dilakukan oleh pasien dapat optimal 2. Mensimulasikan bentuk optimal control yang didapatkan dengan software MATLAB

1.3 Batasan Masalah Dalam pembahasan tugas akhir ini, permasalahan dibatasi bahwa penyelesaian optimal control pada model sel-sel kanker tidak diselesaikan secara numerik. Dengan asumsi sebagai berikut: 1. Model pertumbuhan kanker tidak mencakup karakteristik spasial dari jaringan tubuh. 2. Simulasi dilakukan dengan menggunakan DOTcvp toolbox MATLAB 7.5. 3. Lama perawatan pada interval waktu tertentu .

1.4 Tujuan Penelitian 1. Mendapatkan persamaan optimal control model pertumbuhan kanker sehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapi yang dilakukan oleh pasien dapat optimal 2. Mensimulasikan optimal control yang didapatkan dengan menggunakan software Matlab 1.5 Manfaat Penelitian Manfaat penulisan tugas akhir ini adalah untuk memberikan informasi bahwa penyelesaian optimal control yang diperoleh dapat menjadi suatu solusi yang optimal dalam pengaturan dosis obat, sehingga dapat dilakukan kontrol yang tepat terhadap terapi yang diberikan kepada penderita Kanker.

II. TINJAUAN PUSTAKA 2. 1 Model Pertumbuhan Kanker [2]

N  r2 N (1  b2 N )  c4TN  F1 N T  r1T (1  b1T )  c2 IT  c3TN  F2T TI I  s   c1 IT  d1I  F3 I (  T ) u  v  d 2u



dengan F (u)  ai 1  e u



. . . (2.1)

yang merupakan pengaruh kemoterapi terhadap sistem

2.2 Titik Setimbang dan Kestabilannya [3]. Stabil Titik Setimbang

Sifat

Stabil Asimtotis Tidak Stabil

Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkan terlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear. titik simpul Titik setimbang dari sistem teklinear

titik pelana titik fokus

2.3 Kriteria Kestabilan Routh-Hurwitz [10] Kriteria kestabilan Routh-Hurwitz adalah suatu metode untuk menunjukkan kestabilan sistem dengan memperhatikan koefisien dari persamaan karakteristik tanpa menghitung akar-akar karakteristik secara langsung. 2.4 Masalah Optimal Control [11]

Secara umum, formulasi pada permasalahan optimal control adalah 1. Mendiskripsikan secara matematik artinya mendapatkan metode matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabel keadaan). 2. Spesifikasi dari performance index. 3. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan atau kontrol.

2.5 Pontryagin Minimum Principle dengan Kontrol Terbatas Perhatikan permasalahan berikut ini: tf

min J   x(t f ), t f    f x(t ), u (t ), t dt

kendala x  g x(t ), u(t ), t  t0

x(t 0 )  x0 a  u(t )  b

Nilai fungsi Hamiltonian H v(t ), x(t ),  (t ), t  sebagai berikut

H v(t ), x(t ),  (t ), t   f (t , x, v)  g (t , x, v) Karena kontrol u (t ) terbatas, maka Fungsi Hamiltonian-Lagrange Lv(t ), x(t ),  (t ), t  ,

diperoleh dari nilai fungsi Hamiltonian H v(t ), x(t ),  (t ), t  ditambah pengali Lagrange k Lv(t ), x(t ),  (t ), t   H v(t ), x(t ),  (t ), t   k

.

Fungsi tersebut optimal jika memenuhi persamaan 1. Kondisi stasioner

L  f u ( x, u, t )  g u ( x, u, t )  0 u 2. Persamaan keadaan x 

(2.2)

L 

  

L x

dengan x(t 0 )  x0 dan  (t f )  0 Dari Persamaan (2.2) dapat diperoleh bentuk optimal control

(u * )

2.6 Bang-bang control dan Singular control

Bang-bang control dan Singular control muncul ketika persamaan Hamiltonian bergantung secara linear dengan kontrol

H (u)   ( x,  , t )u  

u

dapat dinyatakan dalam bentuk ,

Jika kontrol mempunyai batas atas dan batas bawah u min  u  u max , maka untuk meminimalkan H (u), diperlukan untuk membuat usebesar dan sekecil mungkin, bergantung pada tanda  ( x,  , t ) yang didefinisikan sebagai fungsi switching, yang dapat ditulis :  u max jika  ( x,  , t )  0  u (t )  u sin g jika  ( x,  , t )  0  u min jika  ( x,  , t )  0

Kontrol akan menghasilkan busur singular yang optimal jika : 1. Persamaan Hamiltonian ( H )  0 2. Kondisi Kelley yang dinyatakan oleh persamaan sebagai berikut : 2k    d  (1) H   u   0, k  0,1,  u  dt   k

Kondisi ini disebut juga kondisi Generalisasi Legendre-Clebs.

III. METODE PENELITIAN Studi Pendahuluan Analisis Kestabilan Lokal

Bebas Penyakit

Endemik Penyelesaian optimal control

Simulasi Analisis hasil simulasi

Penarikan kesimpulan dan pemberian saran

.

IV. HASIL PENELITIAN 4.1 Analisis Stabilitas 4.1.1 Daerah Penyelesaian Model Berdasarkan analisis keterbatasan dari model (2.1), daerah penyelesaian model adalah :  1 s   ( N , T , I )  3 : 0  N  1,0  T  ,0  I   b1 d1  

4.1.2 Penormalan Model x3  IˆI x1  Nˆ N x 2  TˆT t  tˆt c c c s  c    c1  1 c 2  22 c3  3 c 4  4 r2 b2 r2 r2 r2  r b  b1 d   r 1 d 1 r2 r2 d2

r 1 dengan Nˆ  b2 , Tˆ  , Iˆ  2



s

dan tˆ  r2

 1 x1  x1 (1  x1 )  c4 x1 x2  r2 F1 x1

  1 Hasil penormalan diperoleh sebagai berikut : x2  rx2 (1  bx2 )  c2 x2 x3  c3 x1 x2  r2 F2 x2

x3  1 

  x2 x3

(1  x2 )



1

 c1 x2 x3  dx3  r2 F3 x3

4.1.3 Daerah Penyelesaian Model Berdasarkan analisis keterbatasan dari penyelesaian model didapat sebagai berikut :

model

bentuk

normal,

daerah

 1 1   ( x1, x2 , x3 )  3 : 0  x1  1,0  x2  ,0  x3   b d1  

4.1.4 Titik Setimbang dari Model Bentuk Normal

Titik Setimbang adalah titik yang invariant terhadap waktu sehingga titik-titik setimbang diperoleh dari dx1  0, dx2  0 dan dx3  0. Jika tidak ada pengaruh dt dt dt obat maka didapat :   1  x2  0,0, ,    c1 x2 1  x2   d 1  x2    x2 3  

 r  c x  c x  1  x2 2 3 3 12 ,  0, ,    rb c1 x2 1  x2  d 1  x2   x2   

 1  x2 1  c 4  x 2 ,0, 1   c1 x 2 1  x 2   d 1  x 2     x 2 



 



    r  c2 x3  c3 x1 1  x2 , dan    1  c4 x2 , ,      rb c1 x2 1  x2   d 1  x2    x2  

Dalam hal ini ada dua titik setimbang yaitu titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan titik setimbang endemik.

Bebas Penyakit

1  E1   0,0,  d 

x2  0

1  E 2  1,0, . d 

E3  0, a, f (a)

Endemik

x2  0 E4  g (b), b, f (b) 



dengan a  r  c 2 x3  c3 x1 rb





untuk E 3 dan b  r  c2 x3  c3 x1 rb

untuk E 4

4.1.5 Matriks Jacobian Model Bentuk Normal  X   x1  Y J   x1  Z  x  1

X x 2 Y x 2 Z x 2

X x 3 Y x 3 Z x 3

        

   1  2 x  c x2 1 4   J   c3 x 2   0  



 c 4 x1   r  2rbx2  c 2 x3  c3 x1   x3   c1 x3 2 1  x2 

  0     c2 x2    x2   c1 x 2  d  1  x2  

4.1.5.1 Kestabilan Lokal Titik Setimbang 1  E1   0,0,  d 

Bebas Penyakit    1  2 x1  c 4 x 2  J   c3 x 2   0  



 c 4 x1   r  2rbx2  c 2 x3  c3 x1   x3   c1 x3 2 1  x2 

  0     c2 x2    x2   c1 x 2  d  1  x2  

  0  1 0   1  0  J  0  c2   d    1  1 0  d    c   1 d d  

1  0 0

0 0 1   c2  0 0 d 1  1     c1 d  d d

Bebas Penyakit    1  2 x1  c 4 x 2  J   c3 x 2   0  

1  1, 2  c2 

1 , 3  d d

1  1  0

tidak stabil

1  E 2  1,0,  d  

 c 4 x1   r  2rbx2  c 2 x3  c3 x1   x3   c1 x3 2 1  x2 

  0     c2 x2    x2   c1 x 2  d  1  x2  

   1  c4 0     c  2 J E 2    0 r   c3 0    d    1  1  c1 d  0  d d  

1 

 c4



0



0 0

c2   c3   0 0 d 1  1     c1 d  d d

r

1  1, 2  r 

c2   c3 , 3  d d

R0  1

R0  1

E 2 tidak stabil

E 2 stabil dengan

R0 

Endemik    1  2 x1  c 4 x 2  J   c3 x 2   0  

dr 



c 2  c3 d

E3  0, a, f (a) 

 c 4 x1   r  2rbx2  c 2 x3  c3 x1   x3   c1 x3 2 1  x2 





E3  0, x2 , x3   0     c2 x2    x2  c x d 1  x2  1 2 



       0 0 1  c4 x2           J ( E3 )   c3 x2 r  2rbx2  c2 x3  c 2 x2        x3  x2      0  c1 x3  c1 x2  d  2     1  x 1  x 2 2  









1  c4 x2   0 0         c3 x2 r  2rbx2  c2 x3    c2 x 2 0     x3  x2    0  c1 x3  c1 x2  d   2  1  x2  1  x2



Endemik    1  2 x1  c 4 x 2  J   c3 x 2   0  







E 3 tidak stabil



E4  g (b), b, f (b) 

 c 4 x1   r  2rbx2  c 2 x3  c3 x1   x3   c1 x3 2 1  x2 



1  A  1  c4  x2   0







E4  x1 , x2 , x3

  0     c2 x2    x2  c x d 1  x2  1 2 







        c4 x1 1  2 x1  c4 x2        J ( E4 )    c3 x2 r  2rbx2  c2 x3  c3 x1     x3    0  c1 x3 2  1  x2  



1  2 x1  c4 x2    c4 x1 0           c3 x2 r  2rbx2  c2 x3  c3 x1    c 2 x2 0      x3  x2     0  c1 x3  c1 x2  d   2  1  x2  1  x2



E4

  0      c2 x2     x2     c x  d 1 2   1  x2 





Stabil, berdasarkan initial value pada pembahasan berikutnya

4.2 Penyelesaian Kontrol Optimal

min J ( x, v)  T (t f )  x2 (t f ) dengan kondisi batas: k ( x, t , v)  x1 (t )  0.75  0 0  t  t f x(0)  x0

4.2.1 Penyelesaian Model Pertumbuhan Kanker dengan Teori Kontrol Optimal Dengan menggunakan bang-bang control dan Singular control maka diperoleh :  a jika H v  0  v (t )  vsin g jika H v  0  0 jika H v  0 

dengan :

vsin g

 d a11 x1  a11 x1  a22 x2  a22 x2  a33 x3  a33 x3  4 x42 e   d 2 x4 a11 x1  a22 x2  a33 x3

4.3 Simulasi 4.3.1 Analisis Hasil Simulasi Percobaan pertama yang dilakukan dengan mensimulasikan optimal control tanpa menggunakan obat dengan kata lain b  0 , maka akan didapat hasil seperti berikut Final state values : x1  4.361455e  001 x2  5.639517e  001 x3  4.357178e  001

Percobaan kedua dilakukan dengan mensimulasikan optimal control dengan obat yang diberikan, nilai a  0.75 dan b  0.07 . Pada gambar 4.2 dapat ditunjukkan pengaruh obat kepada pasien.

cost function akhir min J (t f )  0.00000000 Final state values :

x1  9.943748e  001 x 2  9.317050e  010 x3  1.545518e  000 x 4  5.790839e  002

Percobaan ketiga dilakukan dengan mensimulasikan optimal control yang diberikan, nilai konsentrasi obat dua kali lipat dari nilai konsentrasi obat sebelumnya yaitu a  0.75 dan b  0.14 . Hal ini dilakukan untuk melihat pengaruh penambahan konsentrasi obat dalam darah terhadap cost function dan ketiga sel tersebut seperti berikut :

cost function akhir min J (t f )  0.00044975 Final state values :

x1  9.477768e  001 x 2  4.499142e  004 x3  1.086191e  000 x 4  7.275519e  001

V. Kesimpulan dan Saran 5.1 Kesimpulan 1. Pada analisis stabilitas lokal dapat diketahui bahwa : diperoleh 2 titik setimbang yang stabil yaitu E 2  1,0, 1  dan 

E4  g (b), b, f (b).

d

2. Pada optimal control dapat diketahui bahwa : Kontrolnya berupa bang – bang control dan singular control yang bergantung pada nilai fungsi switching pada interval waktu yang berbeda – beda, yang dinyatakan sebagai berikut  a jika H v  0   v (t )  vsin g jika H v  0  0 jika H v  0

dengan :

vsin g

 d a11 x1  a11 x1  a22 x2  a22 x2  a33 x3  a33 x3  4 x42 e   d 2 x4 a11 x1  a22 x2  a33 x3

H v  4

3. Hasil simulasi menunjukkan keefektifan kontrol dengan pemilihan x4  0.07 sehingga tercapai jumlah yang optimal dari sel-sel normal dan sel-sel imun dengan sel-sel tumor dan cost function yang minimal. Pada penelitian ini dengan memilih nilai x 4 yang lebih tinggi, terlihat masa pemulihan semakin lama dan hasil yang diperoleh kurang optimal. Dalam penambahan konsentrasi obat tersebut juga harus memperhatikan efek yang akan ditimbulkan karena kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel tumor tetapi juga bisa menyebabkan terbunuhnya sel-sel normal dan sel-sel imun walaupun dalam yang jumlah minimal termasuk memperhatikan kondisi tubuh pasien.

5.2 Saran Pada penelitian ini tidak dibahas mengenai cara meminimumkan jumlah obat dan menghilangkan residu yang terdapat dalam tubuh pasien, maka agar dapat memperoleh hasil yang lebih baik penulis menyarankan untuk melanjutkan pada tahapan tersebut.

VI. DAFTAR PUSTAKA [1]. [2]. [3]. [4]. [5]. [6]. [7]. [8].

Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. 1975. Applied Optimal Control. New York: Taylor & Francis Group. De Pillis, L.G. , Radunskaya, A.E. 2003. “The Dynamics Of An Optimally Controlled Tumor Model: A case study”. Journal of Mathematical and Computer Modelling, Vol 2003 No. 37 pp 1-23. Finisio dan Ladas. 1998. Differential Equations with Modern Applications. 2st edition. Wadsworth, New York: Inc. Itik, Mehmet, Salamci , Metin U. , Banks, Stephen P. 2009. “Optimal Control of Drug Therapy In Cancer Treatment”. Journal of Nonlinear Analysis, Vol 2009 No. 71 pp 1-14. Kamien, M. I. dan Schwartz, N. L. 1981. Dynamic Optimization : The Calculus of Variations and Optimal Control in Economics and Management. 1st edition. North Holland, Amsterdam: Elsevier Science Publishing Co, Inc. Murray, J.M. 1990. “Optimal Control For A Cancer Chemotherapy Problem With General Growth and Loss Functions”. Journal of Mathematical Biosciences, Vol 1990 No. 98 pp 1-14. Naidu, D. S. 2002. Optimal Control Systems. USA: CRC Presses LLC. Putri, R. 2009. Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis. Tugas Akhir Jurusan Matematika ITS.

Lanjutan……. [9]. [10].

[11]. [12]. [13].

Subchan, S. dan Zbikowski, R. 2009. Computational Optimal Control: Tools and Practice. UK: John Wiley & Sons Ltd. Subiono. 2008. Matematika Sistem. Versi 1.0. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS. Subiono. 2010. Optimal Kontrol. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS. Wikipedia. 2010. Cancer. . Diakses pada tanggal 25 Februari 2010. Wikipedia. 2010. Tumor. . Diakses pada tanggal 25 Februari 2010.

TERIMA KASIH