Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
ALZHEIMER DEMENTIE: EEN GENETISCH INZICHT IN DE BIOLOGIE VAN DE ZIEKTE VAN DE ZIEKTE Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven PhD DSc
Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep, Departement voor Moleculaire Genetica, VIB, Laboratorium voor Neurogenetica, Instituut Born‐Bunge, Universiteit Antwerpen
Inhoud Vergrijzing en Dementie: Ziekte van
Alzheimer Wetenschappelijk genetisch onderzoek Jongdementie:erfelijke fouten Ouderdomsdementie: genetisch risicoprofiel Mijn genetisch risico op dementie? Nieuwe therapie
1
1
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
VERGRIJZING EN DEMENTIE
Dementie, de uitdaging van de 21ste eeuw Aantal patiënten met dementie zal toenemen
met de vergrijzing Om Om deze uitdaging aan te gaan moeten we deze uitdaging aan te gaan moeten we à het aantal patiënten verminderen à de impact van de ziekte op de patiënt verminderen
Vereisten à Vroege diagnose die interventie toelaat in een vroeg (preklinisch) stadium van de ziekte à Doeltreffende therapie
→ Behoefte aan een diepgaande kennis van de onderliggende biologische ziekteprocessen
2
2
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Prevalentie van Dementie Ouderdomsziekte in 90% van de patiënten Leeftijd f d (jaren)
Prevalentie van d dementie in West Europa (%)
60–64
0.9 ± 0.1
65–69
1.5 ± 0.2
70–74
3.6 ± 0.2
75–79
6.0 ± 0.2
80–84
12.2 ± 0.8
≥85
24.8 ± 1.0
Wereldwijd in 2010: 35,6 miljoen dementiepatiënten
Toename in levensverwachting
Aantal A t l mensen mett dementie d ti verdubbelt elke 20 jaar!
95+ groep: 1 op 2 vrouwen en 1 op 3 mannen met Alzheimer dementie (EuroCoDe studie)
65,7 miljoen in 2030 115,4 miljoen in 2050 ADI World Alzheimer Report 2009
Subtypes van Dementie Dementie betekent het verlies van geest en is een verzamelnaam
voor meer dan 60 subytypes à geleidelijke verlies van het geheugen en achteruitgang van het
verstandelijk functioneren staan centraal verstandelijk functioneren staan centraal
De belangrijkste subtypes zijn: à à à à à
Ziekte van Alzheimer (AD) 70 % Vasculaire dementie (VaD) 15 % Dementie met Lewy bodies (DLB) 10 % Frontotemporale dementie (FTD) 5 % Andere zeldzame vormen
AD en FTD belangrijkste oorzaak van ‘Jongdementie’: à Ongeveer 1 op 10 patiënten met dementie à Symptomen voor de leeftijd van 65 jaar! à Meestal tussen 40 en 60 jaar
3
3
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Ziekte van Alzheimer Ziekte werd genoemd naar de Duitse neuro‐
psychiater Alois Alzheimer (1864‐1915) 1906: Alois Alzheimer beschreef eerste maal
kenmerkende microscopische veranderingen in hersenen Alzheimer patiënten: → Abnormale eiwit klonters in de hersenregio's van het geheugen en cognitie (hippocampus) Amyloïde y o de p plakken a e Tau kluwens
Alzheimer pathologie
Eiwitklonters verstoren communicatie tussen de hersencellen: Amyloïde plakken en Tau kluwen
4
4
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Alzheimer pathologie: krimpend brein normale hersenen
Alzheimer patiënt
De Amyloïde plakken en Tau kluwens, verstoren de communicatie tussen de hersencellen en leiden tot het massaal afsterven van de hersencellen
Natuurlijk verloop van de ziekte van Alzheimer Amnestic MCI: AD gerelateerde geheugen problemen; veranderingen in andere cognitieve Cognitieve de hersenen functies OK; achteruitgang beginnen tientallen hersenen versnelt na jaren voor eerste compenseren voor AD diagnose symptomen veranderingen
Normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies Totaal verlies van onafhankelijke functies
Overlijden
Geboorte Levensloop Gezond verouderen
Amnestic MCI
Klinische diagnose AD
5
5
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
WETENSCHAPPELIJK GENETISCH ONDERZOEK
Onderzoeksgroep Neurodegeneratieve Hersenziekten Prof. Dr. Christine Van Broeckhoven Onderzoek naar de genetische oorzaken van neurootdegeneratieve hersenziekten à à à
Ziekte van Alzheimer Frontotemporale dementie Ziekte van Parkinson
D l t lli Doelstelling ¾ Identificatie van genen en genetische risicovarianten ¾ Het begrijpen van de biologie van de zieke hersenen ¾ Bijdragen tot de ontwikkeling van meer doeltreffende therapieën
6
6
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Wetenschappelijk onderzoek is een proces van jaren Wetenschappelijk onderzoek is gericht op de patiënten van
morgen Patiënten van vandaag nemen deel aan het klinische en basis
wetenschappelijke onderzoek → oorzaken van dementie in kaart brengen (epidemiologie) → klinische testen van experimentele medicaties (klinische trials) → sociale en economische factoren (demografische studies)
Voor de patiënten van vandaag moeten we zorgen voor een
betere opvang en goede begeleiding van de mantelzorgers
Deelnemers aan het onderzoek AD patiënten 1500
Patiënten FTD patiënten 350
PD patiënten 750
Gezonde vrijwilligers 950
Nauwe samenwerking met grote neurologische centra en
geheugen klinieken in België Onderzoekverpleegkundingen die deelnemers aan huis bezoeken à Opvragen van medische informatie, opstellen van stambomen, nog
andere patiënten of gezonde deelnemers in familie p g
Naast patiënten ook gezonde vrijwilligers nodig! à Om genetische verschillen in DNA op te sporen die het risicoprofiel
voor dementie vormen, vergelijken we DNA van gezonde ouderen met dat van dementie patiënten
7
7
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Erfelijkheid en dementie: ‘Het zit in de familie’
Dementie komt vaker voor in families à De helft van de dementiepatiënten heeft nog
een ander familielid met dementie. à Bij identieke tweelingen komt in 8 op 10 tweelingen dementie voor dementie voor .
→ Dementie heeft een belangrijke genetische component
Het genetische onderzoek Menselijk genoom
= onze erfelijke code = DNA streng van 3 miljard DNA streng an 3 miljard bouwstenen (A C T G)
Onze erfelijke DNA code …C C …C C A T T T T G A C… … G … G G G G G G T A A A A C T G… C T G
3 miljoen verschillen tussen twee mensen …C C …C C G T T T T G A C… …G G …G G C A A A A C T G…
of 0.1 % = genetische identiteit Veranderingen in DNA code die leiden tot ziekte = mutatie
8
8
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
GEN → EIWIT → …. → medicatie GEN
elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen
chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten
Medicatie ? Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren
JONGDEMENTIE: Erfelijke fouten
9
9
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Erfelijke dementie Jongdementie 10% van de patiënten eerste symptomen van geheugenverlies treden op voor h li d de leeftijd van 65 jaar Bij jongere dementie patiënten ziet men vaker nog andere patiënten in de familie In sommige families wordt de ziekte doorgegeven van generatie tot generatie en is ze het gevolg van 1 erfelijke i i i h l 1 f lijk fout (= mutatie). Familiale jongdementie < 1% van de patiënten
Dominante erfelijke dementie = ziek = mutatie
10
10
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Moleculaire Genetische Onderzoek →
Familie
Chromosoom
→
Gen
CD
Ex 1
Ex 2
AB
Ex 3
= patiënten
BD
AC
BC
AD
Segregatie
Klonering
Mutaties
Belgische Dementie families AD/A
AD/B
→ Onderzoek Belgische families leidt tot ontdekking van PSEN1 gen als belangrijkste sleutelgen in alzheimerdementie
11
11
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Dementiegenen en mutaties Dementie
Gen / Eiwit
Afkorting Chromo Percentage ‐soom in families
Ziekte van Alzheimer Amyloïde voorloper eiwit
Frontotemporale dementie
APP
21
17.5%
Preseniline 1
PSEN1
14
78.%
Preseniline 2
PSEN2
1
4.5%
Microtubuli‐ geassocieerde eiwit tau
MAPT
17
3.5%
Progranuline
GRN
17
21%
→ Er zijn nog dementiegenen! http://www.molgen.ua.ac.be/FTDMutations/
De amyloïde cascade hypothesis
PSEN1 PSEN2
Taken from Christensen DD. CNS Spectr. Vol12, No 2. 2007
12
12
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Alzheimer pathologie: krimpend brein
OUDERDOMSDEMENTIE: Het risicoprofiel
13
13
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Genetisch risicoprofiel Ouderdomsdementie >90 % van de patiënten In oudere dementie patiënten wordt het risico veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren (?) Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verlagen je risico, andere versterken of ver wakken je risico andere versterken of verzwakken je risico = risicoprofiel tot dementie Aantal risicofactoren in een risicoprofiel is nog onbekend
Populatie genetica Patiënten
Gezonde individuen
= dragers van een risicoprofiel
14
14
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Genetische riscofactoren voor dementie APOE ε4 à 1995 à Drie vormen: APOE ε 2, APOE ε 3 en APOE ε 4 à Eén maal Eé l ε 4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 5x 4 h td k d ti t 5 à Twee maal ε 4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 10x
→ Niet alle dragers van een APOE ε4 vorm worden ziek! Dankzij grootschalige Internationale collaboraties die
DNA van > 20.000 proefpersonen onderzochten werd voor het eerst in 20 jaar 9 nieuwe risicogenen voor alzheimerdementie ontdekt → impliceren naast amyloïde cascade ook cholesterol metabolisme en inflammatie
Informatie netwerk Opgebouwd uit 100 miljard cellen Per cel meer dan 1 000 tot 10 000 verbindingen Vormt een netwerk van 1 biljard verbindingen Vormt een netwerk van 1 biljard verbindingen
Een hersencel of neuron is de functionele eenheid van onze hersenen Een informatienetwerk van hersencellen die samen onze biologische harde schijf vormen
15
15
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
MIJN GENETISCH RISICO OP DEMENTIE?
Ik heb een familielid met jongdementie. Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? = Ziek
Zware familiale belasting
= Mutatie
à Eén Eén ouder drager van erfelijke fout ouder drager van erfelijke fout → 50% kans op overerving mutatie 60
75
à Geen drager van mutatie → geen verhoogd risico 51
62
à Drager van mutatie → kans groot dat je zelf ziek wordt maar wanneer?
Indien gewenst is presymptomatische diagnostiek mogelijk Voorwaarden: à Via klinisch genetisch centrum à Indien mutatie in familie gekend is à Ouder dan 18 jaar
16
16
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Ik heb een familielid met ouderdomsdementie.
Wat is mijn kans dat ik ook ziek word? Eén oudere patiënt in de familie Beide ouders Beide ouders drager van genetische drager van genetische
varianten Kinderen dragen een nieuwe
combinatie van risicovarianten → Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verminderen je risico = je genetisch risicoprofiel af en verminderen je risico = je genetisch risicoprofiel Prevalentie dementie: 2‐5 % 60‐65 jaar
→ 0,5 tot 2 maal verhoogd risico is nog een relatief laag risico
Genetische diagnostiek (nog) niet wenselijk
NIEUWE THERAPIE: PREVENTIEVE THERAPIE
17
17
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
GEN → EIWIT → …. → medicatie GEN
elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen
chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten
Medicatie ? Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren
Risicoprofiel of Erfelijke fout
Ziekteproces
Kl Klonters Amyloïde
Tau kluwen
Foute Amyloïde
Afsterven hersencellen
Neerslaan
Amyloïde plakken
celdood
18
18
Christine Van Broeckhoven
Breinwijzer Gent
8 december 2011
Christine Van Broeckhoven
19
19
