Rick Helmich – Cerebral Reorganization in Parkinson’s disease (proefschrift) Nederlandse Samenvatting De ziekte van Parkinson is een neurologische ziekte waarbij zenuwcellen in een specifiek deel van de hersenen sterven, namelijk in de substantia nigra. Deze cellen produceren dopamine, een stof die belangrijk is voor normaal functioneren van de basale ganglia. Deze kernen diep in de hersenen hebben verbindingen met talloze andere hersengebieden. Hierdoor raakt de werking van complete netwerken in de hersenen verstoord, wat uiteindelijk resulteert in symptomen zoals tremor, traagheid, stijfheid, en gestoorde balans. In dit proefschrift heb ik onderzocht welke hersenmechanismen een rol spelen bij het ontstaan van die symptomen. Daarbij heb ik gekeken naar hersengebieden die disfunctioneren, maar ook naar hersengebieden die een compenserende rol hebben. Omdat de ziekte zich langzaam ontwikkelt, en omdat niet alle hersengebieden in dezelfde mate worden aangetast, kunnen sommige hersengebieden functies overnemen van andere gebieden. Zo kan reorganisatie in het brein van Parkinson patiënten zowel goed als slecht zijn: bepaalde veranderingen leiden tot neurologische klachten, en andere veranderingen compenseren daarvoor. Ten eerste heb ik gekeken naar de basale ganglia. Daarbij heb ik onderzocht hoe de verbindingen tussen deze kernen en de rest van de hersenen veranderd zijn bij Parkinson patiënten. Ten tweede heb ik me gericht op tremor, in het bijzonder op de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor het produceren van dit symptoom. Ten derde heb ik gekeken naar hersengebieden die betrokken zijn bij beweging, en hoe deze gebieden afwijkend functioneren bij Parkinson patiënten. Ten slotte heb ik onderzocht in hoeverre Parkinson patiënten belonende signalen kunnen gebruiken om te compenseren voor mentale traagheid. Om te reorganisatie in de hersenen van Parkinson patiënten te onderzoeken, heb ik gebruik gemaakt van functionele MRI (fMRI). Dat is een techniek waarbij de doorbloeding van het brein gemeten wordt, terwijl een proefpersoon in de scanner een taak uitvoert. Zo kan getest worden welke hersengebieden betrokken zijn bij het uitvoeren van die taak, en hoe de activiteit in die gebieden verschilt tussen groepen.
Basale Ganglia De basale ganglia bestaan uit verschillende kernen die ieder een eigen functie hebben. Zo is het putamen belangrijk voor het maken van bewegingen, waarbij het achterste deel (posterior putamen) vooral een rol speelt bij het uitvoeren van simpele bewegingen, en het voorste deel (anterior putamen) belangrijk is voor het plannen van complexere bewegingen. De andere onderdelen van de basale ganglia zijn de caudatus, de accumbens en het pallidum. Bij Parkinson patiënten is vooral het posterior putamen verstoken van dopamine. Ik heb onderzocht wat voor invloed dat heeft op de verbindingen met de rest van de hersenen (zie Figuur 1 A). Bij Parkinson patiënten had het posterior putamen minder intensieve verbindingen met de parietale schors dan bij gezonde mensen. Interessant genoeg was het omgekeerde patroon te zien voor het anterior putamen. Dat gebied had bij Parkinson patiënten juist meer verbindingen met de parietale schors dan bij gezonde mensen. Deze reorganisatie zou een uiting kunnen zijn van compensatie, waarbij intacte delen van de basale ganglia functies overnemen van disfunctionerende delen. Tegelijkertijd kan deze reorganisatie echter ook de uitwisseling van informatie verstoren, waarbij informatie terecht komt bij gebieden die er niets mee doen. Tremor Tremor, ofwel het trillen van een arm of been in rust, komt maar bij 75% van de Parkinson patiënten voor en is één van de minst begrepen symptomen van de ziekte van Parkinson. Om te onderzoeken welke hersengebieden tremor produceren, heb ik Parkinson patiënten met en zonder tremor vergeleken (zie Figuur 1 B). Tremor‐dominante Parkinson patiënten hadden minder dopamine in een specifiek deel van de basale ganglia, namelijk het pallidum. Dit hersengebied werd bovendien kortdurend actief aan het begin van iedere tremor episode. De activiteit in andere hersengebieden (maar niet in de basale ganglia) was gerelateerd aan de mate van tremor: cerebellum, thalamus en motore schors waren actiever als de tremor heviger was. Dit resultaat suggereert dat tremor geproduceerd wordt door twee netwerken: de basale ganglia zetten de tremor aan (zoals een lichtschakelaar) en een ander netwerk bepaalt de mate van de tremor (zoals een dimmer). Dit verklaart waarom diepe hersenstimulatie in zowel de thalamus als in het pallidum de tremor
kan behandelen. Bovendien zou het tot nieuwe therapieën kunnen leiden, zoals diepe hersenstimulatie die alleen bij het begin van tremor episodes het pallidum (de tremor schakelaar) “uit zet”. Motorische verbeelding Om te onderzoeken of Parkinson patiënten tijdens beweging andere hersengebieden gebruiken dan gezonde mensen, heb ik gebruik gemaakt van motorische verbeelding. Daarbij stellen mensen zich voor een beweging te maken, zonder deze daadwerkelijk uit te voeren. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat tijdens motorische verbeelding (deels) dezelfde hersengebieden geactiveerd worden als tijdens echte bewegingen. Het voordeel van motorische verbeelding is dat het relatief gemakkelijk in de scanner te onderzoeken is. Proefpersonen kregen een plaatje te zien van een hand of een voet, en moesten aangeven of het een linker of rechter lichaamsdeel was. Om deze vraag te kunnen beantwoorden, draaiden mensen in gedachten hun eigen hand of voet in de oriëntatie van het plaatje. Dit proces heet “mentale rotatie”, en het is een manier om motorische verbeelding te onderzoeken. Eerst heb ik Parkinson patiënten getest die alleen aan de rechter kant symptomen hadden (zie Figuur 1 C). Tijdens ingebeelde bewegingen met de aangedane (rechter) hand lieten deze patiënten verhoogde activiteit zien in hersengebieden die belangrijk zijn voor het verwerken van visuele informatie (extrastriate body area en occipito‐parietale schors). Deze activiteit was niet te zien tijdens ingebeelde bewegingen met de niet‐ aangedane (linker) hand. Bovendien wisselden deze visuele gebieden intensief informatie uit met de premotore schors, een hersengebied dat belangrijk is voor het plannen van bewegingen. Hoewel de hersenactiviteit verschillend was voor de aangedane en niet‐aangedane hand, werd de ingebeelde beweging voor beide handen wel even snel en nauwkeurig uitgevoerd. Dit suggereert dat Parkinson patiënten visuele informatie gebruiken om te compenseren voor problemen met bewegen. Het zou bijvoorbeeld kunnen verklaren waarom Parkinson patiënten gemakkelijker lopen over een zebrapad (wat een visueel patroon geeft) dan over een kale weg (zonder visuele informatie). Vervolgens heb ik bij dezelfde groep Parkinson patiënten gekeken naar een specifiek type beweging, namelijk bewegingen die afwijken van de voorafgaande beweging. Het is bekend dat Parkinson patiënten problemen hebben met het switchen tussen opeenvolgende bewegingen, maar niet welke hersengebieden daarbij
betrokken zijn. Ik vond dat Parkinson patiënten extra moeite hadden met switchen tussen bewegingen, en dan vooral voor de aangedane hand. Die problemen waren niet zichtbaar voor de minst aangedane hand. De basale ganglia, die bij de ziekte van Parkinson aangetast zijn, lieten tijdens switchen verlaagde activiteit zien. Een ander deel van de hersenen, de cingulate motor area (CMA), liet juist verhoogde activiteit zien. Dit resultaat toont aan dat disfunctie van de basale ganglia bij Parkinson patiënten kan leiden tot moeite met switchen tussen bewegingen. De CMA zou een compenserende rol kunnen spelen, maar ook bij kunnen dragen aan het probleem: immers, patiënten waren trager voor dat type bewegingen. Ten slotte heb ik onderzocht of Parkinson patiënten met en zonder tremor verschillende hersengebieden gebruiken tijdens motorische verbeelding. Tremor‐dominante Parkinson patiënten lieten meer activiteit zien in hersengebieden die prikkels uit het lichaam (gevoel) verwerken dan Parkinson patiënten zonder tremor. Dit zou kunnen verklaard kunnen worden doordat de tremor een hersengebied “bezet” houdt, dat normaal gesproken dit soort prikkels remt (de thalamus). Verrassend genoeg maakten Parkinson patiënten met tremor minder fouten dan Parkinson patiënten zonder tremor. Het lijkt er dus op dat tremor, hoewel een neurologisch symptoom, een positief effect zou kunnen hebben op het maken van bewegingen. Dit zou deels kunnen verklaren waarom Parkinson patiënten met tremor over het algemeen een betere klinische prognose hebben dan patiënten zonder tremor. De invloed van beloning Het is bekend dat Parkinson patiënten problemen hebben met switchen: niet alleen tussen bewegingen, maar ook tussen gedachten en strategieën. Dat komt, omdat switchen in belangrijke mate afhangt van het achterste deel van de basale ganglia (onder andere het posterior putamen), waar relatief veel dopamine verlies is. Het voorste deel van de basale ganglia (onder andere de accumbens) is belangrijk voor het herkennen van belonende situaties, bijvoorbeeld wanneer je veel geld kunt verdienen. Bij Parkinson patiënten is nog relatief veel dopamine in de accumbens aanwezig. Omdat de accumbens indirect met het posterior putamen verbonden is, zou een belonende situatie kunnen leiden meer dopamine in het posterior putamen, waardoor switchen makkelijker wordt. Dat bleek het geval: Parkinson patiënten hadden meer moeite met switchen dan gezonde ouderen, maar alleen in situaties die niet belonend waren (dat wil zeggen, waarin ze nauwelijks geld
konden verdienen met een goed antwoord). In gevallen waarin ze relatief veel konden verdienen met een goed antwoord, presteerden ze even goed als gezonde mensen. Dit resultaat betekent dat relatief intacte delen van de basale ganglia kunnen compenseren voor aangedane delen, een overtuigend voorbeeld van compensatie. Conclusie Dit proefschrift toont reorganisatie aan in de hersenen van Parkinson patiënten. Sommige vormen van reorganisatie zijn duidelijk disfunctioneel, zoals hersenactiviteit die leidt tot tremor of tot switch problemen. Andere vormen lijken eerder compensatoir, zoals het gebruik van belonende prikkels om switch problemen te verhelpen, of het gebruik van visuele signalen om normaal te kunnen bewegen. Er zijn echter ook paradoxale situaties, waarin een extra neurologisch symptoom (tremor) geassocieerd is met betere klinische prognose. Kunnen neurologische symptomen “goede” neveneffecten hebben? En kunnen compensatoire veranderingen (bijvoorbeeld in de basale ganglia) “slecht” zijn? Toekomstig onderzoek zal dat hopelijk uitwijzen. Figuur 1: Resultaten Panel A: Bij gezonde mensen is het posterior putamen verbonden met de parietale schors. Bij Parkinson patiënten, waar het posterior putamen disfunctioneert vanwege dopamine tekorten, wordt die verbinding overgenomen door het anterior putamen, waar minder dopamine tekorten zijn. Panel B: Bij tremor‐dominante Parkinson patiënten is relatief veel dopamineverlies in het pallidum (in rood). Het pallidum laat hierdoor afwijkende activiteit zien, waardoor de tremor “aan” gezet wordt (zoals bij een lichtschakelaar). De tremor wordt geproduceerd door een ander netwerk bestaande uit thalamus, cerebellum en motore schors (in blauw). Dit netwerk bepaalt de amplitude van de tremor (zoals een lichtdimmer). Panel C: Tijdens ingebeelde bewegingen met de aangedane hand (in rood) laten Parkinson patiënten meer hersenactiviteit zien in de visuele schors dan tijdens ingebeelde bewegingen met de niet‐aangedane hand (in blauw). Dit zou een uiting van compensatie kunnen zijn.
