A törzskönyvezési munka tapasztalatai az elmúlt 10 évben a kezdő törzskönyvező visszatekintése („irodalmi” adatok feldolgozása)
PÁLYÁZAT
Név:
dr. Németh Csenge
e-mail:
[email protected] /
[email protected] Dátum: 2013. 04. 26.
Bevezetés
Az elmúlt tíz évben a törzskönyvezési követelményekben bekövetkezett változásokat az Európai Uniós csatlakozásra való felkészülés, az uniós csatlakozás és az ehhez kapcsolódó jogharmonizálás határozta meg. Ezek a változások a törzskönyvezési munkát nagyban befolyásolták, azonban személyes tapasztalata a változásokról nyilvánvalóan csak azoknak a szakembereknek lehet, akik maguk is részesei voltak ennek az időszaknak. Azok, akik csak a közelmúltban kezdtek ezen a területen dolgozni személyes tapasztalat híján a korábban készült dokumentációk áttekintése alapján szerezhetnek információt erről az időszakról. Szerencsére vannak, olyan készítmények melyek életciklusa ezt az időszakot átfogják. Az alábbiakban egy ilyen készítmény életpályáján keresztül követhetjük nyomon a bekövetkezett lényeges törzskönyvezést érintő eseményeket.
A példakészítmény általános leírása
Kezdetben gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmény, majd vény nélkül kiadható gyógyszer, amely úgy lett kialakítva, hogy az gyermekek vitamin-, ásványi anyag- és nyomelem pótlásához nélkülözhetetlen hatóanyagokat biológiailag hasznosuló formában tartalmazza. A tablettamag védelmét és esztétikus megjelenését filmbevonat biztosítja.
A kategória változása A gyógyszernek nem minősülő gyógyhatású készítmény kategória 1987-ben jött létre, melyben a gyógynövény készítmények mellett számos vitamin-, ásványi anyag- és nyomelem tartalmú készítmény is engedélyeztetésre került. Az 1998 évi XXV. törvény (Gyógyszer törvény) azonban arról rendelkezik, hogy amennyiben a gyógyhatású készítményeket nem minősítik át gyógyszerré, úgy a törvény hatálybalépését (1999. január 1.) követő hatodik év 1. napjától gyógyhatásra való hivatkozással ezek a termékek nem hozhatók forgalomba. Ez arra késztette a forgalomba hozatali engedély jogosultjait, hogy a termékeiket gyógyszerré minősítsék. (Csak megjegyzem, hogy a gyógyhatású kategória mind a mai napig továbbra is létezik, bár kétségtelen, hogy új termék engedélyeztetésére nincs lehetőség.) Így került át a példakészítmény a gyógyhatású kategóriából a gyógyszer kategóriába.
A kérvényűrlap (application form) változásai: Az engedélyezési eljárások kérelemre indulnak, melyet egy meghatározott formátumban kell benyújtani. A kérvényűrlapok már önmagukban is sokat elárulnak az engedélyezési
eljárásról. Az alábbi táblázatban összefoglaltuk a kérvényűrlap elvárt adattartalmát. Három állapotot különböztetünk meg, úgymint a gyógyhatású készítmény adatlapja, a gyógyszerek kérvényűrlapja az uniós csatlakozás előtt és csatlakozás után. Gyógyhatású készítmények Gyógyszerek adatlapja kérvényűrlapja az uniós csatlakozás előtt 1. Azonosító adatok 1. A készítmény (terméknév, azonosítását szolgáló adatok gyógyszerforma, alkalmazás (terméknév, módja) gyógyszerforma, tárolás, alkalmazás módja, összetétel) 2. A készítmény státusza 2. A készítmény státusza (korábbi meglévő (korábbi meglévő engedélyek) engedélyek, gyártóhely/hatóanyag/késztermék, technológiai leírás) 3. Standardizálás 3. Minőségellenőrzési adatok (összetétel, minőség- (hatóanyaggyártás, specifikáció) ellenőrzés dokumentációja, minták)
4. Hatásra és ártalmatlanságra vonatkozó adatok 5.Alkalmazásra vonatkozó adatok (terápiás indikáció, ellenjavallat, adagolás, ismert mellékhatások, kölcsönhatások, stb.)
4. Toxikológiai, farmakológiai és klinikai vizsgálatokra vonatkozó adatok 5. Terápiás alkalmazásra vonatkozó adatok (ATC kód, indikáció, hatásmechanizmus, adagolás, csatolt dokumentumok, stb.)
Gyógyszerek kérvényűrlapja az uniós csatlakozás után 1. Adminisztratív adatok (terméknév, hatáserősség, gyógyszerforma, hatóanyag, kérelmező adatai) 2. Kérelem típusa (centralizált, kölcsönös megegyezésen alapuló, decentralizált, nemzeti) 3. Forgalomba hozatali kérelemmel kapcsolatos tudnivalók (név és ATC kód, hatáserősség, gyógyszerforma, bevételi mód, külső/belső csomagolás, méretek, jogállás, forgalomba hozatali engedély jogosultja, kapcsolattartó személy, cég, gyártók, kvalitatív és kvantitatív összetétel) 4.Tudományos szakvélemény 5. Egyéb forgalomba hozatali kérelem (egy másik tagállamban vagy harmadik országban kapott forgalomba hozatali engedély másolata) 6. Csatolt dokumentumok
A táblázatból megállapítható, hogy bár a kérvényűrlap struktúrája csak kis mértékben változott az elmúlt években, de az elvárt adattartalom lényegesen bővebb az uniós csatlakozás utáni kérvényűrlap tekintetében. Ez nem is meglepő, ha figyelembe vesszük a
jogszabályi környezet átalakulását a csatlakozás következtében. Érdekesség, hogy a gyógyhatású készítmény és a gyógyszer kérvényűrlap adattartalma megegyezik, vagyis a gyógyhatású kategória sok tekintetben hasonlatos a gyógyszer kategóriához.
A beadvány struktúrájának változása: Míg a gyógyhatású készítmények esetében a beadvány struktúrája meglehetősen szabadon megválasztható volt, addig a gyógyszerek esetében a beadvány szerkezetét részletes útmutatók szabályozták. 2004-ig a beadvány 4 fejezetre oszlott (Part I, II, III és IV) a következők szerint: Part I: Termékjellemzők összefoglalása:
A: Adminisztratív adatok B: A termék jellemzőinek összefoglalása: 1. A termék jellemzőinek összefoglalása 2. Javaslatok a csomagolásra, címkézésre, betegtájékoztatóra (mintákkal/grafikákkal) 3. Javaslat az alkalmazási előírásra C: Szakértői jelentések
Part II: Kémiai és gyógyszerészeti dokumentáció: A: Gyógyszer összetétele 1. összetétel 2. csomagolás 3. klinikai vizsgálati formula B: Előállítási eljárás 1. gyártási formula 2. gyártási folyamat 3. folyamat validálás C: kiindulási anyag szabályzás 1. Hatóanyagok specifikációk és rutin vizsgálatok tudományos adatok 2. Segédanyagok specifikációk és rutin vizsgálatok tudományos adatok 3. Csomagolóanyag (közvetlen csomagolás)
D: Köztitermék vizsgálatok E: Végtermék vizsgálatok 1. specifikációk és rutin vizsgálatok termékleírások és felszabadítási vizsgálatok ellenőrzési módszerek 2. tudományos adatok F: Stabilitás 1. hatóanyag stabilitás vizsgálatok 2. késztermék stabilitás vizsgálatok
Függelékek 1. minőségi bizonylat (összetevők, csomagolóanyag, késztermék) 2. gyártói GMP bizonylat Part III: Toxikológiai és farmakológiai dokumentáció A: Toxicitás 1. egyszeri dózisú toxicitás vizsgálat 2. ismételt dózisú toxicitás vizsgálat B: Reprodukciós toxicitás C: Magzati toxicitás D: Mutagenitás E: Karcinogenitás F: Farmakodinámiás tulajdonságok G: Farmakokinetikai tulajdonságok Q: Egyéb információk P: Referenciák Part IV: Klinikai dokumentáció A: Klinikai farmakológia 1. Farmakodinámia 2. Farmakokinetika B: Klinikai tapasztalatok 1. egyéb klinikai információk 2. következtetés C: Referenciák A jogszabályi környezet változása, a tudományos ismeretek gyarapodása, a harmonizációra való törekvés (az uniós kereteken túlmutatóan is) szükségessé tette a beadvány szerkezetének változtatását. Az eddig 4 fejezet helyett az úgynevezett közös műszaki dokumentáció (CTD) már 5 modulból áll. Ez azonban nem csupán csak egy formai változás, hanem lényeges koncepcionális módosítás is. Felismerték, hogy a hatóanyagok minőségét meghatározó tényezők lényegesen nagyobb figyelmet érdemelnek, ezért a hatóanyagokra vonatkozó adatok egyértelműen különváltak a késztermékre vonatkozó adatoktól. Ugyancsak érdemi változás, hogy a szakértői jelentések helyét a nagyon strukturált áttekintések (overview-k) és összefoglalók vették át, megkönnyítve ezzel az értékelők munkáját. További fontos szempont, hogy a CTD struktúra egységes Európában, az USA-ban és Japánban, így a különböző területeken készített dokumentációk azonos elvek szerint kezelhetőek. A CTD dokumentáció strukturáltsága lehetővé tette a szabványosított elektronikus beadványok (eCTD) elkészítését is, mely mind a kérelmező, mind a kiértékelő számára könnyebbé tetszi a feldolgozást. Az eCTD beadványokat papírkímélő mivoltuk miatt gyakran „zöld beadványoknak” is nevezik. Összehasonlításként az alábbiakban megadjuk a CTD dosszié felépítését is. Modul 1: Regionális adminisztratív adatok (Az 1. Modul nem szerves része a CTD-nek, helyileg a forgalomba hozatali engedély tulajdonosa készíti el) 1.0 Kérelmezői levél 1.1 Tartalomjegyzék
1.2 EU-formanyomtatvány és mellékletei 1.3 Termék információ 1. 1.3.1 Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előirat, címkeszöveg, betegtájékoztató 1.4 Információ a szakértőkről 1. 1.4.1 Minőségi szakértő 2. 1.4.2 Preklinikai szakértő 3. 1.4.3 Klinikai szakértő Hatóanyag és késztermék minták
Modul 2: Összefoglalók Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok) Modul 3: Minőségi adatok (hatóanyag-, segédanyagok- és a gyógyszer minősége; gyártási folyamat; ellenőrzés; analitikai- és stabilitási vizsgálatok) Modul 4: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) Modul 5: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)
EU csatlakozáshoz köthető átmeneti intézkedések: Az uniós csatlakozást megelőzően szükségessé vált a folyamatban lévő eljárások, valamint a már engedélyezett gyógyszerkészítmények dossziéinak szintrehozása a csatlakozáskor érvényben lévő uniós követelményeknek megfelelően. Erre 2003-ban egy kiegészítő adatlap benyújtásával együtt került sor. Az OGYI ilyen módon biztosította a dossziék szintrehozását, továbbá a most használatos kérvényűrlapnak megfelelő adatoknak a bekérését. (Amint ez fentebb már bemutatásra került a csatlakozás előtti kérvényűrlapok adattartalma lényegesen szegényesebb volt a csatlakozáskor használatoshoz képest.) Az alábbiakban az OGYI-hoz benyújtott kiegészítő adatlap adatai kerülnek felsorolásra. 1. Nyilatkozat és aláírás 2. A beadvány típusa 1.1 Teljes és független beadvány/ Önálló beadvány 1.2 Hivatkozó beadványok 1.3 Állandó összetételű kombinációs készítmény engedélyezését kérelmező beadvány
3. Termékcsalád-bővítés 4. Különleges gyógyszerkészítménnyé minősítés (orphan gyógyszer) 5. EGT-ben és a csatlakozó országokban már engedélyezett vagy benyújtott azonos gyógyszerkészítményre vonatkozó forgalomba hozatali engedély/kérelem 4.1 Közösségi forgalomba hozatali engedély 4.2 Kölcsönös elismerési eljáráson alapuló nemzeti forgalomba hozatali engedélyek 4.3 Független, nemzeti forgalomba hozatali engedélyek az EGT-ben és más csatlakozó országokban 4.4 A gyógyszerkészítménnyel kapcsolatban volt/ van-e folyamatban közösségi szintű döntési eljárás (referral)
Az eljárási idők változása: Az uniós csatlakozást követően az új készítmények engedélyezési eljárásának időtartama 210 napra csökkent. Az engedély érvényessége 5 év, mely egyszeri megújítást követően határozatlan időre meghosszabbítható. Ezek lényeges és kedvező változások a korábbi állapothoz képest. További előrelépést jelentett a bizottság 1234/2008/EK rendeletének megjelenése a forgalomba hozatali engedélyek módosításának szabályairól. Kedvező fejlemény volt Magyarországon, hogy ezek a módosítási szabályok rövid időn belül a nemzeti eljárásokra is kiterjedtek. Ez egyrészt átláthatóvá, másrészt lényegesen gyorsabbá tette a módosítási folyamatokat, elsősorban a notifikáció rendszerének bevezetése révén. A sok komponensű készítmények esetében (ilyen a példakészítményünk is a több mint 20 hatóanyagával) az új módosítási rendelet életbelépése előtt a változások karbantartása szinte kivitelezhetetlen feladat lett volna. Az eljárási idők lerövidülését jól szemlélteti az alábbi táblázat (forrás: GYEMSZI-OGYI). Típus
Validációs periódus
Ügyintézési idő
Implementálás dátuma
IA
–
30 nap
Kérelmező által megjelölt dátum
IA IN
-
30 nap
Beadás dátuma
IB
7 nap
30 nap
Eljárás 31. napja
II
14 nap
30 nap 60 nap 90 nap
Határozattal lép hatályba
Directive 2001/83 61(3)
–
90 nap
Eljárás 91. napja
MAH változtatás
–
30 nap
Határozattal lép hatályba
Kiszerelés változtatás
–
30 nap
Eljárás 31. napja
(nemzeti hatáskörben) Globálszámozás
–
30 nap
Határozattal lép hatályba
Osztályozási besorolás változtatás
–
30 nap
Határozattal lép hatályba
A farmakovigilancia szabályok változása
Sok esetben - jellemzően kisebb cégeknél - a farmakovigilanciai feladatok egésze, vagy egy része a törzskönyvezési szakemberekre hárulnak. Az új farmakovigilanciai szabályozás (Európai Parlament és a Tanács 1235/2010/EU rendelete) számos új feladatot jelent, ilyen például az úgynevezett „EudraVigilance Product Report Message” küldése, vagy a kockázatkezelési terv (RMP) elkészítése. Ezek a feladatok megsokszorozott erőfeszítést igényelnek a sok összetevőt tartalmazó készítmények (ilyen a példakészítmény is) esetében, hiszen az elkészítendő dokumentáció nagysága többé-kevésbé arányos az összetevők számával. A törzskönyvezési munkatársak részvétele ezekben a tevékenységekben fejleszti a szakemberek rendszerszintű gondolkodását.
Hatóanyag beszerzés követelményeire vonatkozó változások
A legutóbbi időszak fejleménye az Európai Parlament és a Tanács 2011/62/EU irányelvének beillesztése a magyar jogrendbe. Bár az irányelv a címe szerint a hamisított gyógyszerek jogszerű ellátási láncba való bekerülésének megakadályozásáról szól, de valójában az egyik legfontosabb eleme a hatóanyagok (különösen a harmadik országból történő) beszerzésének szigorúbb ellenőrzése. Ez nem csupán a hatóanyag gyártókra, hanem a késztermék gyártókra és azok meghatalmazott személyeire (QP) ró extra feladatot és felelősséget. Egy sok komponensű vitamin-, ásványi anyag- és nyomelem készítmény esetében (mint a példa készítményünk is) az új követelményeknek való megfelelés a törzskönyvezők számára is új kihívásokat jelentenek, hiszen itt nem csupán minőségbiztosítási, de dokumentációs és engedélyezési kérdések is felmerülnek.
Összefoglalás
Ahogy ezt a fentiekben igyekeztünk bemutatni, a törzskönyvezési munka elmúlt 10 évének meghatározó tapasztalata, hogy a jogszabályi környezet szüntelen változása újabb és újabb törzskönyvezői feladatokat generál, melyek megfelelő minőségű elvégzése megköveteli a törzskönyvezési szakemberek folyamatos szakmai képzését.
