A TERMÉSZETES ÉS ÉPÍTETT KÖRNYEZET VÉDELME
6.6 2.2
Etilén-oxid-expozíció hatása a reproduktív rendszerre és a magzati fejlődésre – javaslat valószínűségi elven becsült határértékekre Tárgyszavak: etilén-oxid; reprodukciós és fejlődési kockázat; nem rák kockázat; kockázatmeghatározás.
Az etilén-oxid a világ vegyiparának egyik nagy tételű terméke, amelyből többek közt etilén- és propilénglikolt, nemionos felületaktív hatóanyagokat, etanol-aminokat és glikolétereket gyártanak. Magát az etilén-oxidot orvosi és fogorvosi sterilizáló felszerelés, valamint élelmiszerek (fűszerek, magvak) fertőtlenítésére használják. Az etilén-oxid állatkísérletekkel kimutatott rákkeltő, genetikai, valamint a reproduktív rendszerre és a fejlődésre gyakorolt, továbbá akut hatásainak megjelenése epidemiológiai vizsgálatokban nem meggyőző. A vegyület hatásmechanizmusáról is csak annyi valószínűsíthető, hogy abban része van a közvetlen alkilezésnek. A mérgezés minden szövettípust érinthet, mivel az etilén-oxid szabadon vándorol az egész szervezetben, a tüdőből a vér elszállítja minden szervbe. Az USA Környezetvédelmi Hivatalánál (USEPA) kidolgozás alatt áll etilén-oxidra − a potenciális rákkeltési és − nem rákkeltő hatásoknak referenciakoncentrációja (RfC). Ez utóbbihoz gazdag adatbázist nyújt − két reprodukciós biológiai kísérlet, − hat fejlődés-toxicitási tanulmány, továbbá − számos genotoxicitási és a hatásmechanizmust kutató vizsgálat. Ettől függetlenül elemezték amerikai egyetemi kutatók az etilén-oxid viszonyítási koncentrációjának alapjául szolgáló reprodukció- és fejlődéstoxicitási adatokat. Ehhez a nem rákkeltési kockázatra vonatkozó USEPAszabályzatból indultak ki, kiegészítve az alábbi új elemekkel:
− haladó statisztikai módszerek, amelyekkel meghatározhatók az egy kísérleti almon belül párosodások fejlődésbeli következményeinek öszszefüggései, bevonva más változókat, pl. az alomméretet, − valószínűségi eljárás az állatkísérleti eredmények emberre való extrapolálási bizonytalanságainak ellenőrzésére, végül − emberi populációkban etilén-oxid-expozícióra bekövetkező különböző reakciók mennyiségi jellemzése. Történeti visszatekintés Az anyagok nem rákkeltő hatásának szabályozására kezdetben (1990 körül) a kísérleti állatokra hatástalan legkisebb adag századrészét fogadták el emberre biztonságosnak. Később megelégedtek ennek tizedrészével, de ez a konzervatív megközelítés mindenképpen a megengedhető dózisok alulbecslésével járt együtt. Lényegében erre az elvre épültek az újabb, finomított rendszerek is, amelyek a „nem rákkeltés biztonságára” (noncancer safety) − az elfogadható napi felvétel (acceptable daily intake), − a viszonyítási adag (reference dose) és − a minimális kockázati szint (minimal risk level) stb. fogalmakat definiálták. Ezt követően (1988-1996) extrapolálásokhoz korrekciós tényezőket, „expozíciós emberegyenértékeket”, esetekre szabott bizonytalansági tényezőket javasoltak. Az USEPA nem rákkeltési biztonságra érvényben levő eljárása szerint a viszonyítási koncentráció (reference concentration, RfC) becsléséhez − a kísérletileg meghatározott megfigyelhető rendellenes hatást nem okozó szintet (no observed adverse effects level, NOAEL), vagy − a benchmark (szint-összehasonlító)-dózist (BMD) el kell osztani egy sor bizonytalansági tényezővel (uncertainty factors, UF): RfC =
NOAEL vagy BMD UFA · UFH · UFL · UFS · D · MF
ahol: UFA – az állatkísérleti eredmények emberre való átvitelét, UFH – az emberi érzékenység egyedi különbségeit, UFL – a NOAEL és a ténylegesen észlelt LOAEL közti különbséget (LOAEL: lowest observed adverse effects level: a rendellenes hatást okozó legkisebb dózis), UFS – krónikusok helyettesítését akut és szubkrónikus vizsgálatokkal,
D – a vizsgálati „minták” hiányosságát és az adatbázis bizonytalanságait, MF – a kísérleti adatok valamennyi minőségi és relevancia-problémáit korrigálja vagy egyenlíti ki. A bizonytalansági tényezőknek legtöbbször a 104 értéket adják. A fenti képletet is sokan bírálják, kifogásolva, hogy − nem jellemzi a RfC becsléssel szükségképpen együtt járó bizonytalanságot, − még mindig túlságosan konzervatív, − megengedhetetlenül kombinálja a kockázat becslését és kezelését, − az RfC által nyújtott biztonság nem ismert, és vegyszerről vegyszerre változik. Mind több szakember javaslata, sőt követelése szerint biztonság helyett a vizsgálatok céljául − az emberi reakció határértékének pontos meghatározását és − e határérték bizonytalanságának jellemzését kellett kitűzni. Az amerikai kutatók e követelést indokoltnak tartva és némileg módosítva, ill. pontosítva kidolgoztak egy eljárást az etilén-oxid reprodukcióra és magzati fejlődésre gyakorolt mérgező hatásának elemzésére, s ennek segítségével − azon adagok becslésére, amelyek az emberi populációban speciális kockázati szinteket hoznak létre és − az így becsült adagok bizonytalanságának mennyiségi jellemzésére. Az elmélet kifejlesztéséhez a kísérleti tanulmányok széles kínálatából azt a négyet – két reprodukciós és két fejlődési vizsgálatsorozatot – választották ki, amelyek a legérzékenyebb adatokat közölték, vagyis a más vizsgálatokban alkalmazottaknál kisebb expozíciós koncentrációkra bekövetkezett toxicitási reakciókat: − a két reproduktív-toxikológiai tanulmányban hím és nőstény patkányokat párzás előtt 12 hétig, majd vemheseket további három héten át tettek ki etilén-oxid hatásának három különböző koncentrációban, − a fejlődés-toxikológiai vizsgálatokat 10 napig exponált vemhes patkányokon végezték, minden esetben az utódokról közölt vizsgálati eredmények képezték a statisztikai elemzés és a kockázatbecslés adatbázisát. A kockázatbecslést − a reproduktív toxicitás két mennyiségi mutató: a felszívódásra és a magzati halál bekövetkezésére, valamint − a fejlődési toxicitásra jellemző magzati tömeg folyamatos mérésére alapozták. A vetélések (implantálódás utáni veszteségek) száma az első kísérletsorozatban nőtt, a másodikban alig változott, az etilén-oxid-koncentrációval, a magzati tömegre határozott csökkentő hatással volt az etilén-oxid.
Meghatározandó EDyh az a (hatásos) dózis (effective dose, ED), amely egy exponált emberi populáció bizonyos y hányadában várhatóan reprodukciós (utódlási) vagy rendellenes fejlődési hatást vált ki. (A h index a „humán” szót jelzi.) Az EDyh, az RfC-hez hasonlóan szabályozó nem szigorúan vett biológiai küszöb, más szóval határérték. Megállapítása ugyancsak három alapelemet foglal magába: − az állatkísérletekből nyert toxikológiai adatokból azon expozíciós szint becslése, amely NOAEL-t, eredményez, ill. eléri a rendellenes hatások megnövekedett veszélyét okozó x szintet, a hozzá tartozó EDxa-val (az index állatkísérletre utal – animal), − a farmakológiai dózisok extrapolálása emberre, − az eredmények módosítása az embercsoportoknak az állatpopulációkénál nagyobb egyedi differenciáltsága alapján. A bizonytalansági tényezők közül, tekintettel a kielégítő adatbőségre és – minőségre, nem kellett számításba venni UFS-t, UFL-et és D-t. Az állatkísérleti adatok elemzése, EDxa meghatározása A nem rákkeltő kockázatbecslések korábban a NOAEL-értéket célozták meg, de ennek gyengeségét felismerve, az újabb elemzések a BMD-re irányulnak, amelynek definíciója „a háttérszintet meghatározott mértékben (rendszerint 5 vagy 10%-kal) meghaladó, egészségre gyakorolt hatásnak megfelelő dózis kisebb megbízhatósági határa”. Az itt közölt elemzés a BMD-alapú kibővítésének tekinthető, az alábbi mutatók alkalmazásával: − EDx-szel (pl. ED05 vagy ED10) általában az x %-os kockázatnövekedést okozó dózist jelölik, helyette az EDxa használata az adott kísérleti állatok kockázatára utal, − x% a reakciók (vagyis a tünetek mint „válaszok”) d[P(d)] növekedését jelöli a háttér vagy a nem exponált egyedek spontán értéke [P(0)] fölé, − a növekedés az ún. többlet- vagy túlnövekedett kockázat (extra risk, excess risk, Re(d)) megfelel a háttérkockázat nélküli populációban várható x%-os kockázatnövekedésnek: Re(d) = Ra(d)/[1–P(0)]. A reproduktív toxicitás felszívódási és magzatpusztulási adatainak elemzéséhez három – logit- probit- és polinom-típusú – modellt alkalmaztak, amelyekben különböző együtthatóval és kifejezésekben szerepel a dózis nulladik, első és második hatványa. A fejlődési elemzésben mérgezéses reakciót leképező magzattömegadatok átlagát a dózisnak vagy a dózis logaritmusának függvényeként modellezték, s ha ez nem bizonyult elég rugalmasnak, akkor kibővítették a kifejezést a dózis négyzetét tartalmazó taggal.
Dózismérés Az etilén-oxid vízben mérsékelten oldódik és ugyanúgy metabolizálódik, ennek mértéke rágcsálókban és emberben hasonló. Megoszlása vér/gáz és szövet/vér viszonylatban szintén nem különbözik fajonként lényegesen. A belégzéses expozíció alkalmával kialakuló etilén-oxid-koncentráció mint a vérvagy szövetkoncentráció időgörbéje alatti terület, közel arányos az expozíció koncentráció × idő szorzatok (pl. ppm × h) összegével. A kutatók az USEPA ebből kiinduló RfC-módszerét követik, amely szerint az emberi ekvivalens koncentráció egyenlőnek tekinthető azzal a folyamatos levegőkoncentrációval, amely ugyanolyan napi ppm ×h expozíciót eredményez, mint az állatoké a kezelés alatt. A reprodukción alapuló toxicitásvizsgálatoknál, ezen belül az expozíciós időtartamoknál fontos a fogékonysági szakaszok, az ún. érzékenységi ablakok figyelembevétele, hogy ne legyenek „üresjáratok”, amelyek nem járulnak hozzá a mérgező hatáshoz, s ezáltal torzíthatják az átlagot. Ez a kérdés az állatkísérleti eredmények emberre vetítésekor is felvetődik, ami azt jelenti, hogy a fajok közt arányosítani kell az időmértéket. Az elemzésben felételezték, hogy emberekre érzékenységi ablakuk idején egy adott koncentrációnak kitéve a „kockázatnak” ugyanolyan mértéke érvényes, mint pl. patkányokra azonos koncentráció mellett, saját érzékenységi ablakuk periódusában. Pl. az emberi terhesség 266 napja e tekintetben egyenértékű a patkány 22 napjával, azonos 100 ppm etilén-oxid-expozíció esetén. Feltételezték továbbá, hogy a különböző hosszúságú, de ekvivalens érzékenységi periódusok nem vonnak maguk után kumulálódás miatt eltérő követelményeket. Az állatkísérleti eredmények extrapolálása emberre Az EDxa meghatározása után következik az emberen ugyanolyan kockázattal járó EDxh becslése. Ez is két különálló, de egymással összefüggő feladat: − Az állatok dózisát úgy kell beállítani, hogy megfeleljen a toxikológiailag ekvivalens emberi dózisnak. Ez a lépés a „középpontosításnak” („centrírozásnak”) nevezhető, mivel ki kell fejeznie a szisztematikus különbséget a „tipikus” ember és a „tipikus” patkány között egy „tipikus” mérgező anyagra vonatkoztatva. Ez a legjobb módja a dózisok arányításának a fajok összehasonlíthatósága érdekében. − A második lépésnek jellemeznie kell azt a bizonytalanságot farmakokinetikailag és farmakodinamikailag, amelyet az általános arányosítási módszer alkalmazása jelent az etilén-oxidra és a speciális ember/ patkány esetre.
A dózisarányosítás célja felállítani az általános dózis/reakció összefüggést, amelynek alapján egy hatóanyag arányos adagjára emberen hasonló reakció várható, mint annak megfelelőjére a kísérleti állaton. Mivel etilénoxidra nem állnak rendelkezésre fiziológiailag megalapozott farmakokinetikai modellek, az arányosítást az ésszerű alapértelmezésből kiindulva végezték el, hogy ti. a napi ppm × h expozíció emberre és patkányra nézve egyenlő mértékű kockázattal jár. Az előzetes elemzés valóban igazolta, hogy az átlagos etilén-oxid-szövetkoncentrációk és a koncentráció/idő görbe alatti területek arányosak a belégzett külső koncentrációkkal, ill. a ppm × h-ban mért expozíciókkal. A következő lépésben az emberre és állatra megszerkesztett általában nem párhuzamos dózis/reakció görbéken ki kell jelölni a toxikológiai ekvivalencia pontját, amelyet ED50-ben adtak meg. Ez a némileg önkényesnek tűnő választás megfelel a fajok közötti léptékkülönbségnek, amennyiben igazodik a dózis/reakció görbe közepes irányzatához. A dózisarányosítás fölöslegessé teszi az állatról emberre való extrapolálódás hagyományos UFA = 10 bizonytalansági tényezőjének alkalmazását. A dózisarányosítás bizonytalanságának jellemzését tapasztalati információkra alapozták, amelyekből meg lehet állapítani különböző vegyületek látszólagos hatásváltozásának mértékét az adatokat egységesítő arányosítási szabályok alkalmazása után. Ehhez három, nagy számú (10–700) vegyülettel és több állatfajon végzett toxikológiai vizsgálat (1992–1998) eredményeit dolgozták fel. Az emberi tűréskülönbségek figyelembevétele A hagyományos eljárásban az UFH tényező 10-es értéke az emberek mérgekkel szembeni különböző érzékenységét kívánja lefedni. Az új becslés erre nem rögzített értéket, hanem eloszlási faktort, AFhh alkalmaz és abból indul ki, hogy az egyedi „válaszok” és tűréshatárok különböznek, de növekedő expozíció a kevéssé érzékenyek küszöbét is túllépi, s ez kijelöli a populációban a toleranciák kumulált eloszlását. Az említett dózis/reakció összefüggés a munkahipotézisként feltételezett „lognormalitásnak” megfelelően, ún. féllogaritmusos hálón az emberi és az állati tűréseloszlásnak megfelelő egyenesekkel képezhető le (1. ábra). A humán diagram kisebb dőlése az emberi populáció érzékenységének nagyobb szórására utal. A két egyenes metszéspontja, ED50 azt a kiindulást tükrözi, hogy az ideális dózisarányosítás az, amelynél a toxikológiai ekvivalencia a közepes reakcióknál áll fenn. A fentiek alkalmazása az emberi tűréshatár-eloszlás jellemzését és az emberi populáció kockázati szintjének meghatározását jelenti, amely a szabályozás határértékének is tekinthető. A reprodukciós és fejlődési reakciók egyedi szórása ideálisan széles kísérleti adatbázisból ismerhető meg.
reakció, a populáció hatást mutató aránya, %
arányosított állati dózis
90 80
arányosított emberi dózis
70 60 50 40 30 20 10
ED10 humán
ED10 állati
ED50
a dózis logaritmusa
1. ábra Alkalmazás az emberi hatásos dózis (ED = effective dose) egyéni változásaihoz Ennek hiányában az állatkísérleti dózis/reakció függvény meredekségére lehet támaszkodni, amely a patkányok etilén-oxiddal szembeni tűréshatárainak tapasztalati változásait tükrözi. Mivel azonban a laboratóriumi állatok származása és életkörülménye nagy fokban szabályozott, nem valószínű, hogy az emberi reakciók heterogén voltáról bármilyen következtetésre alkalmat adnának. Egy másik lehetőség a tájékozódás más vegyületekkel végzett kísérletekből. Mindkét választásnál jobb a két alternatívával bevitt relatív hibák megítélése. Ehhez a koncepcióhoz a New York-i Tudományos Akadémia évi kiadványában 1999-ben megjelent nagy kísérleti mintát feldolgozó tanulmányát vették alapul, amely több mérgező anyaggal embereken elemzi mindazon tényezőket, amelyek egy expozícióval szembeni általános érzékenységen belül változásnak vannak alávetve. A változó emberi érzékenységet itt is a GSD (geometric standard deviation – mértani standard eltérés) „lognormális” eloszlása írja le, amelynek értéke 2,1-től 4,6-ig terjed, a hatóanyagtól, a hatás módjától és a felhasznált speciális adatoktól függően (1. táblázat). A határérték-szabályozáshoz az állatkísérletektől az ember felé való elmozdulás helyett célszerűbb az ED50-től lefelé haladni az emberi tűréssel a vizsgálandó kockázati szintig. Ez az eljárás
− figyelembe veszi, hogy a fajok közti arányosítási faktor változik a kockázat mértékével és − ideálisként azt az arányosítást definiálja, amellyel ED50-nél valósul meg a fajok toxikológiai ekvivalenciája. Belégzéses expozíció hatáskülönbségeinek jellemzése Vizsgálati tényező Belégzéses érintkezési ráta Belégzéssel abszorbeált rész A belégzéssel vagy más úton fellépő abszorbció Testtömeg-korrekció A térfogat/testtömeg szerinti felhígulás eloszlása A kiválasztás felezési ideje/testtömeg Hozzáférés aktív helyekhez/általános hozzáférés Fiziológiás paraméter változás/aktívhely-hozzáférés Funkcionális tartalékkapacitásc Összes tényező a b c
a
1. táblázat
GSDb 1,3 1 1 1,2 1,3 1,4 1,4 1,4 3,4 3,0
196 adatkészlet alapján, amelyek a felvett hatóanyag-mennyiségeket, valamint farmakokinetikai és farmakodinamikai mérési eredményeket tartalmaztak mértani standard eltérés amelyet a mérgezéses tünetek megjelenéséhez le kell győzni
Néhány esetben az állatkísérleti adatok tartománya nem foglalja magába az ED50-et, s ez az extrapolált ED50-becsléssel járó bizonytalanságot von maga után, de ez más hibaforrásokhoz képest elhanyagolható. Az ésszerű kockázati szint kiválasztása nyilvánvalóan a kockázat kezelőjére tartozik. Az 1:1000 szint és az ED001h-val definiált expozíció lehetséges alapot képezhet a megengedhető határérték kijelöléséhez. Fontos azonban tudni, hogy ez az etilén-oxid reproduktív és magzatfejlődési hatások ED001h dózisára vonatkozó számítás nem az egész népességre, csupán a terhes nők, valamint a gyermeket óhajtó nők és férfiak csoportjára érvényes. A folytonos végpontok módszere A kockázatbecslés nehezebb, ha a végpontok nem jelölhetők ki határozottan „igen-nem” válasszal, csak egy folytonosan változó értékkel. Az itt tárgyalt elemzésre vonatkoztatva a mérgezés veszélyének mértéke a magzatpusztulások vagy vetélések száma helyett a magzatok, ill. utódok tömegének alakulása. Kritikus a rendellenes reakció definiálása, egészségre jelentéktelen befolyás és az ártalom kétségtelen jele között.
A feladat a folyamatos etilén-oxid-expozíció vemhes patkányokon a magzat tömegcsökkenéseként észlelt hatásának emberre vetítése volt, mégpedig az elhatárolt végpontokra kidolgozott eljárással egyeztethető módon. Ehhez először kidolgozták patkányokra a magzatok és az utódok tömegének folytonos modelljét, amelyben figyelembe vették az alomszámmal való összefüggést. Az alomszámot kovariánsnak („együttváltozónak”) tekintették, mivel a kisebb alomban nagyobbak az egyedi tömegek. A végeredmény egy becsült összefüggés volt a dózis és az átlagos magzattömeg csökkenése között, valamennyi vemhesség alatt exponált magzatra. Ezt az összefüggést ezután a kontrollcsoportban mért átlagtömegre vonatkoztatták, a dózis hatását ennek a tömegnek a %-os csökkenéseként kifejezve. Ezt a tömegcsökkenési arányt fogadták el emberre is érvényesnek, biológiailag egyenértékű expozíciót feltételezve. Ugyancsak definíciószerűen a rendellenesség határértékének az emberi magzatok expozíció nélküli értékéhez képest mért 5%-os tömegcsökkenését állapították meg, megegyezésben az USEPA 1995. évi útmutatójával. Az emberi magzatok 5%-os átlagtömeg-csökkenését előidéző dózis bizonytalansága két szükségszerű forrásból: − az állati dózis/reakció görbe felvételének hibáiból és − a patkány–ember dózisarányosítás bizonytalanságából ered. Ezek jellemzésére a kvantált (nem folytonos) mérőmódszer eredményeinél alkalmazott aszimptotikus (megközelítéssel), ill. az AFah-értéket meghatározó logaritmikus-normál eloszlással éltek, az utóbbi vonatkozásban úgy, hogy szimulálták az emberi etilén-oxid-expozíció azon értékeinek eloszlását, amelyekről feltételezték, hogy 5%-os magzati átlagtömeg-csökkenést okoznak. A mérgezéses reakciók egyéni változatosságából kifolyólag egyes magzatok 5%-os tömegvesztesége születéskor az átlagosnál nagyobb, másoké kisebb értéknél következi be, az erősebben reagálókat „kedvezőtlenül befolyásoltaknak” a gyengébb hatást mutatókat „érintetleneknek” minősítették, felefele arányú megoszlással (szimmetrikus eloszlási görbét feltételezve), amelytől a valóságos görbe is alig tér el. Ebben az értelmezésben az 5%-os csökkenést okozó dózis (legalábbis megközelítőleg) egyenlő az 5%-kal kisebb születési tömeggel járó kvantált hatás ED50-ével. Az 50-es index azt a tényt tükrözi, hogy az adott dózisra a népesség 50%-ában jelentkezik az 5%-os tömegcsökkenésként definiált hatás. Végül a már említett módon itt is az AFhh-eloszlást alkalmazták, mint azoknak a dóziseltéréseknek az empirikusan becsült mértékét, amellyel emberek ugyanakkor hatással reagálnak. Az 1:1000 kockázati szintnek megfelelő dózis levezetéséhez (ami azt jelenti, hogy 1000-ből 1 a kockázata az etilénoxid-expozíció okozta 5%-os születési tömegcsökkenésnek) ED50-et el kell osztani 29,8-cal, vagyis az 50 percentil osztályból és a GSD = 3,0-as „lognormál” eloszlás 0,1-ed percentil osztályából képzett hányadossal.
Eredmények Az elemzés az alábbi adatokat szolgáltatta: − ED50- és ED10-becslések állatokra, − az állat-ember extrapolálás AFah-tényezőjének valószínűségi jellemzése, − az emberi reakciók ingadozásainak mennyiségi megközelítése, valamint − ED001-becslés emberi populációkban. Az ED10-becslés a határérték-szabályozásban használható az etilén-oxid RfC-értékének megállapítására. Ezek elosztva a hagyományos UFH és UFA bizonytalansági tényezőkkel, egy standard BMD referencia-töménységet adnak. AFah valószínűségi jellemzése az etilén-oxid és más vegyi anyagok határértékeinek megállapításában helyettesítheti a „fajtaközi” átmenetet szolgáló UFA-t. Végül az ED001-értékek „éles” vagy valószínűségi becslései emberi populációkban közvetlenül) használhatók bázisként az etilén-oxid-határértékek kidolgozására (2. táblázat). 2. táblázat Alapfeltevések és fő paraméterértékek Paraméter
Értelmezés, jellemzés
Meghatározás, érték
EDxa
Dózis/reakció modell
Probit, logit (lineáris vagy négyzetes)
EDxa
Hatás az alom nagyságára
Az alommérettel mint kovariánssal és anélkül készült modellek
AFah
Fajok közötti dózisarányosítás
Négy alternatív méretskálán
AFals
Az arányosítás bizonytalansága
Logaritmikus-normális GSD = 3-mal
AFhh
Az emberi érzékenység egyedi különbségei Logaritmikus-normális, GSD = 3-mal
A két feldolgozott tanulmányból vett öt reproduktív és fejlődési adatkészletre meghatározták az ED10a-értékeket logit, probit és polinomiális (többfokozatú) dózis/reakció modellek, valamint más dózismérések segítségével Valamennyi felszívódási és magzathalálozási érték 5 és 10 ppm közé esett. A dózismérés módja annyiban számított, hogy amikor a párosodás előtti időszak alatti expozíció átlagát vették számításba (averaged concentration over the entire premating period, ACPM), akkor 30%-kal kevesebbet mértek, mint amikor csak a kísérleti expozíció idejét (average concentration over the exposure period, ACEP) tekintették relevánsnak. Azon dózisok becslése, amelyek 5%-os magzati tömegcsökkenés fejlődési rendellenességét váltják ki, ACEP-módszerrel 7 és 30 ppm közt változott. Az „expozíciós ablak” kiválasztása ezúttal is befolyásolta a dózisbecslést: az „érzékenységi ablak” különböző értelmezése a becsléseket négyszeresre növelhette vagy a felére csökkenthette.
A mérgező anyagok használati és kockázatmegelőző szabályozásáért felelős hatóságok az RfC kiszámításához mindig a legalacsonyabbra becsült NOAEL- és BMD-értékeket használják. Az 1:1000 emberi kockázat dózisainak becslése A minden 1000-edik exponált személynél rendellenes hatást kiváltó ED001h dózisok kiszámításához az állatokra érvényes ED50-értékek valószínűségi jellemzését használták Ezeket az AFah-tényezővel korrigálták, majd AFhhval módosították az embernél nagyobb reakciókülönbségeknek megfelelően (3. táblázat). 3. táblázat A reprodukciós és fejlődési rendellenességek vizsgálati eredményeiből becsült ED001h-értékek, ppb Vizsgálati eredmény („végpont”)
Tanulmány
5%-os tömegcsökkenés
I.
ACGP
11 000
7 200
II.
ACEP
8 900
III/a.
ACEP
III/b.
Felszívódás Magzathalál
A dózis mértéke
ED50a
LED50a
ED50h
LED50h
ED001h
LED001h
11 000
1 700
360
59
5 400
8 700
1 400
290
46
21 000
19 000
20 000
3 500
680
120
ACPM
15 000
14 000
14 000
2 400
470
82
IV/a.
ACEP
21 000
19 000
21 000
3 600
700
120
IV/b.
ACPM
15 000
14 000
14 000
2 500
490
84
ACGP = átlagos koncentráció a vemhesség egész ideje alatt (average concentration during the entire gestation period) ACEP = átlagos koncentráció a kitételi időszak során (average concentration over the exposure period) ACPM = átlagos koncentráció a teljes korai időszak során (average concentration over the entire premating period)
Az itt ismertetett tanulmány – bírálva az RfC-értékeknek a hagyományos nem rákos kockázatbecslésben használatos számítását, amely helytelenül kombinálja a kockázat becslését annak kezelésével – a megengedhető határértékek megállapításának új módszerét ismerteti. Ennek lényege explicit kifejezés kidolgozása a számítás minden lépéséhez tartozó bizonytalansági és a megcélzott kockázati szintre (a tanulmányban 1:1000). Eszerint e szintnek megfelelő hatásos koncentrációk: − 95%-os megbízhatósági határral számolva, az az ED001h = 50-150 ppb, − centrális becsléssel: ED001h = 300–600 ppb. Az itt mennyiségileg jellemzett mutatók a nem rákkeltő kockázat bizonytalanságainak nem kizárólagos (talán nem is a legfontosabb) forrásai. Ellenke-
zőleg, hasonló jelentőséget kell tulajdonítani olyan látszólag minőségi tényezőknek, amilyen rendellenesség önkényes meghatározása a folyamatos végpontelemzéshez, vagy az ún. érzékenységi ablak értelmezése. (Dr. Boros Tiborné) Evans, J. S.; Rhomberg, L. R. stb.: Reproductive and developmental risks from ethylene oxide: A probabilistic characterization of possible regulatory thresholds. = Risk Analysis, 21. k. 4. sz. 2001. aug. p. 697–717. Brand, K. P.; Rhomberg, L.; Evans, J. s.: Estimating noncancer uncertainty factors: Are ratios of NOAELs informative? = Risk Analysis, 19. k. 1999. p. 295–308. Fennell, T. R.; Brown, C. D.: A physiologically based pharmacokinetic model for ethylene oxide in mouse, rat and human. = Toxicology and Applied Pharmacology, 173. k. 2001. p. 161–175.
