A NEOADJUVÁNS KEZELÉS SZEREPE A LOKÁLISAN ELŐREHALADOTT STÁDIUMÚ NYELŐCSŐRÁKOK SEBÉSZI KEZELÉSÉBEN
PhD értekezés
Dr. Papp András PTE KK Sebészeti Klinika
Programvezető:
Prof. Dr. Horváth Örs Péter
Program:
B-1/2008 Sebészet és határterületei
Témavezető:
Prof. Dr. Horváth Örs Péter
Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Pécs 2009.
Tartalomjegyzék I.
ÁLTALÁNOS ÁTTEKINTÉS
II.
A NEOADJUVÁNS KEZELÉS SZEREPE AZ ELŐREHALADOTT
2
NYELŐCSŐ LAPHÁMRÁKOK KEZELÉSÉBEN
III.
II.1.
Bevezetés
11
II.2.
Anyag és módszer
13
II.3.
Eredmények
17
II.4.
Megbeszélés
23
II.5.
Következtetések
27
NYAKI
LOKALIZÁCIÓJÚ
DAGANATOK
KEZELÉSÉNEK
SAJÁTOSSÁGAI
IV.
III.1.
Bevezetés
28
III.2.
Anyag és módszer
29
III.3.
Eredmények
30
III.4.
Megbeszélés
44
III.5.
Következtetések
45
PREDIKTÍV FAKTOROK VIZSGÁLATA IV.1.
Bevezetés
46
IV.2.
Anyag és módszer
49
IV.3.
Eredmények
51
IV.4.
Megbeszélés
56
IV.5.
Következtetések
60
V.
ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK ÖSSZEFOGLALÁSA
62
VI.
IRODALOM JEGYZÉK
63
VII.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
74
VIII.
KÖZLEMÉNYEK ÉS ELŐADÁSOK JEGYZÉKE
76
1
I.
ÁLTALÁNOS ÁTTEKINTÉS A nyelőcsőrák világszerte a 9. leggyakoribb malignus daganat /1/. Egy
2003-ban megjelent és a gasztrointesztinális daganatok epidemiológiájával foglalkozó cikk szerint Európában a malignus gasztrointesztinális daganatok 5,9%-át teszi ki, a férfi/női arány 3:1, a betegség életkor szerinti megoszlás alapján 60-80 éves kor között a leggyakoribb. Ugyanezen cikk adatai szerint Magyarországon évente 829 új esetet regisztrálnak és emellett 709-en halnak meg nyelőcsőrákban /2/. A nemek szerinti megoszlást vizsgálva a
férfi – női arány a lokalizációtól függően a mellkasi szakaszon 9:1, a nyaki szakaszon 7:4, azaz ezt a betegséget jelentős férfi dominancia jellemzi. Kor szerinti megoszlást vizsgálva 30 éves kor alatt ritka, leggyakoribb a 6.-7. évtizedben, átlagosan 62 év /3/. Klinikánkon az 1992-2007 között nyelőcsőrák miatt reszekción átesett 415 beteg adatait feldolgozva a ffi/nő arány 364/51 (87,7%-os férfiarány), az átlagéletkor 57,2 év lett. A betegség prognózisa még napjainkban is rendkívül rossz, noha mind a sebészi kezelés minősége, mind az anesztézia és intenzív terápia, valamint az onkológiai kezelés rendkívül sokat fejlődött és javult az utóbbi években. Sajnos mindezek ellenére a stádiumtól független átlagos 5 éves túlélés továbbra is alacsony, kb: 3-20% /2, 4/. A szerény prognózis több okra vezethető vissza. Az egyik, hogy a nyelőcső lokalizációját tekintve eléggé vulnerábilis, hiszen az elfogyasztott táplálékban, belélegzett levegőben fellelhető káros anyagokkal szinte azonnal érintkezik. A nyelőcsőrák kialakulásában számos ágens szerepét vizsgálták. A fejlett ipari országokban 2
és Magyarországon is elsőként kell említeni az alkoholizmust, mivel ezekben az országokban az ISZB és daganatos betegségek után a harmadik leggyakoribb megbetegedés. A megfigyelések szerint a nyelőcső-daganatos betegek nagy része rendszeresen fogyaszt nagy mennyiségű szeszes italt, mely állandó kémiai ingerként felelőssé tehető a betegség megjelenéséért. Az alkoholfogyasztásból eredő másodlagos elváltozások (pl. cirrhosis hepatis, gasztrointesztinális fekélyek, delírium tremens) további problémákat vetnek föl a kezelés megtervezésében /5/. Az alkoholizmust a rangsorban a dohányzás
követi. A dohányfüstben található karcinogének
szerepe
közismert más daganatok kialakulásában is. Az említett két tényező együttes megléte egymás hatását potencírozza és a daganat kialakulásának kockázatát kb. 40-szeresére emeli /6/. A Távol-Keleten (pl. Sri Lankán) a nyelőcsőrák a tápcsatorna egyik leggyakoribb daganata, ennek hátterében túl fűszeres és forró ételek rendszeres fogyasztása feltételezhető /6/. Jól ismert, hogy alsó harmadi tumorok esetében a gastro-oesophagealis reflux talaján kialakuló Barrett dysplasia jelent fokozott rizikót az adenokarcinóma kialakulására /7, 8/, de szintén köztudomású, hogy előrehaladott stádiumú achalasia
ill.
korrozív
nyelőcsősérülés
szintén
emeli
a
daganat
megjelenésének kockázatát /9, 10/. Genetikai faktorok szerepére utal a genodermatosisok közé tartozó tylosis társulása nyelőcső rákkal /3/. A rossz prognózis másik és talán legfontosabb oka az, hogy a betegek általában igen leromlott általános állapotban, előrehaladott daganattal kerülnek orvoshoz. Ezért aztán az érintettek közel egyharmada kezdettől fogva nem alkalmas semmilyen kuratív kezelésre, míg a fennmaradó kétharmad egy jó részének már lokálisan előrehaladott betegsége van, ami
3
pusztán helyi kezeléssel (sebészi reszekció) nem gyógyítható. Ismert két anatómiai tényező is, mely felelőssé tehető a késői, előrehaladott stádiumban történő felismerésért: 1. A nyelőcső (az intra-abdominalis szakasz kivételével) nem rendelkezik tunica serosával, így ezen barrier hiánya lehetővé teszi a daganat gyors, korai terjedését a környező szövetekre, szervekre, mely főleg a mellkasi és nyaki szakaszon okoz komoly problémát a kiterjesztett, magas mortalitású és morbiditású műtétek szükségessége miatt. 2. Izomzatának elasztikus tulajdonságai révén a nyelőcső könnyen kompenzálja a lumen részleges obstrukcióját és a jellemező tünetként számon tartott dysphagia általában csak a lumen méretének 50%-ot meghaladó csökkenése után jelentkezik. Ily módon a nyelőcső daganatainak
tünettana
eleinte
szegényes,
az
első
tünetek
megjelenése és a diagnózis felállítása között általában 3-5 hónap telik el. Kezdetben alkalmi félrenyelés, enyhefokú, elsősorban szolid táplálék fogyasztásakor fellépő nyelési zavar, nyelési fájdalom jelentkezik. Később már a folyadékok, sőt teljes obstrukció esetén a saját nyál lenyelése is gondot okoz a betegnek. Az egyre progrediáló dysphagia gyors és nagyfokú testtömegvesztéssel jár, ugyanakkor lehetőséget teremt a gyakori aspirációkra következményes pulmonális szövődményekkel. Már az előrehaladt stádium jellemzője lehet a mediasztinum érintettsége miatt jelentkező mellkasi, illetve hátba sugárzó fájdalom, az erek kompresszióját, infiltrációját jelző véna cava superior syndroma (VCSS). A daganat eróziója mediasztinális, valamint intraluminális vérzést okozhat hematemezissel, melénával. Szintén kórjelző 4
lehet ezen késői stádiumban a tartós trachea kompresszió nyomán fellépő perzisztens köhögés, illetve a tracheo-, vagy broncho-oesophagealis fisztula kialakulására utaló nyelést követő köhögési roham.
Gondolni kell
nyelőcsőrákra a nervus laryngeus recurrens és/vagy nervus phrenicus kompressziója illetve infiltrációja következtében kialakult dysphonia, féloldali rekeszbénulás esetében. Eddigi ismereteink szerint a nyelőcsőrákok kuratív kezelése sebészi. Műtét esetén a prognózist a TNM stádium mellett elsősorban a reszekció radikalitása határozza meg. (5 éves túlélés T3-T4-es daganatok esetén R0 reszekció: 20-31% R1-R2 reszekció:0%) /1/. A T stádium hatását mi is elemeztük a 1992-2007 között történt 415 nyelőcső-reszekció kapcsán, és itt is látható, hogy a különbségek minden csoportban szignifikánsak (1. ábra).
5
Survival Functions Cum Survival T stadium
1,0
1 2 3 4
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 0
50
100
150
200
túlélés
T stádium
Átlagos Becsült
Std. Error
Medián 95% C I
Becsült
Std. Error
95% C Interval
Alsó
Felső
Alsó
Felső
1
73,538
17,606
39,031
108,045
36,000
7,266
21,758
50,242
2
26,974
3,814
19,498
34,451
16,000
1,364
13,326
18,674
3
14,062
1,641
10,846
17,279
9,000
,827
7,380
10,620
4
7,188
,914
5,397
8,978
6,000
,714
4,600
7,400
20,142
2,243
15,746
24,538
10,000
,785
8,461
11,539
Összes
1. ábra: Nyelőcső reszekción átesett betegek túlélési görbéje T stádium szerinti bontásban (1992-2007, n: 415)
Az ábrán és a táblázatos adatokban látható, hogy az átlagos túlélések becsült értékei közt tízszeres(!) különbség is van (T1 és T4 csoport), és hasonlóan jelentős a mediánok eltérése. A különbség minden csoport
6
tekintetében szignifikáns: p<0,001 (log-rank teszt). Ennek az ad külön jelentőséget, hogy a reszekcióra került betegek 71%-a volt lokálisan előrehaladott (T3, T4) stádiumú (295/415). Az előbb említett sajátosságok (tünetszegény kezdet, gyors környezeti infiltráció) és az erre a betegcsoportra általában jellemző rossz compliance az oka annak, hogy a betegség felismerésekor az eseteknek már több mint 2/3-a T3, T4 stádiumú. Ezen lokálisan előrehaladott stádiumú nyelőcsőrákok sebészi kezelésének eredményei azonban rosszak. Ilyenkor ugyanis a gyakori
környezeti
infiltráció
valamint
a
75-90%-ban
jelenlévő
nyirokcsomóáttétek miatt az esetek kevesebb, mint 50 %-ában érhető el csak el hosszú távú túlélést biztosító R0 reszekció. A megfelelő sebészi kezelést ezen felül a daganat lokalizációja önmagában is befolyásolja. A felső szakaszra
lokalizálódó
daganatok
esetén
ugyanis
a
korrekt
lymphadenectomia elvégzése (mely az R0 reszekció alapvető feltétele) technikailag lényegesen nehezebb és több szövődménnyel jár, mint az alsó szakaszon (v. azygos szintje alatt) és valószínű ez a magyarázata annak a korábbi megállapításnak, hogy nyelőcsőrákok prognózisa lokalizáció alapján felfelé haladva romlik /11, 12/. Mindezen etiológiai és általános problémákon túl mára világossá vált, hogy a korábban egy betegségként kezelt „nyelőcsőrák” különböző szövettani típusai nem tekinthető homogén betegcsoportnak. Siewert és munkatársai /13/ több mint 1000 nyelőcsőrák miatt sebészi reszekción átesett beteg anyagát feldolgozva mutatta ki, hogy az eltérő szövettani típusú nyelőcső
daganatok
patogenezissel,
eltérő
betegségeket
epidemiológiával,
reprezentálnak
tumor-biológiával.
különböző Amíg
az 7
adenokarcinómák 94%-a a nyelőcső alsó harmadában helyezkedik el, addig a laphámrákok 65%-a a felső két harmadban található. De jelentős különbség
van
iskolázottság,
vagy
testsúly
tekintetében
is.
Adenokarcinómák esetén a betegek 52,9%-a felsőfokú végzettségű volt és csak 1,9%-ban volt kimutatható malnutrició, addig a laphámrákosoknál a betegek 52,2%-a fizikai munkás volt alsó fokú iskolai végzettséggel, jellemzően dohányos (69,3%) és rendszeres alkoholfogyasztó (69,7%), és 24,1%-ban fordult elő súlyos alultápláltság. Mindezen faktorok ismeretében nem meglepő, hogy mára egyértelművé vált, hogy a két szövettani altípust különböző módon kell kezelni /14/. Korábban a laphámrákok túlsúlya volt jellemző világszerte, de az elmúlt évtizedekben a fejlett nyugat-európai országokban és az Egyesült Államokban az adenokarcinómák számának jelentős növekedése figyelhető meg a laphámrákok számának stagnálása mellett, így mára e területeken az adenokarcinómák alkotják a nyelőcső tumorok több mint felét /1, 2, 13/. Noha a nyelőcső adenokarcinómák incidenciája világszerte növekszik - és ez a tendencia Magyarországon is megfigyelhető az utóbbi években -, hazánkban Japánhoz és egyes ázsiai országokhoz hasonlóan továbbra is a laphámrák maradt a domináns szövettani típus. Ez a szövettani arányokban kimutatható változás saját klinikai beteganyagunkban is nyomon követhető volt. Az 19922007 között elvégzett 415 reszekciót elemezve azt az eredményt kaptuk, hogy amíg az első 3 évben (1992 és 1994 között) az adenokarcinómák aránya 8,1% volt (5/62), az utolsó 3 év tekintetében (2005-2007) ez az arány 28,13%-ra (9/32) nőtt. Ennek az ad különös jelentőséget, hogy a laphámrákok
várható
túlélése
bizonyítottan
rosszabb,
mint
az
8
adenokarcinómáké /13, 14/. A túlélés tekintetében a saját beteganyag feldolgozása is bizonyította a különböző szövettani típusok eltérő prognózisát (2. ábra).
Survival Functions Cum Survival szövettan
1,0
laphámrák adenocarcinoma 0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 0
50
100
150
200
túlélés
szövettan
Átlagos Becsült
Std. Error
Medián 95% C I
Becsült
Alsó
Felső
Std. Error
95% C Interval Alsó
Felső
laphámrák
20,074
2,236
15,691
24,456
10,000
,786
8,459
11,541
adenokarcinóma
27,807
5,944
16,156
39,458
15,000
4,020
7,120
22,880
Összes
21,755
2,263
17,321
26,190
10,000
,697
8,635
11,365
2. ábra: 1992-2007 között reszekción átesett nyelőcsőrákos betegek túlélési görbéje szövettan alapján bontva
9
Az átlagos túlélések becsült értékei közt közel 8 hónap a különbség, hasonló arányú a mediánok eltérése az adenokarcinóma csoport javára. A különbség szignifikáns: p=0,015 (log-rank teszt). Összefoglalva elmondhatjuk: ma Magyarországon a nyelőcsőrákok döntő többsége a rosszabb prognózisú laphámrákok közé tartozik. A kuratív kezelés ugyan a sebészi reszekció jelentené, de a betegek későn, már lokálisan előrehaladott állapotban kerülnek orvoshoz, mely a saját anyagban is látható volt. (T3, T4: 71%) és ilyenkor a korrekt sebészi beavatkozás lehetőségei behatároltak melyet a lokalizációból származó nehézségek csak tovább rontanak. Az is nyilvánvaló napjainkra, hogy a sebészi technika fejlődése - mely mára már a részben, vagy teljes egészében minimál invazív módon történő nyelőcső reszekciókat is lehetővé teszi /15, 16/ - önmagában nem képes ezt a rossz prognózist érdemben javítani. Mindezen adatok és tények birtokában, a dolgozatban ismertetett vizsgálatok során
a
hazánkban
leggyakoribb,
ugyanakkor
hisztológiájából,
elhelyezkedéséből és előrehaladott stádiumából fakadóan legrosszabb kilátásokkal
rendelkező
csoport
(felső-középső
harmadi,
lokálisan
előrehaladott nyelőcső laphámrákok) kezelésének problémáira kerestük a választ.
10
II.
NEOADJUVÁNS KEZELÉS SZEREPE AZ ELŐREHALADOTT NYELŐCSŐ LAPHÁMRÁKOK KEZELÉSÉBEN
II.1.
Bevezetés A nyelőcsőrákok esetében az irodalmi adatok alapján sebészi kezelést
követő átlagos 5 éves túlélés 3-20% közötti /2/, de egyes magas „case-load” számú nyelőcső-sebészeti centrumok ennél lényegesen jobb eredményekről is beszámolnak /1, 13, 17/. A csak sebészi kezelés esetén a prognózist elsősorban a TNM stádium és a sebészi reszekció radikalitása befolyásolja. (5 éves túlélés T3-T4-es daganatoknál R0:20-31%, R1-2:0%) /1/. A fő problémát általában az jelenti, hogy a betegek jelentős része csak előrehaladott stádiumban kerül orvoshoz, amikor a daganat már több mint 70%-ban T3, T4 stádiumú és ilyenkor már az R0 reszekció esélye kevesebb 50%-nál. További nehézséget jelent a műtét során, hogy ezekben az esetekben az észleléskor meglévő nyirokcsomó áttétek aránya 70-90%, és még a potenciálisan kuratív reszekciókat követő 5 éven belüli recidíva aránya közel 80%-os /18/. A rossz prognózis különösen igaz a nyelőcső proximális szakaszát érintő daganatok esetén, hiszen itt a környező létfontosságú szervek infiltrációja esetén (trachea, aorta) a folyamat már kevésbé előrehaladott stádiumban is irreszekábilis, vagy csak kiterjesztett műtéttel távolítható el, mely igen magas mortalitással jár. A fenti szegényes eredmények miatt világszerte erőteljes kutatások folynak a prognózis javítására a sebészi kezelés, a sugárkezelés és a kemoterápia különböző kombinációjával.
11
Nyelőcső tekintetében a nem sebészi, palliatív célú kezelések korábban egyet jelentettek a sugárkezeléssel. Azonban mára a Cochrane Adatbázis
vizsgálatai
is
alátámasztották
kemoterápiával
kombinált
sugárterápia előnyét a korábban kizárólagos szereppel bíró radioterápiával szemben /19/. Ha a sugárterápiát magában kombináljuk a sebészi kezeléssel, a randomizált tanulmányok adatai azt mutatják, hogy sem neoadjuváns, sem adjuváns módon alkalmazva nem okoz túlélésbeli javulást /20, 21, 22/. A preoperatív, önmagában alkalmazott kemoterápia hatásossága kérdéses, az irodalomban erre vonatkozólag ellentmondásos eredményeket találni. Még egyes tanulmányok szerint e kezelési mód nem bizonyult igazán hatásosnak /23, 24, 25/, más nagy beteganyagot feldolgozó, randomizált, prospektív
tanulmányok
a
preoperatív
kemoterápia
alkalmazásával
reszekabilitás és túlélésbeli javulásról számoltak be /26, 27/. Az ellentmondó eredmények oka lehet, hogy a legtöbb tanulmányban a bevont betegek szövettanilag
nem
alkottak
homogén
csoportokat,
vagyis
az
eltérő
viselkedésű és prognózisú tumorok ugyanazt a kezelést kapták és az eredményeket az egyes szövettani típusok aránya befolyásolhatta. A döntően a nyelőcső alsó szakaszán elhelyezkedő adenokarcinómák esetében a neoadjuváns kezelés még több helyen jelenleg is csak preoperatív kemoterápia alkalmazásával történik /28, 29/. Itt kell megjegyezni azonban, hogy az utóbbi időben ezzel kapcsolatban is egyre többen hangoztatják, hogy a kombinált kezelés a fellépő synergista hatás, valamint a sugárkezelés
eredményezte
magasabb
lokális
kontroll
miatt
mégis
előnyösebb ennél a hisztológiai típusnál is /30, 31/.
12
A kezelések sorában a kemoterápia és sugárterápia kombinálása már a kezdetektől jobb eredményeket hozott, mint az a külön-külön kezelések alapján várható lett volna. A két kezelési mód együttes alkalmazása esetén ugyanis ezek synergista módon erősítik egymás hatását, mely különösen értékes a sebészi kezelést megelőzően, azaz neoadjuváns módon alkalmazva. Ennek a műtétet megelőző terápiának általánosságban az az előnye a postoperatív (adjuváns) kezelésekkel szemben, hogy ép vér- és nyirokkeringésű szövetekre hatva effektívebben fejti ki hatását, ezzel csökkentve a mikrometasztázisok számát és a daganat méretét. Mindezek hatására a műtét közbeni tumor szóródás esélye csökken, a reszekabilitás és az R0 reszekciók aránya nő és ezek összegződéseként javul a túlélés. Az onkológiai kezelés változásának részletezése nélkül azt mondhatjuk, hogy napjainkban az általánosságban használt kezelési protokollban 35-45 Gy besugárzási dózis mellett a szimultán alkalmazott platina bázisú és 5Fluorouracillal kombinált kemoterápia szerepel /32/.
II.2.
Anyag és módszer Klinikánkon 1992 júniusa és 2005 szeptembere között 382 esetben
végeztünk nyelőcső reszekciót nyelőcsőrák miatt (a kardia-táji daganatok közül csak a Siewert I-es típusú tumorokat soroltuk ide). Figyelembe véve a hazai sajátságokat (laphámrákok szövettani dominanciája), a sebészi kezelés eredményeit befolyásoló lokalizációs problémákat (a nyelőcsőrákok prognózisa felfelé haladva romlik) valamint a bíztató irodalmi adatokat 1997 novemberétől - Magyarországon először - neoadjuváns kemo-radioterápiát vezettünk be középső és felső harmadi lokálisan előrehaladott nyelőcső
13
laphámrákok esetében (T3-4, N0-1, M0-1A) /33/. Az adatokat folyamatosan rögzítettük és a kiértékelés retrolektív vizsgálat keretében történt. A vizsgált időszakban kezelésre kerültek a nyelőcső trachea-oszlás környéki és e feletti szakaszán elhelyezkedő előrehaladott stádiumú, szövettanilag igazolt, távoli metasztázissal nem rendelkező, 75 év alatti laphámrákos betegek, függetlenül a nyirokcsomó áttét meglététől (T3-4, N01, M0-1/a). Kizáró tényező volt, ha a beteg általános állapota műtéti beavatkozást nem tett lehetővé (Karnofsky score<60%). 1997 novembere és 2005 szeptembere között 102 beteg került be a vizsgálatba. A kivizsgálási protokoll során kontrasztanyagos nyelésvizsgálat, mellkas-röntgenvizsgálat, biopsziával kiegészített nyelőcsőtükrözés, endoszkópos ultrahang vizsgálat, hasi és nyaki UH, mellkasi és hasi CT/MR vizsgálat, és légút-tükrözés történt. A betegek átlagéletkora 55,55 év volt, nemek szerinti megoszlás férfi túlsúlyt mutatott: 90 Ffi és 12 nő. A kivizsgálás után a betegek konkomittáló kemo-radioterápiában (CRT) részesültek, a besugárzás 3D CT alapú konformális technikával készült (I. Táblázat, 3a és 3b ábra).
14
I. Táblázat: Kezelési protokoll
• • • •
1.nap: sugárkezelés + Cisplatin (75 mg/m2) infúzióban 1.-5. nap: sugárkezelés + 5 FU 1000mg/m2 és Ca-folinate 20 mg/m2 infúzióban 8. naptól: sugárkezelés A besugárzás 180 cGy frakciókkal történt hetente 5 nap napi egy alkalommal (3960 cGy összdózisban)
3a. ábra: 3 dimenziós tervezési kép
3b. ábra: Izodózis-görbék 3 mezős besugárzás tervezése során
15
A kezelést követően 4 héttel az ismételt vizsgálatok eredményének tükrében döntöttünk a műtétről, vagy további kezelésről. A klinikai adatok a II. táblázatban láthatók.
II. Táblázat: Klinikai adatok
Történelmi kontroll csoport 1992 jún.-1997 nov. 65 beteg (T3-T4) • • • •
T3: 39; T4:26 Reszekció: 65 R0 reszekció: 49/65 (75%) 6 nő / 59 ffi Átlagéletkor: 56,15 év (36-72)
CRT+Sebészet 1997. november- 2005. 09.30. 102 beteg (T3-T4) • • • •
T3: 45; T4:57 Reszekció: 71 R0 reszekció: 59/71 (83,1%) 12 nő / 90 ffi Átlagéletkor: 55.55 év (41-73)
A kezelés hatására bekövetkező változásoknál az értékelés a következőképpen történt: Komplett remisszió (pCR) a daganat szignifikáns megkisebbedése (normál nyelés-Rtg, negatív endoszkópia és CT), valamint a patológiai feldolgozás során nem volt viabilis daganatsejt a műtéti preparátumban; Részleges remisszió: A daganat mérete a kezelés hatására képalkotó vizsgálatokkal több, mint 50%-kal csökkent, de a patológiai vizsgálat daganatot igazolt; Stabil betegség: a daganat mérete a képalkotó vizsgálatokkal 50%-nál kisebb mértékben csökkent;
16
Progresszió: a daganat mérete a képalkotó vizsgálatokkal értékelhető módon nőtt, fisztula alakult ki, illetve távoli áttét jelent meg. A túlélési vizsgálat során történelmi kontrollcsoportként a 1992-1997 novembere között hasonló stádiumú (T3-T4) nyelőcső laphámrák miatt Klinikánkon reszekcióra került 65 beteg szerepelt, akiknek mind a nemek szerinti megoszlása (59 férfi és 6 nő), mind átlagéletkora (56,15 év) hasonló volt (II. táblázat).
II.3.
Eredmények A CRT következtében a megismételt vizsgálatok (re- staging) során
észlelt T-stádium változásokat mutatja a 4. ábra, melyen egyértelműen látható a kezelést követően a daganat méretének nagyfokú csökkenése.
60
57
50
45
40 30 24 20
25
25
Kezelés előtt Kezelés után
18 10
10 0 T0
T1
T2
T3
T4
4. ábra: Neoadjuváns kezelés hatására észlelt T-stádium változások
17
A kezelést követően a 102 betegből 82 esetben végeztünk műtétet. Ennek során azonban 11 esetben csak exploráció történt, vagyis a reszekciós ráta 71/82 (86,6%). A reszekciók során 59 esetben R0 reszekció történt (83%), a műtéti reszekátum hisztopatológiai vizsgálata 17 betegnél (24%) komplett remissziót (ypT0,ypN0) igazolt. A postoperatív időszakban 12 beteget vesztettünk el (16,9%), a műtét körüli morbiditásunk 55%-os volt (39/71). Utóbbiak közül anasztomózis elégtelenség 11 (15,5%), pulmonális szövődmény 20 betegnél (28,2%) fordult elő. A kezelési eredményeket a III. táblázatban tüntettük fel. III. Táblázat: Kezelési eredmények
KEZELÉSRE ADOTT VÁLASZ Komplett remisszió: Részleges remisszió: Stabil betegség: Progresszió:
17/102 (16,7%) 54/102 (52,9%) 16/102 (15,7%) 15/102 (14,7%) KEZELÉSI EREDMÉNYEK
Sebészet: Exploráció: Reszekció: R0 reszekció: Perioperatív mortalitás Perioperatív morbiditás Anasztomózis elégtelenség Pulmonális komplikációk Egyéb Kórházi tartózkodás (nap)
82/102 (80,4%) 11/82 (13,4%) 71/82 (86,5%) 59/71 (83,1%) KOMPLIKÁCIÓK 12/71 (16,9%) 39/71 (55%) 11/71 (15,5%) 20/71 (28,2%) 8/71 (11,3%) 17.54 (9-54)
Statisztika: A statisztikai analízis során „SPSS for Windows” szoftvert használtuk (v. 11.5; SPSS Inc., Chicago IL), a quantitatív értékeket átlag, medián és szórás 18
formájában tüntettük fel. A csoportok közti különbségek vizsgálatára a Chinégyzet próbát, túlélési vizsgálatokban a Kaplan-Meier módszert és a logrank tesztet alkalmaztuk. Statisztikai különbségek meghatározására a logrank tesztet használtuk, minden teszt két-oldalas volt és a P érték 0,05 alatt volt szignifikáns. A túlélési vizsgálatok során először a korábbi időszak (1997 novembere előtti) hasonló stádiumú és lokalizációjú csoportját használtuk történelmi kontrollnak, és azt láttuk, hogy a neoadjuváns kezelést követően reszekcióra került betegek túlélési eredménye szignifikánsan jobb (22,7 hónap vs. 9,3 hónap, p:0,001) (5.ábra).
19
Cum Survival 1,0
0,8
CRT+ sebészet 0,6
Sebészet magában (történelmi kontroll csoport)
0,4
0,2
0,0 0
20
40
60
80
Túlélés (hónap) Átlag Becsült
Std. Error
Medián 95% C I
Becsült
Alsó
Felső
Std. Error
95% C Interval Alsó
Felső
Sebészet
9,292
1,452
6,447
12,138
7,000
1,005
5,031
8,969
Seb.+CRT
22,738
3,602
15,677
29,798
9,000
2,168
4,751
13,249
A különbség szignifikáns: p=0,001 (log-rank test) 5. ábra: A kombinált (CRT+sebészet) kezelés szignifikánsan jobb túlélést biztosít a csak sebészi kezeléshez képest Amennyiben a túlélést a nyirokcsomó státusz alapján vizsgáljuk, (6. ábra) szintén azt láttuk, hogy azoknál a betegeknél, akiknél volt áttétes nyirokcsomó (N:1) a túlélés szignifikánsan rosszabb az N:0 csoporthoz képest a kezelést követően is. (átlagos túlélések 31,9 hó vs. 11,7 hó, a különbség szignifikáns: p<0,001 (log-rank teszt).
20
Survival Functions pN stádium
1,0
,N:0 N:1 ,00-censored 1,00-censored
0,8
Cum Survival 0,6
0,4
0,2
0,0 0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
tulélés (hó)
N stádium Becsült N:0 N:1
31,965 11,710
Átlagos Std. 95% C I Becsült Error Alsó Felső 5,235 21,705 42,225 20,000 3,331 5,182 18,238 5,000
Medián Std. 95% C Error Interval Alsó Felső 7,292 5,709 34,291 2,268 ,555 9,445
6. ábra: A nyirokcsomó státusz hatása a túlélésre. A nyirokcsomó negatív (N:0) esetek túlélése szignifikánsan jobb p<0,001 (log-rank teszt)
21
Ha a komplett remissziót elért esetek átlagos túlélését hasonlítjuk össze a többi reszekcióra került esettel a különbség az irodalmi adatokhoz hasonlóan szembetűnő, és statisztikailag szignifikáns. (32 hónap vs. 18 hónap; p<0,028) (7. ábra). Survival Functions
1,0
komplett remisszi részleges remisszi
0,8 Cum Survival 0,6
0,4
0,2
0,0 0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
remisszió
Átlagos Medián Becsült Std. 95% C I Becsült Std. 95% C Interval Error Error Alsó Felső Alsó Felső komplett 32,369 6,572 19,487 45,251 31,000 9,635 12,116 49,884 részleges 18,459 3,607 11,389 25,528 8,000 1,964 4,150 11,850
7. ábra: A komplett remisszió szignifikánsan jobb túlélést biztosít a részleges remisszióval szemben, a különbség szignifikáns: p=0,028 (log-rank teszt)
22
II.4.
Megbeszélés Az első időkben a preoperatív alkalmazott kemo-radioterápia szerepe
nem volt egyértelmű a nyelőcsőrákok kezelésében, mivel közismerten növelte a perioperatív morbiditást és mortalitást, mely utóbbi az egyes nagy centrumok 5% alatti eredményeitől eltekintve /1, 13, 17/ a nálunk is észlelt 15-20% körülire nőtt /34-38/. Ennek valószínűleg az a magyarázata, hogy ezt a normál körülmények között is nagy megterhelést okozó műtétet egy az onkológiai kezelés miatt már immunológiailag legyengített, és a betegségből kifolyólag eleve rossz általános állapotú betegen kell elvégezni, a sugárkezelés okozta lokális hátrányok mellett (hegesedés, fibrotikus szövetek, sugárterápia okozta lokális gyulladás). A kezdeti szkepticizmust követően azonban a javuló onkológiai, sebészeti és aneszteziológiai terápia hatására a perioperatív mortalitás visszaszorításával mára ez a kezelés vált elfogadottá a lokálisan előrehaladott, de távoli szervi metasztázissal nem rendelkező nyelőcső laphámrákok tekintetében. Ennek igazolására a saját anyagunk mellett (5. ábra), melyben egyértelműen igazoltuk a neoadjuváns kezelés túlélést javító hatását /39, 40,41, 42/, már I. szintű evidenciákkal is rendelkezünk. Urschel és Vasan 2003-ban megjelent cikkében, reszekábilis nyelőcsőrákok
esetén
alkalmazott
preoperatív
CRT
hatásosságának
felmérésére végzett randomizált prospektív tanulmányok meta-analízisét végezte el internetes adatbázisok felhasználásával. Ennek során összesen 9 randomizált tanulmányból 1116 beteg adatait elemezték. A két fő megállapítása ennek a meta-analízisnek egyrészt az, hogy a neoadjuváns kezelés hatására nő az R0 reszekciók száma, másrészt pedig az, hogy a preoperatív CRT javítja a 3 éves túlélést a csak sebészi kezeléssel szemben.
23
Ez utóbbi megállapítás azonban csak akkor igaz, ha a CRT szinkron módon történik, a sequenciális kezelések esetében ez az előny nem figyelhető meg. /43/ Egy másik, Kaklamanos és munkatársai által készített meta-analízis mely 11 randomizált tanulmányban szereplő 2311 nyelőcsőrákos beteg adatait dolgozta fel, szintén túlélésbeli előnyt igazolt azoknál a betegeknél, akik a sebészi kezelés előtt neoadjuváns célú CRT-ban is részesültek /44/. Hasonló eredményeket kaptak Fiorica és munkatársai 6 randomizált, prospektív vizsgálatban szereplő 764 beteg /45/ és S.E. Greer és munkatársai szintén 6 prospektív, randomizált vizsgálatban szereplő 738 beteg adatainak meta-analízise során /46/. Az is egyre inkább látható a randomizált,
prospektív
tanulmányok
eredményeiből,
hogy
primeren
operábilis esetekben ez a multimodális kezelési séma az emelkedett morbiditási és mortalitási számok mellett nem eredményez olyan mértékű túlélésbeli javulást, mely miatt standard eljárássá kéne tenni. A jelenleg még csak kísérleti fázisban lévő újabb kemoterapeutikumok bevezetése azonban még változtathat ezen (taxánok, gemcitabin) /38/. Mivel a világ nagy részén az adenokarcinómák aránya meghaladja a laphámrákokét, az eredményeink értékét külön növeli, hogy az irodalomban ritka az általunk ismertetett anyaghoz hasonló homogén, csak előrehaladott planocelluláris rákokkal foglalkozó tanulmány. Saját eredményeink ezek alapján azonban mindenben megfelelnek az irodalmi átlagnak. (IV. táblázat) /35, 47, 48, 49/.
24
IV. Táblázat: Preoperatív kemo-radioterápia lokálisan előrehaladott nyelőcső laphámrákok esetében (irodalmi összevetés)
32
A neoadjuváns CRT hatásosságát vizsgáló tanulmányok mind egyetértenek abban, hogy szignifikáns túlélésbeli javulás csak pCR esetén várható, melynek mértéke 15-30% közötti /50, 51/. Ezt a megállapítást a mi eredményeink is alátámasztják (7. ábra), mely egybevág a meta-analízisek megállapításaival /43-46, 52/ és ezek alapján a pCR független prognosztikai faktornak tekintendő. Napjainkban néhányan az előzőekhez képest kissé ellentétes véleményt fogalmaznak meg az irodalomban nemrégiben megjelenő vizsgálatok eredményeire támaszkodva, ahol a definitív, kuratív céllal alkalmazott
kemo-radioterápia
eredményességét
hasonlítják
össze
a
multimodális terápiával előrehaladott stádiumú nyelőcsőrákok esetén. Stahl és munkatársai prospektív randomizált tanulmány keretében vizsgálta a 25
kérdést lokálisan előrehaladott stádiumú felső és középső harmadi nyelőcső laphámrákok esetében. Azt találta, hogy a sebészi kezelés javítja ugyan a lokális tumor kontrollt (vagyis a betegségmentes túlélés jobb ebben a csoportban), de az átlagos túlélés viszonylatában nem jelent előnyt. Prognosztikailag pozitív faktorként szerepelt mindkét csoportban, ha a daganat reagált az indukciós kemoterápiára. Mindezek alapján azt a következtetést vonják le, hogy a sebészi kezelésnek a későbbiekben csak a kezdeti, indukciós kezelésre nem reagáló esetekben lesz szerepe /53/. Egy francia multicentrikus prospektív randomizált tanulmány keretében hasonló következtetésre jutottak Bedenne és mtsai /54/. Ezen megállapításokkal azonban több okból is vitatkozni lehet. Az ugyanis ismert, hogy a kombinált kezelési csoportban (CRT+sebészi) a komplett remissziót elérő betegek túlélése szignifikánsan jobb akár a részleges remissziót mutatókkal szemben is. Márpedig ez két gondolatot is felvet. Egyrészt a komplett remisszió igazolása jelenlegi ismereteink szerint csak a reszekátum szövettani feldolgozása alapján lehetséges, mely viszont feltétlenül szükségessé teszi a műtétet. Ezt támasztják alá azon irodalmi közlemények is, melyek szerint a napjainkban alkalmazott diagnosztikus vizsgálóeljárásokkal megállapított klinikai remisszió és a szövettani vizsgálat által objektivizált patológiai remisszió nagy eltéréseket mutat. Bates és munkatársai a 41%-ban találtak tumorsejteket a reszekátum szövettani vizsgálata során klinikailag komplett reszpondernek nyilvánított és a restaging során tumormentes biopsziával rendelkező betegeknél /55/. Hasonló konklúziót vontak le a leuveni munkacsoport tagjai, akik a minimális klinikai regressziót mutató esetek
26
reszekcióját követően a szövettani vizsgálat során kb. 20%-ban pCR-t találtak /56/. A másik és talán legfőbb probléma pedig az, hogy a komplett remissziós eseteknél a sebészi kezelés elhagyásával ez a csoport elveszti a lehetőséget a kivételesen jó túlélésre, hiszen a kezelésre a legjobban reagáló csoporttól vennék el a reszekció által biztosított magasabb szintű lokális tumor kontrollt.
II.5.
Következtetések Magyarországon
elsőként
bevezettük
a
neoadjuváns
kemo-
radioterápiát előrehaladott nyelőcső laphámrákok kezelésére. Az új, kombinált kezelés eredményeként korábban irreszekábilis daganatoknál vált lehetővé sebészi reszekció elvégzése. Az irodalmi adatokkal összhangban vizsgálatunkkal igazoltuk, hogy a preoperatív módon alkalmazott kemoradioterápia javítja a túlélést előrehaladott nyelőcső laphámrákok esetén. Bebizonyítottuk, hogy a komplett patológiai remisszió elérése szignifikánsan javítja a hosszú távú túlélést, azaz az irodalmi adatokhoz hasonlóan a túlélés tekintetében független prognosztikai faktornak tekintendő. Mindezek alapján az a véleményünk, hogy ennek a csoportnak a legfontosabb az onkológiai kezelés sebészi reszekcióval történő kiegészítése, hiszen a komplett remisszió ténye objektívan csak szövettani vizsgálattal igazolható és e betegek így részesülhetnek a legmagasabb szintű tumor kontrollban.
27
III.
A NYAKI LOKALIZÁCIÓJÚ KEZELÉSÉNEK SAJÁTOSSÁGAI
III.1.
Bevezetés
DAGANATOK
A nyelőcső sebészettel foglalkozók előtt jól ismert az az általános nézet, hogy a betegség prognózisa rosszabb a felső harmadi lokalizációjú daganatok esetén, és ez különösen igaz a nyelőcső-bemeneti tumorokra /11, 12, 57-59/ (8. ábra).
8. ábra: A betegség elhelyezkedése
Ennek egyik oka a már korábban is említett anatómiai tény, hogy e szakaszra lokalizált betegség esetén a hosszú távú túlélés szempontjából alapvetően fontos korrekt lymphadenectomia elvégzése sokszor technikailag nagyon nehéz, másrészt a környező szervek infiltrációja (trachea, aorta) a műtét extrém kiterjesztését teszi szükségessé, melyek jelentősen növelik a műtét körüli halálozást /60, 61/. Ezen kívül a jelenleg általános onkológiai 28
elvek alapján, miszerint a reszekció síkjának a daganattól minimum 2 cm-re proximálisan kell lennie, a nyaki szakaszon már kevésbé előrehaladott stádiumú betegség esetén is magas mortalitással (20-30%) járó kiterjesztett műtétek válnak szükségessé (laryngo-pharyngo-oesophagectomia), melyek gyógyulás esetén is jelentősen rontják a beteg életminőségét. (permanens tracheostoma viselése, rossz nyelési funkció, stb.) /62-65/.
III.2.
Anyag és módszer 1997 novembere és 2005 szeptembere között neoadjuváns kezelésen
átesett 102 beteg került be a vizsgálatba. A lokalizáció szerepének tisztázására a vizsgálatba bevont betegeket két csoportra osztva értékeltük, attól függően, hogy a daganat a nyelőcső felső harmadában (azaz a nyelőcső aortaív feletti szakaszán: I. csoport), vagy a középső harmadában (a trachea oszlás környékén: II. csoport) helyezkedett el (9. ábra). A kezelések és a betegek beválasztása az előző fejezetben leírtaknak megfelelően történt (I. táblázat, 3a. és 3b. ábra).
I. csoport MellkasMellkasbemenet
II. csoport
Trachea bifurkació bifurkació
Cardia
9. ábra: Lokalizáció szerinti beosztás
29
Az egyes csoportok klinikai adatai az V. táblázatban látható.
V. Táblázat: Klinikai adatok
KLINIKAI ADATOK I. csoport N:40 (Felső harmad)
II. csoport N:62 (Középső harmad)
5 nő / 35 ffi
7 nő / 55 ffi
Átlagéletkor: 54 év (41-70)
Átlagéletkor: 57.11 év (41-73)
T3:21; T4:19
T3:24 ; T4:38
III.3. Eredmények A kezelési hatására létrejövő tumor-méret csökkenést (T stádium) a 10. ábrán tüntettem fel. II. csoport (n: 62)
I. csoport (n: 40)
40
25
15
19
0
30 25
14
10 5
35
21
20
38
9 5
6
6
Kezelés előtt Kezelés után
20
18 19
15
16
Kezelés előtt Kezelés után
10 5
T0 T1 T2 T3 T4
24
0
4
5
T0 T1 T2 T3 T4
10. ábra: A kezelés során bekövetkezett T stádium változások lokalizáció szerinti bontásban
30
A reszekciók aránya hasonló a két csoportban (28/40; 70% illetve 43/62; 69%). A műtéti reszekátum hisztopatológiai vizsgálata az I. csoportban 14 betegnél (14/28, 50%), a II. csoportban 3 betegnél (3/43, 7%) komplett remissziót (ypT0,ypN0) igazolt, a különbség a két csoport között szignifikáns. (p<0,001). Ennek külön jelentőségét az mutatja, hogy az eltérő pCR arány mellett a kezelésre reagáló daganatok aránya hasonló a két csoportban (70% vs. 69%), vagyis a felső harmadi tumorok sokkal jobban reagáltak a kezelésre. Az észlelt regressziók hatására a nyelőcső-bemeneti daganatoknál összesen 24 esetben szervkímélő műtétet tudtunk végezni, így ezen esetekben elkerülve a magas mortalitással járó pharyngo-laryngooesophagectomiát. A műtétek során a reszekciót 18 esetben transzhiatálisan végeztük Orringer szerint /63/, egy esetben történt McKeown szerinti 3 lépcsős nyelőcső reszekció jobb oldali thoracotomiából /65/, 9 esetben pharyngo-laryngectomiát végeztünk nyaki feltárásból vékonybél szegmentum transzplantációjával. Pótlásra 18 esetben a gyomrot, 1 esetben a bal colon felet, 9 esetben pedig szabad jejunum szegmentumot használtunk. A műtétek során összesen 15 esetben gégemegtartó műtétet végeztünk részleges garat-reszekcióval kiegészített oesophagectomiával (VI. táblázat). A postoperatív időszakban a felső harmadi csoportban 4/28 beteget vesztettünk el (14%), a műtét körüli morbiditásunk 43%-os volt (12/28). A középső harmadi lokalizációjú betegeknél a perioperatív mortalitás 18%-os (8/43), a perioperatív morbiditás 62%-os (27/43) volt, de a két csoport közötti különbség egyik paraméter esetében sem szignifikáns (VII. táblázat).
31
VI. Táblázat: Sebészeti beavatkozások RESZEKCIÓ: 28/40(70%) Transzhiatálisan: 18 Thoracotomiából: 1 Pharyngo-laryngectomia: 9 Pótlás Gyomorral: 18 Colonnal: 1 Szabad jejunummal 9 Gége megtartó pharyngo-oesophagectomia: 15!
VII. Táblázat: Kezelési eredmények KEZELÉSRE ADOTT VÁLASZ Komplett remisszió: 14/28 (35%)*
Komplett remisszió:
3/62 (4,8%)*
Részleges remisszió: 14/28 (35%)
Részleges remisszió: 40/62 (64,5%)
Stabil betegség:
8/28 (20%)
Stabil betegség:
Progresszió:
4/28 (10%)
Progresszió:
8/62 (12,9%) 11/62 (17,8%)
KEZELÉSI EREDMÉNYEK Sebészet:
33/40 (82%)
Sebészet:
49/62 (79%)
Exploráció:
5/33 (15%)
Exploráció:
6/49 (12%)
Reszekció:
28/40 (70%)
Reszekció:
43/62 (69%)
R0 reszekció:
23/28 (82%)
R0 reszekció:
36/43 (83%)
KOMPLIKÁCIÓK Perioperatív mortalitás:
4/28 (14%)
Perioperatív mortalitás:
8/43 (18%)
Perioperatív morbiditás:
12/28 (43%)
Perioperatív morbiditás:
27/43 (62%)
Anasztomózis elégtelenség: 4/28 (14%)
Anasztomózis elégtelenség: 7/43 (16%)
Pulmonális komplikációk:
5/28 (18%)
Pulmonális komplikációk:
Egyéb:
3/28 (11%)
Egyéb
Kórházi tartózkodás (nap): 17,75 (10-54) Kórházi tartózkodás (nap):
15/43 (35%) 5/43 (12%) 17.33 (9-47)
A komplett reszekció esetén a különbség szignifikáns p<0,01 32
Szervkímélő műtétek 1. A gégemegtartó oesophagectomia parciális pharyngectomiával Ennek az új műtéti eljárásnak az a lényege, hogy amennyiben a nyelőcső bemenet szintjében elhelyezkedő lokálisan előrehaladott daganat a kezelés hatására a garat felől a nyelőcső felé húzódik össze, a korábbi standard
laryngo-pharyngo-oesophagectomia
helyett
szervkímélő,
gégemegtartó műtétet végzünk /41, 42, 68, 69/. A műtét lényegét és lépéseit egy eset kapcsán mutatom be:
Nyelőcső bemeneti tumor kezelés előtti képe. Sárga karika jelzi a szinte lumen nélküli tumoros oesophagust, piros karikák a környéki patológiás nyirokcsomókat.
A kezelés hatására a nyelőcső lumene felnyílt, a nyirokcsomók eltűntek, a garat a kontroll endoszkópia során tumormentes volt. 33
Ezt követően a betegnél gégemegtartó műtétet végeztünk. A műtét első lépéseként bal oldali nyaki metszésből és laparotómiából Orringer szerinti transzhiatális nyelőcső reszekciót végzünk úgy, hogy a nyelőcső bemenet szintje felett 5-6 cm átmérőben, ferde síkban a garat hátsó falát is reszekáljuk.
Hiba!
Ezt követően a gyomrot Akiyama szerinti előkészítjük pótlásra és a gyomorcsövet a hátsó mediasztinumon keresztül a nyakra húzzuk.
34
Itt egyrétegű, oldal- az-oldal anasztomózist készítünk a gyomor és a garat között részben csomós, részben tovafutó varrattal, 3/0-ás monofil, felszívódó fonalat használva.
A műtét utáni nyelés Rtg, a műtét sematikus rajza és az intraoperatív szituáció látható a képeken.
35
2. Laryngo-pharyngectomia szabad jejunum-szegment transzplantációval Amennyiben
a
nyelőcső
bemeneti
daganat
a
kezelés
hatására
a
hypopharynx területére húzott vissza, akkor részleges nyaki nyelőcső reszekcióval kiegészített laryngo-pharyngectomia volt a műtéti eljárás. Utóbbi esetben a tápcsatorna folytonosságát mikrosebészeti technika alkalmazása mellett szabad jejunum transzplantációval állítottuk helyre /41, 42, 70/. A műtét lépései:
Első
lépésként
U
alakú
nyaki
pharyngectomiát
a
regionális
metszésből
elvégezzük
lymphadenectomiával
és
a
laryngo-
elkészítjük
a
permanens tracheostomát. A proximális reszekciós sík a nyelvcsont magasságában van, a disztális 2 cm-rel a tumor alatt.
Fontos, hogy a
pajzsmirigy egy lebenyét megőrizzük érnyélen, illetve a transzplantációhoz szükséges recipiens ereket megőrizzük.
36
Ezt követően, illetve részben párhuzamosan egy másik team laparotomiát végez. A feladatuk, hogy egy megfelelő hosszúságú jejunum szegmentumot izoláljanak, mely egy elég hosszú és erős érnyéllel és jó árkádrendszerrel rendelkezik. Ennek a jejunum kacsnak a reszekciója után megvarrják a jejuno-jejunális anasztomózist és tápláló jejunosztómát készítenek, majd zárják a hasat.
Ezt követően a nyakon először az enterális anasztomózisokat varrjuk meg. Rendszerint kaliber különbség van a jejunum és a garat között, melyet vagy a laterális garatfal öltésekkel való szűkítésével, vagy a bél anti-mezenteriális oldalának
rövidebbre
vágásával
oldunk
meg.
Mind
a
pharyngo-
37
jejunonostomiát,
mind
a
jejuno-oesophagostomiát
vég-
a-véghez
anasztomizáljuk 3/0-s tovafutó, felszívódó öltéssorral.
a. thyroidea sup. end-to-end v. jugularis externa end-to-end
Az enterális anasztomózisok után következik a műtét utolsó, de talán legnehezebb része: a mikró-ér anasztomózisok elkészítése. Ez történhet vég- a-véghez, vagy vég- az-oldalhoz és az ér mérete határozza meg, hogy a varrat tovafutó vagy csomós öltésekkel készül. A műtét e részét mikrosebészeti jártassággal rendelkező plasztikai sebész végzi.
38
Statisztikai vizsgálatok: A túlélési vizsgálatok során az irodalomból ismert eredményeket kaptunk. A 2 éves túlélés: 41%, 4 éves túlélés 33% lett (11. ábra).
Átlagos túlélés:
22,03 hó
Std. Error:4.819
95% CI: 12.59 – 31.48
Medián túlélés:
11 hó
Std. Error:3.066
95% CI: 4.99-17.01
11. ábra: Neoadjuváns kezelt felső harmadi nyelőcsőrákok KaplanMeier túlélési görbéje
39
A T stádium szerinti bontásban azt láttuk, hogy a különbség ugyan jelentős és a T3 stádium jobb túlélést jelent, de valószínű az alacsony esetszám miatt a különbség nem szignifikáns. Log- Rank test: p=0.29 (12. ábra).
Mean
Estimate
Std. Error
Median
95% C I
Estimate
Std. Error
95% C Interval
T3 n:13
27,308
7,373
12,857
41,758
13,000
15,458
,000
43,298
T4 n:15
12,825
3,728
5,517
20,133
7,000
2,390
2,315
11,685
12. ábra: Neoadjuváns kezelésen és reszekción átesett felső harmadi csoport Kaplan-Meier túlélési görbéi T stádium szerint bontva
40
Hasonló eredményt kaptunk a nyirokcsomó pozitivitás elemzése során is, azaz az No csoport túlélése jelentősen jobb, de ez az alacsony esetszám miatt nem éri el a szignifikancia mértékét. Log-Rank test: p=0.068 (13. ábra).
Mean
Estimate
Std. Error
Median
95% C I
Estimate
Std. Error
95% C Interval
N0 n:18
28,199
6,828
14,816
41,583
11,000
10,332
,000
31,251
N1 n:11
13,078
6,342
,647
25,509
4,000
1,503
1,054
6,946
13. ábra: Neoadjuváns kezelésen és reszekción átesett felső harmadi csoport Kaplan-Meier túlélési görbéi N stádium szerint bontva
41
A komplett remisszió természetesen ebben a csoportban is szignifikáns túlélésbeli javulást eredményezett. Log-Rank test: p=0.024 (14. ábra).
Mean Estimate
Std. Error
Median 95% C I
Estimate
Std. Error
95% C I
pCR n:14
32,958
7,761
17,746
48,170
31,000
22,585
,000
75,267
No pCR n:14
13,326
5,478
2,589
24,063
4,000
3,450
,000
10,762
14. ábra: Neoadjuváns kezelésen és reszekción átesett felső harmadi csoport Kaplan-Meier túlélési görbéi komplett remisszió (pCR) szerint bontva
42
Azonban amikor a magasabb pCR-val rendelkező felső harmadi csoportot hasonlítottuk össze a szintén neoadjuváns kezelés után reszekción átesett középső harmadi csoporttal, a korábban irodalomban leírt túlélésbeli különbség megszűnt. Log-Rank test: p=0,67 (15. ábra).
Mean(a)
Estimate
Std. Error
Median
95% C I
Estimate
Std. Error
95% C Interval
Cervical n:28
22,036
4,819
12,591
31,481
11,000
3,066
4,990
17,010
Middle n:43
20,998
4,320
12,531
29,465
8,000
1,895
4,285
11,715
15. ábra: Neoadjuváns kezelésen átesett felső és középső harmadi csoport Kaplan-Meier túlélési görbéi lokalizáció szerint bontva
43
III.4.
Megbeszélés A nyelőcsőrákok kezelésében mindig külön gondot jelentettek a felső
szakaszra lokalizálódó daganatok. Ezen lokalizációban a daganat már korábbi stádiumban is irreszekábilis, vagy csak kiterjesztett, magas mortalitású és morbiditású műtétekkel távolítható el /60, 62/. Éppen ezért valószínűleg ez a betegcsoport az, amelyik a legtöbbet profitálhat a műtétet megelőző CRT-ból és az ennek a sebészi reszekabilitást pozitívan befolyásoló hatásából. Ennek egyik jó példája, hogy a preoperatív kezelés hatására anyagunkban a hypopharinxot is involváló daganatok esetén szervkímélő műtét elvégzésére nyílt lehetőség. Nevezetesen, amennyiben a daganat a nyelőcsőbemenet szintjére lokalizálódott és a kezelés hatására a garat felől a nyelőcső felé húzódott vissza, gégemegtartó műtét tudtunk végezni, amennyiben pedig a nyelőcső területéről tűnt el a daganat, akkor nyelőcső reszekció nélkül laryngo-pharyngectomia volt a műtéti eljárás. Utóbbi esetben a tápcsatorna folytonosságát mikrosebészeti technika alkalmazása mellett szabad jejunum transzplantációval állítottuk helyre. Ezen új műtéti megoldások jelentős életminőségbeli javulást eredményeztek anélkül, hogy az onkológiai eredményességet rontották volna /68, 69, 70/. Amennyiben lokalizációja alapján eddig a legrosszabbnak definiált felső harmadi csoportot összehasonlítjuk a középső harmadi csoporttal látható, hogy a magasabb lokalizációjú daganatok érzékenyebben reagálnak a kezelésre /71/. Ezt támasztja alá az észlelt pCR-k szignifikánsan magasabb száma, mely mellett a két csoport reszekciós, és a műtétet lehetővé tevő regressziós rátája nem különbözött egymástól a multimodális kezelést követően.
Márpedig a túlélési vizsgálatok alapján a magasabb komplett
44
tumor regresszió szignifikáns túlélésbeli előnyt jelent /43-46, 52/. Ezt a megállapítást támasztja alá az is, hogy a korábbi eredményektől eltérően vizsgálatunkban a magasabb lokalizáció nem jelentett túlélésbeli hátrányt (15. ábra). Az irodalomban nem találtunk olyan tanulmányt, mely az előrehaladott nyelőcső laphámrákok kezelésénél a komplett remisszió és a lokalizáció összefüggését elemezte volna. De a saját eredmények alapján úgy tűnik, hogy a neoadjuváns kezelések során a későbbiekben a magasabb lokalizáció is prediktív faktorként szerepelhet, mint a kezelésre jobban reagáló típus és így akár kevésbé előrehaladott esetekben is képezheti CRT indikációját
a
nyelőcsőrák
mellkasbemenet
feletti
eseteiben.
Ennek
igazolására azonban nagyobb betegszámmal végzett vizsgálatra van szükség.
III.5.
Következtetések A felső harmadi nyelőcsőtumorok jobban reagálnak a neoadjuváns
kemo-radioterápiára, mint a mélyebben elhelyezkedő daganatok. Ezt támasztja alá, hogy ezeknél a tumoroknál az irodalmi adatokat lényegesen meghaladó arányú komplett remissziót észleltünk. A nagyfokú tumorméret csökkenés hatására az onkológiai eredményeket nem rontó, szervkímélő és életminőséget javító műtéteket vezettünk be. Mindezek hatására a lokalizációból fakadó túlélésbeli hátrány kiegyenlítődött.
45
IV. PREDIKTÍV FAKTOROK VIZSGÁLATA
IV.1. Bevezetés Mint azt láttuk, a preoperatív alkalmazott kemo-radioterápia és a sebészi reszekció kombinációja javítja a túlélést előrehaladott nyelőcső laphámrákok
esetében.
A
neoadjuváns
kezelés
azonban
több,
megválaszolandó kérdést is felvet: 1.
Kiket kezeljünk?
2.
Hogyan értékeljük a kezelést?
3.
A kezelést követően kiket és hogyan operáljunk?
4.
Hogyan csökkenthető a perioperatív halálozás?
5.
Kik profitálnak a multimodális kezelésből?
A daganatos betegek kezelésében is egyre inkább az egyénre szabott kezelés válik a „gold standard”-dá, mely a beteg általános állapotához, a daganat stádiumához igazítva határozza meg a lehető legoptimálisabb terápiát. A nyelőcsőrákok esetében a standard diagnosztikai módszerek segítségével felállítható a klinikai stádium (cTNM), mely alapján a multimodális
kezelés
szükségessége
eldönthető.
Mára
evidenciaként
világszerte a primeren nem reszekálható, azaz a nyelőcső fal külső rétegét elérő, vagy azt áttörő és a környező szerveket infiltráló (cT3-4) távoli metasztázissal nem rendelkező (cM0) tumorok esetén tartjuk a neoadjuváns kezelést szükségesnek /43-46, 52/. A diagnózis során a nyirokcsomó státusz felmérése ugyan komoly prognosztikai szereppel bír, de mivel a megfelelő lymphadenectomia a műtét obligát része, így a neoadjuváns kezelés indikációjában szerepe nem olyan lényeges /72/. 46
Azonban a multimodális kezelés bevezetése a perioperatív halálozás és morbiditás emelkedését eredményezte a standard sebészeti technikai alkalmazása ellenére /34-38/. Ennek a megemelkedett műtét utáni szövődményrátának a csökkentésére egyre nagyobb szerepet kap a rizikó analízis, mely a beteg általános állapotát hivatott felmérni. A lényege, hogy az általánosságban az operabilitás kérdését eldönteni hivatott klinikai vizsgálatok (laborvizsgálat, kardiológiai vizsgálat, légzésfunkciós vizsgálat stb.) eredményeit felhasználva pontrendszereket lehet felállítani. Ezek segítségével a betegek multimodális kezeléssel kapcsolatos rizikója megjósolható és magas, közepes és alacsony rizikójú csoportba osztva a betegeket. Kiszűrve a magas rizikójú csoportot ezen eseteknél definitív, kuratív célú onkológiai kezelés történik műtét nélkül. (emelt dózisú sugárkezelés (60-65Gy) és lehetőség szerint magasabb dózisú vagy ismételt kemoterápia) Ezen módszer alkalmazásával többen jó eredményekről, a műtét körüli halálozás lényeges csökkenéséről számoltak be /73, 74, 75/. Ha neoadjuváns kezelésről beszélünk, a nyelőcsőrákokkal kapcsolatban semmiképp nem kerülhetjük el a restaging problematikáját. (yTNM meghatározás) A kezelés hatására bekövetkező reakciók következtében (sugár okozta gyulladás, fibrózis, hegesedés) a kezelésre adott válasz nem ítélhető meg objektívan /55, 56/. Azaz a vizsgáló nem tudja megállapítani, hogy a látott kép aktív, élő daganatszövetet mutat, vagy már csak elhegesedett, elpusztult tumormasszát környező fibrózissal. A tumor regressziójának megítélésében segítségünkre lehetnek szubjektív tényezők, mint például a nyelési funkció javulása, a tumoros szakasz hosszának rövidülése. Azonban igazán objektív módszerként talán csak az utóbbi
47
időben széles körben vizsgált és egyre gyakrabban alkalmazott metabolikus válasz vizsgálata szolgálhat. Ennek lényege, hogy a kezelés előtt mért PET aktivitást hasonlítják össze a kezelést követő értékekkel és ennek az aktivitásának a csökkenése szolgál prognosztikai markerként és egyben objektív paraméterként a kezelés megítélésében /76, 77/. Az is egyértelmű, hogy egyébként reszekábilis esetekben a kezelésre nem reagáló betegek túlélési esélye rosszabb, mint ha csak sebészi kezelésben részesültek volna. Éppen ezért fontos olyan prediktív faktorok kutatása, melyek alapján a terápiára adott válasz megjósolható, mivel így a nem reagáló esetekben a felesleges, drága és mellékhatásoktól sem mentes onkológiai kezelés elkerülhető és a sebészi kezelés időveszteség nélkül elvégezhető. Az irodalomban ezzel kapcsolatban nagyon sok közlemény található, de ez is jelzi, hogy még nem sikerült általános érvényű, egyszerű és a mindennapi klinikai gyakorlatban is használható faktort azonosítani /7882/. A fenti ismeretek alapján egy prospektív vizsgálatot terveztünk, melynek célja az volt, hogy egyes molekuláris-biológiai markerek klinikai prediktív
értékét
elemezzük
a
kezelésre
adott
válasz
tekintetében.
Kiindulásul szolgált az az ismeret, hogy az onkológiai kezelés cytotoxikus hatása köztudottan különböző sejthalál utakon történik (nekrózis, apoptózis). Ezért olyan fehérjéket vizsgáltunk, melyek karakterisztikusan jellemzőek a két fő sejthalál útra. Előzetes Etikai Bizottsági engedély birtokában neoadjuváns kezelés megkezdése előtt nyelőcső tumorból származó biopsziákból vizsgálatuk anti-apoptótikus (Hsp 90, Hsp 16.2, Bcl-2), proapoptótikus (Bax), valamint nekrózis-indukáló (SOUL) fehérjék expresszióját,
48
hogy megbecsüljük ennek prediktív értékét a kezelésre adott válasz tekintetében. Ezen felül célkitűzésként szerepelt a különböző elhelyezkedésű daganatok eltérő válaszkészségének vizsgálata, azaz, hogy van e különbség a tumor elhelyezkedése alapján a kezelés hatására fellépő cytotoxikus válaszokban.
IV.2. Anyag és módszer 2005-2006-ban összesen 20 nyelőcső tumoros beteget vettünk be a vizsgálatba, akiknél az elvégzett diagnosztikus vizsgálatok neoadjuváns kezelés szükségességét igazolták. Minden betegnek cT3-4,N0-1,M0-1A stádiumú, lokálisan előrehaladott, a nyelőcső felső vagy középső szakaszán elhelyezkedő laphámrákja volt. Minden beteg részletes felvilágosítást követően
írásban
belegyezett
adatainak
a
vizsgálatban
történő
felhasználásába. A kivizsgálás minden esetben a rutinszerűen használt vizsgálatokat tartalmazta:
Nyelés
Rtg,
nyelőcső-tükrözés
biopsziával,
nyelőcső
endoszkópos-ultrahang vizsgálata, has és mellkasi CT, légcső-tükrözés. A kötelező szövettani mintavételen felül minden betegnél plusz szövettani mintavétel történt a tumorból, valamint az egészséges nyelőcsőszakaszból, majd ezekből meghatároztuk a különböző fehérjék expresszióját. A betegeknél ezt követően preoperatív kemo-radioterápia történt a korábban már leírt módon (~40 Gy besugárzás 1,8 Gy frakciókban és konkomittáló platina és 5-FU bázisú kemoterápia, lásd. I. táblázat).
A kezelés során
fellépő mellékhatásokat rögzítettük. (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0 /83/. Négy héttel a kezelést követően az
49
ismételt vizsgálatok során határoztuk meg a klinikai reszponz mértékét RECIST kritériumok alapján /84/. Hat-kilenc héttel az onkológiai kezelést követően a kezelésre reagáló betegeknél műtétet végeztünk és a reszekátum szövettani vizsgálata alapján meghatároztuk a patológiai reszponzot.
Metodika: Hsp 16.2 illetve SOUL fehérjék kimutatására szolgáló poliklonális antitestek preparálása Nyulakat immunizáltunk bőr alá több helyre beadott Freund adjuvánsban feloldott 100 pg rekombináns Hsp16.2/GST illetve SOUL/GST fehérje oldattal. (85,86) Ezt követően 4 újabb 50 pg-os emlékeztető injekciót adtunk 4 hetes periódusonként. Tíz nappal az utolsó injekciót követően történt a vérvétel és a kinyert anti-szérumot -20 C fokon tároltuk. Az IgG antitest kivonása és tisztítása a szérumból G-Sepharose fehérje kromatográfia (Sigma) segítségével történt. Immunoblott analízis Teflon/üveg homogenizátorban a szövettani mintákat hűtött 0,5 mM nátrium metavanadate, 1 mM EDTA és foszfátos proteáz gátló sós oldatában homogenizáltuk, majd centrifugáltuk. (87) Ezt követően Biuret módszer segítségével egyenlő 1mg/ml fehérje koncentrációjú mintákat hoztunk létre, és a fehérjéket SDS Page elektroforézis során szétválasztottuk (20 µg/lane) és nitrocellulóz membránra vittük fel. A membránokat 5% zsírtartalmú tejbe helyeztük 1 órára szobahőmérsékleten, majd az elsődleges antitestek 1:2000 hígítású elegyében hagytuk 4°C-on kb. 12 órán keresztül. A következő
50
elsődleges antitesteket használtuk: anti-Hsp 16.2, anti-SOUL, anti-Hsp 90 (Cell Signaling), anti-Bax (Cell Signaling) and anti-Bcl-2 (Cell Signaling). Ezt követően a mintákat torma-peroxidázzal konjugált másodlagos antitestek 1:5000 hígítású oldatába helyeztük 2 órára szobahőmérsékleten. A blottot kemilumineszcens
(enhanced
chemiluminescence,
ECL:
Amersham
Biosciences) előhívóval tettük láthatóvá. Az előhívott filmeket digitalizáltuk, majd
az
egyes
fehérjéket
jelző
csíkok
objektív
mérésére
ezek
pixelmennyiségét NIH Image J software segítségével értékeltük. Minden mérést négyszer megismételtünk. Statisztikai vizsgálat A statisztikai analízisre az SPSS for Windows szoftvert használtuk (v. 11.5; SPSS Inc., Chicago IL) Az eltérések összehasonlítására a Student-T tesztet használtuk, szignifikáns volt az eltérés ha p<0.05. IV.3. Eredmények Klinikai eredmények Összesen 20 lokálisan előrehaladott nyelőcső tumoros beteg részesült neoadjuváns célú kemo-radioterápiában (VIII. táblázat). VIII. Táblázat: Klinikai adatok Kor (év)
60 (41-69)
Daganat fogaktól mért távolsága (cm)
25 (17-31)
Férfi/Nő arány
16/4
T3/T4
11/9
N0/N1
6/14
Reszekció
13/20
R0 reszekció
9 51
A klinikai válasz 65% -os volt. E szerint 1 betegnél találtunk klinikailag komplett remissziót (5%), 12 betegnél a klinikai válasz részleges volt (60%). Öt esetben stabil (25%), 1 esetben pedig progresszív betegséget észleltünk (5%) és egy beteget veszítettünk el a kezelés során. (5%) Az onkológiai terápia során Grade 3-as, vagy 4-es gasztrointesztinális, hematológiai és pulmonális mellékhatásokat észleltünk, egy beteget vesztettünk el a kezeléssel összefüggő súlyos szeptikus állapot következtében. A teljes, vagy részleges remisszióban részesült betegeknél sebészi reszekciót végeztünk. A reszekátum szövettani feldolgozása során a következő eredmények születtek: pCR: 2 eset (10%), részleges remisszió: 11 esetben (55%). A 13 sebészi reszekció során 9 esetben R0 reszekció történt, perioperatív halálozásunk nem volt (IX. és X. táblázat).
IX. Táblázat: Klinikai és patológiai remisszió (20 beteg) Komplett remisszió Részleges remisszió Stabil betegség Progresszív betegség Kezeléssel összefüggő halálozás
Klinikai válasz 1 12 5 1 1
Patológiai válasz 2 11 5 1 1
X. Táblázat: Az onkológiai kezelés mellékhatásai
Grade 3-4 gasztrointesztinális mellékhatás 6/20 (30%) Grade 3-4 hematológiai mellékhatás
3/20 (15%)
Grade 3-4 pulmonális mellékhatás
3/20 (15%)
Kezeléssel összefüggő halálozás
1/20 ( 5%)
52
A lehetséges prediktív markerek vizsgálata Western-blottal Western-blot segítségével vizsgálatuk a 20 db nyelőcső- laphámrákos beteg tumoros
nyelőcsövéből
és
ugyanezen
20
beteg
ép,
tumormentes
nyelőcsövéből származó mintáját. A Hsp90, Hsp 16.2, SOUL fehérje, valamint a Bax és Bcl-2 fehérjék expresszióját elemeztük a klinikai válasz függvényében, a tumormentes szövettani mintákat használva kontrollként. A pro-apoptótikus Bax és az anti-apoptótikus Bcl-2 fehérjéknél az egyes fehérjék expressziója helyett a gyakorlatban széles körben használt arányt használtuk (Bax/Bcl-2). A klinikailag nem reagáló tumor minták kb. kétszer magasabb Hsp 90 és Hsp 16.2 expressziót mutattak a klinikailag jól reagáló csoporthoz viszonyítva, mely különbség mindkét fehérje tekintetében szignifikánsnak bizonyult (p=0.049 and p=0.019). A jó klinikai választ mutató csoporthoz képest a nem reagáló betegekből származó mintákban a SOUL fehérje expressziója szintén magasabb volt és alacsonyabb Bax/Bcl-2 arányt láttunk, azonban ezek a különbségek statisztikailag nem bizonyultak szignifikánsnak (p=0.247 and p=0.883) (14. ábra).
Normál szövet
Reagálók
Nem-reagálók
2
1
0 HSP16.2
SOUL
HSP90
p= 0,019*
p=0,247
p=0,049*
BAX/BCL-2 p=0,883
14. ábra: Fehérje expressziók a klinikai válasz tükrében 53
A patológiai vizsgálat eredményei jól korreláltak a klinikai eredményekkel. Azon minták, amelyek a szövettani vizsgálat során a neoadjuváns kezelésre jó reagálásúnak bizonyultak, fele olyan mértékű Hsp90 (p=0.0005) és Hsp16.2 (p=0.002), valamint 2/3 nagyságú SOUL (p=0.218) expressziót mutattak a nem reagálókhoz képest. Emellett alacsonyabb Bax/Bcl-2 arányt találtunk a nem reagálóknál, azonban hasonlóan a SOUL fehérje expressziójához ez sem volt szignifikáns (p=0.499), ellentétben a hő-shock fehérjék expressziójával (15. ábra).
Normál szövet
Reagálók
Nem-reagálók
4 3 2 1 0 HSP16.2 p=0.002*
SOUL
HSP90
p=0.218
p=0.0005*
BAX/BCL-2 p=0.499
15. ábra: A fehérje expressziók a patológiai válasz függvényében
Ezt követően a tumor lokalizációja alapján vizsgáltuk a mintákat és érdekes eredményt kaptunk. A felső harmadi tumorokból származó mintákban a dajka fehérjék (Hsp90 és Hsp16.2) expressziója szignifikánsan alacsonyabb, mint a mélyebben elhelyezkedő tumorokból származó bioptátumokban. (Hsp90 felső harmad vs. középső harmad p=0.006 és Hsp16.2 felső vs. középső p=0.012). A SOUL fehérje szintén szignifikánsan 54
alacsonyabb
mértékben
expresszálódott
a
felső
harmadi
nyelőcső
tumorokban (p=0.047). Noha a Bax/Bcl-2 arány alacsonyabb a lentebbi daganatoknál, a különbség ez esetben nem volt szignifikáns. (p>0.05) (16. és 17. ábra).
%
27-35 cm
19-26 cm
összes
300
200
100
1
0
HSP16.2 p=0.012
2
SOUL p=0.047
3
HSP90 p=0.006
4
BAX/BCL-2 p>0.05
16. ábra: Fehérje expressziók a tumor elhelyezkedésének függvényében
17. ábra: Fehérje expressziók Western-blot képe 55
IV.4. Megbeszélés Mára első szintű evidencia, hogy a lokálisan előrehaladott nyelőcső tumorok esetén a neoadjuváns kezeléssel kiegészített sebészi reszekció az elfogadott terápia, mely javítja a túlélést a csak sebészi kezeléssel szemben /43-46, 52, 88, 89/. Ezen vizsgálatok és meta-analízisek alapján azt is megállapíthatjuk, hogy a túlélés tekintetében a kezeléssel összefüggő, független prognosztikai faktornak a pCR bizonyult, melynek előfordulása 2030% /47, 51, 52/. Ugyanakkor nem minden beteg profitál a kezelésből, mivel vannak nem reagáló esetek is, ahol a kezelésből fakadó időveszteség és a fellépő mellékhatások tovább rontják a sebészi reszekció eredményeit. Ennek kapcsán napjainkban több tanulmány is megjelent, ahol olyan markereket kutattak, melyek segítségével a kezelésre adott válasz megjósolható. Az FDG-PET vizsgálat, mely a szöveti metabolizmus változásainak leképezésén alapul egy lehetséges módszernek tűnik a reszponz megjóslására, de az eredmények még nem egyértelműek /76, 90, 91/. Természetesen szérum elemeket is vizsgáltak hasonló céllal. Kim és munkatársai szérum CEA szintet vizsgálták, és azt találták, hogy az emelkedett CEA értékek a kiújulást jelezhetik előre, a szérumszint jól korrelál a viszcerális érintettséggel és a kezelésre csökkenő CEA szint jó klinikai választ jelez /92/. Egy másik tanulmány során azt találták, hogy az emelkedett plazma DNA szint sokkal megbízhatóbb indikátor a kiújulás jelzésében, mint a CEA /93/. Mások gén expressziós tömböket használtak annak alapján, hogy a rosszindulatú daganat tulajdonképpen a gének hibás expressziójának a következménye. Duong és munkatársai által végzett tanulmányban egy 32 génből álló panelt
56
azonosítottak és használtak a reszponz prediktoraként /94/. Azonban az irodalom áttekintése alapján úgy tűnik, a kezelésre adott válasz megjóslására leggyakrabban vizsgált faktorok molekuláris markerek, elsősorban olyan speciális fehérjék, melyek a sejtciklus szabályozásában, a sejtnövekedés regulációjában vagy az apoptózis útján történő sejthalálban játszanak szerepet /95/. A Bcl-2 és az ebbe a családba tartozó fehérjék a sejtek genotoxikus hatásokra bekövetkező viselkedését befolyásolják /96/. Amíg a Bcl-2 fehérje az apoptózist gátolja a mitokondriumokból a citokróm-c és hasonló fehérjék felszabadulásának a szabályozásával, addig a Bax fehérje pro-apoptótikus aktivitást mutat a külső mitokondriális membrán permeabilitásának a fokozásával /97, 98/. A hő-shock fehérjék (Hsp), vagy más néven dajkafehérjék a fehérjék egy olyan csoportja, mely jelen van minden sejtben minden életformában. Termelődésük akkor indukálódik, amikor a sejtet valamilyen környezeti stressz éri, például hő, hideg, vagy hypoxia formájában. Ezen proteinek anti-apoptótikus aktivitásáról, beleértve a kismolekulasúlyú dajkafehérjéket is, már többen beszámoltak /99-102/. Tulajdonképpen molekuláris dajkákról van szó, melyek az eredeti fehérje funkció és aktivitás megőrzésével segítik a sejt védekezését a különböző stresszhatásokkal szemben (pl.: hidrogén-peroxid, taxol) /85, 103, 104/. A stresszhatás azonban nem csak apoptózist, hanem nekrotikus sejthalált is okozhat. Szigeti és munkatársai korábban egy új, hem-kötő fehérjét (SOUL) azonosítottak, mely a sejtet nekrózis felé viszi el stressz-szituációban azáltal, hogy fokozza a mitokondriumok permeabilitását az átmeneti pórusok megnyitásával /105/. Vizsgálatunk során e fehérjék prediktív szerepét
57
vizsgáltuk, melyek jól reprezentálják a radio-kemoterápia toxikus hatására fellépő különböző sejthalál utakat. Nakamura és mtsai igazolták, hogy azoknál a radio-kemoterápián átesett betegeknél, akiknél pro-apoptótikus p21 fehérje expressziót tudtak kimutatni a túlélés szignifikánsan jobb, mint a p21 negatív eseteknél /106/. Más tanulmányok során azt tapasztalták, hogy az emelkedett survivin szint, mely egy apoptózis inhibitor és egyben a radio-kemoterápiával szembeni rezisztencia kulcsfaktora, a preoperatív kezelésre szoruló betegeknél szignifikánsan rosszabb túlélést eredményezett /107, 108/. Vizsgálatunkban ehhez hasonlóan az immunoblott assay vizsgálatok során mért proapoptótikus Bax/anti-apoptótikus Bcl-2 arány hasonló trendet mutatott, azaz alacsonyabb értékeket láttunk a kezelésre nem reagáló és magasabb értékeket a kezelésre reagáló esetekben. De a mért különbség, valószínűleg az alacsony esetszám miatt nem volt szignifikáns (14. és 15. ábra). Az inracellulárisan elhelyezkedő hő-shock fehérjék nagy mennyiségben expresszálódnak rosszindulatú daganatsejtekben és nélkülönözhetetlenek a daganatsejt túléléséhez. A Hsp90 különösen sokoldalú szerepet játszik a sejt regulációjában komplexeket képezve celluláris kinázokkal, transzkripciós faktorokkal és egyéb molekulákkal. Wu és kollégái bizonyították, hogy a Hsp90 szelektíven, magas koncentrációban expresszálódott nyelőcsőrákos szövetekben a normál, nem daganatos nyelőcső szövethez képest, és a Hsp90 fehérje gátlása csökkentette a daganatsejtek osztódását és viabilitását és fokozta a radioszenzitivitásukat /109/. A másik, általunk is vizsgált hő-shock fehérje egy kis- hő-shock fehérje
a Hsp16.2, mely
ezenkívül ismert még HSPB11 néven is /110/. A Hsp16.2 aggregátumokat
58
képez és a Hsp90-hez kötődik, ezzel erősítve az utóbbi fehérje hatását. A Hsp16.2 over- expressziója meggátolja a sejthalált úgy, hogy stabilizálja a mitokondriumok membrán rendszerét, aktiválja a Hsp 90 fehérjét, stabilizálja a lipid hidakat és aktiválja PI-3-kináz-Akt cytoprotektív rendszert /85/. Mind a hő-shock fehérjék, mind a kis- hő-shock fehérjék igazoltan szerepet játszanak
rosszindulatú
daganatok,
például
malignus
agytumorok
képződésében /111-114/. Továbbá igazolták azt is, hogy a rákos sejtekben történő over-expressziójuk növeli a tumor méretbeli növekedését és a radiokemoterápiával szembeni rezisztenciáját /99-102/. A rákos sejtekben mérhető magas Hsp expresszió megvédi ezeket a sejteket a gyors osztódáshoz kötődő spontán apoptózistól csakúgy, mint a kezelés generálta apoptózistól. Ezek azok a mechanizmusok, mely igazán fontossá teszik a Hsp fehérjék szerepét a tumor progresszióban és kezeléssel szembeni rezisztencia kialakításában /115/. A mi eredményeink is azt mutatták, hogy a nem reagáló esetekből származó mintákban mért Hsp 90 és Hsp 16.2 expresszió kétszerese volt a reagáló esetekből származó szövetekben mérteknek. Ugyanakkor a nekrózist elősegítő SOUL fehérje alacsonyabb szinten expresszálódott a remissziót nem mutató esetekben, ami felveti annak lehetőségét, hogy a jó klinikai válasz más jelátviteli úthoz kötött, azaz ezekben az esetekben az apoptózis szerepe fontosabb. Az eredmények mind a klinikai, mind az objektív, patológiai válasz tekintetében azonosak voltak. Mindezeken túl, az a megfigyelés, hogy az általunk vizsgált anyagban a vizsgált Hsp fehérjék (Hsp90 és Hsp16.2) a felső harmadi nyelőcső tumoroknál szignifikánsan alacsonyabb mértékben expresszálódtak a
59
mélyebb lokalizációhoz képest, különös jelentőséggel bír. Ugyanis ez egy lehetséges magyarázata annak a korábbi megfigyelésünknek, hogy ezek a daganatok jobban reagáltak a preoperatív radio-kemoterápiára /71/. Ezt támasztja alá az is, hogy ezeknél az eseteknél a SOUL is szignifikánsan alacsonyabb szinten expresszálódott, vagyis ezeknél a jobban reagáló tumoroknál a kezelés hatására szinte csak az apoptózis irányába vezető molekuláris szignálok érvényesültek. Ezek alapján azt is feltételezhetjük, hogy a cardia tumorok analógiájára a nyelőcső bemenet környéki daganatok tumorbiológiájukat
tekintve
eltérnek
az
alacsonyabban
elhelyezkedő
nyelőcső karcinómáktól és ezért eltérő kezelési elveket is igényelnek. (pl.: koraibb stádiumban is indokolt a neoadjuváns kezelés)
IV.5. Következtetések Nyelőcső- laphámrákok esetén ugyan jelenleg még nincs olyan prediktív marker a kezelések kimenetelének megjóslására, mely mindenki számára hozzáférhető és a klinikai gyakorlatban könnyen használható lenne, de ezzel kapcsolatban erőteljes kutatások folynak világszerte. (score rendszerek használata, metabolikus reszponz vizsgálata PET-tel, gén expressziós vizsgálatok) A neoadjuváns kezelés eredményessége különböző aktivációjú stressz mechanizmusokhoz köthető, mely eltérő jelátviteli utakon eredményezik a tumoros sejt halálát. Vizsgálatunk eredményei ígéretesek arra nézve, hogy endoszkópos
biopsziával
vett
tumormintákból
a
szignál-fehérjék
expressziójának meghatározásával a radio-kemoterápiára adott választ meg tudjuk jósolni. (magas Hsp szint esetén a kezelés valószínűleg hatástalan)
60
Ennek az a jelentősége, hogy egy ilyen jól használható prediktív faktor nagymértékben segíti az individualizált, betegre szabott terápia kialakítását és a kezelésre nem reagáló esetekben az onkológiai kezelés helyett a sebészi reszekció késlekedés nélkül elvégezhetővé válik. Ezen felül eredményeink egy lehetséges magyarázattal szolgálnak a felső harmadi daganatok magasabb pCR arányára és felvetik e tumorok külön entitásként
történő
kezelésének
szükségességét.
Azonban
ennek
bizonyítása, valamint e fehérjéknek a kezelés hatékonyságát előrejelző biomarkerként történő használhatósága az alacsony esetszám miatt még további vizsgálatokat igényel.
61
V.
ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK ÖSSZEFOGLALÁSA
1.
Magyarországon
elsőként
vezettük
be
a
neoadjuváns
radio-
kemoterápiát előrehaladott nyelőcső- laphámrákok kezelésére. 2.
Retrolektív vizsgálat során igazoltuk, hogy a neoadjuváns kezelés javítja a túlélést és a multimodális kezelésben részesültek között a pCR elérése szignifikánsan jobb túlélést biztosít.
3.
A kezelési eredmények alapján igazolódott, hogy a felső harmadi daganatok
érzékenyebben
kemoterápiára.
Ennek
alkalmazásával
a
reagálnak
a
következtében
lokalizációból
preoperatív
neoadjuváns
származó
túlélésbeli
radiokezelés hátrány
megszűnik. 4.
A nyaki elhelyezkedésű tumorok esetében az észlelt remisszió hatására új, szervkímélő műtéteket vezettünk be, melyek javították az életminőséget és nem rontották a hosszútávú eredményeket a korábbi standard műtétekhez képest.
5.
Prospektív vizsgálat során biokémiai módszerekkel olyan fehérjék vizsgálatát végeztük melyek a kezelés során létrejövő cytotoxikus hatások jelátviteli útjait reprezentálják. Eredményeink alapján úgy tűnik, hogy a kezelésre adott válasz tekintetében ezek a fehérjék a későbbiekben prediktív markerként szerepelhetnek.
6.
A fehérje vizsgálatok alapján lehetséges magyarázatot találtunk a nyaki lokalizációjú tumoroknál észlelt szignifikánsan magasabb pCR értékekre.
Vizsgálataink
felvetik
annak
lehetőségét,
hogy
tumorbiológiájuk alapján a nyaki nyelőcső daganatok eltérnek a mélyebb lokalizációjú nyelőcső karcinómáktól. 62
VI. IRODALOMJEGYZÉK
1.
Lerut T, Coosemans W, Decker G, De Leyn P, Nafteux Ph, Van Raemdonck D. Cancer of the esophagus and gastro-esophageal junction: potentially curative therapies Surg Oncol 2001; 10:113-22
2.
M.R.B. Keighley Gastrointestinal cancers Pharmacol Ther 2003; 18(Suppl.3):7-30
3.
A nyelőcső sebészete In: Kiss J Gasztroenterológiai sebészet; Medicina Könyvkiadó Budapest; 2002. pp:243-321
4.
Vörös A, Altorjay A, Nagy P, Jakkel T, Bohák A, Szántó I, Gamal EM, Kiss J. What kind of surgical radicality is justified in the treatment of esophageal and cardial carcinoma? Zentralbl Chir. 2001 Oct;126 (10):756-62
5.
Petri A, Horváth OP, Petri I, Imre J. Alkoholisták aránya nyelőcsőrákos betegek között Orv Hetil. 1980 Jun 15;121(24):1449-50.
6.
Cumar-Kottran-Robins: A pathológia alapjai Semmelweis Kiadó, Budapest, 1994, 482-484.
7.
Shaheen NJ, Richter JE. Barrett's oesophagus. Lancet. 2009 Mar 7;373 (9666):850-61.
8.
Stein HJ, Feith M, Feussner H. The relationship between gastroesophageal reflux, intestinal metaplasia and adenocarcinoma of the esophagus. Langenbecks Arch Surg. 2000 Aug;385 (5):309-16.
9.
Petri A, Imre J. Nyelőcsőrák achalasiás betegeken Orv Hetil. 1980 Jul 6;121 (27):1643-5.
10.
Szabó M, Pavlovics G, Papp A, Horváth ÖP. Hegrák kialakulása korrozív sérülés miatt subtotalisan resecált nyelőcsőben Magy Seb 2009. Ápr. 62 (2) 71-74
11.
P. Sorrentino et al: Prognostic Significance of Tumor Stage and Lymph Node I nvolvement in Thoracic Esophageal Cancer. In: J.R. Siewert, A.H.Hölscher (ed) Diseases of the esophagus SpringerVerlag Berlin Heidelberg1988 pp:709-713
12.
Piessen G, Mariette C, Triboulet JP. Cervical and upper-third thoracic oesophageal carcinoma: a single pathological entity? Ann Chir. 2005 Feb;130(2):86-91
in
Europe
Aliment
63
13.
Siewert JR, Stein HJ, Feith M, Bruecher BL, Bartels H, Fink U. Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western world. Ann Surg. 2001; 234(3): 360-7; discussion 368-9.
14.
Siewert JR, Ott K. Are squamous and adenocarcinomas of the esophagus the same disease? Semin Radiat Oncol. 2007 Jan; 17(1):38-44
15.
Oláh T, Szendrényi V. Esophageal operations with thoracoscopy Magy Seb. 2005 Dec;58 (6):373-7
16.
Luketich JD, Alvelo-Rivera M, Buenaventura PO, Christie NA, McCaughan JS, Litle VR, Schauer PR, Close JM, Fernando HC Minimally invasive esophagectomy: outcomes in 222 patients Ann Surg 2003; 238:486-495
17.
Law S, Kwong DL, Kwok KF, Wong KH, Chu KM, Sham JS, Wong J. Improvement in treatment results and long-term survival of patients with esophageal cancer: impact of chemoradiation and change in treatment strategy. Ann Surg. 2003; 238(3): 339-47; discussion 347-8.
18.
Fink U, Stein HJ, Wilke H, Roder JD, Siewert JR. Multimodal treatment for squamous cell esophageal cancer. World J Surg. 1995; 19(2):198204
19.
Wong R, Malthaner R Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with radiotherapy alone in localised carcinoma of the esophagus (Cochrane Review), in the Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford, Update Softwer
20.
Arnott SJ, Duncan W, Gignoux M, et al. Preoperative radiotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis using individual patient data (Esophageal Cancer Collaborative Group). Int. J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:579-83
21.
Fok M, Sham JS, Choy D, et al. Postoperative radiotherapy for carcinoma of the esophagus: a prospective, randomised controlled study Surgery 1993; 113:138-47
22.
Zieren HU, Muller JM, Jacobi CA, et al. Adjuvant postoperative radiation therapy after curative resection of squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: a prospective randomised study World J Surg 1995; 19:444-49
23.
Ando N, Iizuka T, Kakegawa T, et al. A randomized trial of surgery with and without chemotherapy for localized squamous carcinoma of the thoracic esophagus: the Japan Clinical Oncology Group study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114:205–9. 64
24.
Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med 1998; 339:1979–84
25.
Urschel JD, Vasan H, Blewett CJ. A meta-analysis of randomised controlled trials that compared neoadjuvant chemotherapy and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 2002; 183:274–9.
26.
Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359:1727–33
27.
Clark P Surgical resection with or without pre-operative chemotherapy in oesophageal cancer: an updated analysis of randomised control trial conducted by the UK Medical Research Council Upper GI Tract Cancer Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:126
28.
Lordick F, Ott K, Krause BJ, Weber WA, Becker K, Stein HJ, Lorenzen S, Schuster T, Wieder H, Herrmann K, Bredenkamp R, Höfler H, Fink U, Peschel C, Schwaiger M, Siewert JR. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol. 2007 Sep; 8(9):797-805.
29.
Stein HJ, Feith M, Siewert JR. Cancer of the esophagogastric junction. Surg Oncol. 2000 Jul; 9(1):35-41
30.
Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, RieraKnorrenschild J, Langer P, Engenhart-Cabillic R, Bitzer M, Königsrainer A, Budach W, Wilke H. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27(6):851-6
31.
DeMeester SR. Adenocarcinoma of the esophagus and cardia: a review of the disease and its treatment. Ann Surg Oncol. 2006 Jan;13(1):12-30.
32.
Geh JI, Bond SJ, et al Systematic overview of preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy trials in oesophageal cancer: evidence of a radiation and chemotherapy dose response Radiother Oncol. 2006 Mar; 78(3):236-44
33.
Esophagus. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997, pp 65-69.
65
34.
Ilson DH, Bains M, Ginsberg RJ, Kelsen DP Neoadjuvant therapy of esophageal cancer. Surg Oncol Clin N Am. 1997 Oct; 6(4):723-40.
35.
El Nakadi I, Van Laethem JL, Houben JJ, Gay F, Closset J, Van Houtte P, Danhier S, Limbosch JM, Lambilliotte JP, Gelin M. Squamous cell carcinoma of the esophagus: multimodal therapy in locally advanced disease. World J Surg. 2002 Jan;26 (1):72-8
36.
Meneu-Diaz JC, Blazquez LA, Vicente E, Nuno J, Quijano Y, LopezHervas P, Devesa M, Fresneda V. The role of multimodality therapy for resectable esophageal cancer. Am J Surg. 2000 Jun; 179(6):50813
37.
Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, Tiret E, Mantion G, Elias D, Lozach P, Ollier JC, Pavy JJ, Mercier M, Sahmoud T Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med. 1997; 337(3):161-7
38.
Visser BC, Venook AP, Patti MG Adjuvant and neoadjuvant therapy for esophageal cancer: a critical reappraisal. Surg Oncol. 2003;12(1):1-7
39.
Horváth Ö.P., Cseke L., Papp A., Varga G., Horváth G., Kalmár K.: A nyelőcső és a gyomorrák neoadjuváns kezelése Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. IV., 2. 41-45. 2000
40.
Horváth ÖP, Papp A, Kalmár K, Cseke L, Yousuf AF, Ésik O: A neoadjuváns kezelés eredményezte fejlődés a gasztrointesztinális daganatok sebészetében Magy Seb 2006;59:333-341
41.
Papp András: A nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelése MOTESZ Magazin 2007/1 19-24
42.
Papp A, Cseke L, Pavlovics G, Farkas R, Varga G, Márton S, Pótó L, Esik O, Horváth OP. A preoperatív kemo-radioterápia hatása az előrehaladott felső és középső harmadi nyelőcső laphámrákok kezelésében Magy Seb. 2007 Május-Június ;60(3):123-9
43.
Urschel JD, Vasan H A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg. 2003;185(6):53843
44.
Kaklamanos IG, Walker GR, Ferry K et al Neoadjuvant treatment for resectable cancer of the esophagus and the gastroesophageal junction: a meta-analysis of randomized clinical trials Ann Surg Oncol. 2003;10:754-761
66
45.
Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, Falchi AM, Craxì A, Cammà C Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis Gut, 2004; 53:925-930
46.
Greer SE, Goodney PP, Sutton JE, Birkmeyer JD. Neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal carcinoma: a meta-analysis Surgery, 2005;137:172-177
47.
Bidoli P, Spinazze S, Valente M, Zucali R, Prada A, Cantu G, Ravasi G, Santoro A, Bonadonna G: Combined chemotherapy+radiotherapy+ esophagectomy in squamous cell cancer of the esophagus. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990;9:110
48.
Fink U, Stein HJ, Bochtler H, Roder JD, Wilke HJ, Siewert JR: Neoadjuvant therapy for squamous cell esophageal carcinoma. Ann. Oncol. 1994;5:517
49.
Brücher BL, Becker K, Lordick F, Fink U, Sarbia M, Stein H, Busch R, Zimmermann F, Molls M, Höfler H, Siewert JR. The clinical impact of histopathologic response assessment by residual tumor cell quantification in esophageal squamous cell carcinomas Cancer. 2006 May 15;106(10):2119-27
50.
Urba SG, Orringer MB, Turrisi A, et al Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma J Clin Oncol 2001;19:305-313
51.
Berger AC, Farma J, Scott WJ et al Complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal carcinoma is associated with significantly improved survival J Clin Oncol 2005;23:4330-4337
52.
Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J; Australasian Gastro-Intestinal Trials Group. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis Lancet Oncol 2007 Mar;8(3):226-34
53.
Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Walz MK, Seeber S, Klump B, Budach W, Teichmann R, Schmitt M, Schmitt G, Franke C, Wilke H Chemoradiation with and whitout surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus J Clin Oncol 2005 Apr;23(10):2310-17
54.
Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al Randomised phase III trial in locally advanced esophageal cancer: Radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102) Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:130a (abstr 519)
67
55.
Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996;14:156–163
56.
Van Raemdonck D, van Cutsem E, Menten J, et al. Induction therapy for clinical T4 oesophageal carcinoma; a plea for continued surgical exploration. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997;11:828–837
57.
Li H, Zhang Q, Xu L, Chen Y, Wei Y, Zhou G. Factors predictive of prognosis after esophagectomy for squamous cell cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Jan;137(1):55-9.
58.
Doki Y, Ishikawa O, Takachi K, Miyashiro I, Sasaki Y, Ohigashi H, Murata K, Yamada T, Noura S, Eguchi H, Kabuto T, Imaoka S. Association of the primary tumor location with the site of tumor recurrence after curative resection of thoracic esophageal carcinoma. World J Surg. 2005 Jun;29(6):700-7.
59.
Shimada H, Matsubara H, Okazumi S, Isono K, Ochiai T Improved Surgical Results in Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A 40-year Analysis of 792 Patients J Gastrointest Surg (2008) 12:518– 526
60.
Saito R, Suzuki H, Motoyama S, Sasaki S, Okuyama M, Ogawa J, Kitamura M. A clinical study of surgical treatment of patients with carcinoma of the cervical esophagus extending to the thoracic esophagus. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2000 Jul;48(7):417-23
61.
Fujita H, Kakegawa T, Kawahara H, Yamana H, Shima I, Rikitake H, Hyodo M, Tsugane S. Questionable resection for carcinoma of the esophagus involving the trachea, bronchus and/or aorta--a comparative and multivariate analysis Kurume Med J. 1992;39(3):1839.
62.
Lam KH, Wong J, Lim ST, Ong GB. Surgical treatment of carcinoma of the hypopharynx and cervical oesophagus Ann Acad Med Singapore. 1980 Jul;9(3):317-22.
63.
Peracchia A, Bonavina L, Botturi M, Pagani M, Via A, Saino G. Current status of surgery for carcinoma of the hypopharynx and cervical esophagus. Dis Esophagus. 2001;14(2):95-7
64.
Wang HW, Chu PY, Kuo KT, Yang CH, Chang SY, Hsu WH, Wang LS. A reappraisal of surgical management for squamous cell carcinoma in the pharyngoesophageal junction. J Surg Oncol. 2006 May 1;93(6):468-76.
68
65.
Triboulet JP, Mariette C, Chevalier D, Amrouni H. Surgical management of carcinoma of the hypopharynx and cervical esophagus: analysis of 209 cases. Arch Surg. 2001 Oct;136(10):116470
66.
Orringer MB, Sloan H. Esophagectomy without thoracotomy J Thorac Cardiovasc Surg. 1978 Nov;76(5):643-54.
67.
McKeown KC. Total three-stage oesophagectomy for cancer of the oesophagus Br J Surg. 1976 Apr;63(4):259-62
68.
Horváth Ö.P., Cseke L., Papp A., Kalmár K., Varga G., Horváth G.: A gégemegtartó pharyngo-oesophagectomia helye a pharyngooesophagealis átmenet daganatainak sebészi kezelésében Magyar Sebészet 2000;53:189-192,
69.
Horvath OP, Cseke L,Kalmar K, Varga G, Horvath G Larynxpreserving pharyngo-esophagectomy after chemoradiation in the treatment of cancer of the pharyngo-esophageal junction. Ann Thorac Surg. 2001 Dec; 72(6): 2146-7
70.
Pavlovics G, Cseke L, Papp A, Tizedes G, Tabar BA, Horvath PO. Esophagus reconstruction with free jejunal transfer Microsurgery. 2006;26(1):73-7
71.
Papp A, Cseke L, Farkas R, Pavlovics G, Horvath G, Varga G, Szigeti A, Bellyei S, Marton S, Poto L, Kalmar K, Vereczkei A, Pozsgai E, Horvath OP. Chemo-radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Oesophageal Cancer-are Upper Third Tumours more Responsive? Pathol Oncol Res. 2009 DOI 10.1007/s12253-009-9206-5
72.
Zhang HL, Chen LQ, Liu RL, Shi YT, He M, Meng XL, Bai SX, Ping YM The number of lymph node metastases influences survival and International Union Against Cancer tumor-node-metastasis classification for esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus. 2009 Apr 15. [Epub ahead of print]
73.
Bartels H, Stein HJ, Siewert JR. Preoperative risk analysis and postoperative mortality of oesophagectomy for resectable oesophageal cancer Br J Surg 1998; 85:840-844
74.
Bartels H, Stein HJ, Siewert JR. Risk analysis in esophageal surgery Recent Results Cancer Res 2000; 155:89-96
75.
Abunasra H, Lewis S, Beggs L, Duffy J, Beggs D, Morgan E. Predictors of operative death after oesophagectomy for carcinoma Br J Surg 2005; 92:1029-1033
69
76.
Brücher BL, Weber W, Bauer M, Fink U, Avril N, Stein HJ, Werner M, Zimmerman F, Siewert JR, Schwaiger M. Neoadjuvant therapy of esophageal squamous cell carcinoma: response evaluation by positron emission tomography. Ann Surg. 2001 Mar;233(3):300-9.
77.
Brücher BL, Stein HJ, Zimmermann F, Werner M, Sarbia M, Busch R, Dittler HJ, Molls M, Fink U, Siewert JR. Responders benefit from neoadjuvant radiochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: results of a prospective phase-II trial Eur J Surg Oncol 2004;30:963-971
78.
Geh JI, Crellin AM, Glynne-Jones R Preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy in oesophageal cancer Br J Surg. 2001;88(3):33856
79.
Geh JI The use of chemoradiotherapy in oesophageal cancer Eur J Cancer. 2002;38(2):300-13
80.
Altojay A, Paar B, Sohar N, Kiss J, Szanto I, Sohar I Significance and prognostic value of lysosomal enzyme activities measured in surgically operated adenocarcinomas of the gastroesophageal junction and squamous cell carcinomas of the lower third of esophagus World J Gastroenterol. 2005;11(37):5751-6
81.
Bognár G, Ledniczky Gy, Imdahl A, Ihling C, Ondrejka P Neoadjuváns terápián átesett nyelőcső-rákos betegek prediktív faktorai Magy Seb 2006;59:20-26
82.
Sarbia M, Ott N, Pühringer-Oppermann F, Brücher BL. The predictive value of molecular markers (p53, EGFR, ATM, CHK2) in multimodally treated squamous cell carcinoma of the oesophagus. Br J Cancer. 2007 Nov 19;97(10):1404-8
83.
Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003 (http://ctep.cancer.gov), Publish Date: August 9, 2006
84.
Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, Verweij J, Van Glabbeke M, van Oosterom AT, Christian MC, Gwyther SG. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16
85.
Bellyei S, Szigeti A, Boronkai A, Pozsgai E, Gomori E, Melegh B, Janaky T, Bognar Z, Hocsak E, Sumegi B, Gallyas F Jr.: Inhibition of cell death by a novel 16.2 kD heat shock protein predominantly via Hsp90 mediated lipid rafts stabilization and Akt activation pathway. Apoptosis 2007, 12:97-112. 70
86.
Bellyei S, Szigeti A, Pozsgai E, Boronkai A, Gomori E, Hocsak E, Farkas R, Sumegi B, Gallyas F Jr.: Preventing apoptotic cell death by a novel small heat shock protein. Eur J Cell Biol 2007, 86:161-171.
87.
Tapodi A, Debreceni B, Hanto K, Bognar Z, Wittmann I, Gallyas F Jr., VarbiroG, Sumegi B: Pivotal role of Akt activation in mitochondrial protection and cell survival by poly(ADPribose) polymerase-1 inhibition in oxidative stress. J Biol Chem 2005, 280:35767-35775.
88.
Mariette C, Piessen G, Triboulet JP Therapeutic strategies in oesophageal carcinoma: role of surgery and other modalities. Lancet Oncol. 2007 Jun;8(6):545-53
89.
Lordick F, Stein HJ, Peschel C, Siewert JR. Neoadjuvant therapy for oesophagogastric cancer. Br J Surg. 2004 May;91(5):540-51
90.
Wieder HA, Brücher BL, Zimmermann F, Becker K, Lordick F, Beer A, Schwaiger M, Fink U, Siewert JR, Stein HJ, Weber WA. Time course of tumor metabolic activity during chemoradiotherapy of esophageal squamous cell carcinoma and response to treatment. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):900-8.
91.
Brücher BL, Swisher SG, Königsrainer A, Zieker D, Hartmann J, Stein H, Kitagawa Y, Law S, Ajani JA. Response to preoperative therapy in upper gastrointestinal cancers. Ann Surg Oncol. 2009 Apr;16(4):87886
92.
Kim YH, Ajani JA, Ota DM, Lynch P, Roth JA. Value of serial carcinoembryonic antigen levels in patients with resectable adenocarcinoma of the esophagus and stomach. Cancer. 1995 Jan 15;75(2):451-6
93.
Banki F, Yacoub WN, Hagen JA, Mason RJ, Ayazi S, DeMeester SR, Lipham JC, Danenberg K, Danenberg P, DeMeester TR Plasma DNA is more reliable than carcinoembryonic antigen for diagnosis of recurrent esophageal cancer. J Am Coll Surg. 2008 Jul;207(1):30-5
94.
Duong C, Greenawalt DM, Kowalczyk A, Ciavarella ML, Raskutti G, Murray WK, Phillips WA, Thomas RJ Pretreatment gene expression profiles can be used to predict response to neoadjuvant chemoradiotherapy in esophageal cancer Ann Surg Oncol. 2007 Dec;14(12):3602-9
95.
Gillham CM, Reynolds J, Hollywood D Predicting the response of localised oesophageal cancer to neo-adjuvant chemoradiation. World J Surg Oncol. 2007 Aug 23;5:97
71
96.
Khor LY, Desilvio M, Li R, McDonnell TJ, Hammond ME, Sause WT, Pilepich MV, Okunieff P, Sandler HM, Pollack A Bcl-2 and bax expression and prostate cancer outcome in men treated with radiotherapy in Radiation Therapy Oncology Group protocol 86-10. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):25-30
97.
Dlugosz PJ, Billen LP, Annis MG, Zhu W, Zhang Z, Lin J, Leber B, Andrews DW Bcl-2 changes conformation to inhibit Bax oligomerization. EMBO J. 2006 Jun 7;25(11):2287-96
98.
Krajewski S, Krajewska M, Shabaik A, Miyashita T, Wang HG, Reed JC. Immunohistochemical determination of in vivo distribution of Bax, a dominant inhibitor of Bcl-2. Am J Pathol. 1994 Dec;145(6):1323-36
99.
Sreedhar AS, Csermely P: Heat shock proteins in the regulation of apoptosis: new strategies in tumor therapy: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2004, 101:227-257.
100. Rogalla T, Ehrnsperger M, Preville X, Kotlyarov A, Lutsch G, Ducasse C, Paul C, Wieske M, Arrigo AP, Buchner J, Gaestel M: Regulation of Hsp27 oligomerization, chaperone function, and protective activity against oxidative stress/tumor necrosis factor alpha by phosphorylation. J Biol Chem 1999, 274:18947-18956. 101. Arrigo AP: sHsp as novel regulators of programmed cell death and tumorigenicity. Pathol Biol (Paris) 2000, 48:280-288. 102. Mehlen P, Kretz-Remy C, Preville X, Arrigo AP: Human hsp27, Drosophila hsp27 and human alphaB-crystallin expressionmediated increase in glutathione is essential for the protective activity of these proteins against TNFalpha-induced cell death. EMBO J 1996, 15:2695-2706 103. Kappe G, Franck E, Verschuure P, Boelens WC, Leunissen JA, de Jong WW: The human genome encodes 10 alpha-crystallinrelated small heat shock proteins: HspB1-10. Cell Stress Chaperones 2003, 8:53-61. 104. Haslbeck M, Buchner J: Chaperone function of sHsps. Prog Mol Subcell Biol 2002, 28:37-59. 105. A. Szigeti, S. Bellyei, B. Gasz, A. Boronkai, E. Hocsak, O. Minik, Z. Bognar, G. Varbiro, B. Sumegi, F. Gallyas Jr. Induction of necrotic cell death and mitochondrial permeabilization by heme binding protein 2/SOUL FEBS Letters, 580;27: 6447-6454 106. Nakamura T, Hayashi K, Ota M, Ide H, Takasaki K, Mitsuhashi M. Expression of p21(Waf1/Cip1) predicts response and survival of esophageal cancer patients treated by chemoradiotherapy. Dis Esophagus. 2004;17(4):315-21 72
107. Rödel F, Hoffmann J, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, Weiss C, Günther K, Schick C, Sauer R, Rödel C. High survivin expression is associated with reduced apoptosis in rectal cancer and may predict disease-free survival after preoperative radiochemotherapy and surgical resection. Strahlenther Onkol. 2002 Aug;178(8):426-35 108. Kato J, Kuwabara Y, Mitani M, Shinoda N, Sato A, Toyama T, Mitsui A, Nishiwaki T, Moriyama S, Kudo J, Fujii Y. Expression of survivin in esophageal cancer: correlation with the prognosis and response to chemotherapy. Int J Cancer. 2001 Mar 20;95(2):92-5 109. X.Wu, A Wanders, P Wardega, B Tinge, L Gedda, S Bergstrom, L Sooman, J Gullbo, M Bergqvist,P Hesselius, J Lennartsson and S Ekman: Hsp90 is expressed and represents a therapeutic target in human oesophageal cancer using the inhibitor 17-allylamino-17demethoxygeldanamycin British Journal of Cancer (2009) 100, 334 – 343 110. Vos MJ, Hageman J, Carra S, Kampinga HH. Structural and functional diversities between members of the human HSPB, HSPH, HSPA, and DNAJ chaperone families. Biochemistry 2008 Jul 8;47(27):7001-11. 111. Sun Y, MacRae TH: The small heat shock proteins and their role in human disease. FEBS J 2005, 272:2613-2627. 112. Kang SH, Fung MA, Gandour-Edwards R, Reilly D, Dizon T, Grahn J, Isseroff RR: Heat shock protein 27 is expressed in normal and malignant human melanocytes in vivo. J Cutan Pathol 2004,31:665671. 113. Hauser P, Hanzely Z, Jakab Z, Olah L, Szabo E, Jeney A, Schuler D, Fekete G, Bognar L, Garami M: Expression and prognostic examination of heat shock proteins (HSP 27, HSP 70, and HSP 90) in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 2006, 28:461-466. 114. Pozsgai E, Gomori E, Szigeti A, Boronkai A, Gallyas F Jr, Sumegi B, Bellyei S. Correlation between the progressive cytoplasmic expression of a novel small heat shock protein (Hsp16.2) and malignancy in brain tumors. BMC Cancer. 2007 Dec 21;7:233 115. Ciocca DR, Rozados VR, Cuello-Carrio´n FD, Gervasoni SI, Matar P, Scharovsky OG. 2003. Heat shock proteins 25 and 70 in rodent tumors treated with doxorubicin and lovastatin. Cell Stress Chaperones 8: 26–36.
73
VII. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezúton szeretném megköszönni mindenki segítségét, aki munkám során és ennek a dolgozatnak az elkészítésében segítségemre volt.
Elsőként Horváth Örs Péter Professzor Úrnak, aki megszerettette velem a gasztroenterológiai sebészetet, ezen belül is a nyelőcső sebészetét. Köszönöm a műtétek elsajátításában nyújtott segítségét és türelmét. Köszönet a fáradhatatlan és mindvégig töretlen bíztatásért a kutatások és publikációk megvalósítására és azt az atyai és mindenre kiterjedő támogatást, melyet mindvégig kaptam Tőle.
Köszönöm a Sebészeti Klinika minden dolgozójának, akik a műtétek, vizsgálatok és a beteganyag feldolgozásában segítségemre voltak. Külön szeretném megköszönni dr. Cseke Lászlónak, hogy a kezdetektől fogva tudásával és barátságával önzetlenül mellettem állt és támogatott. Dr. Varga Gábornak, Dr. Vereczkei Andrásnak és Dr. Kalmár Katalinnak hogy tudásukkal és barátságukkal mindvégig segítettek eddigi munkám során és bíztattak,
amikor
elbizonytalanodtam.
Köszönöm
Csorbicsné
Szabó
Hortenziának, hogy az endoszkópiák során bármikor segítségemre volt. Köszönöm Csapó Veronikának a dolgozat formai kivitelezésében nyújtott segítségét és egész eddigi munkám során a nekem nyújtott támogatását. Külön köszönet Pótó László Tanár Úrnak, aki a statisztika terén nyújtott pótolhatatlan segítséget.
74
A társszakmák közül köszönöm az Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet minden munkatársának a munkáját, melyet ezen rendkívül nehéz beteganyag kezelése során nyújtottak, külön kiemelve Dr. Márton Sándor segítőkész
támogatását
és
barátságát.
Szintén
köszönet
illeti
az
Onkoterápiás Intézet dolgozóit, akik nélkül ez a munka nem születhetett volna meg. Külön köszönöm dr. Bellyei Szabolcs, Dr. Farkas Róbert, Dr. Szigeti András és Dr. Pozsgay Éva munkáját, akik az onkológiai kezelések kivitelezése mellett önzetlen barátsággal segítettek a biokémiai vizsgálatok és az egész munkám során.
És végül, de nem utolsónak szívből és hálásan köszönöm Édesanyámnak, Édesapámnak, feleségemnek Dórinak és fiaimnak, Bencének és Máténak azt, hogy bíztak bennem és mindent megtettek, hogy ez a dolgozat elkészüljön. Köszönöm a megértésüket a sokszor tőlük elvett idő miatt, köszönöm az irányomban mutatott szeretetüket és türelmüket melyek nélkül ez a dolgozat soha nem készült volna el.
75
VIII. KÖZLEMÉNYEK ÉS ELŐADÁSOK JEGYZÉKE A PhD témaköréhez kapcsolódó előadások jegyzéke Magyar 1.
A. Papp, L. Cseke, G. Horváth: Complete pathological remission after neoadjuvant therapy in T4N1 squamous cell oesophageal cancer, Fiatal Sebészek Angol Nyelvű Fóruma, Szeged, 1998
2.
Papp A, Cseke L, Varga G, Kalmár K, Horváth G, Horváth ÖP: Az előrehaladott nyelőcsőrák neoadjuváns kezelése A Magyar Kemoterápiai Társaság XIV. Konferenciája, Hajduszoboszló, 1999
3.
Papp A.,Cseke L,Varga G,Kalmár K,*Horváth G, Horváth ÖP Az előrehaladott nyelőcsőrák neoadjuvans kezelése Fiatal Onkológusok Fóruma, Pécs,2001
4.
Papp András., Cseke László, Varga Gábor, Horváth Gábor, Horváth Örs Péter Felső és középső harmadi nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelési eredményeinek összehasonlító vizsgálata MST Kongresszus, Budapest, 2002
5.
Papp A., Cseke L., Horváth G., Horváth Ö.P. Felső és középső harmadi nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelési eredményeinek összehasonlító vizsgálata MGT 45. Nagygyűlése, Balatonaliga, 2003
6.
Papp András, Cseke László, Varga Gábor, Kalmár Katalin, Horváth Gábor, Márton Sándor, Horváth Örs Péter Előrehaladott nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelésével szerzett tapasztalataink – a felső harmadi daganatok jobban reagálnak? MGT 46. Nagygyűlése, Balatonaliga, 2004
7.
Papp A., Cseke L., Varga G., Kalmár K., Márton S., Horváth G., Pótó L. , Horváth Ö.P. Rosszindulatú nyelőcsődaganatok miatt végzett reszekciók klinikánk anyagában MST Kongresszus, Pécs, 2004
8.
Papp A, Cseke L, Ésik O, Horváth ÖP A neoadjuváns chemoradiotherapia javítja a túlélést előrehaladott nyelőcső laphámrákok esetén MST Kísérletes Sebészeti Szekció XX. Jubileumi Kongresszusa, Hajduszoboszló, 2005
9.
Papp A., Cseke L., Varga G., Kalmár K., Vereczkei A, Márton S., Horváth G., Pótó L., Horváth Ö.P. Rosszindulatú nyelőcsődaganatok miatt végzett reszekciók klinikánk anyagában MGT 47. Nagygyűlése, Balatonaliga, 2005
76
10.
Papp A., Cseke L., Horváth G., Varga G.,Márton S., Potó L., Ésik O., Horváth Ö.P. A preoperatív kemo-radioterápia hatása az előrehaladott felső és középső harmadi nyelőcső laphámrákok kezelésében MST Kongresszus, Budapest, 2006
11.
Papp A. Neoadjuváns kezelés a nyelőcsőrákok kezelésében A sebész szempontjai MOTESZ Konszenzus Konferencia, Budapest, 2006
12.
Papp András Komplett patológiai remisszió neoadjuváns kemoradioterápiát követően hypopharynxot is involváló nyelőcső laphámrák esetében FIGAMU, Kecskemét, 2007
13.
Papp András, Cseke László, Farkas Róbert, Pavlovics Gábor, Varga Gábor, Márton Sándor, Pótó László, Ésik Olga, Horváth Örs Péter A neoadjuváns kemo-radioterápia előnyei a nyaki lokalizációjú előrehaladott nyelőcső laphámrákok sebészi kezelésében MST Kísérletes Sebészeti Szekció Kongresszusa, Pécs, 2007
14.
Papp András, Cseke László, Farkas Róbert, Bellyei Szabolcs, Varga Gábor, Szigeti András, Boronkai Árpád, Miszlai Zsuzsanna, Dérczy Katalin, Pozsgai Éva, Mangel László , Horváth Örs Péter A kemoradioterápia hatékonysága és tumor asszociált fehérjék közötti összefüggés vizsgálata előrehaladott nyelőcső-laphámrákos betegeknél MST Kongresszus, Debrecen, 2008
77
Nemzetközi 1.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, G. Horváth, Ö.P. Horváth: Combined chemoradiotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patients with advanced oesophageal carcinoma – our initial experiences 8th World Congress of ISDE, Sao Paolo 2001, Brasil
2.
A. Papp Complete pathological remission after neoadjuvant therapy in T4 squamous cell oesophageal cancer involving the left mainstem bronchus VI. Congress of ESS, Budapest, 2002, Hungary
3.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, G. Horváth, S. Márton, O.P. Horváth Chemo-radiotherapy in locally advanced oesophageal cancer - are upper third tumours more responsive? 12th Congress of the European Society of Surgical Oncology, Budapest, 2004, Hungary
4.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, K. Kalmár, G. Horváth, S. Márton, O.P. Horváth Chemo-radiotherapy in locally advanced oesophageal cancer - are upper third tumours more responsive? 9-th. World Congress of ISDE, Madrid, 2004, Spain
5.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, O. Ésik, S. Márton, L. Pótó,O.P. Horváth Upper third esophageal cancers has superior sensitivity to chemoradiotherapy than mid third tumors – a new prognostic point of view 10th World Congress Of ISDE, Adelaide, 2006, Australia
6.
S Márton., V Juhász., L. Bogár, A. Papp, L. Cseke, T Kőszegi.:Perioperative Monitoring Of C-Reactive Protein in Patients with Oesophageal Tumour Resection. 10th World Congress Of ISDE, Adelaide,2006, Australia
7.
A. Papp, L. Cseke, G. Pavlovics, R. Farkas, S. Márton, G. Varga, L. Pótó ,O.P Horváth Locally advanced squamous cell cancer of the cervical oesophagus: the role of the multimodal therapy, European Society of Esophagology. Dublin 2007, Ireland
8.
A. Papp, L. Cseke, G. Pavlovics, R. Farkas, S. Márton, G. Varga, L. Pótó ,O.P. Horváth Locally advanced squamous cell cancer of the cervical oesophagus: the role of the multimodal therapy 11th World Congress Of ISDE, Budapest,2008, Hungary
9.
R. Farkas, Sz. Bellyei, A. Szigeti, Á. Boronkai, P. Kovács , Z. Sebestyén, K. Dérczy, É. Pozsgai, A. Papp, L. Cseke, K. Hideghéty, O. Ésik, O. P. Horváth, L. Mangel Predictors of response to chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma: Association of tumor related protein expression with outcome of neoadjuvant treatment 11th World Congress Of ISDE, Budapest,2008, Hungary
78
A PhD témaköréhez jegyzéke
kapcsolódó
idézhető
absztraktok
Magyar: 1.
Papp A, Cseke L, Varga G, Horváth G, Horváth ÖP: Felső és középső harmadi nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelési eredményeinek összehasonlító vizsgálata Magy. Seb. 55, 122, 2002 június
2.
Papp A, Cseke L, Varga G, Kalmár K, Márton S, Horváth G, Horváth ÖP: Rosszindulatú nyelőcsődaganatok miatt végzett reszekciók klinikánk anyagában Magy. Seb. 57,184,2004 június
3.
Juhász V., Márton S., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L., Horváth Ő.P., Kőszegi T.,:Daganat miatt nyelőcsőreszekción átesett betegek műtét utáni mortalitásának vizsgálata Magyar Sebészet Volume 59, (2006) 242-243.
4.
Márton S., Juhász V., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L, Cseke L, Kőszegi T.:Nyelőcső tumoros betegeknél a kemo-radio terápia befolyásolja-e a posztoperatív mortalitást? Magyar Sebészet Volume 59, August (2006) 268-269.
5.
Márton S., Juhász V., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L, Cseke L, Kőszegi T.:A tápláltsági állapot biokémiai paraméterei előrejelzik-e a posztoperativ mortalitást, daganat miatt végzett nyelőcső reszekciót követően?Magyar Sebészet Volume 59, August (2006) 269.
6.
Papp András, Cseke László, Farkas Róbert, Bellyei Szabolcs, Varga Gábor, Szigeti András, Boronkai Árpád, Miszlai Zsuzsanna, Dérczy Katalin, Pozsgai Éva, Mangel László, Horváth Örs Péter A kemoradioterápia hatékonysága és tumorasszociált fehérjék közötti összefüggés vizsgálata előrehaladott nyelőcső-laphámrákos betegeknél Magy. Seb. 2008, 61(3) 180-81
Nemzetközi: 1.
Cseke L., Papp A., Tavakoli A., Horváth G., Ö.P. Horváth: Our initial experiences with chemoradiotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer. Z. Gastroenterologie 1999. 37. 408.
2.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, G. Horváth, S. Márton, O.P. Horváth: Chemo-radiotherapy in locally advanced oesophageal cancer - are upper third tumours more responsive? Eur J Surg Oncol. 2004 March;30(2) IF: 1.882
79
3.
A. Papp, L. Cseke, G. Varga, K. Kalmár, G. Horváth, S. Márton, O.P. Horváth: Chemo-radiotherapy in locally advanced oesophageal cancer - Are upper third tumours more responsive? Dis Esophagus 2004 May Suppl 17:A41 (Abstract) IF:0797
4.
Kalmar K, Kaposztas Zs, Papp A, Varga G, Cseke L, Horvath OP Gastro-oesophageal cancer in hungary-new methods in upper-gi surgery at the universityof Pecs Jap J Gastr Surg, 2004; 37(7) 1055
5.
S Márton., V Juhász., L. Bogár, A. Papp, L. Cseke, T Kőszegi.:Perioperative Monitoring Of C-Reactive Protein in Patients with Oesophageal Tumour Resection. 10th World Congress Of ISDE Adelaide Abstract Book, 2006
6.
A. Papp, L Cseke, G Varga, O. Esik, S. Márton, L. Pótó, OP. Horvath:Upper Thirds Esophageal Cancers Has Superior Sensitivity To Chemo-radiotherapy Than Mid Third Tumors-A New Prognostic Point of View. 10th World Congress Of ISDE Adelaide Abstract Book, 2006
7.
Juhász V., Márton S., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L., Kőszegi T.:Examination of postoperative mortality in tumour patients after eosophagectomy. Intensive Care Medicine Volume 32 Supplement 1 September 2006. S46. IF: 3,724
8.
Márton S., Juhász V., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L., Kőszegi T.:Effects of preoperative chemoradiotherapy in cancer patients undergoing oesophagectomy. Intensive Care Medicine Volume 32 Supplement 1 September (2006) S46. IF: 3,724
9.
A. Papp, L. Cseke, G. Pavlovics, R. Farkas, S. Márton, G. Varga, L. Pótó,O.P. Horváth: Locally Advanced Squamous Cell Cancer of the Cervical Oesophagus: the Roll of the Multimodal Therapy Irish Journal of Medical Science Volume 176 september 2007 Supplement 5 S 197 IF:0.290
80
A PhD témaköréhez kapcsolódó idézhető közlemények jegyzéke Magyar 1. Horváth Ö.P., Cseke L., Papp A., Kalmár K., Varga G., Horváth G.: A gégemegtartó pharyngo-oesophagectomia helye a pharyngooesophagealis átmenet daganatainak sebészi kezelésében Magyar Sebészet 53., 189-192, 2000. 2. Horváth Ö.P., Cseke L., Papp A., Varga G., Horváth G., Kalmár K.: A nyelőcső és a gyomorrák neoadjuváns kezelése Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. IV., 2. 41-45. 2000. 3. Márton S., Szakmány T., Molnár Zs., Papp A., Kőszegi T.:Thoracotomiával és thoracotomia nélkül végzett nyelöcsőrezekciós műtétek hatásának vizsgálata a korai posztoperatív szakban. Aneszt Int Ter (2003) 39-46. 4. Horváth Ors P, Papp A, Kalmár K, Cseke L, Yousuf AF, Esik O A neoadjuváns kezelés eredményezte fejlődés a gasztrointesztinális daganatok sebészetében Magy Seb. 2006 Oct;59(5):333-41 5. Papp András: A nyelőcsőrákok neoadjuváns kezelése MOTESZ Magazin 2007/1 19-24 6. Papp A, Cseke L, Pavlovics G, Farkas R, Varga G, Márton S, Pótó L, Esik O, Horváth OP. A preoperatív kemo-radioterápia hatása az előrehaladott felső és középső harmadi nyelőcső laphámrákok kezelésében Magy Seb. 2007 Május-Június ;60(3):123-9. 7. Szabó M, Pavlovics G, Papp A, Horváth ÖP. Hegrák kialakulása korrozív sérülés miatt subtotalisan resecált nyelőcsőben Magy Seb 2009. Ápr. 62(2) 71-74 Nemzetközi: 1. Marton S, Szakmany T, Papp A, Cseke L, Horvath PO. Does transthoracic compared to transhiatal resection alter the early postoperative course of oesophagectomy? Dis Esophagus. 2005;18(3):155-9. IF: 0.936 2. Pavlovics G, Cseke L, Papp A, Tizedes G, Tabar BA, Horvath PO. Esophagus reconstruction with free jejunal transfer. Microsurgery. 2006;26(1):73-7. IF:0.882 3. Marton S, Ghosh S, Papp A, Bogar L, Koszegi T, Juhasz V, Cseke L, Horvath PO. Effect of glutamine in patients with esophagus resection Dis Esophagus. 2009 Aug 28. [Epub ahead of print] DOI: 10.1111/j.14422050.2009.01007 IF:1.404 81
4. Papp A, Cseke L, Farkas R, Pavlovics G, Horvath G, Varga G, Szigeti A, Bellyei S, Marton S, Poto L, Kalmar K, Vereczkei A, Pozsgai E, Horvath OP. Chemo-radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Oesophageal Cancer-are Upper Third Tumours more Responsive? Pathol Oncol Res. 2009 Sep 17. [Epub ahead of print] DOI 10.1007/s12253-0099206-5 IF:1.26
82
Nem a PhD témaköréhez kapcsolódó absztraktok jegyzéke Magyar: 1.
Szántó Z, Papp A, Molnár FT: Bioimpedancia mérése mellkassebészeti gyakorlatbanMagyar Sebészet 52 1999.
a
2.
Papp A, Szántó Z,Molnár FT: Bioimpedancia mérése a mellkason Magyar Sebészet 52 1999.
3.
Szántó Z,Papp A, Ferenc A, Molnár FT, Röth E: Trachea pótlása Gore-tex grafttal állatkísérletes modellen Magyar Sebészet 32. 2000.
4.
Vereczkei A., Papp A., Nemes J., Horváth Ö.P.:Laparoscopos adrenalectomiával elért eredményeink. Magyar Sebészet, 35, LIII Suppl., 2000.
5.
Papp A., Vereczkei A., Lantos J., Horváth Ö.P.: Különböző intraperotineális CO2 nyomások hatása a vérzési időre lépsérülések esetén. Magyar Sebészet Suppl. 31, 2001.
7.
Papp A, Szakály P, Baumann J, Biki B, Kalmár Nagy K: Kétségbe vonható sebészi dogmák és a kombinált hasnyálmirigy veseátültetés Magy. Seb. 55, 128, 2002 június
8.
Kalmár Nagy K, Baumann J, Papp A: Súlyos májruptúrák sebészi ellátásának tanulságai Magy. Seb. 55, 147, 2002 június
9.
Kalmár Nagy K, Szakály P, Kelemen D, Afshin T, Papp A, Sajjadi S, Biki B, Baumann J: Sebészi technikai tényezők hatása veseátültetések eredményeire Magy. Seb. 55, 200, 2002 június
10.
Papp A., Vereczkei A., Feussner H., Schneider A., Seitz T., Horváth Ö.P.: A műtősnőt érő statikus megterhelés ergonómiai vizsgálata laparoszkópos cholecystectomia során. Magy. Seb. 57,142,2004. június
11.
Szakály P, Kalmár Nagy K, Kelemen D, Cseke L, Papp A, Horváth ÖP: Háromszáz veseátültetés tapasztalatai. Magy. Seb. 57,106,2004 június
12.
Kalmár Nagy K, Papp A, Imre M, Heigl P, Horváth ÖP: Klatskin tumorok sebészi kezelése Magy. Seb. 57,154,2004 június
83
Nemzetközi 1.
Szántó Z, Papp A, Ferencz A, Molnár FT, Horváth ŐP. Tracheal replacement with composite grafts in dogs. Eur Surg Res 2000; 32; 93.IF: 0.782
2.
Szántó Z, Papp A, Ferencz A, Molnár FT, Horváth ŐP, Rőth E. Electrical bio-impedance imaging in traumatology. Eur Surg Res 2000; 32; 103.IF: 0.782
3.
Z. Szanto, A. Papp, A. Ferencz, E. Röth And T.F. Molnar Tracheal Replacement With Semisynthetic Composite Grafts In Dogs.The International Journal Of Arteficial Organs 2000; 23 IF: 1.072
4.
Varga G., Papp A., Király Á*., Horváth Ő.P The hypertensive lower esophageal sphincter: is it a responce to gastroesophageal reflux? early reuslts Surg Endosc 2002 Suppl. (Abstract) IF:2,122
5.
A. Papp, A. Vereczkei , J.Nemes, Ö.P.Horváth: Laparoscopic adrenalectomy: suprasplenic, transperitoneal approach on the left side Surg Endosc 2003 Suppl (Abstract) IF:2,122
6.
L Cseke, A Papp, G Varga, S Márton, E Kálmán, ÖP Horváth Does telescopic esophagogastrostomy prevent reflux after esophagectomy for cancer? 10th World Congress of ISDE Adelaide Abstract Book, 2006
7.
Juhász V., Márton S., Bogár L., Papp A., Cseke L., Kőszegi T.:Comparison of inflammatory response after oesophagectomy and extensive abdominal surgery. Intensive Care Medicine Volume 32 Supplement 1 September (2006) S46 IF: 3,724
8.
Juhász V., Márton S., Tóth I., Bogár L., Papp A., Cseke L., Kőszegi T.:Examination of the effect of parenteral glutamine on intlammatory response after oesopahectomy. Intensive Care Medicine Volume 33 Supplement 2 (2007) S217 IF: 3,724
84
Nem a PhD jegyzéke
témaköréhez
kapcsolódó
közlemények
Magyar 1.
Vereczkei A., Papp A., Nemes J., Horváth Ö.P.: Laparoszkópos adrenalectomiával szerzett tapasztalataink 25 eset kapcsán Orv. Hetil. 2000. 141., 6. 281-284.
2.
Papp,-Andras; Cseke,-Laszlo; Tamas,-Molnar-F; Walter,-Otto; Weninger,-Csaba; Horvath,-Ors-Peter: Magas nyomasu gaz okozta nyelocsoserules.Magy-Seb. 2002 Apr; 55(2): 97-9
3.
Csiszér Eszter dr., Walter Klepetko dr., Papp András dr., Karlócai Kristóf dr., Baráth Zoltán dr., Füzesi Katalin dr., és Lang György dr Az első tüdő- és szívátültetés magyar betegen cystas fibrozisban Orvosi Hetilap 2002, 143. Évfolyam, 25. Szám, 1515-1519
4.
Szakaly P, Kalmar NK, Kelemen D, Cseke L, Afshin T, Kassai M, Papp A, Sajjadi GS, Horvath OP.: 300 vesetranszplantáció eredményei Magy Seb. 2003 Oct;56(5):193-9.
5.
Lang György, Vadász Pál, Czebe Krisztina, Oláh Csaba, Furák József, Papp András, Csekeő Attila, Klepetko Walter: Donortüdők kiemelése Magyarországon- az első két év eredményei Magy. Seb. 2004 aug 57(4):195-201
6.
Ember A, Yousuf AF, Kalmár K, Papp A, Esik O, Horváth OP. Complete regression after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced gastric cancer causing peritonitis carcinomatosa--a case report Magy Seb. 2006 Dec;59(6):445-9
Nemzetközi 1.
Vereczkei, Ö.P. Horváth, A. Papp, J. Nemes: Suprasplenic, transperitoneal approach for laparoscopic adrenalectomy on the left side Langenbeck`s Arch. of Surg. 467-469, 385, 7, 2000.IF:1,770
2.
Ö. Senbaklavaci, W. Wisser, E. Deviatko, A. Papp, W. Klepetko: Lungentransplantation (indikationen, Technik, Ergebnisse) In:H.W.Waclawiczek, O. Boeckl Standards in der Chirurgie 2000, 98101
3.
Horváth Ö.P., Vereczkei A., Papp A.:: Left sided laparoscopic adrenalectomy with a new transperitoneal approach. Video review of surgery. 14-15, XVII, 1, 2000.
85
4.
Kambiz Sarahrudi, Angelo Carretta, Wilfried Wisser, Ömer Senbaklavaci, Meinhard Ploner, Petra Neuhauser, Michael Dobrovits, Gabriel Miwai Marta, Andras Papp and Walter Klepetko The value of switching from cyclosporine to tacrolimus in the treatment of refractory acute rejection and obliterative bronchiolitis after lung transplantation Transpl Int (2002) 15: 24-28 IF:2,049
5.
Papp A, Vereczkei A, Horvath OP, Szabo Z.:A new technique for laparoscopic left adrenalectomy. Surg Technol Int. 2002 Sep;10:115-7
6.
Papp A, Vereczkei, Lantos J, Horvath OP.:The effect of different levels of peritoneal CO2 pressure on bleeding time of spleen capsule injury. Surg Endosc 2003 July;17:1125-28 IF:2.122
7.
Kalmár K, Káposztás Z, Varga G, Cseke L, Papp A, Horváth OP: Comparing aboral versus oral pouch with preserved duodenal passage after total gastrectomy: does the position of the gastric substitute reservoir count? Gastric Cancer. 2008;11(2):72-80
8.
Andras Papp, Hubertus Feussner, Thomas Seitz Heiner Bubb Armin Schneider,A Ors Peter Horvath, and Andras Vereczkei, Ergonomic Evaluation of the Scrub Nurse’s Posture at Different Monitor Positions During Laparoscopic Cholecystectomy Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 19(2):165-169, April 2009. IF:0.575
Nem a PhD témaköréhez kapcsolódó előadások jegyzéke Magyar: 1.
Papp A, Szántó Z,Molnár FT: Bioimpedancia mérése a mellkason 1999. XVII. Magyar Kísérletes Sebészeti Kongresszus Szeged,1999
2.
Papp A., Vereczkei A., Nemes J., Horváth Ö.P. Benignus mellékvese adenomák laparoscopos enucleatiója MST Endoscopos Szekció, Gyöngyös,1999
3.
Papp András; Afshin Tavakoli; Kalmár Nagy Károly Vena basilica antepositio egy általánosan el nem terjedt “vascular access” lehetőség Magyar Transzplantációs Társaság Kongresszusa, Keszthely, 1999
4.
Papp A., Vereczkei A., Lantos J., Horváth Ö.P.: Különböző intraperotineális CO2 nyomások hatása a vérzési időre lépsérülések esetén XVIII. Magyar Kísérletes Sebészeti Kongresszus Pécs,2001.
86
5.
Papp András, Szakály Péter, Kalmár Nagy Károly Kkis populációt ellátó5transzplantációs központ eredményeinek összefoglalása Magyar Transzplantációs Társaság Kongresszusa Lilafüred, 2001
6.
Papp A, Szakály P, Baumann J, Biki B, Kalmár Nagy K: Kétségbe vonható sebészi dogmák és a kombinált hasnyálmirigy veseátültetés MST, Budapest, 2002
7.
Papp A, Kalmár Nagy K: A máj és epebetegségek sebészete és a májtranszplantáció Hepatológiai nap, Pécs, 2002
8.
Papp A., Vereczkei A., Feussner H., Schneider A., Seitz T., Horváth Ö.P.: A műtősnőt érő statikus megterhelés ergonómiai vizsgálata laparoszkópos cholecystectomia során. MST, Pécs, 2004
Nemzetközi: 1.
Varga G., Papp A., Király Á*., Horváth ÖP. The hypertensive lower esophageal sphincter: is it a responce to gastroesophageal reflux? Early reuslts. EAES Congress 2002 Lisbon, Portugal
2.
A. Papp, A. Vereczkei , J.Nemes, Ö.P.Horváth: Laparoscopic adrenalectomy: suprasplenic, transperitoneal approach on the left side EAES Congress 2003 Glasgow, Scotland, UK
3.
A.Papp, G. Varga, L. Cseke, Á. Király, ÖP Horváth. Gastroesophageal reflux progressing to achalasia - report of three cases EAES Congress 2005 Velence Italy
Részvétel kutatási pályázatokban: 1.
Horváth ÖP, Cseke L, Kalmár K, Papp A, Varga G: Módszerek a nyelőcsőrák sebészi kezelése eredményeinek javítására ETT 2003
2.
Horváth ÖP, Ember I, Ésik O, Süle N, Papp A, Varga G, Kalmár K: A preoperativ chemo- illetve chemo-radiotherápiára adott válasz előjelzésének vagy korai megítélésének kidolgozása a betegszelekció javítására nyelőcső-gyomor és végbélrák kezelésében ETT 2006
87
