a központi idegrendszer prion betegségei: DNS nélküli infekció
Prof. Illés Zsolt
1800-as évek, Anglia
Robert Bakewell of Leicestershire juhok szelektív „inbred” tenyésztése Suffolk juhok: ataxia, viselkedészavar: agresszivitás (scrap) „scrapie” a juhokkal együtt a világ minden részére
1930-as évek: juhagyból egyéb betegségre vakcina masszív scrapie epidémia scrapie agyszövettel átvihető
1900-as évek, Sziklás-hegység, USA
scrapie-hez hasonló betegség: nyérc, őz, szarvas
1959. Bill Hadlow London: Wellcome Museum of Medicine scrapie (juh)
kuru (ember)
kuru a scrapie humán megfelelője? kuru is átvihető (fertőző)?
kuru
Pápua Új-Guinea
a Fore törzs asszonyaiban: prodroma: fejfájás, ízületi fájdalom 2-3 hónap múlva a lábak remegnek majd az egész törzs tremora, járászavar, ataxia elkent beszéd kényszernevetés
az 1950-es évek végére a Fore nők harmada meghalt
Dr. Carleton Gajdusek és Dr. Vincent Zagas
„katim na kukim na kaikai” „cut it up, cook and eat”
kuru: szakrális kannibalizmus rokon halottak elfogyasztása nők, gyermekek: agy és szervek férfiak: izmok (hús)
kuru: a scrapie humán megfelelője? a scrapie átvihető. átvihető a kuru is? 1962. Gajdusek és Joe Gibbs kuru betegek agyszövetével fertőznek csimpánzokat. két éven belül kuruhoz hasonló halálos betegség.
1976. Gajdusek Nobel-díjat kap
(B. B. Blumberggel)
1920-as évek, Németország: a század eleje óta észlelt ritka agybetegség (1-2:106)
Hans Creutzfeldt 1920. 11 éves lány, egy évtizedes lefolyás (?!)
Alfons Jakob 1921. további esetek 1922. Walther Spielmeyer Creutzfeldt-Jakob betegség
Alfons Jakobban felmerül a transzmisszió lehetősége. Negyven évvel Gajdusek előtt elvégzi a Nobel-díjas (kuru) kísérletet CJD betegek agyával.
1970-es évek. Iatrogén CJD
(kb. 300 eset)
1974. cornea graft után 18 hónappal intraoperatív EEG, CJD betegen is elektródákat sterilizálják ugyanebben a kórházban két operált beteg: CJD az elektródákat NIH-be: csimpánz kísérlet, CJD
növekedési hormon cadaver hipofízisekből: egy recipiens több ezer hipofízisből CJD epidémia, közel száz beteg azóta.
dura mater graft cadaverből
Juh, nyérc, majom, egér, ember: agyi kontaminációval terjed. Az ágens minden mikrobát elpusztító folyamatot túlél… (formalin, detergens, forralás, UV irradiáció) A fertőző ágens láthatatlan: ELMI nem mutatja ki… A legkisebb vírus passzázsát gátló filteren is átjut… Fertőző, de nem ragályos… Nem fertőz anyatejen keresztül…
1950-80. CJD misztérium
Nem vált ki immunválaszt… Látencia akár 50 év is lehet (kuru, iatrogén CJD)… Minimális dózis elég, de a dózis fontos…
1954. Sigurdsson. Lassú vírus betegség…
1982. Stanley Prusiner proteáz-rezisztens fehérje a scrapie állatok agyában, kóros konformációjú protein, mely neuront pusztít.
„small proteinaceous infectious particles that resist inactivation by procedures which modify nucleic acids”
PRION
1990-91. egészségesekben is: prion protein (PrPC) konformáció változás: aggregálódik (PrPSc)
PrPSc képes a normál proteint kórossá konformálni.
PrPSc
PrPC
PrPSc
PRNP-deficiens egér rezisztens prion betegségre:
PrPSc normál PrPC szükséges a betegséghez!
1997. Nobel-díj a tizedik, aki egyedül kapta Stanley Prusiner
„for his discovery of prions – a new biological principle of infection”
mi ez a protein?!
minden emlősben jelen van, nagyfokban homológ: valamilyen alapvető funkció? az agyban fontos: itt expresszálódik
de: hiánya (PRNP-KO egér) nem jár fenotípussal!
potenciálisan letális agyi fehérje – de miért?
funkció tisztázatlan 1. rezet köt, és a sejtfelszínről ezt követően endocitózis: réz recycling receptora? 2. fokozott PrPC expresszió: oxidatív stresszel szemben fokozott védelem: szuperoxid dizmutáz? 3. kaszkád része: szignál átviteli molekula? proteineket köt (pl. Bcl-2, plazminogén, CD56) Brucella Hsp-60-nal lép kapcsolatba baktérium receptor? „danger signal” molekula?
genetic transmissible spongiform encephalopathies (gTSE) 4 ismétlődés octapeptid
inzerció
aszparagin/ aszpartát
253 AA PRNP-gén
129 Val
D178N
glutamin/ lizin
E200K
Met
GerstmannSträussler Scheinker (GSS) cerebelláris ataxia spasztikus paraparesis hosszú lefolyás (5-11 year)
amiloid plakkok
Fatális familialis inszomnia (FFI) inszomnia (no REM) szimpatikus túlműködés (talamusz AV, MD)
CreutzfeldtJakob (CJD) demencia myoclonus
sporadikus iatrogén genetikus (herediter)
BSE (bovine spongiform encephalitis) 1986. az első hat klinikai eset feltehetően addig már 50.000 1990es 180.000 pusztult el átlagban 5 év inkubáció az első éven belül takarmány gyanúba 1988. augusztus: az összes fertőzött szarvasmarha elpusztítása
1990. Specified Bovine Offals Ban szarvasmarha és borjú agy nem kerülhet az emberi ételláncba túlzott óvatosság: emberi CJD étellel majmot nem fertőz!
a BSE más mint a többi prion betegség… macska takarmányba is bekerül: több mint hetven házimacska megbetegszik állatkertben: csítah, puma, ocelot, tigris kutya nem mi lesz az emberrel?
1996. március: hat brit beteg újfajta prion betegségben halt meg média hisztéria: milliók halálát jósolják megtiltják a 30 hónaposnál idősebb szarvasmarhák fogyasztását az EU betiltja a brit szarvasmarha importot 1997-ben a csont felhasználását is megtiltják a brit szarvasmarha üzlet romokban a kormány felkészül a humán BSE epidémiára…
vCJD 148 brit 8 francia 1 egyéb miért ezekben a betegekben? a diétás szokások nem különböznek a rokonoktól vegetáriánus is van köztük mind methionin homozigóta homozigóta fogékonyabb? heterozigóták hosszabb inkubáció? vérkészítmények? vakcinák?
klinikum
sCJD
vCJD
átlagos életkor túlélés korai pszichiátriai dementia, myoclonus
60 év 70 % <6 hónap szokatlan tipikusan korán
29 év mind >7 hónap gyakori gyakran késői
fájdalmas szenzoros cerebelláris ataxia hyperkinézis EEG MR liquor pathológia tonsilla 129 polimorfizmus
ritka sokban szinte mind 60 % specifikus BG, putamen 14-3-3: 90 % nincs amiloid negatív homo- és hetero
gyakori mindben szinte mind aspecifikus pulvinar (thalamus) 14-3-3: 50 % sok plakk pozitív mind M/M
EEG sporadikus Creutzfeldt-Jakob betegségben (60 %, későn is jelentkezhet)
generalizált bi- vagy trifázisos periódikus éles hullám komplexek 1-2/s frekvenciával
sCJD
vCJD
pulvinar tünet: tünet: „hokiütő” bazális ganglion: caudatus fej Pulvinar szenzitivitás: 78% „hokiütő” putamen (bal parietalis cortex) specificitás: 95 %
157 scan szenzitivitás: specificitás:
36 eset 67 % 93 %
szenzitivitás: specificitás:
78% 95 %
prion törzsek természetesen előforduló variánsok
proteináz K emésztés
különböző fenotípussal: inkubációs idő neuropathológia
sporadikus iatrogén
129:
vCJD
MM bármi MM MV VV
humán PrP transzgén egérben: propagálnak megtartják a jellemzőket BSE (szmarha) és vCJD (humán) ugyanaz a prion törzs
„seed” kristályosodás
prion biológiai és epidemiológiai láncreakció PrPSc
PrPC
PrPC
PrPSc PrPC
PrPSc
PrPSc
PrPC
PrPC
PrPSc
PrPSc
„transmissible dementias”
kuru, CJD, GSS, FFI
1. szivacsszerű neuron degeneráció (spongiform vacuolation) 2. neuron pusztulás 3. asztrocita proliferáció
kuru
scrapie
CJD
BSE
Johns Hopkins University: 2/2000 Alzheimer eset egyéb prion betegségek? FFI-t sokáig nem tartották prion betegségnek (atipikus fenotípus és minimális spongiform elváltozások) még az élesztőgombának is van prionszerű proteinje (Cell, 2005)!
terápia alapvető szempont: 1. PrPC szükséges: hiányában nincs prion betegség, vagy a folyamat gátolható 2. PrPC hiánya nem jár fenotípussal
PrPC terápiás target lehet elvileg minden törzs ellen hatásos
gén expresszió gátlása stabilizáció kis ligandokkal (mint transthyretin esetében) anti-PrP ellenanyagok: perifériás inokuláció esetén hatásos probléma: vér-agygát penetráció, immun tolerancia
„There is another Nobel Prize somewhere in this field.”
Clarence Gibbs
Strain switch
Strain perpetuation
PrPC
PrPC
PrPC
PrPC
„seed”
Strain incompatibility
PrPC
„seed”
„seed”
Bill Hadlow
Carleton Gajdusek
D. Carleton Gajdusek Harvard Medical School
„My father, Karl Gajdusek, was a Slovak farm boy from a small village village.. ..,, who had left left… … to emigrate to America before WWI, WWI,… …and married my mother, Ottilia Dobroczki Dobroczki.. Her parents had also come, each alone, as youthful immigrants from Debrecen, Hungary to America America… …Because of my mother’s unquenchable interest in literature and folklore, my brother and I were reared listening to Homer, Hesiod, Sophocles, Plutarch and Virgil long before we learned to read read..”
1966. Tikvar Alper Nature. Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid acid? ?
1967. Griffith J.S. Nature. Self replication and scrapie. Protein?
1970--80 1970 80--as évek. Familiáris CJD Líbiából emigrált zsidók között 3030-szor gyakoribb CJD. CJD kb. 55-6 % %--a halmozódik a családban. Autoszomális domináns öröklésmenet.
Gének?
