Tolna Megyei Önkormányzat Balassa János Kórháza Pathologiai Osztály
A jól differenciált gastrointestinalis neuroendocrin tumorok prognosztikai lehetőségei rutin pathologiai feldolgozás során Cifra János Bogner Barna
Magyar Onkológusok Társasága XXVIII. Kongresszusa 2009 november 14.
Bevezetés A NET-ok ritka daganatok (incidencia 1-2/100.000 lakos/év), általában a gyomor-bél traktusban, thymusban, hasnyálmirigyben és tüdőben fordulnak elő. Legelső leírásuk több mint 100 éves. Korábbi elnevezésüket a carcinoid tumort Obendorfer használta először. (Obendorfer S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie, 1907; 1:425429.) Korábban neuroektodermalis eredetűnek gondolták őket, azonban újabb kutatások szerint mindhárom csíralemezből származhatnak. A hátterükben lévő molekuláris mechanizmusok nem tisztázottak, előbél eredetű NET-ok gyakoribbak MEN 1 sy-ban (11q13), középbél eredetű NET-ban mutattak ki jellegzetesen a 18. kromoszómán több szakaszon deletiót.
Osztályozásuk I. Hagyományos osztályozás – 1963 – a kiindulási szerv vérellátását vette alapul: 1. Előbél eredetű - a. coeliaca – atípusos carcinoid syndroma. 2. Középbél eredetű – a. mesenterica sup. – klasszikus carcinoid syndroma. 3. Utóbél eredetű – a. mesenterica inf. – általában nem okoz carcinoid syndromát. II. Hormonális aktivitás szerint: szerotonin, hisztamin, katecholamin, prosztaglandin, kalcitonin, motilin, gasztrin (Zollinger–Ellison sy.), inzulin (hypoglicaemia), ACTH, CRH (Cushing sy.), GHRH (acromegalia), Substance P, VIP, CGRP stb. termelő daganatok. III. Klinikopathológiai osztályozás – WHO 2000 – még nem terjedt el általánosan. Megszüntette a carcinoid tumor elnevezést és helyette a neuroendocrin tumort használja.
Benignus viselkedés
• • • • •
hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió, <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat enteroglukagontermelő daganat.
Bizonytalan viselkedés
• • • • •
hormontermelő vagy nem hormontermelő, mucosára és submucosára terjed, érinvázió, >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), szerotonintermelő daganat, enteroglukagontermelő daganat.
Jól differenciált endokrin daganat
Jól differenciált endokrin carcinoma
Rosszul differenciált endokrin carcinoma
Alacsony grádusú malignitás, mély szöveti invázió vagy metasztázis
Magas grádusú malignitás: kis (közepes) sejtes carcinoma
Célkitűzések A carcinomákkal ellentétben, melyeknél a tumor differenciáltsága a morfológia alapján pontosan előrejelezhető, NET-ok esetében ez nem így van. Ezért sokáig indolens daganatoknak tartották őket, mai álláspont szerint dignitásukat biológiai viselkedésük határozza meg. Munkánkban az anyagunkban előforduló GI NET-ok prognosztikai lehetőségeit vizsgáltuk a betegek további sorsa függvényében. Olyan jól használható, könnyen értékelhető és gazdaságos prognosztikai faktorokat kerestünk, melyekkel a tumor majdani viselkedése könnyen megjósolható. Ezeken belül is különös hangsúlyt helyeztünk az érinvázióra, melynek kimutatása a daganat egyes sajátosságai miatt problémás.
Anyag és módszer A TMÖBJK és BMK anyagában a 2001 – 2009 között előforduló GI NET-at vizsgáltuk, a vizsgálatból kihagytuk az extraintestinalis NET-at és a 2 cm alatti appendix NET-at (ez utóbbiak kifejezetten benignus viselkedése miatt). TMÖBJK anyagából 18 eset, BMK anyagából 14 eset, összesen 32 eset. Vizsgált prognosztikai faktorok: méret lokalizáció és multiplicitás proliferációs aktivitás – grade (ENETS) infiltráció mélysége nyirokcsomó metastasisok vascularis invázió (nehézségei, kimutathatóság fokozása)
Előfordulás Nemzetközi adatok: Férfi Nő
Incidencia: 0,76/100.000 0,50/100.000
Átlagéletkor 54 49 7
7
Saját adat: Férfi: 63% Nő: 37%
6
5 5
5 4
Férfi
3
Férfi: 60,8 Nő: 65,7
5 5
2
2
Nő
2
1
1 0 >20
21-30 31-40
41-50 51-60
61-70
71<
A viszonylag kicsi esetszám miatt az ez utáni statisztikák fenntartással kezelendők. Irodalmi adatok szerint az 5 éves átlagos túlélés 50% körül van. Megfigyelték nem NET-ok kialakulásának nagyobb valószínűségét is. A betegek 40%-a a műtét óta meghalt. Egy életben lévő, áttét nélküli betegnek száraz köhögése van – carcinoid sy.? Egy prosztata és egy petefészek tumoros beteg.
A daganat mérete Felfedezéskor a daganat mérete 1 cm és 12 cm között volt: <2 cm 2-5 cm 5-10 cm >10 cm
21,8% (n=7) 46,87% (n=15) 25% (n=8) 6,25% (n=2)
37,5% 50%
Túlélés
A daganat mérete
1
3
5
7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap
r=0,1503 Ez alapján a tumor méretét részlegesen fontos prognosztikai jelnek tartjuk.
A daganat lokalizációja és multiplicitása
Gyomor Vékonybél Vakbél Vastagbél Végbél
18,75% 34,37% 25% 15,62% 6,25%
(n=6) (n=11) (n=8) (n=5) (n=2)
Mortalitás Nemz.adat (5 éves túlélés) 17% 49% 28% 55% 37% 42% 50% 50% 72%
r=0,2464 A daganat lokalizációja, nem mutatott jelentősebb összefüggést a későbbi prognózissal.
Összesen 3 esetben (2 gyomor I. típus és 1 ileum) lokalizációban volt többgócú a folyamat.
Proliferációs aktivitás és grade (ENETS) Grade
Mitózisszám/10HPF
Ki67 index (2000 tumorsejtben)
G1
<2
<2
G2
2 – 20
3 – 20
G3
> 20
> 20
Az ENETS GEP NET grade beosztása. G1 G2 G3
62,5% (n=20) 12,5% (n=4) 25% (n=8)
Mortalitás 15,8% 50% 87,5%
Túlélés
Proliferációs aktivitás és grade (ENETS)
1
3
5
7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap
r=0,6662 A GI NET-ok grading-je a fentiek alapján egy nagyon jól használható prognosztikus faktor.
A lokális invázió mélysége Submucosa Muscularis propria Subserosa Serosát áttörte
6,25% 28,1% 46,9% 18,7%
(n=2) (n=9) (n=15) (n=6)
30% halt meg 30% halt meg 66,67%% halt meg
Túlélés
A lokális invázió mélysége
1 3
5 7
9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap
r=0,2856 Ennek alapján jó prognosztikus faktornak tartjuk. Könnyen megítélhető.
Nyirokcsomó áttétek Eseteink 56%-ban (17 eset) történt nyirokcsomó eltávolítás. Az eltávolított nyirokcsomók között az esetek 76,47%-ban (13 eset) legalább egy áttétes volt. A pozitív nyirokcsomóval rendelkező esetekben a betegek 38.5%-a a műtét óta meghalt. Metastatikus nyirokcsomók száma: 1 nycs. 5 eset 2-5 nycs. 5 eset 5+ nycs 3 eset Az egynél több áttétes nyirokcsomóval rendelkező betegek 50%-a a műtét óta eltelt idő alatt meghalt. Ez alapján kijelenthetjük, hogy az áttétes nyirokcsomók száma egy jó prognosztikus faktor, könnyen megítélhető.
Vascularis invázió Eseteink 65%-ban volt kimutatható vascularis invázió. A vascularis inváziót mutató betegek mortalitása 45%, a többieké 30%. Vascularis invázió mellett: az esetek 50%-ban perineuralis inváziót is találtunk ebben a csoportban találhatók a nagy daganatok 55%-ban láttunk nyirokcsomó áttétet daganat grade: G1: 60%, G2: 15%, G3: 25% lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású A vascluaris inváziót nem mutató esetekben: csak egy esetben láttunk perineuralis inváziót. a daganat minden esetben 5 cm-nél kisebb volt 30%-ban láttunk nyirokcsomó áttétet daganat grade: G1: 70%, G3: 30% volt lokális invázió, lokalizáció, multiplicitás nem jellegzetes eloszlású
Túlélés
Vascularis invázió
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 Hónap
r=0,1741 Önmagában részlegesen fontos, más prognosztikai faltorokkal való korrelációja révén fontos prognosztikai faktor.
Benignus viselkedés Jól differenciált endokrin daganat Bizonytalan viselkedés
Jól differenciált endokrin carcinoma
Rosszul differenciált endokrin carcinoma
• hormontermelő vagy nem hormontermelő, • mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió, • <1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), • szerotonintermelő daganat • enteroglukagontermelő daganat. • hormontermelő vagy nem hormontermelő, • mucosára és submucosára terjed, érinvázió, • >1 cm (vékonybél) vagy 2 cm (colon, rectum, appendix), • szerotonintermelő daganat, • enteroglukagontermelő daganat.
Alacsony grádusú malignitás, mély szöveti invázió vagy metasztázis
Magas grádusú malignitás: kis (közepes) sejtes carcinoma
A 2000 WHO beosztás szerint, kis daganatoknál az érinvázió a benignus és bizonytalan viselkedésű NET-ok diagnosztikus kritériuma, ezért jól differenciált NET-ok esetén vizsgálata kötelező.
Az érinvázió kimutathatóságának nehézségei jól differenciált NET-ban Jól differenciált NET-ban az érinvázió kimutatása rutin HE metszetekben több okból is problematikus:
Desmoplasia Retrekciós artefakt. Endothelt elpusztíthatják (CD31,CD34, D240 stb.)
Az elasztikus rostfestés jelentősége az érinvázió kimutatásában Saját anyagban az orcein + magfestés bevezetése az érinvázió kimutatását megduplázta.
Amennyiben nincs érinvázió, megkönnyíti ennek kijelentését.
Következtetések A jól differenciált GI NET-ok nem azok az indolens tumorok, melyeknek korábban tartották őket. Biológiai viselkedésük jól megjósolható prognosztikai faktorok alapján. A prognosztikai faktorok vizsgálata nehéz az alacsony esetszám miatt, statisztika félrevezető lehet, multicentrikus összefogásra lenne szükség. Eddigi eredményeink szerint jól jellemezhető jövőbeli biológiai viselkedésük a grade-el, lokális invázióval és a metastatikus nyirokcsomók számával. Az érinvázió önmagában részlegesen jó prognosztikai faktor, viszont más prognosztikus faktorokkal való korrelációja révén, főként mikor ezek valamilyen oknál fogva nem vizsgálhatók nagyon megnőhet a jelentősége. Ezen felül vizsgálata jól differenciált NET-okban kötelező. Az érinvázió megítélése a jól differenciált GI NET-ban, azok jellegzetességei miatt néha nagyon problémás lehet, sok esetben az immunhisztokémiai vizsgálatok sem segítenek. Az orcein + magfestés jelentősen segít eldönteni az érinvázió meglétét vagy hiányát. Vizsgálata rutinszerűen ajánlott. További célunk a kisebb, elasztikus membránnal nem rendelkező erek inváziójának vizsgálata és ennek prognosztikai jelentősége, melyet eddig még nem vizsgáltak.
Köszönettel tartozom:
A Pathologiai Osztály összes dolgozójának Tolna Megyei Egészségbiztosítási Pénztár Nyilvántartási Osztályának Minden klinikusnak
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!
