A cukorbetegség és kezelése a legfrissebb ismeretek tükrében Várkonyi Tamás Szegedi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika
Kötelező Kötelező Szintentartó Szintentartó Továbbképzés, Továbbképzés, 2015. 2015. január január 29. 29.
A A diabetes diabetes mellitus mellitus definíciója definíciója Olyan anyagcserebetegségek csoportja, melyet • • •
az inzulinszekréció, az inzulinhatás, vagy mindkettő hibájából eredő hyperglykaemia jellemez.
A A diabetes diabetes mellitus mellitus klasszifikációja klasszifikációja (ADA/NDDG (ADA/NDDG 1997, 1997, WHO WHO 1999) 1999)
I.I. 1. 1.típusú típusú diabetes diabetesmellitus mellitus ß-sejt ß-sejtpusztulás, pusztulás,amely amelyabszolút abszolútinzulinhiányhoz inzulinhiányhozvezet vezet
II. II.
2. 2.típusú típusúdiabetes diabetesmellitus mellitus az azinzulinrezisztenciát inzulinrezisztenciátés ésrelatív relatív inzulinhiányt inzulinhiánytjelentő jelentő formától formátólaaszekréciós szekréciószavart zavartés ésinzulinrezisztenciát inzulinrezisztenciát jelentő jelentőformáig formáigterjed terjed
III. III.
Egyéb Egyébspecifikus specifikustípusok típusok–– pancreatogén pancreatogén diabetes diabetes
IV. IV. Gestatiós Gestatiósdiabetes diabetesmellitus mellitus
Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében Banting emlékelőadás Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszus, San Francisco, 2008 június 6 Csökkent incretin hatás
Csökkent inzulin szekréció
Fokozott lipolízis
Sziget-alfa sejt
HYPERGLYKAEMIA
Fokozott glukagon szekréció
Fokozott HGP
DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795
Neurotranszmitter diszfunkció
Fokozott glukóz reabszorpció
Csökkent glukóz felvétel
A diabetes kezelésének mérföldkövei 1922
1946
1950s
1952
NPH inzulin Inzulin terápia
1960
Biguanidok
Sulphonylurea terápia
1975
HbA1c teszt
70-es évek vége
1993 1996 1998 2000 2002 2008 2014
Inzulin glargine
DCCT Inzulin pumpa Vércukor önellenőrzés
UKPDS
Lente inzulin terápia Ultragyors inzulin analógok
Glitazonok
SGLT-2 gátlók
Incretin rendszerre ható szerek
NPH=neutrális protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. http://www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Lantus Consumer Information. http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm.
Az inzulinkészítmények hatástartama Aspart, lispro, glulisine ultragyors analógok Reguláris, gyors hatású humán inzulin NPH, intermedier inzulin Plasma inzulin szint
Ultralente, hosszú humán inzulin Glargine, detemir, hosszú hatású analóg
0
2
4
6
8
10
12
Idő (óra) NPH=neutral protamine Hagedorn.
14
16
18
20
22
24
A modern bázis-bólus koncepció 1es típusú diabetesben glargine lyspro
R
E
V
BT
Időpont-napszak R, reggeli; reggeli; E, ebéd; ebéd; V, vacsora; vacsora; BT, BT, bedtime. Étkezési időpontok flexibiliesbbek, mint a hagyományos rendszerben! 1. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002. 2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Az inzulinpumpa Csipogó méretű szerkezet, inzulin tartállyal. Infúziós szerelék segítségével juttatja az inzulint a beteg szervezetébe. Infúziós szerelék és kanül Az inzulinpumpa és benne az inzulintartály
Ragasztó
A bazális inzulinráta napi változása átlagos esetben
A 2-es típusú diabetes kórlefolyása
Diabétesz előrehaladása
IGT
Évtizedek
T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint
A diagnózis tipikus időszaka
Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények
Risk of CV death
Risk of CV death
Risk of CV death
A CV halálozás rizikói 2-es típusú diabetesben: testtömeg, betegségtartam, hypoglykaemia
Manucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009;19:604-12.
2-es típusú diabetes és rák okozta mortalitás
Cancer Sci, 2013, 104: (1) 9–14 Diabetologia 2010; 53: 1867–76.
26,460 men and 18,195 women aged 25-90 years
A 2-es típusú diabetes kezelésének felosztása 1. Inzulinszekréciótól független szerek a) felszívódás gátlása útján ható szerek b) biguanidok c) „inzulin-sensitizer”-ek d) renális glukóztranszporter (SGLT-2) gátlók 2. Inzulinszekréciót befolyásoló szerek a) sulfonylureák b) incretin rendszert befolyásoló szerek 3. Inzulinkezelés
Glukoneogenezist gátol
Fő hatás
Glukózfelvételt fokoz
Étvágy és glukózabszorpció csökken
Inzulinszekréció javul (indirekt hatás)
További hatások
A metformin hatásai
Glukózfelvételt fokoz, lipolízist csökkent
A metformin hatásai a hepatikus glukóz produkcióra és az inzulin-stimulálta glukóz felvételre metformin > 1000mg/nap > 3 hét
0 10 20 30 40
Inzulin-stimulálta glukóz felvétel* 40
% növekedés glukóz gelvétel
% csökkenés(HGP)
Bazális hepatikus glukóz produkció
30 20 10 0
* Hyperinsulinaemiás clamp study-k. Minden oszlop egy study-t jelez 22 study eredménye 19861998 között. Bailey & Turner, NEJM 1996; Cusi & DeFronzo, Diabetes Rev 1998
A metformin markánsan csökkentette a makrovaszkuláris szövődményeket a UKPDS-ben
Rizikócsökkenés a konvencionális kezeléshez képest (%)
0 -10
Intenzív terápia SU vagy inzulin
Intenzív terápia metforminnal
NS
-20 p = 0,01
-30 -40 -50 -60
* UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
n = 1293 Lancet 1998; 352:854–865. * A konvencionális terápiához viszonyítva
A neoplasiák kialakulásának kockázata különböző kezelések mellett (a diétás kezeléshez viszonyítva) kezelés kockázat (HR) 95% CI -------------------------------------------------------inzulin kez.
1,42
1,27 – 1,60
inzulin+MET
0,54
0,43 – 0,66
sulfonylurea
1,36
1,19 – 1,54
MET+SU
1,08
0,96 – 1,21
Currie CJ et al. Diabetologia (2009) 52:1766–1777
A metformin segít csökkenteni vagy kontrollálni a testsúlyt A testsúly átlagos változása 9 év után UKPDS alapján kg 7,5 +7 5,0
+5
2,5
0,0
+1
+1
metformin
diéta
szulfanilurea
inzulin
Holman R, Journ Annu Diabetol Hotel Dieu.13-20, 2007.
Az inzulinrezisztencia és következményeinek csökkentésére alkalmazott alapvető antidiabetikum a metformin
Felszívódás gátlása útján ható szer Alfa-glukozidáz-hidroxiláz bénító Alapelv: a szénhidrátok felszívódásának gátlása, a postprandiális hyperglykaemia csökkentése Napi dózis: 50-300 mg között, maximum napi 300 mg, lépcsőzetesen emelt dózírozás javasolt a terápia kezdetén a mellékhatások kivédésére Hatás helye: vékonybél membrán, a maltázok, szacharázok kompetitív gátlásamonoszacharidok nem jönnek létrepostprandiális hyperglykaemia/hyperinsulinismus csökken Hatóanyag: acarbose Mellékhatás: malabszorpciós tünetek, puffadás Ellenjavallat: Gyulladásos bélbetegségek, vastagbélfekély, részleges bél obstructio vagy erre való hajlam. Súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance <25 ml/perc). Súlyos májkárosodás (pl. májcirrhosis)
Acarbose: a hatásmechanizmus Az oligoszaharidok enzimatikus hidrolízisének kompetitív gátlása
Oligoszaharidok
Acarbose Acarbose Glükóz Mikrovillus
-glükoziád Mikrovillusok
Keményítő oligoszaharidok
Bélsejtek
Magas postprandiális glukóz esetén az acarbose választható
Glitazon Alapelv: a peroxisoma proliferációt aktiváló receptor (PPAR) serkentésén keresztül elsősorban a zsír- és izomszövet glukózfelvételét javítja Hatás helye: az inzulinhatásért felelős szövetekben, a sejtmagban Hatóanyag: pioglitazon Mellékhatás, nem kívánatos hatás: folyadékretenció, szívelégtelenség, a zsírkompartmentek közötti eloszlás előnyös változásával kísért súlygyarapodás, dilutiós anaemia, fokozódó csonttörési gyakoriság
A pioglitazon metabolikus hatása 2-es típusú diabetesben izom glukóz felvétel glukóz felhasználás Zsír
pioglitazon
zsír raktár lipolízis
glukóz leadás Máj
VLDL szintézis
Tan, M Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 Suppl 2:S224, 2000
magas plazma glukóz, FFA & Tg
A pioglitazon hatása a hasi zsír eloszlására 2-es típusú diabéteszben
Miyazaki Y et al. JCEM 2002;87:2784-91
Az inzulinrezisztencia további csökkentésére a pioglitazon választható
Sulfonylureák Alapelv: az inzulin elválasztásának valamennyi fázisát (postprandiális, bazális) serkentik Hatás helye: béta-sejt Hatóanyagok: glibenclamid, glipizid, gliquidon, glimepirid, gliclazid Mellékhatás: hypoglykaemia, testsúlynövekedés Ellenjavallat: a vese- vagy a májműködés súlyos zavara, 1-es típusú DM, diabeteses ketoacidózis
Sulfanylureák és az inzulinszekréciós görbe alakja korai (1.) inzulinelválasztási csúcs
Inzulin-szint
késői (2.) inzulinelválasztási csúcs
a korai (fiziológiás) inzulinelválasztási csúcsot helyreállító sulfanylureák
0
Gregorio F. Diab Res Clin Pract. Pract. 18:197-206, 1992 Van der Wal PS. Diab Medicine. 14:556-563, 1997.
20
késői fázisban ható sulfanylureák
40 idő (min)
Glimepirid: megfelelő klinikai hatékonyság
Változás (vércukorszint: mmol/l ill. HbA1c: %)
Éhomi Postprandialis vércukor vércukor (2h)
HbA1c
0 -1 -2 -3
-3,3
-4
n=117
-2.4% n=106
-5 -6 -7
-6.5
n=108 A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás 22 hét után Schade J Clin Pharmacol. 38(7):636-41, 1998.
Hypoglykaemia és antidiabetikus kezelés
Bodmer Diabetes Care. 2008 (11): 2086-2091
Sulfonylureák kellő mérlegelés után adhatóak magas vércukor esetén, az általuk okozott kockázat azonban figyelembe veendő!
A GLP-1 hatásai emberben: hogyan szabályozza az inkretinhatás a vércukorszintet ? ↓ Béta-sejt terhelés
A GLP-1 a táplálékfelvétel ingerére szekretálódik Elősegíti a teltségérzést és csökkenti az étvágyat
↑ Béta-sejt válasz
β-sejtek: Fokozza a glukóz-függő inzulinszekréciót
α-sejtek: ↓ posztprandiális glukagon szekréció Máj: ↓ a glukagon okozta hepatikus glukóz-termelés Gyomor: Lassítja a gyomorürülést
Flint A, J Clin Invest. 101:515-520,1998. Larsson H. Acta Physiol Scand. 160:413-422, 1997; Nauck MA. Diabetologia. 39:1546-1553, 1996. Drucker DJ. Diabetes 47:159-169,1998.
Az incretin tengelyen ható szerek hatása
DPP-4 inhibitor vagy GLP-1 mimeticum
Béta-sejt
Incretin aktivitás fokozódik
Inzulin
Javuló sziget JAVULÓ funkció GLYKAEMIÁS KONTROLL Alfa-sejt
Glucagon
A GLP-1 analóg/agonista hatása a béta sejten: exenatide (Byetta, Bydureon), lixisenatide (Lyxumia) és liraglutide (Victoza)
g ló a an
Béta sejt
g ló a an
g ló a an
an aló g
an aló
g
A metformin szitagliptinnel, ill. glipiziddel történő kiegészítése a HbA1c tekintetében hasonló eredményeket hozott Per-protokoll populáció LSM változás a kiindulási értékhez képest az 52. héten (mindkét csoportra vonatkozóan): –0.7%
8.2 8.0
Szulfonilureaa + metformin (n=411) Szitagliptinb + metformin (n=382)
7.8
HbA1c, % ±SH
7.6 7.4 7.2 7.0
Az egyenértékűségre vonatkozó elsődleges hipotézis igazolódott
6.8 6.6 6.4 6.2 0
6
12
18
24
Hét
30
38
46
52
Glipizid ≤20 mg/nap; Szitagliptin 100 mg/nap metforminnal (≥1500 mg/nap). LSM=legkisebb négyzetek átlaga. SH=standard hiba. a b
Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205, a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével.
A metformin szitagliptinnel történő kiegészítése a testsúlyra előnyösebb volt, mint sulfanylurea esetében (a kontroll esetében növekedés volt)
A hypoglykaemia-incidencia csökkent A vizsgálat teljes beteganyaga LSM változás a kiindulási értékhez képest
Hypoglykaemia
Szulfonilureaa + metformin (n=416) Szitagliptinb + metformin (n=389)
Testsúly, kg ± SE
2
1 a csoportok között az 52. héten
0
P<0,001
= -2,5 kg −1
−2
−3
0
12
24
38
52
Betegek legalább 1 hypoglicaemiás epizóddal az 52 hét során, (%)
3
Szulfonilureaa + metformin (n=584)
50
Szitagliptinb + metformin (n=588)
40
32% P<0,001
30 20 10
5%
0 52 hét
Idő (hét) LSM: legkisebbnégyzetek átlaga a Glipizid ≤20 mg/nap; b Szitagliptin (100 mg/nap) metforminnal (≥1500 mg/nap); Legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betegcsoportok között az 52. héten (95% CI): testtömegváltozás az 52. hétre = –2.5 kg [–3.1, –2.0] (P<,001); Legkisebb négyzetek átlagának változása a kiinduláshoz képest, az 52. héten: glipizid: +1.1 kg; sitagliptin: –1.5 kg (P<0,001). Vizsgálat: metformin kiegészítése sitagliptinnel, ill. szulfonilureával. Átdolgozva: Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205, a Blackwell Publishing Ltd., Boston, MA engedélyével.
Tartós testsúly csökkenés 52 hetes liraglutid terápia mellett ***p<0.0001 a kiindulási állapothoz képest
•
Csípőkörfogat csökkenés a kiindulási állapothoz képest 3.0 cm Liraglutid 1.8 mg
•
Csípőkörfogat növekedése Glimepirid mellett 0.4 cm (p<0.0001)
52 ***
***
Glimepirid 8 mg/nap Liraglutid 1.2 mg/nap Liraglutid 1.8 mg/nap
n=746
A súlycsökkenés a nauseától független
Garber The Lancet 373(9662):473-81, 2009.
Az incretin tengelyen ható szerek hatása számos fiziológiás helyzetet visszaállít és a szerek biztonságossága jelenleg magasnak látszik, emiatt választásuk metformin mellé széles körben ajánlott
A nefron - a vese alapvető működési egysége A nefron 3 alapvető feladata Filtráció (glomerulus)
Reabszorpció (proximális csatorna)
Elimináció (gyűjtőcsatorna)
40D. www.urology-textbook.com/kidney-tubules.html. Utolsó lekérdezés: 2010. december 6. Manski 40
.
A proximális csatorna felelős a glükóz reabszorpciójáért1-3 Proximális tubulus
SGLT2 az S1 szegmentumban helyezkedik el
180 g glukóz reabszorbeálódik a vesében naponta SGLT1 az S3 szegmentumban helyezkedik el
41
1. Manski D. www.urology-textbook.com/kidney-tubules.html. Utolsó lekérdezés: 2010. december 6. 2. Abdul-Ghani MA, et al. Endocr Pract. 2008;14(6):782790. 3. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.
41
.
Dapagliflozin, empagliflozin: új inzulin-független megközelítés a feleslegben lévő glükóz eltávolítására1–3 Csökkent glükózreabszorpció
SGLT2
Dapagliflozin
Proximális csatorna
Dapagliflozin
SGLT2 Glükóz
Glükózfiltráció
A feleslegben lévő glükóz fokozott ürítése a vizelettel (~70 g/nap, amely napi 280 kcal-nak felel meg*)
A dapagliflozin szelektíven gátolja a proximális csatornaban található SGLT2-t 42 42
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA® alkalmazási előírás. (http://www.ema.europa.eu) .
A metformin kiegészítéseként alkalmazott dapagliflozin: a HbA1c-szint csökkenés az idő múlásával tartósan megmarad
Korrigált átlagos változás a kiindulási HbA1c-értékhez (%) képest
Elsődleges végpont 24. hét
Placebo + metformin (Kiindulási átlagos HbA1c 8,13%)
(n=133)
+0,02%
(n=132)
–0,80% különbség Dapagliflozin 10 mg + metformin (Kiindulási átlagos HbA1c 7,95%)
–0,78%
0
8
16
24
37
50 63 Vizsgálati hét
43 43
1.Nauck MA et al, Diabetes Care 34:2015–2022, 2011 2.Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB.
.
76
89
102
Azon betegek, akiknek ≥1 hipoglikémiás epizódjuk volt (%)
Szulfonilureával összehasonlítva a hipoglikémia incidenciája alacsonyabb a dapagliflozin esetében
p<0,0001
40,8% (n=401)
3,5% (n=406) Dapagliflozin 10 mg + metformin 52. hét
44 44
Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22. .
Glipizid + metformin
Dapagliflozin: a testtömegcsökkenés járulékos előnye az idő múlásával is megmarad Glipizid + metformin (n=401) Kiindulási átlagos testtömeg: 87,6 kg
+1,36 kg Korrigált átlagos változás a a kiinduláshoz képest (kg)
(n=211)
-5,06 kg különbség Dapagliflozin 10 mg + metformin (n=400) Kiindulási átlagos testtömeg: 88,4 kg
(n=234)
0
6
12 18
26
34
42
65
52
Vizsgálati hét
45 45
-3,70 kg
1.Nauck MA et al, Diabetes Care 34:2015–2022, 2011 2.Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB. .
78
91
104
A gátolt glukózreabszorpció következményei a felesleges glukóz eltávolítása révén • Nem-inzulinfüggő hatásmechanizmusú, adása a glükozúria fokozásával csökkenti a béta-sejt terhelést • Hipoglikémia kockázata –önmagában adva alacsony • Elősegíti a testsúly mérséklődését • Csökkenti a vérnyomást • Nincsenek gasztrointesztinális mellékhatásai • Kedvezően befolyásolja a vérzsír értékeket 46 46
.
A retinopathia gyakorisága • 1-es típusú diabetesben általában 5 év betegségtartam után lehet, 2-es típusú diabetesben akár a felfedezéskor • 20 év diabetes-tartam után szinte minden 1-es típusú diabeteses betegnek retinopathiája van • 20 év ismert diabetes-tartam után a betegek 60% -ának van retinopathiája Am J Ophthalmol 2001;132:760–766
.
A retinopathia osztályozása 1. Háttér (non-proliferatív) microanerysmák vérzések 2. Pre-proliferatív exsudatumok 3. Proliferatív érújdonképzôdés fibrosis
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014
A retinopathia diagnosztikája szemtükör -évente legalább 1x vizsgálandó, tágított pupilla mellett FLAG (fluoreszcein-angiográfia) A retinopathia kezelése normoglykaemia fokozatosan! normotensio, lipidek normalizálása, aspirin nem kontraindikált anti vascularis endothelialis growth factor (VEGF) kezelés indokolt macula oedema esetén. capillaris-protektív szerek – prospektív study nincs laser photocoagulatio
-focalis -panretinalis
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014
DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014
Neuropathia diabetica • Prognózisa rossz, a betegek életét megkeseríti. • Egyszerű módszerekkel kimutatható • Aluldiagnosztizált szövődmény • Hatékonyan, legalábbis egyre hatékonyabban kezelhető
Diabeteses neuropathia Gyakoriság: • betegek 50%-át érinti 25 éves tartam után* •1-es típus: perifériás neuropathia: 28% autonom neuropathia: 36%** •2-es típus: perifériás neuropathia: 24%*** autonom neuropathia: 34%****
*Pirart J, Diabetes Care 1978, 1: 168-188. ** Tesfaye S, Diabetologia 1996, 39: 1377-1384 ***Cabezas-Cerrato J, Diabetologia, 1998, 41:1263-1269, ****Ziegler D, J Diabetes Compl 1992, 6:49-57
A disztális szimmetrikus neuropathia progressziója során fellépő tünetek Általában szimmetrikusan érinti a végtagokat és distális irányból proximális irányban progrediál •
Fájdalom: égő, hasogató, szúró tipikusan éjjel rosszabb
•
Paraesthesiák lépnek fel
•
Érzetküszöb csökkenés, fokozott szenzitivitás
•
Zsibbadás
•
Érzetküszöb emelkedés, hypaesthesia
•
Egyensúlyzavar, kóros propriocepció
Boulton et al, Diabetes Care 2004, 6, 1458-1486
A diabeteses neuropathia kezelési módjainak felosztása • Oki kezelés – pathogenetikai alapon
• Tüneti kezelés – a kórélettani szempontból „felesleges” pozitív tünetek ill. fájdalmak megszüntetése Várkonyi T, Kempler P: Diabetes Obes Metab 2008, 10, 99–108 Kempler P, Várkonyi T: Diabetol. Hung 2007, 15 (suppl. 1), 29-40
Benfotiamin – Milgamma Hatásmechanizmus •
A benfotiamin blokkolja a cukorlebontás alternatív anyagcsere útjait, és aktiválja a normális lebontásért felelős pentóz-5-foszfát anyagcsere utat. 4
Hammes HP, Du X, Brownlee M et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med. 2003 Mar;9(3):294-9 4
Hangvilla vizsgálat eredménye
A kalibrált hangvillával mért vibrációérzet változása benfotiamin terápia során (n=141) 6 + 5,5
*
5 4,5
bal láb jobb láb
4 3,5 0. hét
3. hét
12. hét vizsgálati időpont
Átlag és 95%-os megbízhatósági határok * p < 0,001 vs 0. hét Winkler G, Rácz I, Pál B Diabetol Hung 1995. 3. 11-15. + p < 0,001 vs 3. hét
Az alfa-liponsav elsősorban az endothel funkciót és az oxidatív stresszt befolyásolja • Csökkenti az NO szintetáz gátlását • Fokozza az endoneurális keringést • Helyreállítja a glutation szintet • Antioxidáns védelmet jelent • Antidiabetogén anyagcserehatása lehet Kempler P, Orv. Hetil., 145: 1145-1147, 2004 Kempler P. Neuropathiák. Springer, 2002 Vinik A, Med. Clin. N. Am . 88: 947-999, 2004
Az alfa-liponsav hatékonyságát igazoló prospektív, placebo kontrollált klinikai vizsgálatok
Vizsgálat
betegszám
tartam, adagolás
hatékonyság
ALADIN
328
600/1200 mg 3 hét, i.v.
panasz +, tünet +
ALADIN II
65
600/1200 mg 2 év p.o.
idegvezetés +
ALADIN III
509
600 mg i.v
DEKAN
73
800 mg 4 hó p.o.
HRV+
ORPIL
24
1800 mg 3 hét p.o.
tünet+, panasz +
SYDNEY1
60
600 mg 3 hét i.v.
tünet+ idegvezetés +
SYDNEY2
181
600/1200/1800 mg p.o. 5 hét
tünet+, idegvezetés+
1800 mg p.o. tünetek +
Gabapentin/pregabalin hatása a neuropathiás hiperexcitabilitásra
normális működés
kóros hiperexcitabilitás
+ pregabalin gabapentin ++ gabapentin
Dooley et al. (2007) Trends in Pharmacological Sciences
A duloxetin kiegyensúlyozott szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlással csökkenti a fájdalmat
Specifikusan SNRI-nak tervezték3
Nagy affinitással kötődik a 5-HT és NA transzporterhez; alacsony az affinitása a dopamin (DA) transzporterhez1,3,4
Alacsony vagy nincs affinitása a neurotranszmitter receptorokhoz4
In-vivo, növeli az extracelluláris NA és 5HT szintet az agyban2
Ex-vivo vizsgálatok szerint a duloxetin egy kiegyensúlyozott hatású SNRI az agyban3
1. Tran, et al., J. Clin. Psychopharm., 2003; 2. Koch et al., Neuropharmacology 2003;43:935-944 3. Wong et al., Neuropsychopharmacology,1993; 8:23-33 4. Bymaster, et al., Neuropsychopharmacol,2001; 25(6):871-880
A duloxetin hatásai fájdalmas neuropathiában • • • •
Serotonin reuptake gátló Fájdalomérzés gátlódik Noradrenalin reuptake gátló Centrális szenzitizációt csökkent Hyperexcitabilitast csökkent a spinális és supraspinális leszálló traktusokban • Krónikus fájdalom kezelésére alkalmas Raskin, Pain Medicine 6 (5):346-357, 2005 Goldstein DJ, Pain. 116(1-2):109-18., 2005
A diabeteses neuropathia tüneti kezelése • tramadol, carbamazepin, mexiletin, lidocain, triciklikus antidepresszánsok: szerényen dokumentáltak • pregabalin (antiepileptikum), gabapentin antiepileptikum), duloxetin (antidepresszáns): tüneti kezelés ígéretes specifikus főhatással
Összefoglaló ajánlások a diabeteses neuropathiát illetően • Évente javasolt vizsgálat disztális szimmetrikus neuropathia irányában (monofilamentum, hangvilla, Achilles-reflex) • Elektrofiziológiai vizsgálat rutinszerűen nem javasolt • Autonom neuropathia vizsgálat: 5 évvel az 1-es típusú diabetes kialakulása után, 2-es típusú diabetes felismerésekor (orthostasis, nyugalmi pulzus) • A tüneti kezelés is ajánlott, mert javítja az életminőséget • Oki és tüneti kezelés kombinálható DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014
DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014
A nephropathia stádiumai 1. Korai szak (tünetmentes preklinikai szak) GFR RPF MAU: (30-300 mg/24h) 2. Késői szak (klinikai nephropathia) -proteinuria (>0,5 g/24h) -albuminuria (>300 mg/24h) -GFR -RR -oedema -anaemia -uraemia
A proteinuria csökkenése a kiinduláshoz képest (%)
Az angiotensin II receptor antagonista és az ACE gátló antiproteinuriás hatása Washout
Enalapril
Washout
140
140
120
120
100
100 *
80
60
40
40
20
20
0
0
14 Day
* p < 0.01 vs Day 0. † p < 0.05 vs Day 0.
28
†
80
60
0
Irbesartan
*
0
14
28
Day Perico N et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:2308-2317.
Alacsonyabb célvérnyomás-értékeknél a vesefunkció romlása lassabb diabetesben 98
-2
Artériás középnyomás ( Hgmm) 100 102 104 106 108
110
r = 0.66; p < 0.05
GFR csökkenés-4 (ml/min/év) -6 -8
-10
A legalább 3 évig tartó, 2-es típusú diabeteses, nephropathiás betegeken végzett vizsálatok eredményei
Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.
Diabeteses nephropathia: ajánlások • kezelés alapvető elemei: vércukor- és vérnyomásrendezés, aszpirin, statin (ha koleszterin magas) • szűrés alapvető elemei: mikroalbumin és kreatinin évente • mind az ACE gátlók, mind az ARB-k hatékonyak a progresszió csökkentésében, együttes adásuk nem ajánlott • az ACE gátlók vagy ARB-k prevencióra nem ajánlottak normotensio esetén • amennyiben a proteinuria mellett pozitív üledék, gyorsan romló GFR és negatív retinopathia status áll fenn, nefrológiai konzultáció szükséges DIABETOLOGIA HUNGARICA XXII. ÉVFOLYAM 1. SUPPLEMENTUM 2014 DIABETES CARE, VOLUME 37, SUPPLEMENT 1, 2014
A kevés tudás veszélyes. A sok is.
