A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése az irányelvek alapján

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése az irányelvek alapján Kempler Péter Semmelweis Egyetem ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika Az endokrinológia modern gyakorlata – nem csak endokrinológusoknak Budapest, 2015. március 14.

“If you want to keep a colleague, never talk about diabetes guidelines.”

Del Prato et al. Int J Clin Pract. 2010; 64: 295–304.

Maximális terápiás előny

Terápiás előny

„Túl egészséges”

Kockázat

„Túl beteg”

Az ADA/EASD 2012-es állásfoglalása a 2-es típusú cukorbetegség betegközpontú kezeléséről • A glykaemiás célérték és a választandó terápia minden esetben egyénre szabott kell legyen. • Életmód-kezelés (diéta, fizikai aktivitás) illetve edukáció a kezelés alappillére.

• Amennyiben nem ellenjavallt, az első választandó gyógyszeres terápia a metformin. • A metformin utáni terápiás lépésről az adatok korlátozottak. • Kombinációs kezelés ajánlható 1-2 orális/injektábilis készítménnyel, a mellékhatások minimalizálásával. ADA/EASD position statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012.

Az ADA/EASD 2012-es állásfoglalása a 2-es típusú cukorbetegség betegközpontú kezeléséről • A megfelelő glykaemiás kontroll fenntartására a betegek egy része végül inzulin terápiát igényel, önmagában vagy kombinációs kezelés részeként. • Betegközpontú megközelítés - mely teljes mértékben figyelembe veszi a beteg igényeit, szükségleteit és szempontjait. • A kardiovaszkuláris rizikó komplex csökkentése a terápiaválasztás középpontjába került.

ADA/EASD position statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012.

Kezelési célérték (HbA1c <7,0%) helyett kezelési céltartományról (HbA1c 6,0 – 8,0%) érdemes beszélni.

A bétasejt-működést megóvó készítmények előnyben részesítendők. A gyógyszerválasztás mérlegelésekor fokozott figyelemmel kell lenni a hypoglykaemia és a testsúlygyarapodás lehetőség szerinti elkerülésére.

A hyperglykaemia kezelése

Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577–1596.

A hyperglykaemia kezelése


MDT 2014.

Metformin Előnyök • Széleskörű tapasztalat • Nincs súlynövekedés • Nincs hipoglikémia • Valószínűleg csökkenti a kardiovaszkuláris események kockázatát (UKPDS) • Olcsó

Hátrányok • Gasztrointesztinális mellékhatások • Laktátacidózis (ritka) • B12-vitamin hiány • Számos ellenjavallat: veseelégtelenség, acidosis, hypoxia, exsiccosis, stb.


A metformin adásával kapcsolatos fő problémák • A lépcsőzetes felépítés helyett teljes dózissal megkezdett kezelés sokkal gyakrabban vezet gastrointestinalis mellékhatásokhoz. • Az inzulinkezelés bevezetésekor a metformint elhagyják.

Elhúzódó hatású Merckformin XR előnyei • Az átállítást követően a Merckformin XR jobb gastrointestinalis toleranciát mutat, mint az azonnal oldódó metformin. • Az elnyújtott hatóanyag leadás következtében naponta 1x-i adagolást tesz lehetővé, ami javítja a betegek együttműködését.

„After metformin, you can do what you want.”

David Matthews, IDF, 2009

MDT 2014.

-glukozidáz gátlók Előnyök • Nincs hipoglikémia

• Posztprandiális vércukor csökkentése • CVD események száma csökken (?) (STOP-NIDDM) • Nem szisztémás hatás

Hátrányok • Általában mérsékelt HbA1c hatékonyság • Gasztrointesztinális mellékhatások (felfúvódás, hasmenés) • Naponta többször adandó


Folyamatos vércukormeghatározás akarbóz (3x50mg) adását megelőzően illetve 7 hetes kezelést követően 250 Terápia előtt Terápia után

Vércukor (mg/dl)

200

150

100

50

0 0:00

4:00

8:00

12:00

16:00

20:00

24:00

Idő Zick R, Diabetes mellitus: Acarbose: Leitfaden für die Praxis, Kirchheim Verlag, 2001.

Szulfanilureák Előnyök

Hátrányok

• Széleskörű tapasztalat

• Hipoglikémia

• Mikrovaszkuláris kockázat csökkentése (UKPDS)

• Súlynövekedés • (?) Károsítja az ischaemiás prekondicionálást a myocardiumban • Alkalmazásuk időtartama limitált

Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach. Position statementof the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Studyof Diabetes (EASD) S.E. Inzucchi et al., Diabetologia (2012) 55: 1577–1596.

GUIDE Vizsgálat - a HbA1c szint alakulása 8,5

HbA1c (%)

8,25

8 7,75

7,5 7,25 7 0. hét

9. hét  Diaprel MR  Glimepirid

18. hét

27. hét átlag ±SEM

Eur J Clin Invest 2004; 34: 535-542.

GUIDE – Vizsgálat - Hypoglykaemia gyakorisága (vércukorszint <3 mmol/l) Az első epizód bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

Glimepirid ---------

Diaprel MR Eur J Clin Invest 2004; 34: 535-542.

Rosiglitazon

Pioglitazon Fő fiziológiás hatás

Az inzulin érzékenység fokozása

Előnyök

Nincs hypoglycaemia Tartós glikémiás hatás ↑ HDL-C ↓ triglicerid ? CVD események csökkenése

Inzucchi et al. Diabetes Care 2015; 38: 140-149.

Pioglitazon

Hátrányok

Testsúlynövekedés Csonttörések Oedema/szívelégtelenség

Költség

Olcsó


PROactive vizsgálat - Az előre meghatározott másodlagos végpont alakulása: halálozás, szívinfarktus (kivéve „silent”) és stroke Kaplan-Meier esemény görbe

Események száma:

3 éves kalkulált érték:

placebo

358 / 2633

14,4%

pioglitazon

301 / 2605

12,3%

pioglitazon placebohoz képest

HR

95% CI

p-érték

0,841

0,722 ; 0,981

0,0273

Betegek száma:

A randomizációt követően eltelt idő (hónap) Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.

Az SGLT2 a renális glükóz-reabszorpció elsődleges transzportere Renális glukóz reabszorpció az SGLT2-n keresztül a proximális tubulus S1 szegmensében Tubulus lumen

Az SGLT2 a felelős a renális glükóz visszaszívás legnagyobb hányadáért

Ér

Glükóz

S1 szegmens

1. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883. 2. Rahmoune H et al. Diabetes. 2005;54(12):3427-3434. 3. Hummel CS et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(1):C14-C21.

SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2) gátlók Fő fiziológiás hatás

A glukózvisszaszívódás gátlása a vesében

Előnyök

Nincs hypoglycaemia Testsúlycsökkenés Vérnyomáscsökkenés A betegség valamennyi stádiumában hatékony


SGLT-2 gátlók

Hátrányok

Húgyivarszervi fertőzések Polyuria Volumencsökkenés/hypoton ia/szédülés ↑ LDL-C ↑ Creatinin (átmeneti)

Költség

Drága


Az incretinhatás Egészséges egyén (n=8) 0.6

Incretinhatás

0.5

60

0.2 20 0.1 0

0 0

60

120

180

Idő (perc) Per os glükóz

60

0.5

0.4 0.3

40

nmol/L

0.3

40

nmol/L

0.4

0.6

Károsodott incretinhatás 2-es típusú diabéteszben

80

IR Inzulin (mU/L)

80

IR Inzulin (mU/L)

2-es típusú diabétesz (n=14)

0.2 20 0.1 0

0 0

60

120

180

Idő (perc) Intravénás glükóz-infúzió

IR=Immunreaktív.

Nauck M et al. Diabetologia. 1986; 29: 46–52.

A GLP-1 hatásai emberben Étkezés hatására…

GLP-1 szekréció a jejunum és ileum L-sejtjeiből

• Serkenti a glükóz-dependens inzulinszekréciót •(és bioszintézist) • Gátolja a glukagon-elválasztást • Lassítja a gyomorürülést és a vékonybélmotilitást („ileal brake”) • Csökkenti az étvágyat és táplálékfelvételt

Ezt követően a GLP-1…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412. Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171.

Victoza® + metformin kombináció mellett a hypoglykaemiás események száma alacsony

Eset per beteg per év (n)

p<0.001 p<0.001

1.5

1.23

1.0

0.5

0

0.03 Liraglutid 1.2 mg

•

LEAD-2 vizsgálat

0.09 Liraglutid 1.8 mg

0.14 Glimepirid

Nem jelentettek súlyos hypoglykaemiás eseményt

Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2)

Placebo

Célértéket elérő betegek aránya (%)

HbA1c<7.0% értéket hypoglycaemia és testsúlynövekedés nélkül elérők aránya a LEAD-tanulmányokban 45 40 35

39%

32%*

30 24%*

25 20 15%** 15 8%**, 

10

8%**, 

6%**, 

5 0

Liraglutid Liraglutid 1.8 mg 1.2 mg (n=1363) (n=896)

SU

TZD

Glargin

Exenatid Placebo

(n=490)

(n=231)

(n=232)

(n=231)

Liraglutide 1.8 mg (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg ( p<0.0001) Zinman et al, Diabetologia 2009; 52 (Suppl 1): S292 (A743).

(n=524)

LEAD-6: Victoza® kezeléssel jobb anyagcserekontroll érhető el Exenatid csoport Liraglutid kezelése (a 26. héttől)

Exenatid 10 μg naponta kétszer

8.5

Liraglutid 1.8 mg naponta egyszer

Exenatidliraglutid Liraglutidliraglutid

HbA1c (%)

8.0

7.5 7.0

*** p<0.0001

7.21%

HbA1c célérték

6.95%

6.5 6.0 0 0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

Idő (hét) 0–26 hét eredményei csak az extenziós fázisban résztvevő betegek adataival ***Becsült érték a teljes populációra p<0.0001 Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)

40

DURATION-6: jobb glikémiás kontroll Victoza® terápia mellett HbA1c

a HbA1c célértéket (<7.0%) elérők aránya p=0.008

Számított terápiás különbség 0,21% (95% CI: 0,08, 0,34) CI, confidence interval Buse et al. Lancet 2012; Published Online November 7, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61267-7

Miért szerencsés a metformin és a DPP-4 gátlók kombinációja?

A napi 1x100 mg szitagliptin és metformin kombinációja szignifikáns mértékben javítja a ßsejtek működését

1. Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29: 2638-2643.

Egészséges felnőttekben szitagliptin és metformin együttes adása jobban fokozta az aktív GLP-1szintet, mint a gyógyszerek külön-külön Szitagliptin 100 mg

Metformin 1000 mg Szitagliptin 100 mg + metformin 1000 mg együttes adása

Placebo

Aktív GLP-1 koncentrációk, pM

50 Átlagos AUC arány Sita + Met: 4.12

40 30

Átlagos AUC arányok Sita: 1.95 Met: 1.76

20 10 0 –2

–1

0

1

2

3

A 2. nap reggeli Étkezés adagja Étkezésig, ill. étkezés után eltelt idő (óra) Az értékek mértani átlagokat jelölnek (±SH). N=16 egészséges személy. AUC=görbe alatti terület

4

A kombináció mellett magasabb kiindulási HbA1c-érték mellett nagyobb mértékű HbA1c-szint csökkenés a 18 hetes kezelést követően Alcsoportok a kiindulási HbA1c-szinteknek megfelelően

<9%

A HbA1c-szint válotzása a kiindulási értékhez képest (%), átlag ± SH

Kiindulási értékek átlaga, % n=

8,4 35

8,4 45

9%-10% 9,4 9,4 41 34

≥10% 10,5 10,5 19 13

0.5 0 -0.5

-1.0 -1.5 -2.0

SH=standard hiba. aSzitagliptin=100 mg/nap; bMetformin≥1500 mg/nap. Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

Szitagliptina + metforminb

Placebo + metforminb

76 éves nőbeteg, TDM2 14 éve BMI: 29,41 kg/m2, HbA1c: 6,6% 2000 mg metformin + 6 mg glimepirid Panaszmentes, hypoglycaemia elmondása szerint soha nem fordult elő

Dr. Oláh Ilona anyagából

A terápia módosítása: a glimepirid elhagyása hypoglycaemiák miatt

Jelentős mértékű hyperglycaemia


A terápia módosítása: a metformin terápia kiegészítése 100 mg sitagliptinnel

Optimálisnak tűnő szénhidrát-anyagcserehelyzet


Hármas kombináció • Alkalmazása esetén egymást kiegészítő hatásmechanizmusú készítményeket adjunk. • Növelheti a mellékhatások és a gyógyszerinterakciók előfordulását, a költségeket, és csökkentheti a betegek adherenciáját. • Minden, az alkalmazási előírás által megengedett kombináció alkalmazható

BOT (basal insulin and oral treatment) orális antidiabetikum + bázis inzulin terápia: előnyök és hátrányok Előnyök • Egyszerű (beteg általi dózistitrálás a reggeli vércukorérték alapján)

Hátrányok • Nem ismert, milyen hosszan hatékony

• Korán kezdve hatásos

• Hypoglycaemia kockázat

• Kevés mellékhatás

• Testsúlygyarapodás


„A nagy igazságok túlságosan fontosak ahhoz, hogy újak legyenek.”

Somerset Maugham

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése az irányelvek alapján

Recommend Documents