Diabetes mellitus a mindennapi gyakorlatban Körner Anna
Gyermekgyógyászati Kötelező Továbbképző Tanfolyam Budapest, 2012. 11. 22-24.
A T1DM definíciója • A diabetes mellitus olyan anyagcsere betegségeket foglal magába, amelyeket az inzulin szekréció és/vagy az inzulinhatás zavara okozta krónikus hiperglikémia jellemez.
• A diabetesben jelentkező zavarok a szénhidrát-, zsír- és fehérje anyagcserében a célszövetre gyakorolt hiányos inzulin hatásnak tulajdoníthatók.
A SZÉNHIDRÁT-ANYAGCSEREZAVAROK FELOSZTÁSA: ETIOLÓGIAI TÍPUSOK ÉS KLINIKAI KÓRFORMÁK (WHO 1999) Stádiumok
Normoglikémia Normális glukóztolerancia
Típusok 1. 2. Egyéb speciális formák Gesztációs diabetes
Hiperglikémia
Diabetes mellitus
Károsodott glukózreguláció emelkedett éhomi vércukor és/vagy kóros glukóztolerancia (IFG és/vagy IGT)
inzulint nem igénylő
Inzulint a szénhidrát anyagcsere egyensúlyért igénylő
Inzulint az életben maradásért igénylő
Incidencia-prevalencia a gyermekekben • 2007-ben a világon 1.8 billió 0–14 év közötti gyermek volt, akiknek 0,02 %-a szenvedett diabetesben. • A világon kb. 440,000 diabeteses gyermek van; évente 70 000 új esetet diagnosztizálnak
USA • T1DM – évente 13,000 új eset
– Prevalencia ≈ 1.7 per 1000; összesen 176,000
• T2DM – Prevalencia = ??; Kb. 0.1-1.0 per 1000 – Speciális populációk (Pima indiánok): 50.9 per 1000 http://www.cdc.gov/DIABETES/projects/cda2.htm
Az új esetek aránya (T1DM és T2DM) a <20 éves korosztályban az etnikai hovatartozás alapján (2002-2005) T1DM: 3-5 %-os folyamatos növekedés az incidenciában T2DM: az új esetek <2–25%-a
T2DM
Ráta/100000/év
T1DM
Össz NHW NHB H ÁPSz AI Össz NHW NHB H ÁPSz AI
<10 év
10-19 év
SEARCH for Diabetes in Youth Study Group, 2006
A diabetes palettája sokat színesedett
T1DM
T2DM MODY
Genetikai szindrómák
Az összes diabeteses gyermek több mint 85 %-a 1-es típusú diabetesben szenved
Diagnózis • T1DM – Jellegzetes klinikai tünetek alapján – A diagnózis igazolásához random vércukorvizsgálat (vércukorszint ≥ 11 mmol/l), a vizelet cukor (és aceton) vizsgálata elégséges – az orális glukóztolerancia teszt (OGTT) elvégzése felesleges és veszélyes!
T2DM – OGTT alapján
A DM ÉS A GLUKÓZINTOLERANCIA EGYÉB KATEGÓRIÁINAK KÓRISMÉZÉSÉRE SZOLGÁLÓ HATÁRÉRTÉKEK (WHO, 1999) Glukózkoncentráció (mmol/l) Kapilláris teljes vér
Diabetes mellitus éhomi érték terhelés utáni 2 órás érték Csökkent glukóztolerancia (IGT) éhomi érték terhelés utáni 2 órás érték Emelkedett éhomi vércukor (IFG) éhomi érték terhelés utáni 2 órás érték
Vénás plazma
≥ 6.1
≥ 7.0
≥ 11.1
≥ 11.1
< 6.1
< 7.0
≥ 7.8 de < 11.1
≥ 7.8 de < 11.1
≥ 5.6 de < 6.1
≥ 6.1 de < 7.0
< 7.8
< 7.8
HbA1c, mint diagnosztikus kritérium • Amerikai Diabetes Társaság (ADA), • Nemzetközi Diabetes Szövetség (IDF) • Európai Diabetes Társaság (EASD) Az ajánlott HbA1c határérték: ≥ 6.5%
Patogenezis
A diabetes kialakulása
A T1DM természetes lefolyása ? Virális Trigger
-sejt tömeg 100%
Az autoimmun válasz kezdete Keringő auto-antitestek megjelenése (ICA, GAD65, IAA, IAA-2) CD4+ & CD8+ sejtek által indukált progresszív β-sejt tömeg vesztés Glukóz A -sejtek intolerancia < 15-20 %-a működik
Örökletes hajlam
Insulitis -sejt károsodás
“Pre”diabetes Diabetes
Idő (hónapok)
Eisenbarth GS, 1986
A szigetsejt ellenes antitestek előre jelzik a diabetest 100
80
3 antitest
Diabetes (%)
60
2 antitest
40
20
1 antitest 0 0
2
4
6
Utánkövetés, évek
8
10
1TDM-re hajlamosító genotípusok
Allél:
Haplotípus: Genotípus:
DRB1*0401 DR4
DRB1*0401 DR4
DQB1*0302 DQ8
DRB1*0401
DQB1*0302
DR4
DRB1*0301 DR3
DQ8
DQB1*02(DQ2) ) DQ2 Noble JA, 2011
De! Az újonnan diagnosztizált 1TDM-es betegek 85 %-ának nincs diabeteses rokona! Környezet!
Kezelés A T1DM kezelése minden esetben inzulinnal és diétával történik
A különböző inzulinkészítmények hatásprofilja Aspart, Glulizin, Lizpro 4–5 óra Reguláris 6–8 óra
Plazma inzulin szint
NPH 12–16 óra Detemir ~14 óra
Ultralente 18–20 óra Glargin ~24 óra
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Órák
Burge MR, 1997, Barlocco D, 2003, Danne T et al. 2003
Terápiás rezsimek
Reguláris gyors inzulinok 150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
Terápiás rezsimek
N
Gyors analógok
150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
6
9
6
9
12
3
6
9
12
3
150
50
12
3
6
9
12
3
A modern technológia alkalmazása a diabetes kezelésben és gondozásban
Az inzulinpumpa
Folyamatos cukor monitorozás (CGM) CGM adatok Ujjbegyes vc Fizikai akt. Inzulin Étkezés
Időpont
EGYÉB SPECIÁLIS DIABETES-FORMÁK • • • • • • • •
Béta-sejt-működés genetikai zavarai (MODY) Inzulinhatás genetikai zavarai A pancreas exocrin állományának megbetegedései Endocrinopathiák Gyógyszerek Kémiai anyagok Infekciók Néhány genetikai szindróma részeként 23
Inzulin szekréció
Vércukor szint GLUT transzporter Glukokináz
Glikolízis És citrát ciklus
A Ca 2+ belép. megkezdődik az exocitózis és inzulin szekretálódik A Ca 2+ csatorna kinyílik
K ATP csatorna záródik
A sejt depolariz álódik
Kevesebb K hagyja el a sejtet
Neonatális diabetes • Inzulinigény az élet első hónapjától • Ritka – Prevalencia: 1/400,000 élveszülés • Tranziens (50%) - Paternális izodizómia vagy a 6-os kromoszóma duplikációja (70%)
• Permanens (50%) - Komplett glukokináz hiány 7-es kromoszóma - A KCNJ11 gén aktiváló mutációja (Kir6.2) - Pancreas agenézia - Az IPF-1 homozigóta mutációja
Njolstad P et al, 2001
Inzulin szekréció
Vércukor szint GLUT transzporter
Glikolízis És citrát ciklus
A Ca 2+ belép. megkezdődik az exocitózis és inzulin szekretálódik A Ca 2+ csatorna kinyílik
Sejtmag
K ATP csatorna záródik
Transzkripciós faktorok
A sejt depolari zálódik
Kevesebb K hagyja el a sejtet
A βα-sejt genetikai zavara-MODY Típusok 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Monogénes diabetes
MODY 1, 20-as kromoszóma, HNF - 4 α MODY 2, 7-es kromoszóma, Glukokináz MODY 3, 12-es kromoszóma 12, HNF - 1α MODY 4, 13-as kromoszóma, IPF-1 MODY 5, 17-es kromoszóma, HNF - 1β MODY 6, NeuroD 1 Mások
A MODY 2 kivételével mind a transzkripciós faktorok génjeinek mutációjából ered
CFRD • Az elmúlt 15 évben a cisztás fibrózis mortalitása > 50%-kal csökkent. • A diabetesben szenvedő CF-es betegek mortalitása azonban szignifikánsan magasabb, mint azoknak, akiknek nincsen diabetesük.
Moran A. et al., 2009.
A CFRD egy speciális Diabetes T1DM
T2DM
CFRD
A legjellemzőbb manifesztációs életkor
<20
>40
22-24
Jellemző testalkat
Norm.
Kövér
Norm.
Inzulin szekréció
Nincs
↓
↓
Inzulin érzékenység
↓
↓↓↓
↓
Autoimmun etiológia
Igen
Nem
Nem
Ketoacidózis
Igen
Ritka
Ritka
Mikrovaszkuláris kompl.
Igen
Igen
Igen
Makrovaszkuláris kompl.
Igen
Igen
Nem Moran A et al., 1999.
Az anyagcsere állapot monitorozása: HbA1c A HbA1c 1 %-os növekedése ~ 2 mmol/les átlagos vércukor szintemelkedést tükröz
Átl. Vc szint mg/dl mmol/l
Társuló autoimmun betegségek • Pajzsmirigy betegség (Hashimoto’s, Graves’): 5-10% • Cöliákia: 8-12 % • Addison betegség: <1%
Krafts K 2009
vékonybél
Normális
Cöliákia
A cöliákia szűrése • A diabetes diagnózisakor és ezt követően periódikusan (?) • Soron kívül kell szűrni, ha GI tünetek, fejlődésben való elmaradás vagy az anyagcsere státusz megváltozása következik be Teszt: • Szöveti transzglutamináz IgA és IgG Vagy • Anti-endomysium antitestek (szérum IgA!) Amerikai Diabetes Társaság 2011
Autoimmun tireoiditisz szűrés • A diagnóziskor és 1-2 évente • A diagnóziskor tiroid peroxidáz (TPO) és tireoglobulin (TG) ellenes antitestek • Később: TSH
A T1DM akut szövődményei
Hiperglikémia polydipsia
polyuria
viszketés
homályos látás
álmosság, kedvetlenség
polyphagia
csökkent sebgyógyulás
DKA • A DKA rizikója 1:10 - 1:100 /betegév • Rossz anyagcsere kontroll vagy megelőző DKA növeli a rizikót • Adoleszcens lányokban gyakori • Gyakori a pszichiátriai betegségekben (evészavarban!) szenvedő gyermekekben • Alacsony szociális státusz • A pumpakezelés véletlen felfüggesztése
Miért jelennek meg a ketonok? A szénhidrát felvétel hiánya •
éhezés
•
gasztroenteritisz
Prolongált fizikai terhelés Az inzulinhatás hiánya •
A diabetes manifesztációjakor (elégtelen szekréció)
•
A kezelés megszakítása
Inzulin rezisztencia •
Infekció, betegség, műtét, stressz
•
Alkohol, szalicilát fogyasztás
Hipoglikémia remegés
verejtékezés
Homályos látás,elkent beszéd
szédülés
gyengesség, fáradtság
tachycardia
idegesség
éhség
fejfájás
agresszivitás
A diabetes krónikus szövődményei
Minden 24 órában… • 195 nem traumás eredetű alsó végtag amputációt hajtanak végre
• 128 ember kezdi el a dialízis kezelését ESRD miatt • 50 ember vakul meg • 839 ember hal meg diabetesben, vagy a diabetessel kapcsolatos ok miatt NIDDK, 2007.
ISPAD Irányelvek a mikroalbuminúria szűrésére • Szűrés:
– 11 éves kortól évente, ha a beteg ≥ 2 éve diabeteses – 9 éves kortól, ha a beteg ≥ 5 éve diabeteses
• Definíció:
– 2.5-25 mg/mmol (leányokban 3.5-25 mg/mmol) vagy 30-300 mg/g random vizeletmintában
• Non-dipper jelenség: – A diabeteses nefropátia korai jele - Megelőzi a mikroalbuminúriát
• Kezelés: ACE gátló és vagy ARB Donaghue et al., 2007
Prevenció Az autoimmun folyamat leállítása
Potenciális terápiás cél a T1DM megelőzésére/visszafordítására Örökletes hajlam
A szigetsejt ellenes antitestek megjelenése
A T1DM diagnózisa A béta sejtek < 20 %-a működik
Környezeti faktorok
Β sejt regeneráció
VISSZAFORDÍTÁS
PREVENCIÓ Anti T sejt stratégiák azonosítani és A tolerancia indukálása kiküszöbölni a környezeti T sejt szabályozás hatást
Szigetsejt transzplantáció Gén terápia
A kipróbált gyógyszerek • • • • • • • • •
Ciklosporin A - nincs tartós hatás Imurán - nincs tartós hatás Kortikoszteroidok - nincs tartós hatás Plazmaferezis - nincs tartós hatás BCG (Denver) - nincs hatás Nikotinamid (DENIS/ENDIT) - nincs hatás Glutén-mentes diéta - nincs hatás Q láz vakcina s.c. - nincs hatás Hősokk fehérje Peptid p277 - késleltetés felnőttekben/ ?gyermekekben
• anti-CD3 monoklonális antitest - > 1 éves hatás
2TDM gyermekkorban
A diabetes patogenezise T1DM Sejt pusztulás
Gének
Környezet
Inzulin rezisztencia
Sejt diszfunkció
T2DM
.
Dagogo-Jack S, 2012
Obezitás és T2DM
A tények • Az obezitás előfordulása az adoleszcensek körében az elmúlt 30 év alatt 18 %-kal nőtt • A 2TDM prevalenciája gyermekkorban az elmúlt 15 évben 33 %-kal nőtt • Napjainkban a 10-19 év közötti korosztályban a T2DM az összes diabetes 20 %-át képezi
A T2DM szűrése gyermekekben és adoleszcensekben • Túlsúly -BMI >85 percentil -Testsúly: > mint a testmagassághoz tartozó ideális 120%-a
testsúly
• + bármely 2 az alábbi rizikó faktorok közül – A családban T2DM az 1-ső, ill. 2-od fokú rokonok között – Bizonyos etnikai csoporthoz tartozás (USA!) – Az inzulin rezisztencia fenotipikus jegyei (acanthosis nigricans, PCO, hipertónia, dizlipidémia, SGA) – Anyai GDM
• A szűrés kezdete: 10 éves kor felett, ill. a pubertás indulásakor • A szűrés gyakorisága: 3 évente
80 60 40
58% P < .001
20 0
10
képest
100
Változás az alaphelyzethez
incidencia Diabetes of Diabetes Incidence (eset/1000 beteg-év) Person-Years) (Cases/1000
A finn diabetes prevenciós vizsgálat: Életmód változás FPG
2-órás PPG
0
P < .001 -10
P < .003
-20
Kontroll Intervenció (Diéta és fizikai aktivitás) FPG = éhezési vércukor PPG = posztprandiális vércukor
Tuomilehto J et al., 2001
A T1DM napjainkban még nem, de a T2DM már most is megelőzhető!
