Kardiológiai prevenció és rehabilitáció Pécs, 2016. október 5.
A diabetes mellitus korszerű szemlélete Dr. Bódis Beáta PTE KK I.sz. Belgyógyászati Klinika, Pécs Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály
A diabetes története
Az Ebers papirusz
Sushrut indiai orvos
i.e. 1550
i.e. 500-400 között
Hozzávetőlegesen 53 millió diabéteszes van Európában A diabétesz prevalenciája* (20-79 évesek között) Európában, 2011
Az európai populáció 8,1%-a szenved diabéteszben1 Előrejelzések szerint, a diabétesz prevalenciája Európában 2030-ra a felnőtt populáció 9,5%-ára nő majd1
*Összehasonlító prevalencia. 1. The International Diabetes Federation (Nemzetközi Diabétesz Szövetség). Diabetes Atlas, 5th edition (2011). Elérhető: http://www.idf.org./diabetesatlas/5e/europe. Utolsó lekérdezés: 2012. október
A diabetes mellitus diagnózisa és klasszifikációja
A cukorbetegség klasszikus klinikai tünetei: a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. a beteg panaszkodhat fáradtságra, az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra időnként homályos látás nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkábban balanitis alakulhat ki
A diabetes mellitus diagnózisa
Ha klasszikus tünetek figyelhetők meg, és az éhomi (az utolsó energia-felvételt követően minimum 8 óra múlva mért) vércukorszint meghaladja a 7,0 mmol/l értéket, vagy - étkezés után bármely időpontban mért (random) vércukorszint eléri, vagy meghaladja a 11,1 mmol/l értéket. Ha klasszikus tünetek hiányában az éhomi vércukorszint értéke ismételten mérve eléri, vagy meghaladja a 7,0 mmol/l értéket.
A glukóz-intolerancia stádiumai A szénhidrát-anyagcsere állapota
Normális glukóztolerancia: Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték
Glukózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés) <=6,0 < 7,8
Emelkedett éhomi vércukor (IFG) >=6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1Éhomi vércukorszint 6,9) OGTT 2 órás érték < 7,8 Csökkent glukóztolerancia (IGT) < 7,0 Éhomi vércukorszint >=7,8 de < 11,1 (azaz: 7,8OGTT 2 órás érték 11,0) Diabetes mellitus Éhomi vércukorszint OGTT 2 órás érték
>=7,0 >=11,1
A diabetes mellitus típusai
1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány
Gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban kezdődik LADA – késői 1-es típusú Oka: a béta-sejtek pusztulása Háttere: immunreakció, antitest képződés Inzulinkezelés nélkül halálhoz vezet
A diabetes mellitus típusai
1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány
2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez
A 2-es típusú diabétesz progressziója Genetikai hajlam
INZULIN REZISZTENCIA Hyperinsulinaemia Kompenzált inzulinrezisztencia és
ép glükóztolerancia Károsodott glükóztolerancia
Szerzett hajlamosító tényezők: Obesitas életkor mozgásszegény életmód
Szerzett zavarok: Glukotoxicitás
Genetikai hajlam
Béta-sejtek kimerülése 2-es típusú diabétesz
Fokozott FFA felszabadulás Mikro- és makrovascularis szövődmények
A 2-es típusú diabétesz természetes lefolyása A diabétesz progressziója Csökkent glukóz tolerancia
Nyilt diabétesz Inzulin rezisztencia A máj glukóz leadása
Inzulin elválasztás Étkezés utáni vércukor Éhomi vércukor
Kisér szövődmények Nagyér szövődmények Idő
évek évtizedek
A diabétesz diagnosztizálásnak jellemző időpontja
A diabetes mellitus típusai
1-es típusú diabetes – abszolút inzulinhiány 2-es típusú diabetes - a diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez Egyéb speciális diabetes – genetikai, pancreas exocrin állományának megbetegedéseihez társuló formák, endocrinopathiákhoz csatlakozó, gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta, infekciókhoz társuló formák Gesztációs diabetes
A diabétesz kimenetelét a szövődmények határozzák meg 1. Az akut és a krónikus hyperglykaemia micro- és macro-vascularis szövődményekhez vezet 2. Cukorbetegek körében 2-4x nagyobb a keringési eredetű halálozás 3. 2-4x nagyobb a stroke veszélye, mint nem-cukorbetegekben 4. A diabetes a leggyakoribb oka a felnőttkori vakságnak a végstádiumú veseelégtelenségnek 5. Neuropathia a cukorbetegek 60-70%-ában alakul ki
http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2005.pdf
A cukorbetegség kezelése
Életmód – diéta, fizikai aktivitás
Gyógyszeres kezelés
Inzulinkezelés
A diéta szerepe a diabetes kezelésében
Elliott P. Joslin, M.D. (1869-1962)
METABOLIZMUS 2011.Május IX.évf. Suppl.D1-D5
WHO becslés a diabétesz és az elhízás gyakoriságáról Testsúly2
Diabétesz1
Elhízott
Túlsúlyos illetve elhízott betegek (milliárd)
Betegek száma (millió)
Túlsúlyos
2,5 2 1,5 1
0,5 0 2005
2015
• A diabétesz kezelésének feltétlenül része kell, hogy legyen a megfelelő
diéta, a rendszeres fizikai aktivitás, a testsúly megfelelő szinten tartása és a dohányzás mellőzése WHO = World Health Organization 1. WHO. Diabétesz. Webcím: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/. Accessed June 2010. 2. WHO. Elhízás és túlsúly. Webcím : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. Accessed June 2010.
Elhízás és inzulinrezisztencia Obesitas
Visceralis zsír Máj Glukóz leadás
Szabad zsírsavak FFA
Inzulinrezisztencia
Hyperglykemia
Izom Glukóz felvétel
T2DM DIÉTA
ÉLETMÓD TESTMOZGÁS
A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet *
200 6 hetes edzés előtt
*
6 hetes edzés után
2
(mg/m .min)
150
100 †
50 †
0
Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció Glukóz clamp metodika *p< 0.01 vs. training előtt, †P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után DeFronzo et al. Diabetes 1987;36: 1379–1385.
Az összhalálozás (a) és a CVD eredetű halálozás (b) változása HbA1c függvényében a fizikálisan aktív (fehér oszlop) és fizikálisan inaktív (fekete oszlop) betegek között
Ajánlott fizikai aktivitás
intenzitását, időtartamát, formáját és gyakoriságát egyénre szabottan kell meghatározni A mozgásprogram megkezdése előtt teljes körű kivizsgálás végzése javasolt kezdetben legalább heti háromszori, közepes intenzitású, alkalmanként 15-20 percig tartó mozgástevékenység A mozgásprogramot végül a cardiovascularis szövődményektől függően heti 3-5 alkalommal kell végezni, 30-60 percen keresztül, az aerob kapacitás (VO2max) 40-85%-ával, ill. a maximális pulzus 55-85%ával
A diétás kezelés célja diabetesben 2-es típusú diabetesben: A testtömeg lehetőség szerinti normalizálása (súlycsökkentés) A szervezet optimális tápanyagellátása Inzulinkezelés nélkül a vércukorszint ingadozások minimalizálása Inzulin kezelés mellett az afiziológiás inzulinrezsimek által létrehozott vércukor ingadozások mérséklése
A diétás kezelés szempontjai diabetesben A kilencvenes évek európai konszenzusa alapján optimálisnak tekinthető: 50% szénhidrát, 20% fehérje, 30% zsiradék. Energiatartalom kJ kcal 4200 1000 5900 1400 7600 1800 9240 2200 10920 2600
Szénhidrát 125 175 225 275 325
Fehérje g 50 70 90 110 130
Zsír 33 46 60 73 86
Tehát: a testre (és/vagy kezelési célra) szabott energiatartalom határozza meg az étrend szénhidrátés egyéb tápanyag tartalmát és nem fordítva.
A cukorbetegség kezelése
Életmód – diéta, fizikai aktivitás
Gyógyszeres kezelés
Inzulinkezelés
Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében: Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa
Csökkent inzulin szekréció
Csökkent incretin hatás Fokozott lipolízis
Sziget-alfa sejt
HYPERGLYKAEMIA
Fokozott glukagon szekréció
Fokozott HGP
Neurotranszmitter DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795 diszfunkció
Fokozott glukóz reabszorpció
Csökkent glukóz felvétel
Mérföldkövek a diabetes kezelésében 1922
1946
1950s
1952
1960
NPH insulin Insulin terápia
1975
HbA1c mérés Biguanidok
Sulphonylurea terápia
Late 1970s
1993 1996 1998 2000
Glargin inzulin
DCCT Insulin pumpa Vércukor önellenőrzés
UKPDS
Lente insulin terápia Ultragyors analógok
NPH=neutral protamine Hagedorn; DCCT=Diabetes Control and Complications Trial; UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data from Tattersall RB. In: Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes. 3rd ed. Boston, Mass: Blackwell Science; 2003. US FDA Center for Drug Evaluation and Research. Available at: http://www.fda.gov/cder/da/ddpa696.htm. Accessed 18 March 2003. Lantus Consumer Information. Available at: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/druginfo/lantus.htm. Accessed 18 March 2003.
Szulfanilureák
1955: carbutamide, 1957: tolbutamide Az ATP-függő kálium (KATP) csatornákat gátolva a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben serkenti az inzulinelválasztást és így csökkenti a vércukor szintjét. A hatás alapja, hogy növeli a béta-sejtek reakcióképességét a fiziológiás glükóz stimulusra.
Szulfanilureák alkalmazási szempontjai
Glibenclamid – antiarrhytmiás hatás (chinidin-szerű) Gliquidon – májon keresztül metabolizálódik, veseelégtelenség esetén is adható Glipizid – gyors hatáskezdet és kiürülés, kisebb a tartós hypoglycaemia veszélye Glimepirid – jelentős vércukor-csökkentő hatás, hipoglikémizáló metabolit Gliclazid – pancreas-specifikus, kifejezetten az első fázis szekrécióra hat, kedvező haemorheológiai hatás
Sulfonylureákkal végzett obszervációs vizsgálatok metaanalízise Bármilyen okú halálozás
Cardiovascularis halálozás
Cardiovascularis hospitalizáció+ halálozás
Gallwitz B et al Diab Obes Metab 2009
Biguanidok
1926: Synthalin, guanidine-származék 1959: Phenformin orvosi kecskeruta 1960: Metformin Európában (Galega officinalis) 1994: USA Indikáció: az inzulinrezisztencia csökkentése Mellékhatások: laktát acidosis, hasmenés
A metformin ellenjavallatai
Beszűkült veseműködés (GFR: ‹ 60 ml/perc) Súlyos májbetegség, pancreatitis, alkoholizmus Hypoxiás állapotok Respiratorikus és/vagy keringési elégtelenség Perioperatív időszak Magas életkor Fogyókúrák (‹ 1000 kcal) Jódos kontrasztanyaggal végzett radiológiai vizsgálatok
A diabeteses betegek gyakrabban halnak meg malignus betegségekben
The Emerging Risk Factors Collaboration, N Engl J Med 2011;364:829-41.
Metformin és malignitás Férfiak
Nők
Összes malignitás
Nyelőcső Gyomor Vastagbél Máj
Pancreas Lee et al. BMC Cancer 2011, 11:20
Thiazolidin-dionok (1994) - Pioglitazon
“Fatty acid steal phenomenon” Glitazon
PPARg
Csökkent glukózprodukció
Euglikémia
Csökkent FFA Kis inzulin szenzitiv adipociták, csökkent lipolízis
Fokozott glukóz felhasználás
Yki-Jarvinen H. N Eng J Med 2004. 351:1106-18.
Pioglitazon kardiovaszkuláris metaanalízis 19 randomizált, kettős-vak, kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise (16 390, 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés)
A halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke előfordulása kontroll (placebo vagy aktív komparator)
Becsült gyakoriság, %
10
18%*
8
pioglitazon
6
*relatív rizikó különbség, p=0,005
4
2
Esélyhányados =0,82 (95% konvidencia intervallum, 0,72-0,94) hét 0
20
40
60
80
100
120
140
(A súlyos szívelégtelenség előfordulása növekedett, de nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését) Lincoff MA et al. JAMA 2007, 298:1180-1188.
Αlfa-glukozidase gátlók (1995) - Acarbose
A bélnyálkahártya oligoszacharidáz enzim gátlása Lassul a diszacharid – monoszacharid átalakulás Acarbose (Glucobay) STOP-NIDDM study 97 %-ban nem szívódik fel, 3 %-ban a májban metabolizálódik Veseelégtelenségben felhalmozódhat Hypoglycaemia esetén csak egyszerű szénhidrátok adhatók!
Az inkretin rendszer
Már a 60-as években (insulin RIA) kimutatták, hogy az orális glükóz- terhelés nagyobb inzulinválaszt vált ki az i.v. terheléshez képest – „inkretin hatás”
Inkretinek élettani szerepe
GI peptid hormonok, a tápanyagok felszívódása során kerülnek szekrécióra Fő funkciójuk a β-sejtek inzulintermelésének glükóz-függő serkentése, az α-sejtek glükagon szekréciójának gátlása A bélrendszer neuroendokrin sejtjei termelik (K ill. L sejtek) Felezési idejük néhány perc – DPP-4 (DiPeptidyl Peptidase-4) – GI mucosa ereiben nagy részük lebomlik.
A GLP-1 VÉRCUKORCSÖKKENTŐ HATÁSAI
Inkretinhatáson alapuló terápiák T2DM-ben GLP-1 receptor agonisták (DPP-4 rezisztens GLP-1mimetikumok) exenatide (exendin-4 szintetikus analógja), lixisenatid
liraglutid (GLP-1 analóg) DPP-4 gátlás – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin
T2DM INKRETIN RENDSZEREN ALAPULÓ KEZELÉSE
Fokozza a glükóz-dependens inzulin elválasztást
Gátolja a glukagon szekréciót
Lassítja a gyomorürülést
Csökkenti a táplálékfelvételt – testsúlyra kedvező hatású Nem okoz hypoglycaemiát
Már létező és új mechanizmusok a 2-es típusú diabéteszben előforduló hiperglikémia csökkentésére1−4 Inzulinfüggő mechanizmusok
Inzulinfüggetlen mechanizmusok SGLT2-gátlás
1
α-glukozidáz gátló
Inzulinhatás •Tiazolidindionok •Metformin Zsírszövet, izom és máj
2
Inzulin-felszabadítás •Szulfonilureák •GLP-1R-agonisták* •DPP4-gátlók* •Meglitinidek
3
Hasnyálmirigy
Inzulinpótlás •Inzulin
Glükózfelhasználás
Glükózürítés/kalóriavesztés
DPP4, dipeptidil-peptidáz-4; GLP-1R, glukagonszerű peptid-1 receptor;. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52:1785–94; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360–7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524–31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:139–47.
A két vese napi 180 g glükózt filtrál és reabszorbeál A nátrium-glükóz kotranszporterek (SGLT) felelősek a vesében történő reabszorpcióért Glomerulus
180 g glükóz filtrációja minden nap
Proximális csatorna
S1
S2
Glükózfiltráció SGLT2 90%
Disztális Gyűjtőcsatorna csatorna
SGLT1 10%
S3
Glükózreabszorpció
Akár a glükóz ~90%-a is reabszorbeálódhat az S1/S2 szegmentumokból
1.
A glükóz ~10%-a az S3 szegmentumból reabszorbeálódik
Minimális glükóz ürítés Henlekacs
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; 2. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42.
A dapagliflozin 2-es típusú diabéteszes betegekben1–3 Glükóz bevitel >280 g/nap:
+
• Étkezéssel történő bevitel >180 g/nap • Glükóztermelés ~100 g/nap • Glükoneogenezis* • Glikogenolízis
Glükóz felvétel ~250 g/nap: • Agy ~125 g/nap • A szervezet többi része ~125 g/nap
A vér átlagos glükózkoncentrációja 150 mg/dl (8.3 mm/l) A vese a keringésben lévő glükóz teljes mennyiségét filtrálja Filtrált glükóz ~270 g/nap
A dapagliflozin korlátozza a glükóz fokozott reabszorpcióját és újbóli keringésbe juttatását
A feleslegben lévő glükóz a vizelettel ürül (~70 g/nap)
*2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetén a megnövekedett glükóztermelés a májban és vesében történő glükoneogenezisnak tulajdonítható.2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90; 3. FORXIGA® alkalmazási előírás. (http://www.ema.europa.eu)
−
A cukorbetegség kezelése
Életmód – diéta, fizikai aktivitás
Gyógyszeres kezelés
Inzulinkezelés
Az inzulin felfedezése 1922
Frederick Banting and Charles Best
Az inzulinkezelés céljai
Rövid távú cél:
a betegség akut tüneteinek megszüntetése heveny szövődmények kivédése a beteg közérzetének, életminőségének javítása
• Hosszú távú cél: – – • –
tartós normoglycaemia késői szövődmények kivédése, illetve a már kialakultak visszafejlesztése mortalitás csökkentése
Hatásgörbék: inzulinok és analógjaik Aspart, lispro, glulisine, 2-4 h Regular, 4-6 h NPH, 13-16 h
Plazma inzulin szint
Detemir, 18-24 h Glargine, 24 h
0
2
4
6
8
10
12
Idő (h) NPH=neutral protamine Hagedorn.
14
16
18
20
22
24
Inzulinkezelés lehetőségei 2-es típusú diabéteszben* BÁZISINZULIN TERÁPIA**
TELJES INZULINPÓTLÁS (bázis + prandiális)
+
+
+ MET +/- SU
+/- METFORMIN
NPH INZULIN
ANALÓG INZULIN
KONVENCIONÁLIS PREMIX
PRANDIÁLIS PREMIX ICT
*Az OEP a humáninzulin kezelést támogatja (100%) első lépésben ** HbA1c >8,5% esetén az analóg premix kezelés hatékonyabb, mint a bázisinzulin kezelés (INITIATE vizsgálat: Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-265)
EGYÉNRE SZABOTT KEZELÉS!
Meghatározó tényezők:
A beteg életkora, várható élettartam Testsúly, inzulinrezisztencia A beteg együttműködése Társbetegségek (keringési, légzési elégtelenség, vesefunkció, májbetegség) Anyagi lehetőségek Mellékhatások
Kezelési célérték – Kezelési céltartomány
Általánosságban HbA1c < 7% elérésére kell törekedni
Fiatal, jól kooperáló betegnél indokolt lehet a 6.06.5%-os célérték
65 év feletti életkor, több mint 10 éves betegségtartam, ISZB vagy igazolt atherosclerosis fennállása esetén elegendő a 8% alatti HbA1c érték elérése
Miért fontos a célratörő kezelés ? A szövődmények előfordulása 2-es típusú betegeknél (UKPDS 35)
Becsült arány/1000 beteg/év
70
HbA1c
60
<6% 6–<7% 7–<8% 8–<9% 9–<10% 10%
50 40
30 20 10 0 Myocardialis infarctus
Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412
Stroke
Peripherias Microvascularis eltérések vascularis betegség
UKPDS: a HbA1c 1%-os csökkentésének hatásai A HbA1c minden 1%-os csökkenésére
Ennyivel csökken a kockázata*
DM halál Miokardiális infarktus
1%
Mikrovaszkuláris szövődmények
Perifériás artériabetegség / Diabéteszes láb * p < 0.0001
Stratton MI, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.
A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos szempontjai (ADA/EASD 2009)
A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot, ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás) Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és fenntartása hosszú távon (-sejt védelem)
A hypoglykaemia elkerülése Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203
ESC irányelvek Diabetes, Prediabetes és Kardiovaszkuláris betegségek
A diabétesz szövődményeinek oka Oxidatív stressz: Az intracelluláris hyperglycaemia megemeli a mitokindriumok szabadgyök mennyiségét, ami más metabolikus utakat indít be, melyek felelősek a diabétesz szövődményeiért.
A diabétesz gyorsítja az érelmeszesedés folyamatát
Lipid eltérések
Glikozilácio
Szabadgyökök képzése
Hiperinzulinémia
Koaguláció és fibrinolízis
A rizikófaktorok és a mortalitás kapcsolata 2-es típusú diabéteszeseknél (MRFIT) CV mortalitás /104 személy / év 140
2-es típusú diabéteszesek Egészségesek
120 100 80 60
40 20 0 n=361.662
Stamler et.al
0* 1* 2* 3* *Rizikótényezők: hyperkoleszterinémia, magas vérnyomás, dohányzás
Cél: komplex CV rizikócsökkentés Lipid csökkentő terápia
Vérnyomás kontroll
Glikémiás kontroll
Beckman et al: JAMA. 2002 May 15;287(19):2570-81.
ESC/EASD célértékek
Hypertonia kezelése diabetesben
ACE-gátló vagy ARB + kálciumantagonista ACE-gátló vagy ARB + thiazid diuretikum Hármas kombináció: ACE-gátló vagy ARB + kalciumantagonista + thiazid diuretikum A többi gyógyszercsoport terápiarefrakter esetben ajánlott
Kardiovaszkuláris biztonságosság Randomizált, kettős vak, placebo kontrollált vizsgálatok
SAVOR-TIMI – saxagliptin EXAMINE – alogliptin TECOS - sitagliptin ELIXA – lixisenatid LEADER – liraglutid EMPA-REG - empagliflozin
EMPA-REG vizsgálat 2015
CV HALÁL -38%
Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 69
SZÍVELÉGTELENSÉG MIATTI HOSPITALIZÁCIÓ -35%
Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 70
ÖSSZHALÁLOZÁS -32%
Zinman B, et al. N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoal1504720) 71
Investigational algorithm outlining the principles for the diagnosis and management of cardiovascular disease (CVD) in diabetes mellitus (DM) patients with a primary diagnosis of DM or a primary diagnosis of CVD. The recommended investigations should be considered according to individual needs and clinical judgement and are not meant as a general recommendation to be undertaken by all patients.
Authors/Task Force Members et al. Eur Heart J 2013;eurheartj.eht108 © The European Society of Cardiology 2013. All rights reserved. For permissions please email:
[email protected]
Köszönöm a figyelmet!
