.$7+2/,(.(81,9(56,7(,7/(89(1 )$&8/7(,7)$50$&(87,6&+(:(7(16&+$33(1
/2&2,,, 35('1,62/21('5833(/6 PJPO
Stagemeester: Apotheker A. DeBacker Markt 27 3150 Haacht
Ingediend door: ,VDEHOOHYDQGHU'XVVHQGH.HVWHUJDW 3e jaar Biofarmacie
/HXYHQ
1
,1+28'67$)(/
1. SAMENSTELLING SPECIALITEIT
1
2. DOELSTELLING LOCO
2
3. TYPE BEREIDING EN GEBRUIK
3
4. BESPREKING VAN DE BESTANDDELEN
4
4.1. 4.2.
Specialiteit Loco
4 9
5. SAMENSTELLING LOCO
11
6. PROBLEEMSTELLING – OPLOSSINGEN
12
6.1. 6.2.
Probleemstellingen Oplossingen
7. BEREIDINGSWIJZE EN VERGELIJKING VAN DE RESULTATEN VAN VERSCHILLENDE FORMULERINGEN 7.1. 7.2. 7.3.
7.4.
7.5.
Bepaling van de concentraties en bespreking van de functie en keuze van de verschillende bestanddelen Algemene bereidingswijze Evaluatie van verschillende formuleringen 7.3.1. De variabelen 7.3.2. Bepaling van het ideale vehiculum 7.3.3. Bepaling van de ideale smaak 7.3.4. Bepaling van de ideale pH 7.3.5. Conclusies Toegepaste controles 7.4.1. Ingangscontroles 7.4.2. In process controles 7.4.3. Eindcontroles Mogelijke bereidingswijze voor de verwerking van prednisolone Natriumfosfaat 7.5.1. Samenstelling volgens literatuurgegevens en volgens eigen theoretische benadering 7.5.2. Algemene bereidingswijze
12 13 15 15 17 18 18 18 20 20 21 22 22 22 22 23 23 24
8. PROTOCOLLERING
26
9. REFERENTIES
28
2
6$0(167(//,1*63(&,$/,7(,7
6DPHQVWHOOLQJ
+RHYHHOKHLG
)XQFWLH
Prednisolone*
5mg
Actief bestanddeel
Propyleenglycol
?
Oplosmiddel
Sorbitol
?
Vehikel / smaakmaker
Saccharose
?
Vehikel / smaakmaker
Dinatrium EDTA
?
Anti-oxidans
Citroenzuur anhydr.
?
Buffercomponent
Dinatriumwaterstoffosfaat anhydr.
?
Buffercomponent
Natriumbenzoaat
?
Conserveermiddel
Aurentii synth. aether
?
Smaakmaker
Chocol. cream synth.
?
Smaakmaker
Aqua purificata q.s.
ad 1ml
Oplosmiddel / vehikel
7DEHO 6DPHQVWHOOLQJVSHFLDOLWHLW
* Oorspronkelijke samenstelling Celestone® orale druppels: 0,5mg betamethasone i.p.v. 5mg prednisolone per 1ml oplossing.
3
'2(/67(//,1*/2&2
Het doel van deze loco is het magistraal bereiden van Celestone® orale druppels waarbij dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve bestanddelen wordt nagestreefd. De hoeveelheid van 0,5mg betamethasone wordt echter, naar opgave, vervangen door 5mg prednisolone per 1 ml oplossing. Het actief bestanddeel, prednisolone, dient homogeen verwerkt te worden tot een heldere oplossing. Het oplosmedium moet volledig verenigbaar zijn met het prednisolone teneinde een optimale werkzaamheid van dit actieve bestanddeel te verkrijgen en te behouden. De stabiliteit van het prednisolone dient gegarandeerd te worden en daarvoor zullen verschillende additieven nodig zijn: anti-oxidantia, conserveermiddelen,… De oplossing wordt oraal aangewend. Omdat prednisolone echter een erg bittere smaak heeft zal het toevoegen van een smaakstof het comfort van de patiënt vergroten bij gebruik.
.
4
7<3(%(5(,',1*(1*(%58,.
Celestone® wordt afgeleverd o.v.v. orale druppels die geïndiceerd zijn voor de behandeling van diverse endocrinologische aandoeningen, aandoeningen van het locomotorische apparaat, collagenosen, dermatologische en allergische aandoeningen, oftalmologische
aandoeningen,
aandoeningen
van
de
luchtwegen,
reumatische
aandoeningen, neoplastische aandoeningen en andere aandoeningen die in aanmerking komen voor behandeling met corticosteroïden. De dosering is veranderlijk en moet aan de individuele behoeften aangepast worden op basis van de behandelde aandoening, de ernst en de respons van de patiënt.
5
%(635(.,1*9$1'(%(67$1''(/(1
6SHFLDOLWHLW
3UHGQLVRORQH •
Structuur:
)LJXXU 3UHGQLVRORQH
•
•
Eigenschappen: -
wit tot bijna wit, kristallijn poeder
-
hygroscopisch
-
polymorf
-
zeer licht oplosbaar in water
-
oplosbaar in alcohol en propyleenglycol
Gebruik: anti-inflammatoir
3URS\OHHQJO\FRO •
Structuur:
)LJXXU 3URS\OHHQJO\FRO
•
Eigenschappen: - Heldere, kleurloze en zo goed als geurloze oplossing - Zoete smaak - Mengbaar met water en alcohol
•
Gebruik: conserveermiddel, desinfecterend middel, bevochtiger, solvent, cosolvent
6
6RUELWRO •
Structuur:
)LJXXU 6RUELWRO
•
•
Eigenschappen: -
wit tot bijna wit kristallijn poeder
-
polymorf
-
geurloos
-
hygroscopisch
-
zoete smaak
-
zeer oplosbaar in water
-
zo goed als onoplosbaar in alcohol
Gebruik: exipiens, zoetmaker, bevochtiger
6DFFKDURVH •
Structuur:
•
)LJXXU 6DFFKDURVH
Eigenschappen: -
monoklinische sphenoïdale kristallen
-
komt voor o.v.v. kristalmassa, blok of poeder
-
fijn verdeeld heeft het hygroscopische eigenschappen
-
heeft zoete smaak
-
1 g lost op in 0,5ml water, in 0,2 ml kokend water, in 170ml ethanol
-
matig oplosbaar in glycerol
-
wordt gehydrolyseerd tot fructose en glucose (invertsuiker) in aanwezigheid van verdunde zuren of het invertase
7
•
Gebruik: Sucrose wordt gebruikt als zoetmaker, als conserveermiddel indien gebruikt aan concentratie >60%, als anti-oxidans o.v.v. het invertsuiker en als densiteitsverhoger in water.
'LQDWULXPHWK\OHHQGLDPLQHWHWUDDFHWDDW •
Structuur:
•
•
)LJXXU 'LQDWULXP('7$
Eigenschappen: -
wit kristallijn poeder
-
oplosbaar in water
-
onoplosbaar in alcohol
-
pH van een 5% oplossing in water = 4-6
Gebruik: chelerend agens, verzachter, anti-oxidans
&LWURHQ]XXUDQK\GU •
Structuur:
)LJXXU &LWURHQ]XXUDQK\GU
•
•
Eigenschappen: -
kleurloze kristallen of granulen tot wit poeder
-
zeer oplosbaar in water en vrij oplosbaar in alcohol
Gebruik: acidifiërend agens, buffercomponent
8
'LQDWULXPZDWHUVWRIIRVIDDWDQK\GU •
Structuur:
)LJXXU 'LQDWULXPZDWHUVWRIIRVIDDWDQK\GU
•
•
Eigenschappen: -
wit poeder
-
hygroscopisch
-
oplosbaar in water
-
zo goed als onoplosbaar in alcohol
Gebruik: alkaliniserend agens, buffer component, chelerend agens
1DWULXPEHQ]RDDW •
Structuur:
)LJXXU 1DWULXPEHQ]RDDW
•
•
Eigenschappen: -
wit kristallijn of granulair poeder of vlokken
-
goed oplosbaar in water
-
weinig oplosbaar in alcohol
-
onaangename zoet-zoute smaak
Gebruik: conserveermiddel (enkel werkzaam bij pH<5)
$XUDQWLLV\QWKDHWKHU •
•
Eigenschappen: -
lichtbruine vloeitsof
-
typische geur en smaak
Gebruik: smaakmaker
9
&KRFROFUHDPV\QWK •
•
Eigenschappen: -
bruine pasta
-
typische smaak
Gebruik: smaakmaker
$TXD3XULILFDWD
•
Structuur:
)LJXXU $TXDSXULILFDWD
•
•
Eigenschappen: -
geurloos
-
kleurloos
-
doorzichtig
-
vloeibaar
Gebruik: dispersiemidden, oplosmiddel
10
/RFR 3UXQ&HUDVHVVHQW6\QWK •
•
Eigenschappen: -
doorschijnende vloeistof
-
zeer karakteristieke geur en smaak
Gebruik: smaakstof
1DWULXPVDFFKDULQH •
Structuur:
)LJXXU 1DWULXPVDFFKDULQH
•
•
Eigenschappen: -
wit kristallijn poeder
-
geurloos
-
zeer zoete smaak (300 x zoete smaak van sucrose)
-
zeer goed oplosbaar in water
-
degradatie bij temperatuur > 150°C en bij pH < 2
Gebruik: zoetmaker
(WKDQRO •
Structuur:
)LJXXU (WKDQRO
•
•
Eigenschappen: -
kleurloze, heldere vloeistof
-
vluchtig
-
hygroscopisch
-
mengbaar met water
Gebruik: oplosmiddel, cosolvent
11
*O\FHURO •
Structuur:
)LJXXU *O\FHURO
•
•
Eigenschappen: -
heldere, kleurloze siroopachtige oplossing
-
zeer hygroscopisch
-
mengbaar met water en alcohol
-
licht zoete smaak
Gebruik: cosolvent, zoetmaker en viscositeitsverhoger
6RUELWROVLURRS1)9, •
Samenstelling:
R/ Sorbitol
•
•
70g
Aqua conservans
30g
Natrium saccharinaat
0,06g
Eigenschappen: -
kleurloze siroopachtige vloeistof
-
zoete aangename smaak
Gebruik: viscositeitsverhoger, smaakmaker, semipolair solvent
12
6$0(167(//,1*/2&2
6DPHQVWHOOLQJ
+RHYHHOKHLGYRRU PORSORVVLQJ
)XQFWLH
Prednisolone
250mg
Actief bestanddeel
Propyleenglycol
10ml
Oplosmiddel
Ethanol
5ml
Cosolvent
Sorbitolsiroop NF VI
7,5ml
Vehikel / smaakmaker
Glycerol
7,5ml
Vehikel / smaakmaker
Na saccharinaat
50mg
Smaakmaker
Dinatrium EDTA
50mg
Anti-oxidans
Citroenzuur anhydr.
50mg
Acidifiërend agens
Natriumbenzoaat
50mg
Conserveermiddel
Prun. ceras essent. synth.
10 druppels
Smaakmaker
Aqua purificata q.s.
ad 50ml
Oplosmiddel / vehikel
7DEHO 6DPHQVWHOOLQJ/RFR
13
352%/((067(//,1*23/266,1*(1 3UREOHHPVWHOOLQJHQ (a)
Welke zijn de concentraties van de bestanddelen die enkel kwalitatief worden vermeld?
(b)
Prednisolone is niet oplosbaar in water. Hoe kan men alsnog een oplossing bekomen? (3,4)
(c)
Prednisolone is gevoelig aan oxidatie. Hoe kan dit worden tegengegaan? (7)
(d)
Prednisolone kent een base-gekatalyseerde degradatie (6). Hoe kan men dit voorkomen?
(e)
De meeste oplossingen zijn ideale media voor bacteriële groei. Bovendien is deze oplossing een multi-dosis preparaat. Hoe kunnen we bacteriële groei vermijden of reduceren? (1)
(f)
Na benzoaat is slechts werkzaam bij pH < 5. Hoe kan dit verkregen worden? (3,4)
(g)
Prednisolone lost slechts zeer traag op in het propyleenglycol. Wat kan men hieraan doen? (8)
(h)
De oplossing wordt voor inwendig gebruik aangewend. Welke zijn de maximale doses van de actieve bestanddelen?
(i)
Dinatrium waterstoffosfaat anhydr. is niet aanwezig in de stage apotheek. Hoe kan men dit oplossen?
(j)
Prednisolone-oplossingen zijn gevoelig aan licht, lucht en warmte. Welke maatregelen kan men hiertegen treffen? (7)
(k)
De oplossing wordt aangewend voor oraal gebruik. Hoe kan men de bittere smaak van het opgeloste prednisolone camoufleren?
14
2SORVVLQJHQ
(a)
Gezien de kwantitatieve bepaling van de bestanddelen niet tot de mogelijkheden behoort, dient een beroep gedaan te worden op literatuurgegevens van analoge bereidingen (zie 7.1.).
(b)
Om een waterige oplossing van prednisolone te maken heeft men twee opties. Een eerste optie houdt in dat men het prednisolone vervangt door een overeenkomstige hoeveelheid prednisolone natrium fosfaat, dat wel oplosbaar is in water. Een tweede optie maakt gebruikt van het prednisolone zelf, waarbij men dan echter op zoek gaat naar een geschikt solvent (propyleenglycol) waarin het wel oplosbaar is en dat mengbaar is met water. Er wordt voor deze tweede optie gekozen, hoewel ik ook een mogelijke bereidingswijze weergeef in punt 7.5. voor de verwerking van prednisolone Natrium fosfaat.
(c)
Dit kan in de eerste plaats worden tegengegaan door het toevoegen van een antioxidans. In dit geval wordt gekozen voor dinatrium EDTA dat een anti-oxidatieve werking uitoefent aan een concentratie van 0,1%. Het zal de zware metalen complexeren die het oxidatieproces induceren. Daarnaast zal ook het uitkoken van het water helpen om oxidatie tegen te gaan. (7)
(d)
Deze degradatie in basisch milieu kan worden voorkomen door de pH op een licht zuur niveau in te stellen. Dit wordt bereikt door het toevoegen van citroenzuur. Zie ook probleem (f).
(e)
Om de bacteriële groei te reduceren zal ik het aanvangskiemgetal zo klein mogelijk houden door het gebruik van gekookt water en gedesinfecteerd materiaal. Hierop alleen mag echter niet gerekend worden gezien we te maken hebben met een multi-dosis preparaat waarbij besmetting bij gebruik een reëel probleem vormt. Daarom wordt er ook nog een conserveermiddel (Na benzoaat) toegevoegd aan de bereiding. (1)
(f)
Om een optimale werkzaamheid van het conserveermiddel te verzekeren zullen we de pH van de oplossing instellen ~ 4. Dit zal worden bereikt door het toevoegen van een geschikte hoeveelheid citroenzuur.
15
(g)
Om de oplossnelheid van het prednisolone in het propyleenglycol te bevorderen, wordt het mengsel even zachtjes verwarmd op een WWB tot helder. (8)
(h)
De maximale dosis voor prednisolone bedraagt 100mg/24u. Er mag dus maximum 20ml oplossing/24u worden ingenomen. Prednisolone kan in verschillende hoeveelheden worden toegediend, aangepast op basis van de behandelde aandoening, de ernst en de respons van de patiënt. De gebruikelijke dosis bestaat uit 50-60mg/dag gespreid over meerdere innamen.
(i)
Het dinatrium waterstoffosfaat anhydr. voert, i.c.m. met citroenzuur, zijn functie uit als buffercomponent om de ideale pH te verzekeren bij bewaring gedurende lange tijd. Gezien we in de officina echter te maken krijgen met magistrale bereidingen die voor onmiddellijk gebruik worden aangewend, kunnen we ons ervan vergewissen dat de pH, na instelling met citroenzuur, voldoende tijd stabiel zal blijven om de ideale werking van het prednisolone en het Na benzoaat gedurende de gebruiksperiode te verzekeren. Om die reden is het dus toegestaan het dinatrium waterstoffosfaat anhydr. uit de bereiding weg te laten. Hiervoor wordt dan ook geopteerd bij het uitvoeren van deze loco. N.B.: controle pH loco i.f.v. tijd
S+
'DJ
'DJ
'DJ
'DJ
4,2
4,4
4,2
4,2
7DEHO (YROXWLHYDQGHS+LIYGHWLMG
(j)
We dienen hiermee rekening te houden bij de keuze van de verpakkingsvorm. Er wordt geopteerd voor een bruin flesje dat luchtdicht kan worden afgesloten. Men dient ook te vermelden dat het flesje tussen 15 en 25°C dient bewaard te worden.
(k)
Dit kan bereikt worden door een smaakstof toe te voegen, zoals ook het geval is in de originele Celestone® druppels bereiding. In de apotheek is er echter geen Chocol. cream synth. aanwezig en daarom wordt gekozen voor wild kersenextract.
16
%(5(,',1*6:,-=( (1 9(5*(/,-.,1* 9$1 '( 5(68/7$7(1 9$1
9(56&+,//(1'()2508/(5,1*(1
•
%HSDOLQJ YDQ GH FRQFHQWUDWLHV HQ EHVSUHNLQJ YDQ GH IXQFWLH HQ NHX]H YDQ
GHYHUVFKLOOHQGHEHVWDQGGHOHQ
3UHGQLVRORQH De hoeveelheid prednisolone werd vastgelegd door de opdracht op 5mg/ml. Er mag dus maximum 20ml oplossing worden ingenomen binnen een
•
tijdspanne van 24u. 3URS\OHHQJO\FRO Er wordt zoveel propyleenglycol toegevoegd als nodig is om het prednisolone op te lossen en een heldere oplossing te bekomen die niet uitkristalliseert. Deze hoeveelheid propyleenglycol wordt experimenteel bepaald. Propyleenglycol vormt een goed oplosmiddel voor de meeste glucocorticoïden en heeft bovendien geen slechte smaak. Daarom wordt hieraan de voorkeur gegeven als primair oplosmiddel. (1)
•
(WKDQRO JO\FHURO HQ VRUELWROVLURRS Er wordt zoveel ethanol, glycerol en sorbitolsiroop toegevoegd als nodig is om een ideaal ‘co-vehikel’ te vormen met het propyleenglycol waarin het prednisolone, na toevoegen van water, niet uitkristalliseert. Ethanol vormt een ideaal co-solvent daar prednisolone ook hierin licht oplosbaar is. Glycerol en sorbitolsiroop zijn dan weer ideaal omdat ze een semipolair en stabiliserend karakter hebben, wat de oplossing ten goede komt én omdat ze een aangename smaak hebben. Bovendien is elk van bovenvermelde stoffen mengbaar met water. De verhouding tussen deze verschillende cosolventen wordt experimenteel bepaald. (1)
•
1DWULXPVDFFKDULQDDW Er wordt zoveel Na saccharinaat toegevoegd als nodig is om een ideale smaak te bekomen. Er wordt gewerkt naar maatstaven uit de Martindale waarbij voor orale oplossingen een concentratie tussen 0,075% en 0,6% wordt aanbevolen. De exacte hoeveelheid wordt experimenteel bepaald. (3,1)
•
'LQDWULXP('7$ Dinatrium EDTA vertoont een optimale anti-oxidatieve werking aan een concentratie van 0,1%. Het oefent zijn werking uit door chelatie van
zware metaalionen die het oxidatieproces kunnen triggeren. (1)
17
•
&LWURHQ]XXUDQK\GU Er wordt zoveel citroenzuur toegevoegd als nodig is om de ideale pH (~4) te bereiken. Dit is nodig opdat het prednisolone gespaard zou blijven van base-geïnduceerde degradatie en opdat het conserveermiddel (Na benzoaat) zijn optimale werking zou kunnen uitoefenen. De hoeveelheid citroenzuur anhydr. nodig om dit te bereiken wordt experimenteel bepaald.
•
1DWULXP%HQ]RDDW Natrium Benzoaat heeft een effectieve concentraie van 0,10,3%. (1,4) Voor de loco wordt het laagste percentage toegepast daar er ook reeds gewerkt wordt met glycerol, ethanol en sorbitolsiroop, welke op zich reeds een conserverende werking bezitten. Er wordt voor dit conserveermiddel geopteerd daar het een optimale werking kent bij licht zure pH. Deze pH is nodig opdat het prednisolone gespaard zou blijven van base-geïnduceerde degradatie.
•
3UXQ &HUDV HVVHQW V\QWK Hiervan wordt zoveel toegevoegd als nodig is om de bittere smaak van het prednisolone te camoufleren en de oplossing een (ook voor kinderen) aanvaardbare smaak te geven. Dit zal experimenteel worden bepaald. Er wordt aan deze smaakstof de voorkeur gegeven omdat het complementair is aan de bittere smaak van het prednisolone.
18
$OJHPHQHEHUHLGLQJVZLM]H -
Weeg nauwkeurig 250mg prednisolone af op een weegbriefje en breng over in een maatbeker van 50 ml.
-
Meet Vml propyleenglycol af in een maatcilinder en voeg dit toe aan de maatbeker met prednisolone.
-
Verwarm de maatbeker met prednisolone en propyleenglycol zachtjes (tot 35°C) en kortstondig op d.m.v. een WWB tot het prednisolone oplost en men een heldere oplossing bekomt (oplossing 1). Laat afkoelen.
Het opwarmen op een WWB wordt hier toegepast om de snelheid van oplossen te bevorderen. Er wordt echter slechts heel zachtjes en kortstondig verwarmd omdat het prednisolone bij hoge temperatuur gemakkelijker oxideert. -
Kook 50ml aqua purificata en laat afkoelen. Bewaar voor verder gebruik.
-
Meet 5ml van dit aqua purificata af in een maatcilinder van 10ml en breng dit over in een maatbeker van 50ml.
-
Weeg nauwkeurig 50mg Na benzoaat, 50mg dinatrium EDTA en Wmg Na saccharine af en los dit op in het aqua purificata (oplossing 2).
-
Weeg nauwkeurig Xml ethanol, Yml glycerol en Zml sorbitolsiroop af en voeg dit telkens toe aan oplossing 2.
-
Breng oplossing 2 zachtjes bij oplossing 1 en vermeng tot een homogene en heldere oplossing (oplossing 3).
-
Voeg N druppels wild kersenextract toe aan oplossing 3 en vermeng tot homogeen.
-
Breng oplossing 3 over in een maatcilinder van 50ml. Vul de oplossing aan met aqua purificata tot 50ml. Meet de pH
-
Voeg U mg citroenzuur toe en vermeng tot oplossen tot een pH van 4 wordt bereikt.
Het water wordt vooraf gekookt en afgekoeld. Dit is niet alleen nodig om het aanvangskiemgetal te reduceren, maar het zal er ook voor zorgen dat het prednisolone minder snel oxideert door afwezigheid van CO2 en N2 in het water. De pH wordt slechts op het einde gemeten en aangepast daar elke grondstof die wordt toegevoegd aan de bereiding hierop zijn invloed kan uitoefenen. Het citroenzuur lost gemakkelijk op in de bereiding, daarom wordt het niet vooraf eerst in wat water opgelost.
19
(YDOXDWLHYHUVFKLOOHQGHIRUPXOHULQJHQ
7.3.1. De variabelen +RHYHHOKHLGYRRUPO
9DULDEHOH
)XQFWLH
RSORVVLQJ
Propyleenglycol
V
Oplosmiddel
Na saccharine
W
Zoetstof
Ethanol
X
Cosolvent
Glycerol
Y
Cosolvent
Sorbitolsiroop
Z
Cosolvent
Wild kersenextract
N
Smaakstof
Citroenzuur
U
Acidifiërend agens
7DEHO 'HYDULDEHOHQ
7.3.2. Bepaling van het ideale vehiculum Prednisolone is onoplosbaar in water, om een oplossing te maken moet het dus opgelost worden in een ander geschikt solvent. Propyleenglycol is een geschikt oplosmiddel voor alle glucocorticoïden en dit wordt ook hier als primair oplosmiddel aangewend. (W=0, X=0, Y=0, Z=0, N=0, U=0) +RHYHHOKHLGYRRUPORSORVVLQJ
SURS\OHHQJO\FRO DTXDSXULI
7(67,7(67,,7(67,,,7(67,9 5ml
10ml
20ml
40ml
Ad 50ml
Ad 50ml
Ad 50ml
Ad 50ml
%(225'(/,1* - prednisolone lost niet op
- prednisolone
- prednisolone
- prednisolone
lost volledig op
lost volledig op
lost volledig op
- onmiddellijke
- uitkristalisatie
- geen
uitkristalisatie
na 15 min van
uitkristallisatie
van het
het opgeloste
van het
opgeloste
prednisolone bij
prednisolone bij
prednisolone bij
toevoegen van
toevoegen van
toevoegen van
het water
het water
het water 7DEHO %HSDOLQJYDQKHWLGHDOHYHKLFXOXP ,
20
Wanneer 4/5 propyleenglycol wordt gebruikt (TEST IV), kristalliseert het prednisolone niet meer uit bij toevoegen van het water. We hebben dan echter te maken met een zeer grote hoeveelheid propyleenglycol. Om dit te reduceren wordt er in een volgende stap gebruik gemaakt van cosolventen. Er wordt vertrokken vanuit de kleinste hoeveelheid propyleenglycol dat nodig is om het prednisolone op te lossen, waaraan vervolgens ethanol, glycerol en sorbitolsiroop wordt toegevoegd. (V=10ml, W=0, N=0, U=0)
+RHYHHOKHLGYRRUPORSORVVLQJ
SURS\OHHQJO\FRO HWKDQRO
JO\FHURO
7(67,7(67,,7(67,,,7(67,9 10ml
10ml
10ml
10ml
20ml
10ml
5ml
2,5ml
/
10ml
7,5ml
10ml
/
/
7,5ml
7,5ml
Ad 50ml
Ad 50ml
Ad 50ml
Ad 50ml
VRUELWROVLURRS $TXDSXULI
%(225'(/,1* (+) Heldere
(+) Heldere
(+) heldere
(-)
oplossing, geen
oplossing, geen
oplossing, geen
uitkristallisatie
kristalvorming
kristalvorming
kristalvorming
na enkele
(-) grote
(-) vrij grote
dagen van het
hoeveelheid
hoeveelheid
prednisolone
ethanol
sorbitol en ethanol
7DEHO %HSDOLQJYDQKHWLGHDOHYHKLFXOXP ,,
Enkel bij TEST III wordt een aanvaardbaar evenwicht bekomen tussen het propyleenglycol, het water en de andere cosolventen zonder dat er een uitkristallisatie plaatsvindt van het prednisolone. Mooi meegenomen is bovendien het feit dat de sorbitolsiroop en de glycerol ook een smaakverbeterend effect zullen hebben.
21
7.3.3. Bepaling van de ideale smaak Om de bittere smaak van het opgeloste prednisolone te verbergen wordt er gebruik gemaakt van wild kersenextract i.c.m. Na saccharine dat een zoete smaak geeft. (V=10ml, X=5ml, Y=7.5ml, Z=7.5ml, U=0) +RHYHHOKHLGYRRUPORSORVVLQJ
:LOG
NHUVHQH[WUDFW
1DVDFFKDULQH
7(67,7(67,,7(67,,,7(67,97(67,9 2dr
5dr
10dr
10dr
10dr
10mg
20mg
30mg
40mg
50mg
%(225'(/,1* (-) Zeer bittere (-) Zeer bittere (+) Meer
(+)
(+)
onaangename onaangename aangename Aangename Aangename smaak
smaak
voorsmaak.
voorsmaak.
voorsmaak.
(-) bittere
(+/-) Bittere Bittere
nasmaak
nasmaak
nasmaak ok
iets beter 7DEHO %HSDOLQJYDQGHLGHDOHVPDDN
Enkel in TEST V wordt er een aanvaardbare voorsmaak en nasmaak bekomen. Daarom wordt hieraan de voorkeur gegeven. 7.3.4. Bepaling van de ideale pH Prednisolone is onderhevig aan een base-gekatalyseerde degradatie. Bovendien is het conserveermiddel, Na benzoaat, enkel werkzaam bij pH < 5. Daarom zullen wij onze pH instellen ~ 4. (V=10ml, W=50mg, X=5ml, Y=7.5ml, Z=7.5ml, N=10dr) +RHYHHOKHLGYRRUPORSORVVLQJ
&LWURHQ]XXU
%(225'(/,1*
7(67,7(67,,7(67,,, 10mg
25mg
50mg
pH= 6,0
pH= 5,4
pH= 4,2
7DEHO EHSDOLQJYDQGHLGHDOHS+
Wanneer 50mg citroenzuur wordt toegevoegd, bereikt men een ideale pH waarde van 4,2. Daarom wordt deze hoeveelheid toegepast in de uiteindelijke bereiding.
22
7.3.5. Conclusies Volgende resultaten geven een goede oplossing voor oraal gebruik. 9DULDEHOH
+RHYHHOKHLGYRRUPO
)XQFWLH
Propyleenglycol
V = 10ml
Oplosmiddel
Na saccharine
W = 50mg
Zoetstof
Ethanol
X = 5ml
Cosolvent
Glycerol
Y = 7,5ml
Cosolvent
Sorbitolsiroop
Z = 7,5ml
Cosolvent / zoetstof
Wild kersenextract
N = 10dr
Smaakstof
Citroenzuur
U = 50mg
Acidifiërend agens
RSORVVLQJ
7DEHO &RQFOXVLHV
23
7.4.1. •
7RHJHSDVWHFRQWUROHV Ingangscontroles Farmaceutische kwaliteitseisen: Voor de aanvang van de bereiding worden voor alle benodigde grondstoffen de kwaliteitseisen nagegaan zoals aangegeven in de Europese Farmacopee. Dit is cruciaal om de identiteit, het gehalte en de zuiverheid van het product te controleren .
•
Maximale dosissen: deze loco betreft een orale oplossing; het is duidelijk dat eventuele max. dosissen moeten worden nagegaan.
7.4.2. •
In process controles Juiste grondstof: nadat aan de farmaceutsiche kwaliteitseisen werd voldaan, kan men zich ervan vergewissen dat de substantie aanwezig in de benoemde container de juiste is. In deze fase is het echter van belang de juistheid van de container zowel bij nemen, afwegen als wegzetten te controleren.
•
Juiste hoeveelheid: men controleert bij elk meet en afweegproces of men de juiste hoeveelheid heeft genomen
•
pH-waarde: Indien vereist moet de pH waarde moet worden gemeten met pH strips. De pH van de loco moet licht zuur zijn (pH~7).
•
Homogeniteit: men controleert bij elk mengproces of het resultaat homogeen is.
•
Helderheid: men controleert bij elk oplosproces of het resultaat helder is.
•
Tijd: het verwarmen van het prednisolone-propyleenglycol mengsel op het WWB moet van korte duur zijn. Dit wordt gecontroleerd.
7.4.3.
Eindcontroles
•
Helderheid: men controleert of het eindproduct helder is en blijft.
•
Afwezigheid van deeltjes: alle deeltjes moeten opgelost zijn.
•
Smaak: de oplossing moet een aangename smaak hebben
•
Etiket: Er moet een etiket aanwezig zijn met vermelding van de juiste gegevens.
•
Verpakkingsvorm: Prednisolone-oplossingen zijn gevoelig aan licht, lucht en warmte. We dienen hiermee rekening te houden bij de keuze van de verpakkingsvorm. Er wordt geopteerd voor een bruin flesje dat luchtdicht kan worden afgesloten. Men dient ook te vermelden dat het flesje tussen 15 en 25°C dient bewaard te worden.
24
0RJHOLMNHEHUHLGLQJZLM]HYRRUGHYHUZHUNLQJYDQSUHGQLVRORQH1DIRVIDDW
De samenstelling van de bereiding, die in theorie zou gemaakt worden is gebaseerd op literatuurgegevens (9). Aangezien prednisolone natrium fosfaat niet aanwezig is in de officina waar ik stage loop kan echter geen beoordeling worden gegeven. Vervanging van het prednisolone door het prednisolone natrium fosfaat is toegelaten gezien er gegevens bestaan over de gelijke biologische beschikbaarheid van beiden (10,11,12).
7.5.1. Samenstelling volgens literatuurgegevens en volgens eigen theoretische benadering (LJHQ
/LWHUDWXXU
6DPHQVWHOOLQJ
WKHRUHWLVFKH EHQDGHULQJ
PO
PO
7,3 g
0,365 g
0,338 g
Dinatrium EDTA
1g
0,05 g
0,05 g
Natriummonowaterstoffosfaat-dodecahydraat
19 g
0,95 g
0,95 g
Natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat
2,1 g
0,105
0,105 g
Sorbitolsiroop 70 %
258 g
12,9 g
13 g
Solutio methylparabeni concentrata FNA
10,6 g
0,53 g
/
Bananen essence
1g
0,05 g
/
Wild kersenextract
/
/
10 druppels
772 g
38,6 g
/
/
/
ad 50 ml
Prednisolone natrium fosfaat
Aqua purificata Aqua conservans
PO
7DEHO 0RJHOLMNHEHUHLGLQJVZLM]HYRRUGHYHUZHUNLQJYDQSUHGQLVRORQHQDWULXPIRVIDDW
Bij de eigen theoretische benadering wordt er gebruik gemaakt van aqua conservans i.p.v. de solutio methylparabeni concentrata FNA i.c.m. aqua purificata. Het bananenessence, dat niet aanwezig is in de apotheek, zou ik vervangen door wild kersenextract dat gelijkaardige smaakcamouflerende eigenschappen kent. Tenslotte zou ik slechts 338mg prednisolone natrium fosfaat gebruiken, gebaseerd op gegevens uit deMartindale waar 100mg prednisolone gelijkgesteld wordt aan 135mg prednisolone natrium fosfaat.
25
7.5.2.
Algemene bereidingswijze -
Weeg 338mg prednisolone natrium fosfaat af, breng dit poeder over in een mortier en wrijf het goed fijn met een stamper.
-
Los
achtereenvolgens
het
prednisolone
natriummonowaterstof-fosfaat-dodecahydraat,
natriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaat-
dihydraat, natriumedetaat op in 35 ml aqua conservans. -
Voeg achtereenvolgens de sorbitoloplossing en het wilde kersenextract toe onder goed mengen.
-
Leng aan met aqua conservans tot 50 ml en meng tot homogeen.
26
35272&2//(5,1*
35272&2/%/$'
1$$0 Isabelle van der Dussen de Kestergat
35(3$5$$7 Prednisolone oplossing 5mg/ml
&+$5*(*52277( 50ml '$780 01-03-05
+2(9((/+(,'
*521'672))(1
PO23/266,1*
&+$5*(
1800(5
*(:2*(1 *(0(7(1
Prednisolone
250mg
02J29FP
252mg
Propyleenglycol
10ml
03L12
10,2ml
Ethanol
5ml
04J13
5,1ml
Sorbitolsiroop NF VI
7,5ml
02H6GS
7,5ml
Glycerol
7,5ml
03K25
7,5ml
Na saccharinaat
50mg
03G09FR
52mg
Dinatrium EDTA
50mg
02L16F0
49mg
Citroenzuur anhydr.
50mg
04E27GN
53mg
Natriumbenzoaat
50mg
02L04FR
50mg
Prun. ceras essent. synth.
10 druppels
7572
10dr
Aqua purificata q.s.
ad 50ml
04J18
ad 50ml
%(5(,',1*
,1352&(66&21752/(
9RRUEHUHLGLQJ 1. Klaarleggen
en
desinfecteren
van
werkvlak
en
bereidingmateriaal met ontsmettingsalcohol: stamper, maatcilinders, maatbekers,… 2. Controle maximale dosissen/ gebruiksdosissen
MD OK?
(LJHQOLMNHEHUHLGLQJ
1. Weeg nauwkeurig 250mg prednisolone af op een Juiste grondstof/hoeveelheid? weegbriefje en breng over in een maatbeker van 50 ml. 2. Meet nauwkeurig 10ml propyleenglycol af in een Juiste grondstof/hoeveelheid? maatcilinder van 10ml en voeg dit toe aan de maatbeker met prednisolone.
27
3. Verwarm
de
maatbeker
met
prednisolone
en
propyleenglycol onder voortdurend roeren, zachtjes (tot Temperatuur? 35°C) en kortstondig op d.m.v. een WWB
tot het
prednisolone oplost en men een heldere oplossing Helder? bekomt (oplossing 1). Laat afkoelen.
Afgekoeld?
4. Meet 50ml aqua purificata af in een maatbeker van Juiste grondstof/hoeveelheid? 100ml. Breng aan de kook en laat afkoelen. Bewaar Gekookt en afgekoeld? voor verder gebruik. 5. Meet 5ml van dit aqua purificata af in een maatcilinder van 10ml en breng dit over in een maatbeker van 50ml. 6. Weeg nauwkeurig 50mg Na benzoaat, 50mg dinatrium Juiste grondstof/hoeveelheid? EDTA en 50mg Na saccharine af op afzonderlijke weegbriefjes en los dit op in het aqua purificata (oplossing 2) tot een heldere oplossing wordt bekomen.
Helder?
7. Weeg nauwkeurig 5ml ethanol, 7,5ml glycerol en 7,5ml Juiste grondstof/hoeveelheid? sorbitolsiroop af in een maatcilinder van 10ml en voeg dit telkens toe onder roeren aan oplossing 2 ter vorming van een homogeen en helder mengsel.
Homogeen? Helder?
8. Breng oplossing 2 zachtjes bij oplossing 1 en vermeng tot een homogene en heldere oplossing (oplossing 3).
Homogeen? Helder?
9. Voeg 10 druppels wild kersenextract toe aan oplossing Juiste grondstof/hoeveelheid? 3 en vermeng tot homogeen.
Homogeen?
10. Breng oplossing 3 over in een maatcilinder van 50ml. Vul de oplossing aan met het eerder bereide aqua Juiste grondstof/hoeveelheid? purificata tot 50ml. Vermeng tot homogeen. Meet de Homogeen? pH.
pH?
11. Voeg 50mg citroenzuur toe en los op zodat een heldere Juiste grondstof/hoeveelheid? en homogene oplossing met pH~ 4 wordt bereikt. 12. Controlleer nogmaals de pH
Helder? Homogeen? pH~4?
13. Breng de oplossing over in een bruin flesje van 50ml en Bruin flesje?
sluit het dop en etiketteer.
Etiket?
%(:$5,1* In bruin flesje, afgesloten van lucht en licht. Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C) .
+28'%$$5+(,' 6 maanden
28
&21752/((,1'352'8&7
230(5.,1*(1
•
Helderheid? OK!
•
Vrij van deeltjes? OK!
•
Verpakkingsvorm? OK!
•
Etiket? OK!
(,1'%(225'(/,1* Er werd voldaan aan alle eisen die werden voorop gesteld: •
Farmaceutische vorm: oplossing
•
Homogene oplossing
•
Heldere oplossing
•
Oplosmedium verenigbaar met prednisolone
•
Stabiliteit van het prednisolone gegarandeerd door
•
-
ideale pH
-
anti-oxidans
-
conservans
Aanvaardbare smaak
*HEUXLN Maximum 20ml oplossing per 24u!
(WLNHW
01-03-2005
50ml
35('1,62/21(23/266,1* PJPO
!"$# % &'&'&'&(&'&)# #
exp. 01-09-05 Bewar en bij kamer t emper at uur
+* , .- ./.0 .% ………………………………….. *. 0 12 3% ……………………………………… 4 ,+% .………………………………………… 57698:8:;4<"6 <"6=76;?>:@6=766A >B6 C 5D;4C 6E @="6F+G7H+>IFJ6C 576.;
29
5()(5(17,(6 (1) Cursus Formulering en bereiding van geneesmiddelenvormen, 2002-2003 (2) Bijsluiter Celestone® orale druppels (3) Martindale (4) Merck index (5) NF VI (6) Physical pharmacy, Alfred Martin. 4th edition. (7) Nota’s seminarie galenische farmacie, 2003-2004 (8) P. Deprez, Technisch magistraal vademecum (1990) (9) FNA (10) Oliveri, A., 1985, Therapie, 40 (1): 1-4 (11) http://www.emea.eu.int/pdfs/vet/mrls/062999en.pdf (12) Tse, F.L.; Welling, P.G., 1977, Prednisolone bioavailability in the dog, Journal of Pharmaceutical sciences, 66 (12), p. 1751-1754
30
