(19) DIREKTORAT PATEN DIREKTORA T JENDERAL HAK KEKA YAAN INTELEKTUAL (45) 7 Pebruari OR3. QL{~(R2)p. ,N ~ # (1: H 0 IfN-«Cl-IzX:I_cp

"

.... ....

.. .

(12) PATEN INDONESIA

. ... . ....

. ....

(II) ID 0 016 956

(19) DIREKTORAT PATEN DIREKTORA T JENDERAL HAK KEKA YAAN INTELEKTUAL

(45) 7 Pebruari 2006

(54) Judul Penemuan : TURUNAN AMIDA YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR PRODUKSI SITOKINA (51) Int. CI.6: C07D 213/82; A61K 031144; A61K 031/47; A61K 031/475; C07D 213/81; C07D 215148; C07D 239174; C07D 241144; C07D 261118; C07D 277/66; C07D 333/38; C07D 401112; C07D 401114; C07D 413/12 (71) Nama dan Alamat yang mengajukan Permintaan Paten:

ASTRAZENECA AB

S-151 85 Sodertalje, SWEDEN

(21) Nomor Permintaan Paten: W-00200 100255 (22) Tanggal Penerimaan Permintaan Paten: 29 Juli 1999

(72) Nama Penemu : BROWN, Dearg, Sutherland, GB BROWN, George, Robert, GB

(30) Data Prioritas : (31) 9816838.8; 9824939.4 (32) 4 Agustus 1998; 13 Nopember 1998 (33) GB; GB

(74) Nama daD Alamat Konsultan Paten: Drs. J. B. Lumenta, S.H., LL.M JI. Metro Pondok lndah TB-34,

Jakarta Selatan 12310

(43) Tanggal Pengumuman Permintaan Paten: 19 April 2001

(56) Dokumen Pembanding : J. Med. Chem. 1996; 39 (17),3343-3356 J. Polym. Sol., Part A: Polym. ChemZI99 ~' 753-756 .' Jphem Abs, 1972; 72(21), abs, no. I 704;:;;:::;~~ DE 2 8 1 2 2 5 2 " ,j'.,,?

US 4 749 7 2 9 \ .~j '~,'"

WO 97 05878 .,'

Pemeriksa Paten: Drs. Abdi Saputra S. Jumlah Klaim: 12 Klaim

.. (57) Abstrak: OR3

.

QL{~(R2)p ,N H

~ #

(1:

0

IfN-«Cl-IzX:I_cp. Penemuan ini membahas ten tang turunan-turunan amida formula (I) dimana R3 adalah alkil(C I 6) atau halogeno; Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan I, 2, 3 atau 4 substituen seperti hidroksi, halogeno, alkil(CI-6), alkoksi(CI-6), hidroksi- alkil(Cl-6), alkoksi(CI-6) alkil(Cl-6), hidroksi- alkoksi(C2-6), amino-(C2-6)-alkilamino, N-alkil(Cl-6)- alkilamino(Cl-6)-(C2 6)-alkilamino, aril, heteroaril dan heterosiklil, p adalah 0-2, R2 adalah substituen seperti hidroksi dan halogeno; q adalah 0-4; dan Q2 mencakup aril, sikloalkil, heteroaril dan heterosiklil yang tersubstitusi secara bebas pilih; atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau ester senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo; proses-proses pembuatannya, komposisi-komposisi farmasi yang mengandung senyawa tersebut dan penggunaannya dalam pengobatan penyakit atau kondisi-kondisi medis yang diperantarai oleh sitokina.

.. . .

•• :..

./'..·9- (

••• j :-. ,~L-~~D

Deskripsi

TURUNAN AMIDA YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR PRODUKSI SITOKINA 5

Bidang Teknik Penemuan

Penemuan

ini

membahas

tentang

tertentu yang digunakan sebagai 10

inhibitor penyakit yang

diperantarai sitokina. Penemuan ini juga membahas tentang proses-proses ini,

pembuatan

turunan turunan

amida

penemuan

komposisi-komposisi farmasi yang mengandung turunan

amida

tersebut

terapi, 15

turunan-turunan

dan

penggunaannya

dalam

metode metode

misalnya berdasarkan penghambatan penyakit yang

diperantarai sitokina. Latar Belakang Penemuan

Turunan-turunan 20

amida

yang

dalam

penemuan ini adalah inhibitor-inhibitor produksi sitokina seperti Faktor Nekrosis Tumor berbagai bagian famili IL-6 dan IL 8.

(TNF) ,

interleukin

Selanjutnya,

misalnya TNFa, (IL),

dan

misalnya IL-l,

senyawa-senyawa penemuan

digunakan pada pengobatan penyakit 25

diungkapkan

medis dimana terj adi produksi

atau kondisi-kondi

sitokina yang berlebihan,

contohnya produksi berlebih TNFa atau IL 1.

Sebagaimana

telah diketahui bahwa sitokina dihasilkan oleh berbagai ragam

sel

tersebut 30

i

monosit

dan

makrofag

dan

sitokina

memberikan kenaikan terhadap berbagai pengaruh

fisiologi yang dipercaya merupakan hal yang penting pada penyakit atau kondisi-kondisi medis seperti imunoregulasi.

lamasi dan

Contohnya,

TNFa dan IL-l dilibatkan dalam

aliran pengiriman sinyal

yang dipercaya memperbesar

patologi

seperti

keadaan

penyakit

inflamatori

dan

(1

..... .... .....

... ..

\ 2

penyakit-penyakit alergi serta toksisitas yang diinduksi sitokina. sistem

Sebagaimana

sel

telah

tertentu,

diketahui

produksi

juga

TNFa

bahwa

pada

mendahului

dan

memperantarai produksi sitokina lain seperti IL 1. Tingkat abnormal sitokina juga dilibatkan, misalnya,

5

dalam

produksi

seperti

eikosanoid

prostaglandin

yang dan

aktif

secara

fisiologi

leukotriena,

stimulasi

pelepasan enzim proteolitik seperti kolagenase,

aktivasi

sistem imun, misalnya melalui stimulasi sel-sel pembantu 10

T,

aktivasi

osteoklas,

resorpsi

kalsium,

misalnya,

dari

aktivitas

stimulasi

tulang

yang

pelepasan

rawan,

stimulasi

menyebabkan proteoglikan,

proliferasi

sel

dan untuk angiogenesis. Sitokina 15

juga

dipercaya

dalam

produksi

dan pengembangan keadaan penyakit seperti inflamatori dan penyakit-penyakit (khususnya usus

alergi,

artritis

inflamasi 20

dilibatkan

saluran

inflamatori,

gastritis),

rematoid,

sendi

dan

(khususnya

kolitis ulseratif, kulit

inflamasi

osteoartritis

gastrointestinal

penyakit

dan dermatitis)

contohnya

gout),

penyakit

penyakit Crohn dan

(khususnya

psoriasis,

dan penyakit pernapasan

eksim

(khususnya asma,

bronkitis, rinitis alergi dan sindroma distres pernapasan orang

berbagai 25

seperti

gangguan gagal

pembentukan

30

dan

dewasa),

jantung

plak

termasuk

restenosis

misalnya,

berbagai

Paget,

hiperparatiroid, dan

serebrovaskular

penyakit dan

metastasi

osteosklerosis,

agregasi

luka vaskular

vaskular

metabolisme

pikun

miokardial,

hipertensi,

luka reperfusi,

gangguan

(termasuk

penyakit

periodontis,

dan

pengembangan

infarksi

kongestif,

stroke,

dan

dan

aterosklerotik,

angina,

haid) ,

produksi

kardiovaskular

platelet,

osteoporosis

dalam

tepi,

tulang

osteoporosis

tulang,

seperti pasca

hiperkalsemia,

osteoporosis

perubahan-perubahan

dan,

abnormal

dan pada

metabolisme tulang yang disertai dengan artritis rematoid 35

dan

osteoartritis.

Produksi

sitokina

yang

berlebihan

a

.. .... . . . . ..... '"'

" 3

dapat

juga

tertentu

dilibatkan

infeksi

bakteri,

kejutan endotoksik, toksik 5

dan

dalam

memerantarai

komplikasi

jamur dan/atau virus

seperti

kejutan septik dan sindroma kejutan

pada

perantaraan

komplikasi

tertentu

pembedahan SSP atau luka seperti neurotrauma dan stroke iskemia.

Produksi

dilibatkan

sitokina

dalam

yang

berlebihan

memerantarai

dapat

dan

juga

memperburuk

pengembangan penyakit yang melibatkan tulang rawan atau resorpsi 10

fibrosis

otot,

renal,

kakeksia

yang

seperti

tertentu

imunodefisiensi

pulmonal,

ditemukan penyakit

sirosis, penyakit

pada ganas

(AIDS) ,

diperoleh

fibrosis

dan

kronik sindroma

invasi

tumor

dan

metastasis tumor serta sklerosis ganda. Bukti peranan penting TNFa dalam aliran pengiriman 15

sinyal

sel

yang

memberikan

kenaikan

artritis

rematoid

ditunjukkan melalui kemanjuran dalam penyelidikan klinis antibodi TNFa

(The Lancet,

1994,

344,

1125 dan British

Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).

Jadi, sitokina 20

seperti

merupakan mediator yang

TNFa

penting

dan

dari

IL 1

dipercaya

sejumlah penyakit

dan kondisi-kondisi medis tertentu. Selanjutnya dipercaya bahwa ini

penghambatan

akan

produksi

menguntungkan

dan/atau

dalam

pengaruh

pencegahan,

sitokina

kontrol

atau

pengobatan penyakit dan kondisi-kondisi medis tersebut. Tanpa

25

diungkapkan

memperhatikan dalam

bahwa

penemuan

senyawa-senyawa

aktivitas

memiliki

ini

yang

farmakologi yang hanya berdasarkan pengaruh terhadap satu proses

biologi,

dipercaya

menghambat

tersebut 30

namun

bahwa

senyawa-senyawa sitokina

pengaruh-pengaruh

berdasarkan penghambatan enzim p38

kinase.

p38

kinase,

yang selain itu dikenal sebagai protein pengikat supresif sitokina (CSBP) dan pengaktivasi ulang kinase (RK) adalah bagian (MAP)

35

dari

famili

kinase

enzim

yang

dikenal

protein

teraktivasi

diaktifkan

oleh

mitogen tegangan

fisiologi seperti yang disebabkan oleh radiasi ionisasi,

..... .... .. .. ... ..

"

. .......

4

zat zat

sitotoksik,

seperti bakteri seperti telah 5

dan

toksin,

lipopolisakarida,

sitokina, dikenal

misalnya

bahwa

p38

misalnya

endotoksin

dan oleh berbagai zat

TNFa

dan

kinase

IL-1.

Sebagaimana

fosforilat

protein-protein intraselular yang

terlibat

menentukan

dalam aliran

tahap enzimatik yang menyebabkan biosintesis dan ekresi sitokina seperti TNFa dan IL-1. kinase

yang

telah dikenal

dalam Expert 10

729 733.

Opinions

p38

on

kinase

Inhibitor-inhibitor p38

di terangkan oleh G J Therapeutic

dikenal

Patents,

berbentuk

Hanson

1997,

isoform

7,

yang

diidentifikasi sebagai p38a dan p38g. Sebagaimana dikenal dalam J.

Med.

Chem.,

1996,

39,

3343-3356, bahwa turunan-turunan benzamida tertentu dapat mengatur 15

(LDL)

ekspresi

dalam

yang

reseptor

sel-sel

diungkapkan

karboksamida,

yaitu

lipoprotein

hepatosit

manusia.

meliputi ~-

densitas

dua

rendah

Senyawa senyawa

turunan

piridina

[5- (3-sikloheksilpropionamido) -2

metilfenil]piridina-3-karboksamida

dan

~-[5-(3-siklo

heksilpropionamido) 2-metilfenil]piridina-4-karboksamida. 20

Ringkasan Penemuan

Senyawa-senyawa yang diungkapkan dalam penemuan ini adalah inhibitor-inhibitor produksi sitokina seperti TNF, 25

khususnya TNFa,

dan berbagai

interleukin,

khususnya IL

l.

Menurut

salah

satu

aspek

penemuan

ini,

tersedia

suatu turunan amida Formula I

Ql-<,O R3

.. N H

(R2:>p

)«

#

(1)

0

IN ----<\(CH2)Q _Q2

H

30

dimana

4

Ut

... ... .. .... .... ..... .. . ••

,

•

(I

5

R3 adalah alkil(Cl-6) atau halogenoi Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan

1,

hidroksi, 5

nitro,

2,

3

atau

halogeno,

amino

alkenil(C2-6)

4

karbamoil,

I

(Cl-6)]amino, 10

(Cl-6),

alkilamino(Cl-6)

halogeno-alkil{Cl 6),

alkilamino(Cl-6)-alkil(Cl-6),

karboksi-alkoksi (Cl-6) ,

karbamoil-alkoksi(Cl-6),

alkil-amino

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkoksi(C2

karboksi-alkilamino(Cl-6),

hidroksi alkilamino(C2-6), siano-alkilamino(Cl-6),

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkil

karbamoil-alkil amino (Cl 6),

karbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6)

I

karbamoil-alkilamino(Cl-6), alkilamino{Cl-6}-alkilamino(C2-6), 6},

N

N,N-di-[alkil(Cl-6)]

amino-alkoksi(C2 6),

alkoksi(Cl-6}-alkilamino(C2-6),

35

alkoksi

karbamoil alkoksi(Cl-6)

halogeno-alkilamino(C2 6),

alkilamino(C2-6),

N,N-di-[(Cl-6)

alkoksi(Cl 6)-alkoksi(C2 6),

alkilkarbamoil(Cl 6)-alkoksi(Cl-6),

amino (Cl-6) ,

alkoksi

halogeno alkoksi(C2-6),

karbonil(Cl-6) alkoksi(Cl-6),

(Cl-6)-alkoksi(C2-6),

amino-alkil

karbamoil-alkil(Cl-6),

alkillkarbamoil alkil(Cl-6), siano-alkoksi (Cl 6),

alkana

di- [alkil(Cl-6)]

karboksi-alkil(Cl-6),

hidroksi-alkoksi(C2 6),

30

N-alkil

sulfonil amino

siano-alkil (Cl-6),

N-alkilkarbamoil(Cl 6)-alkil(Cl-6),

6)/

alkanoil(C2-6),

hidroksi-alkil(Cl-6),

karbonil(Cl-6)-alkil(Cl-6),

25

di [alkil

N-alkilkarbamoil

~-alkil(Cl-6)-alkana

amino-alkil(Cl-6),

20

I

N,N-di- [alkil (Cl-6)] sulfamoil,

alkoksi (Cl-6) alkil (Cl-6), (Cl-6),

alkil (Cl- 6) ,

alkanoilamino(Cl-6),

sulfonilamino(Cl 6), 15

merkapto,

alkilsulfinil

N,N di- [alkil(Cl-6)]karbamoil,

sulfamoil (Cl-6),

dari

alkoksi(Cl-6) ,

alkoksikarbonil(Cl-6),

alkanoiloksi(C2-6),

(Cl-6),

formi I,

alkiltio(Cl-6),

alkilsulfonil(Cl-6),

dipilih

siano,

alkunil(C2-6) ,

I

alkilenadioksi(C2-6), (Cl-6),

yang

trifluorometil,

karboksi

I

substituen

N-alkil

N,N-di-[alkil{Cl-6)] amino-alkilamino{C2-6}, di- [alkil(Cl-6)]amino

~-alkil{Cl-6)-halogeno alkilamino(Cl

N-alkil(Cl-6)-hidroksi-alkil(C2-6)-amino,

N-alkil(Cl

~

..

.... .... ..... ... .... . ..

. 6

6) alkoksi(Cl-6)-alkil amino(C2-6),

~-alkil(Cl-6)-karboksi-alkilamino(Cl-

alkilamino(Cl 6), ~-alkil(Cl-6)

6), 6), 5

N-alkil(Cl-6)-siano

-alkoksi(Cl-6)-karbonil alkilamino(Cl

~-alkil(Cl-6)-karbamoil-alkilamino(Cl

6)-~-alkil-karbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6)

6)-N,

6) Jamino-alkilamino(C2-6) ,

~-alkil(Cl-6)-alkil

halogeno-alkanoilamino(C2-6) ,

hidroksi-alkanoilamino(C2-6),

alkoksi(Cl-6)-alkanoilamino

(C2-6)-siano-alkanoilamino(C2-6) , (C2-6),

karboksi-alkanoilamino

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6)

karbamoil-alkanoilamino(C2 6), alkanoil(C2-6)-amino, alkanoilamino(C2-6)

N,N-di-[alkil(Cl-6)Jkarbamoil amino-alkanoilamino(C2-6),

t

amino-alkanoil(C2 6)-amino, aril,

alkilamino{Cl-6),

aroilamino,

heteroaril-alkil(Cl-6), alkoksi(Cl-6),

arilsulfonilamino,

heteroariloksi

6)-heteroaril alkilamino(Cl-6)

~-alkil(Cl-

heteroarilkarbonilamino,

heterosiklil-alkil-amino heterosiklilsulfonilamino,

(Cl-6),

heterosiklil-alkoksi(Cl siklilamino,

~-alkil(Cl

6) hetero

heterosiklilkarbonil

amino,

N-heterosiklilsulfamoil

heterosiklil-alkanoil(C2-6)-amino t apapun pada Ql

hetero

heterosiklil

N-alkil(Cl-6)-hetero

siklil-alkilamino(Cl-6),

35

~-alkil(Cl-6)-

heterosiklil,

heterosikliloksi,

heterosiklilamino,

substituen

heteroaril

t

~-heteroarilsulfamoil,

aril-alkanoilamino(C2-6), t

t

N-aril

heteroaril,

heteroaril-alkilamino(Cl-6),

heteroarilsulfonilamino,

30

N-alkil(Cl-6)-aril

heteroaril-amino,

heteroarilamino t

6),

N-alkil(Cl 6)

aril-alkanoilamino(C2 6),

sulfamoil,

alkil(Cl-6)

aril-alkil(Cl-6), aril

aril-alkilamino(Cl 6),

arilamino,

25

di[alkil(C16)J

arilamino,

ariloksi t

alkoksi(Cl-6) ,

t

N-alkilkarbamoil(Cl-6)

alkilamino(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6),

20

N

~-alkil(Cl-6)-di-[alkil(Cl-

amino(Cl-6)-alkilamino(C2 6),

15

N-alkil(Cl-

t

N-di-[alkil(Cl 6)Jkarbamoil-alkilamino(Cl 6),

alkil(Cl-6)-amino-alkilamino(C2 6),

10

~-alkil(Cl-

6),

yang

dan

dimana

dan setiap

didef inisikan di

atas

yang terdiri dari gugus CH2 yang ditempelkan ke 2 atom

d

. .......

.. .... 7

karbon

atau

gugus

secara bebas atau CH3

yang

di tempelkan ke

pilih menghasilkan,

termaksud,

hidroksi, 5

CH3

amino,

setiap gugus CH2

suatu substituen yang dipilih dari

alkoksi(Cl 6),

[alkil(Cl-6)]amino

pada

atom karbon

dan

alkilamino(Cl-6),

heterosiklil;

dan

dimana

di

setiap

gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen pada

10

Ql

secara

bebas

yang

alkil(Cl-6),

alkoksi(Cl-6), karboksi,

6),

dipilih

menghasilkan

substituen

~-alkilkarbamoil

karbamoil, (Cl-6),

dari

atau

halogeno,

N,N, -di- [alkil (C16)]

amino,

alkilamino(Cl 6),

halogeno-alkil(Cl-6),

aril

di

hidroksi-alkil

siano-alkil(Cl-6),

alkilamino(Cl 6)-alkil(Cl-6),

[alkil(Cl 6)]amino-alkil(Cl-6),

2

alkoksikarbonil(Cl

alkoksi(Cl-6) alkil(Cl-6),

amino-alkil(Cl-6),

1

hidroksi,

(Cl-6),

alkanoil(C2-6),

[alkil(Cl-6)]amino,

15

pilih

dan

di

aril-alkil(Cl

6); R2 adalah hidroksi,

halogeno,

trifluorometil,

merkapto,

karboksi,


nitro,

alkil (Cl-6),

amino,

alkenil (C2-6),

alkunil (C2-6),

siano,

alkoksi (Cl-6) ,

alkilamino(Cl-6) atau di-[alkil(Cl-6)]amino;

W

p adalah 0, 1 atau 2; q adalah 0, I, 2, 3 atau 4; dan Q2 adalah aril,

aril-alkoksi (Cl-6),

N-alkil (Cl- 6) arilamino, amino,

heteroaril,

alkoksi(Cl-6), amino,

aril-alkanoilamino(C2-6) ,

heteroarilamino,

heteroaril

~-alkil(Cl-6)-heteroaril

heteroaril-alkilamino(Cl 6),

N-alkil(Cl-6)

heteroarilkarbonil-amino,



aril-alkanoilamino(C2 6),

heterosiklil,

heterosiklil-alkoksi(Cl-6) , (Cl-6)-heterosiklilamino,

N-alkil

aril-sulfonil

heteroariloksi,

heteroaril-alkilamino(Cl-6) , 30

aroilamino,

N-arilsulfamoil,

sikloalkil,

arilamino,

aril- alkilamino (Cl 6),

(Cl-6)-aril-alkilamino(Cl 6), 25

ariloksi,

heterosikliloksi, N-alkil heterosiklil-amino,

heterosiklil alkilamino(Cl 6),

N-alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino-(Cl-6), 35

siklilkarbonilamino,

hetero

heterosiklilsulfonilamino,

hetero N

u

..

...

....

.....

8

heterosiklilsulfamoil atau heterosiklil alkanoilamino(C2 6)

dan Q2 disubstitusi secara bebas pilih dengan I, 2,

atau 4 substituen yang dipilih dari trifluorometil, 5

karbamoil, (C2-6), 6),

siano,

formil,

merkapto,

alkil(Cl-6),

alkoksi(Cl-6),

nitro,

alkanoil(C2 6),

alkanoiloksi(C2-6),

sulfonil-amino(Cl-6), alkil(Cl-6),

alkanoil amino(Cl-6), N-alkil(Cl-6)-alkana


alkoksi(Cl-6)-alkil(Cl-6),

siano alkil(Cl (Cl 6), di (Cl-6),

karbamoil-alkil(Cl

N-alkilkarbamoil(Cl 6)-alkil(Cl-6), N,N-di

6) ,

[alkil(Cl 6)]karbamoil-alkil(Cl-6), hidroksi-alkoksi(C2-6),

siano-alkoksi(Cl 6),

halogeno-alkoksi(C2

alkoksi(Cl 6)-alkoksi(C2-6),

karboksi-alkoksi(Cl-6),

karbonil(Cl-6) -alkoksi(Cl-6), 6)]karbamoil-alkoksi(Cl-6), amino

alkoksi

karbamoil-alkoksi(Cl 6),

alkilkarbamoil(Cl-6)-alkoksi(Cl-6),

(C2-6),

alkil

di-[alkil(Cl-6)]amino

alkoksi-(C2-6),

halogeno-alkilamino(C2 6),

alkilamino(C2 6),

alkoksi(Cl-6) alkil(C2-6)-amino,

(Cl-6),

hidroksi


karbonil(Cl 6)-alkilamino(Cl-6),

karbamoil-alkil

[alkil(Cl 6)]karbamoil-alkilamino(Cl-6),

halogeno-alkilamino(Cl-6) (C2-6)-amino

l

I

amino N,N-di

amino-alkil

alkilamino(Cl-6) alkilamino(C2 6),

[alkil(Cl 6)]amino-alkilamino(C2-6),

siano

alkoksi

N-alkilkarbamoil(Cl-6) alkilamino(Cl 6),

amino(C2-6),

~

N,N-di-[alkil(Cl

amino-alkoksi

(Cl 6) alkoksi(C2-6),

alkilamino(Cl-6),

35

hidroksi

karboksi-alkil

alkoksi-karbonil(Cl-6)-alkil(Cl-6) ,

30

~

N,N-di-[alkil(C16)]sulfamoil,

[alkil(Cl 6)]amino-alkil(Cl-6),

25

(Cl 6),

karbamoil,

6), amino-alkil(Cl 6), alkilamino(Cl-6)-alkil

6),

alkunil

alkilamino


alkana-sulfonilamino(Cl-6) ,

20

karboksi,

alkenil(C2-6),


N-alkil-sulfamoil(Cl-6),

15

amino,

[alkil(Cl-6)]amino, alkoksikarbonil

alkilkarbamoil(Cl-6), 10

hidroksi, halogeno,

alkilenadioksi(C2-6), alkiltio(Cl

alkilsulfinil(Cl-6),

(Cl-6), di

3

di

~-alkil(Cl-6)

N-alkil(Cl-6)-hidroksi-alkil

N-alkil(Cl-6)-alkoksi(Cl-6)-alkilamino(C2 (I

Ur

....

* ... ..

...... .... • • "

9

6),

~-alkil(Cl


~-alkil(Cl 6)-~-alkil

alkilamino(Cl-6),

~-alkil(Cl

alkilamino(Cl 6),

6)-N,

(C2 6),

N-di-[alkil(Cl-6)]

~-alkil(Cl-6)

6)-amino-alkil

alkilamino(Cl-6)-alkilamino

N-alkil(Cl-6)-di- [alkil(Cl-6)]amino-alkilamino halogeno-alkanoilamino(C2-6),

(C2-6), 10

karbamoil(C16)

~-alkil(Cl

karbamoil-alkilamino(Cl 6), amino(C2-6),

6) alkoksi(Cl 6)

~-alkil(Cl-6)-karbamoil

karbonil-alkilamino(Cl 6), 5

~-alkil(Cl-6)

N-alkil(Cl-6) -siano-alkilamino(Cl-6),

amino(C2-6),

hidroksi-alkanoil

alkoksi(Cl-6) alkanoilamino(C2 6),

alkanoilamino(C2-6),

karboksi-alkanoilamino(C2-6),

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6), alkanoilamino(C2-6), 6) -amino, 15

6),

N,N-di [alkil(Cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(C2

amino(C2-6), arilamino, 20

aril alkoksi(Cl 6),

N-alkil(Cl-6) arilamino,

heteroaril-alkoksi(Cl-6),

arilkarbonilamino,

heterosiklilamino,

dimana

amino (Cl

heterosiklil, hereosiklil

heterosiklil-alkilamino(Cl-6),

dan

heterosiklil

N-alkil(Cl karbonil

N-hetero siklil

heterosiklil-alkanoil(C2-6)-amino,

setiap

substituen

apapun

didefinisikan di

atas yang terdiri dari

ditempelkan

2

ke

hetero

~-alkil(Cl-6)-hetero


sulfamoil

atom

karbon

N

N-heteroaril

heterosikliloksi,

6) heterosiklil-alkilamino(Cl-6), amino,

35

heteroaril-alkil

heteroaril-alkanoilamino(C2-6),

alkoksi(Cl 6), 30

hetero

heteroaril amino,


heterosiklil alkil(Cl-6), siklilamino,

aril-alkanoilamino

(Cl 6) heteroaril-alkilamino(Cl-6),

~-alkil

sulfamoil,

aroilamino,

heteroaril-alkil(Cl-6) ,

alkil (Cl-6) -heteroarilamino, 25

aril-alkilamino(Cl

N-arilsulfamoil,

heteroaril,

,

ariloksi, 6),

ariloksi,

N-alkil(Cl-6) aril-alkilamino(Cl-6),

arilsulfonilamino, (C2 - 6)

alkilamino(Cl-6) alkanoil

di-[alkil(Cl-6)]amino alkanoil(C2-6) -amino,

aril-alkil(Cl 6),

6),

karbamoil

N-alkilkarbamoil(Cl-6) -alkanoil(C2

amino-alkanoilamino(C2-6),

aril,

siano

atau

pada

Q2

dan yang

gugus CH2 yang gugus

CH3

yang

(j v

. .. .. ....

... .. . ..... ... ".. . ...

...

10

ditempelkan

ke

menghasilkan,

pada setiap gugus CH2 atau CH3 termaksud,

suatu

atom

substituen

alkoksi(Cl-6), 5

dan

yang

secara

dipilih

dari

alkilamino(Cl 6),

heterosiklil;

heteroaril

karbon

atau

dan

pilih

hidroksi,

amino,

di- [alkil(Cl-6)]amino

dimana

heterosiklil

bebas

setiap

dalam

gugus

substituen

aril, pada

Q2

secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(Cl-6), alkoksi(Cl 6), 10

karboksi,

karbamoil(Cl-6), (C2-6),

alkoksikarbonil(Cl-6), N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil,

amino,

alkilamino(Cl 6),

halogeno alkil (Cl-6), 6) -alkil (Cl-6) , alkil (Cl-6), dapat

hidroksi-alkil (Cl-6) ,

siano-alkil (Cl-6) ,

tersebut

yang

secara dapat


farmasi

dibelah

atau garam yang

atau

ester

in

secara

senyawa

vivo;

dengan

~-[5-(3-sikloheksilpropionamido)-2-metil

pengecualian

fenil]piridina 3-karboksamida 20

alkoksi (Cl

amino-alkil (Cl-6) ,

aril dan aril-alkil (Cl-6);

diterima

alkanoil

di-[alkil(Cl-6)]amino,

alkilamino(Cl-6)-alkil(Cl-6), 15

N-alkil

~-[5-(3-sikloheksil

dan

propionamido)-2-metilfenil]piridina-4-karboksamida. Menurut

aspek

penemuan

ini

selanjutnya,

tersedia

suatu senyawa Formula I dimana R3 adalah alkil(Cl-6) atau halogenoi 25

Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan

1,

2,

30

atau

halogeno,

hidroksi, nitro,

3

amino,

4

substituen

trifluorometil,

karboksi,

karbamoil,

alkenil(C2-6) ,

alkunil(C2-6) ,

dioksi(C2-6),

alkiltio(Cl 6),

alkilsulfonil(Cl-6), amino,

N,N-di- [alkil(Cl-6)]karbamoil, 35

(Cl 6),

dipilih

siano,

formil,

dari

merkapto,

alkil(Cl-6),

alkoksi(Cl-6), alkil sulfinil

alkilamino(Cl-6),


oksi(C2-6),

yang

di- [(1-6)

alkilena (Cl-6), alkil]

~-alkilkarbamoil(Cl-6),

alkanoil(C2-6),


N,N-di[alkil(Cl-6)]sulfamoil,

alkanoil

N-alkil sulfamoil alkanasulfonil-

D

.. ...

... ... .

11

amino(Cl-6),

N-alkil(Cl-6)-alkanasulfonilamino(C16),

halogeno alkil (Cl-6) , 6) alkil(Cl-6), 5


siano-alkil(Cl-6),

amino-alkil(Cl-6),



alkil (Cl-6),

alkoksikarbonil (Cl 6)

karboksi-alkil (Cl 6),

alkil(Cl-6),


N-alkil

karbamoil(Cl-6)-alkil(Cl-6), karbamoil-alkil(Cl-6), alkoksi (C2-6), 10

(C16),

N,N-di[alkil(Cl-6)]

halogeno-alkoksi(C2 6),

alkoksi (Cl-6) -alkoksi (C2-6),

karboksi (1-6)alkoksi,

alkoksi(Cl-6), alkoksi(Cl-6) , alkoksi(C2 6)

amino-alkoksi(C2-6),

siano-alkilamino(Cl-6)

alkilamino(Cl-6), ~-alkil(Cl-6)

N,N-di- [alkil(Cl-6)]karbamoil

halogeno-alkilamino(Cl-6),

6) alkilamino(C2-6), 6),

N-alkil(Cl-6)-siano-alkilamino(Cl

~-alkil(Cl-6)-karboksi

alkilamino(Cl-6),

6)-karbamoil-alkilamino(Cl-6), karbamoil(Cl 6)-alkilamino(Cl-6),

alkilamino(Cl-6)

halogeno-alkanoilamino(C2-6),


hidroksi

alkoksi(Cl-6)-alkanoilamino(C2 6),

siano-alkanoilamino(C2-6), 35

N-alkil(Cl-6)

~-alkil(Cl-6)-di[alkil(Cl-6)]amino

alkilamino(C2-6), I

~-alkil(Cl

N-alkil(Cl-6)-N,N-di

~-alkil(Cl-6)

amino-alkilamino(C2-6),

I

~-alkil(Cl

N-alkil(Cl-6)-~-alkil

[alkil(Cl-6)]-karbamoil alkilamino(Cl 6),

alkilamino(C2-6)

~-alkil(Cl

N-alkil(Cl-6)-alkoksi(Cl

6)-alkoksi(Cl-6)-karbonil-alkilamino(Cl-6)

30

alkilamino(Cl

di [alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2

6)-hidroksi-alkil(C2 6)-amino, 25

~-alkilkarbamoil


6)-alkilamino(C2-6),

I

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkil

karbamoil-alkilamino(Cl-6),

(Cl-6) alkilamino(Cl 6),

I

alkilamino(C16)

hidroksi-alkilamino(C2-6),

I


6)

N-alkilkarbamoil

di- [alkil(Cl-6)]amino-alkoksi(C2 6),

I

alkoksi(Cl-6)-alkilamino(C2 6),

20

siano-alkoksi

N,N-di [alkil(Cl-6)]karbamoil

halogeno alkilamino(C2-6)

amino(Cl-6),

hidroksi

alkoksikarbonil(C16)

karbamoil-(1-6)alkoksi,

(Cl-6) alkoksi(Cl-6),

15

alkoksi (Cl


alkoksikarbonil(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6),

karbamoil

Q

....

......

... . ... ... ..

...

12

alkanoilamino(C2-6), 6) amino, 6),

N,N-di- [alkil(Cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(C2

amino alkanoilamino(C2-6),

amino(C2 6), 5

N-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkanoil(C2

aril,

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkanoil(C2-6)-amino,

aril-alkil(Cl-6),

arilamino,

aril-alkoksi(Cl-6),

N-alkil(C16)-arilamino,

arilsulfonilamino, (C2 6), oksi,

N-arilsulfamoil,

heteroaril,

aroilamino,

aril-alkanoilamino

heteroaril-alkil(Cl-6),

heteroaril-alkoksi(Cl-6) ,

alkil(Cl-6)-heteroarilamino,

heteroaril

heteroaril amino,

sulfamoil, 15

heteroaril


N-heteroaril

heteroaril alkanoilamino(C2-6),

heterosiklil-alkil (C1- 6), alkoksi(Cl-6),

heterosiklil,

heterosikliloksi,

heterosiklilamino,

heterosiklilamino,

heterosiklil N-alkil(Cl-6)

heterosiklil-alkil amino(Cl-6),

alkil(C1 6)-heterosiklil alkilamino(Cl-6), karbonilamino, 20

sulfamoil dimana

heterosiklilsulfonil-amino,

dan

setiap

aril,

heteroaril

N

heterosiklil N-heterosiklil

heterosiklil-alkanoil-amino(C2-6} , gugus

N-


N-(1-6)alkil-heteroaril alkilamino(C1 6), karbonilamino,

ariloksi,

aril-alkilamino(C1

~-alkil(Cl-6)-aril-alkilamino(Cl-6),

6),

10

alkilamino(Cl-6)-alkanoil

atau

dan

heterosiklil

dalam substituen pada Q1 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(C1 6), 25

6),

alkoksi(Cl-6),

~-alkilkarbamoil(Cl-6),

alkanoil(C2-6),

amino,

karboksi,

alkoksikarbonil(Cl

N,N-di[alkil(Cl-6)]karbamoil,

alkilamino(Cl-6)

dan di-[alkil(Cl

6)]amino i R2

adalah

merkapto, 30

hidroksi, nitro,

alkil (Cl-6),

halogeno,

amino,

trifluorometil,

karboksi,

alkenil (C2 6),

siano,

alkoksikarbonil (Cl-6),

alkunil (C2-6),

alkoksi (Cl-6) ,

alkilamino(Cl-6) atau di-[alkil(Cl-6)]aminoj p adalah 0, 1 atau

2j

q adalah 0, I, 2, 3 atau 4i dan Q2 adalah aril, 35

aril-alkoksi (Cl-6),

N-alkil(Cl-6)-arilamino,

ariloksi,

arilamino,

aril-alkilamino(Cl-6) ,

N-alkil

~

.."'.... . .. .... .. .. 13

(Cl-6)-aril-alkilamino(Cl-6), amino,

N-arilsulfamoil,

sikloalkil, amino,

heteroariloksi,

heteroarilamino,

heteroaril

~-alkil(Cl-6)-heteroaril-

heteroaril alkilamino(Cl-6),


N-alkil(Cl-6)




aril-alkanoilamino(C2-6),

heterosiklil,

heterosiklil-alkoksi(C1 6), 10

aril-sulfonil

aril alkanoilamino(C2-6),

heteroaril,

alkoksi(Cl 6), 5

aroilamino,

heterosikliloksi,

heterosiklil-amino,

(C1 6) heterosiklilamino,

N-alkil

heterosiklil-alkilamino(Cl-6) ,

N-alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino-(Cl-6) , siklilkarbonilamino,

hetero

hetero

heterosiklilsulfonil-amino,

N-hetero

siklilsulfamoil atau heterosiklil-alkanoilamino(C2-6) dan Q2 disubstitusi secara bebas pilih dengan 1, 2, 3 atau 4 15

yang

subtituen

trifluorometil, karbamoil, 6),

dipilih siano,

formil,

alkoksi(Cl-6),

6),

merkapto,

alkil(C1 6),

alkilkarbamoil(Cl-6), I

alkiltio(Cl-3), alkilamino(C1

alkanoilamino(Cl-6},

~-alkil(Cl-6)-alkana-sulfonil


siano-alkil(Cl-6),

(Cl-6) ,alkilamino(C1 6)-alkil(Cl-6), karboksi-alkil(Cl-6},

(Cl-6)-alkil(Cl-6),


karbamoil(Cl-6) alkil(Cl-6),

35

N-alkil

halogeno-alkoksi(C2-6),

karboksi-alkoksi(Cl-6) ,

hidroksi

siano-alkoksi

alkoksi(Cl-6)-karbonil

karbamoil-alkoksi(Cl-6),

(Cl-6)-alkoksi(Cl-6),

alkoksikarbonil

N,N-di[alkil(Cl-6)]

alkoksi(C2-6) ,alkoksi(C1 6)-alkoksi(C2-6), alkoksi(Cl-6),

amino alkil

di-[alkil(Cl-6)]

amino-alkil(C1 6),

(Cl-6) ,

N

N,N-di[(1-6)alkil]sulfamoil,

halogeno-alkil(Cl-6},

karbamoil alkil(C1 6},

karboksi,

alkenil(C2 6) ,alkunil(C2

alkanoiloksi(C2-6),

alkoksi(Cl-6) -(1-6)alkil,

30

amino,

N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil,

alkanasulfonilamino(Cl-6), amino(Cl 6),

halogeno,


~-alkil-sulfamoil(Cl-6),

25

nitro,

alkilsulfonil(Cl-6},

di-[alkil(C16)]amino,

alkanoil(C2 6}

hidroksi,

alkilena dioksi(C2-6),

alkilsulfinil(Cl 6), 20

dari

N-alkilkarbamoil

N,N-di-[1-6C)alkil]-karbamoil

o

...

.. . ... .

.. .. .... ....

...

14

alkoksi(Cl-6) ,

amino-alkoksi(C2 6),

alkoksi(C2-6) ,

di [alkil(Cl 6)]amino-alkoksi(C2-6),

halogeno alkilamino(C2-6),


alkoksi(Cl 6)-alkilamino(C2 6), 5

alkil amino(Cl-6)

karboksi alkilamino(Cl-6), amino(Cl-6),

siano-alkilamino(Cl 6),

alkoksi-karbonil(Cl-6) alkil

karbamoil-alkilamino-(Cl 6),

karbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6),

N,N-di- [alkil(Cl-6)]



alkilamino(Cl-6)-alkilamino(C2 6), 10

alkilamino(C2-6), 6),

~-alkil(Cl-6)

di [alkil(Cl-6)]amino

N-alkil(Cl-6) halogeno-alkilamino(Cl hidroksi-alkil(C2-6)-amino,

6)-alkoksi(Cl-6)-alkil-amino(C2-6), alkilamino(Cl-6), 6), 15

6),

N-alkil

N-alkil(Cl

N-alkil(Cl-6)-siano

N-alkil(Cl-6)-karboksi-alkilamino(Cl

N-alkil(Cl-6)-alkoksi(C16)-karbonil-alkilamino(Cl ~-alkil(Cl

N-alkilkarba-moil(Cl-6)-alkilamino(Cl 6),

6) -N-alkilkarba-moil(Cl 6)-alkilamino(Cl-6),

N-alkil(Cl

6)-N,N-di- [alkil(Cl-6)]-karbamoil-alkilamino(Cl-6), alkil(Cl-6)-amino-alkilamino(C2-6),

N-alkil(Cl-6)

alkilamino(Cl-6)-alkilamino(C2-6), 20

halogeno

hidroksi-alkanoilamino(C2-6),

alkoksi(Cl 6) alkanoilamino(C2-6),

siano-alkanoilamino

(C2-6),

alkoksikarbonil(Cl

karboksi-alkanoilamino(C2 6),

6)-alkanoilamino(C2-6), 25

N-alkil(C16)-di

[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6) , alkanoilamino(C2-6),

karbamoil-alkanoilamino(C2-6),

alkilkarbamoil(Cl-6)-alkanoil(C2-6)-amino, amino(C2-6), (Cl-6),

aril-alkoksi(Cl 6),

(Cl-6)-arilamino,

35

amino,

aroilamino,

heteroaril-amino,

N-alkil

~-alkil(Cl-6)

arisulfonilamino,

heteroariloksi,

di

aril-alkil

arilamino,

aril-alkanoilamino(C2-6) ,

heteroaril-alkil(Cl-6), alkoksi(Cl-6),

ariloksi,

aril,

aril-alkilamino(Cl 6),

aril alkilamino(Cl-6), arilsulfamoil,

alkanoil

alkilamino(Cl-6)-alkanoilamino(C2 6),

[alkil(Cl-6)]amino-alkanoil(C2 6)-amino,

~

N,N-di[alkil

amino,

(Cl-6)]karbamoil-alkanoilamino(C2-6) ,

30

N

N

heteroaril, heteroaril

N-alkil(Cl 6)-heteroaril

heteroaril-alkilamino(Cl-6) ,

N-alkil(Cl-6)

u

. ..... ... .... .

. . . ... . .. 15





heteroaril-alkanoilamino(C2-6) , heterosiklil-alkil(Cl-6), 5

alkoksi(Cl-6),

heterosikliloksi,

~-alkil(Cl

heterosiklilamino,

heterosiklilamino,

heterosiklil, heterosiklil

heterosiklil-alkil(Cl-6) amino,

alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino(Cl-6), karbonilamino, sulfamoil 10

dimana

N-heterosiklil

heterosiklil-alkanoilamino(C2 6),

setiap gugus

aril,

heteroaril

N

heterosiklil


dan

6)

atau

dan

heterosiklil

dalam substituen pada Q2 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, halogeno, alkil(Cl-6),

alkoksi(Cl 6),

6) ,N-alkilkarbamoil(Cl 6), 15

alkanoil(C2-6) ,

karboksi,

alkoksikarbonil(Cl


amino,

alkilamino

(Cl- 6)

dan

di

[alkil(Cl 6)]aminoi atau garam yang dapat diterima secara farmasi

atau ester

senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo. 20

Uraian Lengkap Penemuan

Dalam "alkil" rantai 25

spesifikasi

mencakup

penemuan

gugus-gugus

bercabang.

Akan

ini,

alkil

tetapi,

istilah

rantai

untuk

generik

lurus

gugus-gugus

atau alkil

tertentu seperti "propil ll hanya dimaksudkan untuk bentuk rantai

lurus

seperti

saja

dan

"isopropil"

Aturan aturan

gugus

hanya

yang

sejenis

untuk

alkil

rantai

rantai

dapat

bercabang

bercabang

menggunakan

saj a.

istilah

istilah generik lain. 30

Dalam penemuan ini dapatlah dipahami bahwa sepanjang senyawa-senyawa

Formula

I

yang

didefinisikan

di

at as

berada dalam bentuk yang aktif secara optik atau dalam bentuk

rasemat

asimetri, 35

secara

berdasarkan satu atau

lebih atom karbon

penemuan ini mencakup setiap bentuk yang aktif

optik

atau

bentuk

rasemat

apapun

yang

memiliki

a

.. .... . ..... . . ···... .. . .. 16

sifat

sitokina,

khususnya

TNF.

Sintesis

bentuk-bentuk

yang aktif secara optik tersebut dapat dilakukan menurut teknik teknik dibidang 5

standar

penemuan

bahan-bahan resolusi

ini,

awal

yang

bent uk

inhibitor

kimia

contohnya aktif

rasemat.

terhadap

menggunakan

organik yang melalui

secara Secara

TNF

sintesis

optik

sifat-sifat

dievaluasi

laboratorium

dari

atau melalui

serupa,

dapat

teknik teknik

telah dikenal

dengan

standar

yang

dijelaskan selanjutnya.

to

Nilai-nilai generik

yang

yang

diacu

sesuai at as

di

untuk

meliputi

radikal radikal nilai-nilai

yang

dinyatakan berikut ini. Nilai pada 15

Q1

untuk

yang

atau

gugus

sesuai

Q2

j ika

aril

untuk gugus

Q2

atau

tersebut

dalam gugus

Q2

untuk

substituen

adalah

atau

dalam

aril

atau

substituen

pada Q1 atau Q2, misalnya adalah fenil atau naftil, lebih disukai fenil. sesuai untuk Q1 atau Q2 at au untuk substituen pada Q1 atau Q2 jika gugus tersebut adalah heteroaril atau untuk gugus heteroaril dalam gugus Q2 atau dalam substituen pada Q1 atau Q2, misalnya adalah Nilai

20

cincin

yang

monosiklik

bisiklik dengan 9 sampai 25

dengan

oksigen, tienil,

atau

atau 10

6

atom

atau

cincin

atom aromatik yang memiliki

lima heteroatom cincin yang dipilih dari

oksazolil,

contohnya furil,

isoksazolil,

isotiazolil,

imidazolil,

oksadiazolil,

pirolil,

pirazolil, tiadiazolil,

tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, 1,3,5-triazenil, pirazinil, benzotia benzimidazolil, benzoksazolil, benzotienil, zolil,

indazolil,

kuinazolinil, naftiridinil, isoksazolil, 35

5

nitrogen dan sulfur,

tiazolil, triazolil,

30

dengan

isotiazolil,

benzofurazanil,

kuinolil,

isokuinolil, atau sinolinil,

kuinoksalinil, lebih

disukai

imidazolil, piridil,

furil,

tienil,

pirazolil, piridazinil,

oksazolil, tiazolil t pirimidinilt

d

... .. . ........

. . .... .... . .. ... .. 17

pirazinil,

benzofuranil,

benzoksazolil,

benzimidazolil,

benzofurasanil, kuinoksalinil 5

tienil,

indolil,

kuinolil, atau

benzotiazolil,

isokuinolil,

naftiridinil,

isoksazolil,

benzotienil,

piridil,

indazolil,

kuinazolinil,

lebih

disukai

benzotiazolil,

lagi kuinolil,

kuinazolinil, kuinoksalinil atau naftiridinil. Nilai

yang

pada Q1 atau Q2

sesuai

untuk

Q2

atau

untuk

substituen

jika gugus tersebut adalah heterosiklil

atau untuk gugus heterosiklil dalam gugus Q2 atau dalam 10

substituen

Q1

atau

monosiklik dengan 5

atau

dengan 9-

pada atau 10

Q2,

misalnya

adalah

cincin

atom atau cincin bisiklik

6

atom yang j enuh atau j enuh sebagian

bukan aromatik yang memiliki sampai dengan 5 heteroatom yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan sulfur, contohnya 15

oksiranil,

oksetanil,

pirolidinil,

morfolinil,

piperazinil,

20

il,

piperidinil,

homopiperazinil,

tetrahidropiridinil, pirimidinil,

tetrahidrofuranil,

lebih

morpholino,

homopiperidinil, dihidropiridinil,

dihidropirimidinil disukai

pirolinil,

atau

tetrahidro

pirolidin-1 ill

piperidino,

pirolidin-2

piperazin-1-il

atau

homopiperazin-1-il. Nilai-nilai yang sesuai untuk berbagai gugus R3 atau R2,

atau untuk berbagai substituen pada Q1 atau Q2 atau

pada aril, heteroaril, heterosiklil atau gugus lain dalam 25

substituen pada Q1 atau Q2 termasuk: untuk halogeno:

fluoro, kloro, bromo dan iodoi

untuk alkil(Cl-6):

metil,

I I

etil,

propil,

isopropil

dan:

ters-butili

I

untuk alkenil(C2-6):

vinil dan alil i

untuk alkunil(C2 6):

etunil dan 2-propunili

I untuk alkoksi(Cl-6):

I

propoksi, lsopropoksi dan butoksl,

'untuk alkoksikarbonil(Cl 6):

I metoksikarbonil, propoksikarbonil

!

I

etoksi karbonil, dan

ters-butoksi

karbonil;

~

...

...

..

....

..

18

I u ntuk

N-alkilkarbamoil (CI-I N-metilkarbamoil,

6) :

N-etil-karbamoil

dan N-propilkarbamoili

untuk

N,N-di-[alkil{Cl

N,N-dimetilkarbamoil,

N-etil-N-metil

6} ] karbamoil :

karbamoil dan N,N-dietil-karbamoil;

I

untuk alkanoil{C2 6):

asetil dan propioni1i

i

untuk alkilamino(C1 6):

metilamino,

etilamino

dan

propil

i

amino;

I untuk di-[alkil(C1 6)]amino:

dimetilamino, dietilamino dan N-etil

!

N-metilamino;

i

untuk halogeno alkil(Cl-6):

fluorometil,

klorometil,

I

bromometil, I

difluorometil,diklorometil, dibromometil,

i

2 fluoroetil,

2

kloroetil dan 2-bromo etil; . hidroksimetil,

untuk hidroksi-alkil(Cl-6}:

I hidroksietil -

.

2 -hidroksietil,

dan 3-hidroksi-propil; ..

.-

etoksietil/

oksiet I

2

etoksietil dan 3-metoksipropil; sianometil,

untuk siano alkil(Cl-6):

1

2-sianoetil,

l-sianoetil

dan 3 sianopropil; aminometil,

I untuk amino-alkil(Cl 6):

2-aminoetil,

1-aminoetil . i

dan 3 aminopropil:

I untuk

alkilamino (Cl-6)-

metilaminoetil,

•I alkil (Cl-6) :

etilaminoetil

2-metilaminoetil,

3-metilamino

dan

I untukdi- [alkil (Cl-6)] amino-

dimetilaminometil,

: alkil (Cl 6) :

1-dimetilaminoetil,

i

etil dan 3-dimetilaminopropil.

Nilai

yang

adalah sikloalkil, 4

I 1- I 2- i

propil i

I

5

etilaminometil,

metilaminometil,

sampai

10-

seperti

untuk

misalnya,

atom mono-

siklobutil,

sikloheptil, desil,

sesuai

Q2

jika

dietilamino-metil/ 2 -dimetilamino

gugus

tersebut

adalah cincin karbon dengan

atau bisiklik-

bukan aromatik sikloheksil,

siklopentil,

bisiklo[2.2.1]heptil

dan

bisiklo[4.4.0]

lebih disukai siklobutil, siklopentil, sikloheksil

atau sikloheptil, lebih disukai lagi sikloheksil. 10

Nilai-nilai

yang

sesuai

untuk

Q2

dan

nilai-nilai

yang sesuai untuk substituen pada Q1 atau Q2 adalah:

Q

. .

. .. . . .

.

..... . . ......

..

19

untuk aril-alkil(Cl 6):

benzil,

2-feniletil,

2 fenilpropil

dan 3-fenilpropili untuk aril alkoksi(Cl-6):

I benziloksi dan 2-feniletoksi;

untuk ariloksi:

I fenoksi dan 2-naftiloksi;

untuk arilamino:

I anilino;

untuk N-alkil(Cl-6)-arilamino: I N-metilanilino dan N-etilanilino; untuk aril-alkilamino(Cl-6) :

benzilamino,

2-fenatilamino,

fenilpropilamino

dan

2

3-fenil

propilaminoi ~-alkil(Cl-6}

untuk

aril-

I N-benzil-N-metilaminoi

alkilamino(Cl-6} : untuk aroilamino:

benzamido dan 2-naftoilamino;

untuk arilsulfonilamino:

benzenasulfonilamido;

untuk N-arilsulfamoil:

N-fenilsulfamoil;

untuk

aril-alkanoilamino (C2 -

I fenilasetamido

dan

3 fenil

6} :

propionamido;

untuk heteroaril alkil(Cl 6):

heteroarilmetil, 2-heteroariletil,

I 2-heteroarilpropil

I

I

untuk

heteroaril-alkoksi(Cl

dan

3-hetero-

arilpro heteroarilmetoksi dan

6) :

2-heteroariletoksii

untuk N-alkil(Cl-6)-heteroaril

N-metilheteroarilaminoj

\

amino: heteroaril-

untuk

heteroarilmetilamino, aril etil

alkilamino(Cl-6} :

amino

dan

2-hetero 3-heteroaril-

I

propil ~-alkil(Cl

untuk

6)

heteroaril alkilamino(Cl-6}:

I untuk

heteroaril-alkanoilamino

heterosiklil-alkil(Cl-

untuk heterosiklil-alkoksi(Cluntuk

I siklil ; untuk

heteroarilasetamido

dan

3-hetero-

heterosiklilmetil

dan

2-hetero

heterosiklilmetoksi

dan

2-hetero

sikliletoksi;

\6} : !

N-metil-2-heteroariletilamino

sikliletil

i 6) : I

dan

aril propionamidoj

I (C2 -6) :

I untuk

N-metilheteroaril-metilamino

~-alkil

(Cl 6) -hetero-

N-metilheterosiklilaminoi

amino: heterosiklil-

alkilamino{Cl 6):

heterosiklilmetilamino, sikliletilamino, propilaminoj

2-hetero

3-heterosiklil

3-heterosiklilpropil

amino

Q

.. .. ... .. . ....

20

f

I N-metilheterosiklil-metilamino dan heterosiklil alkilamino(Cl-6): I N-metil-2-Heterosikliletilamino Untuk

N-alkil(Cl-6)

heterosiklil- I heterosiklilasetamido

untuk

dan

alkanoilamino (C2-6):

heterosiklilpropionamidoi

untuk alkilenadioksi(Cl-3):

metilenadioksi,

3

~

etilenadioksi,

dan.

propilenadioksij untuk alkiltio(Cl-6) :

metiltio, etiltio dan

untuk alkilsulfinil(Cl-6):

metilsulfinil,

I untuk alkilsulfonil(Cl-6):

I

propiltioi

etilsulfinil

dan

etilsulfonil

dan

propilsulfinil

metilsulfonil, propisulfonil

untuk alkanoiloksi(C2-6):

asetoksi dan propioniloksij asetamido

dan

I untuk alkanoilamino(Cl-6) :

formamido,

~

N-metilsul~f~a-m--o~i~l----~d-a-n------N---e-t~i-l--~'

propionamidi .

untuk

.

~-alkilsulfamoil(Cl-6):

sulfamoi1i N, N-di [a.lkil (Cl-illlN. N-d:imetilsulfamoil i

untuk sulfamoil: untuk

alkanasulfonilamino(Cl

dan

etana

sulfonilamino

16) :

Untuk--

metanasulfonilamino

N-alkil(Cl-6) alkana

I sulfonilamino(Cl-6)

:

untuk karboksi-alkil(Cl 6):

dan

N-metiltanasulfonilamino

N

metiletana-sulfonilaminoi karboksimetil,

l-karboksietil,

2

3 karboksi-propil

karboksietil,

dan 4-karboksibutili untuk

alkoksikarbonil(Cl-6)- I metoksikarbonimetil,

alkil (Cl- 6) :

• metil,

toksikarbonil

ters-butoksi-karbonilmetil, l-etoksi

l-metoksi-karboniletil,

2-metoksi-karbonil

karboniletil, etil,

2 -etoksi

3

karboniletil,

3

dan

metoksi-karbonil-propil etoksikarbonil propili untuk karbamoil alkil(Cl 6):

karbamoiletil,

l-karbamoiletil,

karbamoiletil

dan

2

3 - karbamoil

propil i untuk

N-alkilkarbamoil(Cl-6)

alkil (Cl-6) :

N-metilkarbamoilmetil, karbamoilmetil, metil,

N-etil

N-propil-karbamoil

I

l-(N-metil-karbamoil)etil,

l-(N-etil-karbamoil)etil, metil-karbamoil)etil, karbamoil)

etil

dan

2-(N 2-(N-etil

3- (N-metil

karbamoil)propi1i

(l

. . .. .. .. . ...... .... . ........ 0

21

I untuk

N,N-di- [alleil (Cl-6)]

karbamoil-alkil(Cl-6) :

N,N-dimetilkarbamoil-metil,

N

etil-N-metilkarbamoilmetil,

N,N

dietil

karbamoil-metil,

l-(N,N

dimetil-karbamoil)etil,

1 (N,N

dietil

2-(N,N

karbamoil)etil,

dimetil

karbamoil)-etil,2-(N,N

dietil-karbamoil)etil,

3-(N,N

dimetil

dan

karbamoil)propil

4

(N,N-dimetil-karbamoil)butili

untuk halogeno alkoksi(C2-6):

2-kloroetoksi, 2-bromoetoksi dan

dan 3-kloropropoksii

~t::uk hidroksi (2-6C)alkoksi:

2-hidroksietoksi, metil

etoksi,

2-hidroksi

2-hidroksi-l

I

3-hidroksipropoksi, propoksi

dan

4

hidroksibutoksii untuk

alkoksi(Cl-6)-

alkoksi(C2-6) :

2-metoksietoksi, 2-etoksietoksi, 3-metoksipropoksi,

2-metoksi 1

metil etoksi dan 4-etoksibutoni; untuk siano-alkoksi(Cl 6):

sianometoksi, 2 sianoetoksi dan I

3-sianopropoksii untuk karboksi-alkoksi(Cl-6):

karboksimetoksi, 2-karboksietoksi

l-karboksietoksi, dan

3-karboksi

propoksii

1

untuk alkoksikarbonil(Cl-6)

metoksikarbonilmetoksi,

alkoksi (Cl-6) :

karbonilmetoksi, karbonil

etoksi

ters-butoksi

metoksi,

karboniletoksi

2-metoksi

dan

3-etoksi

karbonilpropoksii untuk karbamoil alkoksi(Cl-6): karbamoilmetoksi

dan

2-karbamoil

etoksii untuk N-alkilkarbamoil(Cl-6)-

N-metilkarbamoilmetoksi,

alkoksi(Cl 6):

karbamoil)etoksi

dan

2 (N-etil 3- (N-metil

karbamoil)-propoksi; untuk

N,N-di-[alkil(Cl-6)] N,N-dimetilkarbamoil-metoksi,

karbamoil-oksi(Cl-6) :

2

(N,N-dimetilkarbamoil)etoksi

dan

3 (N,N-dietil-karbamoil)

propoksii

Q

..• ···.··· . . .... ..

... ....

••

•

..

o ••

22

I untuk

amino-alkoksi (C2 -6) :

2-aminoetoksi, etoksi,

2-amino-l-metil-

3-aminopropoksi,

2-metil

propoksi

I

2-amino

dan

4-amino

butoksi; untuk alkilamino(Cl 6} -alkoksi 12-metilaminoetoksi, (C2-6) :

I-metiletoksi

2-metilamino

dan

3-etilamino

propoksi; untuk di-[alkil(Cl-6}]amino

2-dimetilaminoetoksi,

alkoksi(C2-6) :

amino

etoksi,

propoksi,

2 -dietil

2-dimetilamino

2-dimetilamino-2-metil

propoksi,

3-dimetilaminopropoksi

dan 4-dimetil aminobutoksii

untuk

halogeno-alkilamino(C2

6} :

2-fluoroetilamino, etilamino,

2-kloro

2-bromoetilamino,

fluoropropilamino

dan

3

3-kloro

propilamino; untuk

hidroksi alkilamino(C2

6} :

2-hidroksietilamino, propilamino, propilamino

3-hidroksi

2-hidroksi 2-metil dan

4-hidroksibutil

amino; untuk

alkoksi(C16)-alkilamino

(C2-6) :

2-metoksietilamino,

2-etoksi-etil

amino, 3-metoksipropilamino dan 3-etoksipropilamino;

untuk siano-alkilamino{Cl 6):

sianometilamino,

2-sianoetilamino

dan 3-sianopropilaminoi untuk

karboksi alkilamino(Cl

6) :

karboksimetilamino, etil-amino,

l-karboksi

I

2-karboksietilamino

dan 3-karboksipropilaminoi untuk alkoksikarbonil(Cl-6}

metoksikarbonilmetilamino,

-alkilamino(Cl 6}:

(etoksi

karbonil)etilamino

2 dan

3

(ters-butoksikarbonil)propilaminoi dan

untuk karbamoil-alkilamino{CI

karbamoilmetilamino

6) :

karbamoil etilaminoi

untuk N-alkilkarbamoil(CI-6)

N-metilkarbamoilmetil-amino,

alkilamino (CI-6) :

N-etilkarbamoil-metilamino

I

I

___

2

I I I

dan 2-(N-metilkarbamoil)etilaminoi

u

. .... • . . ... .. .. "

••

... .

••• ••

...

23

r untuk


karbamoil-alkilamino(Cl 6) :

N'N-dimetil-karbamoilmetil-amin~

N,N-dietilkarbamoil-metilamino

dan, I

2 (N,N-dimetil karbamoil)etilamino; untuk amino-alkilamino(C2-6):

2-aminoetilamino, amino,

3-aminopropil

2-amino-2-metilpropilamino

dan 4-aminobutilaminoi , untuk

alkilamino(Cl-6)

alkilamino (C2 6):

2-metilaminoetilamino l etilamino,

2-etilamino

2-propilaminoetilamino,

3-metilaminopropilamino, amino propilamino, metilropil

3-etil

2-metilamino-2

aminodan

4-metilamino

butilamino; untukdi

[alkil(Cl-6)]amino

alkilamino(C2-6) :

2-dimetilaminoetilamino, etil-N-metilamino)

propilamino, amino,

(N- I

etilamino,

dietilamino-etilamino, amino-etilamino,

2

2

2-dipropil

3-dimetilamino

3 -dietil

aminopropil

2-dimetilamino-2-metil

propilamino

dan

4-dimetilamino

butilaminoi untuk

~-alkil(Cl-6)-halogeno

~-(2

kloroetil)-N-metil-amino,

N-(2-bromoetil)-N-metilamino~an

alkilamino(C2-6) :

N-(2-bromoetil)-N-etilamino; untuk

~-alkil(Cl

6)-hidroksi

alkilamino(C2-6) :

'00, ~-(2-hidroksietil)-N-metilami~ ~-(3-hidroksi-propil)-N-metilamino

dan

N-etil-N-(2-hidroksi-etil)

amino; untuk

N-alkil(Cl 6)-

I N-metil-N-(2-metoksi

etil) amino,

alkoksi(Cl 6) alkilamino(C2

N-metil-~-(3-metoksipropil)-amino

6) :

dan

N-etil-~-(2-metoksi-etil)

amino; untuk

N-alkil(Cl-6)-siano- I N-(sianometil)-N-metilamino;

alkil amino(Cl-6):

untuk

N-alkil(Cl 6) alkoksi iN:metokslkarbonilmetil-N-metil N-(2-etoksi-karboniletil)

karbonil(C16)-alkilamino(Cl

aminol

6) :

N-etilamino dan N- (2-ters-butoksi

karboniletil)-N-metilamino;

untuk ~-alkil(Cl-6)-karbamoil . alkilamino(Cl-6):

I N-karbamoilmetil-N-metil-amino

dan

N-(2 karbamoil etil)-N-metilaminoj

~

..

.. . '0

24

: Untuk

~-alkil(Cl-6)-~-alkil

~-(N-metilkarbamoilmetil)-N-metil

karbamoil(C16)-alkilamino(Cl

amino,

6) :

N-metil amino

N-(N-etil-karbamoilmetil) dan

~-

[2 (N-metil

karbamoil)etill-N-metilaminoj untuk

~-alkil(Cl

6)-N,N-di

~-(N/N-dimetikarbamoil-metil)-N-

[alkil(Cl 6)Jkarbamoil

metilamino

alkilamino(Cl-6) :

karbamoil)etil]-N-metilaminoj

untuk

~-(2-aminoetil)-N-metilamino,

~-alkil(Cl-6)-amino-

alkil amino(C2-6) :

dan

~-[2-(N,N-dimetil-

N-(3-aminopropil)-N-metilamino dan

~-(4-aminobutil)-N-metilaminoi

untuk N-alkil (Cl-6) alkilamino

N-(2-metilaminoetil)-N-metil

(Cl-6) -alkilamino (C2-6) :

amino,

~-(2-etilaminoetil)-N-

metilamino,

N-(3-metilamino

propil)-N-metilamino,

~-

(3 -etil

aminopropil)-N-etilamino dan

~-

(4

metilaminobutil)-N-metilaminoj : untuk

N-alkil(C16)

~-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-

di[alkil(Cl 6)]amino

amino,

alkilamino(C2 6):

metilamino,

~-(2-dietilamino-etil)-N-

~-(3-amino

dan

i

~-(4-

dimetilamino-dimetilaminopropil) N-metil-butil)-N-metilaminoi untuk

halogeno

alkanoilamino(C2-6) : hidroksi

!

I

2-metoksiasetamido dan

! I

3-metoksipropionamidoj

:

siano-alkanoilamino(C2

2 sianoasetamido dan 3-sianopropionamidoj

. 6) :

:

untuk

2-hidroksiasetamido dan 3-hidroksipropionamidoi

alkoksi (Cl-6) -alkanoil

I amino (C2 -6)

i

3 -kloro

propionamidoj

alkanoilamino(C2-6) :

: untuk

dan

I

untuk

. untuk

2-kloroasetamido

karboksi

2-karboksiasetamido dan

I alkanoilamino(C2-6) :

3-karboksipropionamidoj

: untuk alkoksikarbonil(Cl-6)

2-metoksikarbonil-asetamido,

2

(ters-butoksikarbonil) asetamido


dan

3-metoksikarbonil

propionamidoj untuk

karbamoil


I

2-karbamoilasetamido, 3 karbamoilpropionamido

!

dan

4

karbamoilbutiramido; untuk N-alkilkarbamoil(Cl 6) I alkanoilamino (C2-6) :

2-(N-metilkarbamoil) asetamido

dan

3-(N-etil-karbamoil)propionamidoj

{J

.. .. .... ...... .... ....

. . ... .. 25

I untuk

N,N-di-[alkil(Cl-6}]

karbamoil-alkanoilamino(C2-6) :

2-(N,N-dimetilkarbamoil}asetamido, 2-(N,N-dietilkarbamoil)asetamido dan

3-(N,N-dimetilkarbamoil)

onamidoi untuk

amino-alkanoilamino(C2

2 aminoasetamido,

6) :

2-amino

propionamido

dan

3-amino

propionamidoi untuk alkanoilamino(Cl-6}

2-metilaminoasetamida,


2-etilaminoasetamido,

2-metil

aminopropionamido

dan

3-metil

2-dimetilaminoasetamido,

2-dietil

aminopropionamidoi i

untuk di [alkil(Cl-6}]amino-

l"lkanOilami nO IC2-6J'

aminoasetamido, 2-dimetilaminopropionamido

dan

3

dimetilaminopropionamido.

Sebagaimana

didefinisikan

di

at as ,

j ika

setiap

substituen apapun pada Ql yang didefinisikan di atas yang terdiri dari gugus CH2 yang ditempelkan ke 2 atom karbon 5

atau

gugus

CH3

yang

ditempelkan ke

atom karbon

secara

bebas pilih menghasilkan, pada setiap gugus CH2 atau CH3 termaksud, amino,

suatu substituen yang dipilih dari hidroksi,

alkoksi(Cl-6),

alkilamino(Cl-6),

amino dan heterosiklil, 10

sesuai

terbentuk,

alkoksi(Cl-6)

maka

misalnya, dan

gugus amino-alkoksi(C2 6) 2-hidroksipropoksi, 15

tersubstitusi gugus seperti

substituen-substituen yang adalah

tersubstitusi

piperidinopropoksi

gugus

seperti

di- [alkil{Cl-6)]

gugus

seperti

heterosiklil 2-hidroksi-3

2-hidroksi 3-morfolinopropoksi, tersubstitusi

seperti 3-amino

alkilamino(Cl-6)-alkoksi(C2-6) 2-hidroksi-3-metilaminopropoksi,

di-[alkil{C16)]amino-alkoksi(C2-6)

tersubstitusi

3 dimetilamino-2-hidroksipropoksi,

dimetilamino-propi)-N-metilamino]propoksi

dan

3-[~-(3-

3-[N(3

dimetilamino-propil)-N-metilamino]-2-hidroksipropoksi, 20

gugus seperti

hetero-siklil-alkilamino(Cl-6}

2-hidroksi-3-piperidinopropilamino

hidroksi-3-morfolino-propilamino, (C2 - 6)

tersubstitusi

tersubstitusi

gugus

seperti

dan

2

amino-alkilamino 3-amino-2-hidroksi f

U~

... . .......

... .

26

propilamino,

gugus

tersubstitusi amino,

seperti

gugus

amino,

seperti

dan

3

[~-(3

hidroksipropilamino 6)

3-dimetilamino-2-hidroksipropil

[N(3-dimetilaminopropil)-~-metilamino]propil

3-

amino

2-hidroksi-3-metilaminopropil

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C26)

tersubstitusi 5

alkilamino(Cl-6) -alkilamino(C2 6)

tersubstitusi

dimetilaminopropil)-~-metilamino]

dan gugus seperti

10

dan

yang

dapat

senyawa

Formula

I,

senyawa

Formula

I

garam

adisi

organik

asam

3-morfolinopropilamino

garam

senyawa

contohnya

diterima

contohnya yang yang

seperti

trifluoroasetat,

atau I

garam

dengan

dimetilamina,

basa

basa,

atau,

atau

contohnya asam,

tanah seperti

atau garam amonium, seperti

piperidina,

asam

sulfat,

bersifat

atau alkali

dari

misalnya

anorganik

cukup

organik

trimetilamina,

adisi

bromida,

maleat;

yang

garam logam alkali

garam

asam

klorida,

sitrat,

farmasi

bersifat

mengandung

asam

Formula

secara

adalah

cukup

garam kalsium atau magnesium, 20

2

metil. Garam

15

alkilamino (Cl-6) -alkil (C1

2-morfolinoetilaminoetil,

piperazin-1-iletilaminometil

2

atau

metilamina,

morfolina,

atau

tris (2-hidroksietil)amina. Berbagai bent uk bakal obat telah dikenal penemuan 25

ini.

Turunan

bakal

obat

di bidang

tersebut,

contohnya

disunting oleh H.

Bundgaard,

dapat dilihat pada: a)

Design of Prodrugs,

(Elsevier, 1985) dan Methods in Enzymology, Vol. 42, hal. 309-396, disunting oleh K. Widder, dkk.

(Academic Press,

1985) ; b)

30

A

Textbook

of

Drug

Design

disunting oleh Krogsgaard-Larsen dan H. If

Design and Applica tion of Prodrugs lf

hal. 113-191 (1991) c) 35

H.

,

and

Development,

Bundgaard, oleh H.

Bab 5

Bundgaard

i

Bundgaard,

Advanced Drug Delivery Reviews,

8,

1-38 (1992);

G

. .. ... . .. .... ... . ...

,

27

d)

H.

Scien~,

Bundgaard,

dkk.,

77, 285 (1988)

e)

N.

Kakeya,

i

Journal

of

Pharmaceutical

dan

dkk.,

Chern.

Pharrn

,32,

692

(1984) . Contoh-contoh

5

bakal

obat

tersebut

dapat

digunakan

untuk membentuk ester yang dapat dibelah secara in vivo dari senyawa Formula I. in

dari

vivo

senyawa

Ester yang dapat dibelah secara Formula

I

yang

mengandung

gugus

karboksi adalah ester yang dapat diterima secara farmasi 10

yang

dibelah

di

dalam

tubuh

manusia

atau

hewan

untuk

menghasilkan asam induk. Ester yang dapat diterima secara farmasi

untuk karboksi

misalnya

metoksimetil;

contohnya 15

adalah alkoksimetil (C1 6)

ester,

alkanoiloksimetil(Cl-6}

ester,

pivaloiloksimetil;

ftalidil

sikloalkoksikarboniloksialkil(Cl-6)ester, sikloheksilkarboniloksietilj ester,

contohnya

karboniloksietili

contohnya

1

5-metil-1,3 dioksolan-2-ilmetil; dan

karboksi manapun dalam Senyawa-senyawa turunan-turunan

(3-8C)

l,3-dioksolan-2-ilmetil

alkoksikarbonil(Cl-6)oksietilester, 20

esteri

amida

dapat

contohnya

dibentuk

pada

senyawa-senyawa khusus

penemuan

Formula

I

atau

dan

1-metoksi

setiap gugus

penemuan ini. meliputi

ini

garam yang

dapat

diterima secara farmasi dari senyawa tersebut, dimana: (a) 25

R3

alkil (Cl-6)

adalah

metil,

seperti

etil,

propil dan isopropil, lebih disukai metil dan etil, lebih disukai lagi metil; dan Q1, R3, Q2, P dan q memiliki arti seperti yang didefinisikan di

atas

atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (b) 30

kloro,

R3

adalah

halogeno

seperti

fluoro,

lebih disukai kloro dan bromo,

kloroi dan Q1,

didefinisikan

bromo

dan

lebih disukai lagi

R2, Q2, P dan q memiliki arti seperti yang di

atas

atau

dalam

bab

yang

berhubungan

dengan senyawa-senyawa khusus penemuan inii (c)

35

atom

Q1

atau

adalah cincin monosiklik dengan 5cincin

bisiklik

dengan

9-

atau

atau 6 10-

atom

Q

.. ....... .

.. . . . .. ... ... .. . .... 28

heteroaromatik yang memiliki cincin yang

yang

dipilih

dari

secara

bebas

pilih

substituen 5

yang

trifluorometil, 6),

siano,

alkil(Cl-6),

amino,

karboksi,

alkilenadioksi(C2-6),

(Cl-6) ,

alkilamino{Cl-6)

siano-alkoksi(Cl 6),

karboksi-alkoksi(Cl

piridil-alkoksi(Cl 6),

piperazinil,

halogeno

alkoksi(Cl-6) amino-alkoksi di [alkil(Cl-6)]

piridil-alkil(Cl-6) ,

pirolidinil,

alkil(Cl

alkoksi(CI-6)

alkilamino(Cl-6)-alkoksi(C2-6),

alkil (Cl 6),

imidazolil

imodazolil alkoksi

piperinidinil,

morfolinil,

4 alkilpiperazinil(Cl-6),

4-alkanoil

piperazinil(C2-6),

pirolidinil-alkil(Cl-6),

piperidinil

alkil(Cl-6), morfolinil-alkil(Cl-6),

piperazinil

alkil(Cl-6),4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkil-(Cl-6), alkanoilpiperazinil(C2-6)-alkil(Cl-6) , piperidiniloksi,

piperazinil-alkoksi(C2-6),

alkilpiperazinil(C16)-alkoksi(C2-6) piperazinil(C2-6)-alkoksi(C2 arti

pirolidiniloksi,

piperidinil-alkoksi(C2-6),

morfolinil-alkoksi(C2-6),

memiliki

4

l-alkil-piperidiniloksi(Cl-6),

pirolidinil-alkoksi(C2-6), 25

3

alkoksikarbonil(CI-6),

hidroksi-alkoksi(C2 6),

amino alkoksi(C2-6),

atau

alkilamino(Cl

alkoksikarbonil(CI-6)-alkoksi(Cl-6),

(C2-6),

sulfur

halogeno,

di[alkil(Cl-6)]amino-alkil(Cl-6),

alkoksi(C2-6),

20

nitro,

2

hidroksi,

amino-alkil(Cl-6),

alkoksi(C2-6),

15

dari

dan

I,

halogeno-alkil(CI-6),

alkil(CI-6),

6),

nitrogen

menghasilkan

di [alkil(CI-6)]amino,

alkanoil(C2-6), 10

oksigen,

dipilih

alkoksi(CI-6),

6),

sampai dengan 5 heteroatom

seperti

yang

6)i

dan

dan R2,

4

4-alkanoil

R3, Q2, P dan q

didefinisikan

di

atas

atau

dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus 30

penemuan inii (d) Ql adalah furil, imidazolil,

pirazolil,

piridazinil, indolil, 35

tiazolil,

pirimidinil,

benzotienil,

benzotiazolil,

tienil, oksazolil, isoksazolil, isotiazolil,

pirazinil,

benzoksazolil,

indazolil,

piridil,

benzofuranil, benzimidazolil,

benzofurazanil,

kuinolil,

&

.... ......,. ... . . ....

.

.

29

isokuinolil,

kuinazolinil,

kuinoksalinil

atau naftiridinil yang secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2

substituen

yang

trifluorometil, 5

6),

dipilih

siano,

alkoksi(C16),

dari

nitro,

hidroksi,

amino,

halogeno,

karboksi,

alkilamino(C16),

alkil(Cl

di-[alkil(C16)]

amino dan alkoksikarbonil(Cl-6)i dan R2, R3, Q2, P dan q memiliki

arti

seperti

yang

didefinisikan

di

atas

atau

dalam bab yang berhubungan dengan senyawa senyawa khusus penemuan inii (e)

10

,4

Ql adalah 2- atau 3-furil,

atau

atau

50ksazolil,

5 imidazolil,

3 ,

3

4-

atau

2- atau 3-tienil,2

atau

5-isoksazolil,

4-pirazolil,

2-,4-

2-,4

atau

5

tiozolil, 3-,4- atau 5-isotiazolil, 2-,3- atau 4-piridil, 315

atau

4-piridazinil,

pirazinil,

2 ,

3-,

5-

atau 6 benzotienil,

2-, atau

2-,

atau 6 benzimidazolil,

4-

atau

5-pirimidinil, 2-,

3-,

5

5- atau 6-benzoksazolil,

2-,

5

2-,

6-benzofuranil,

2

5-

atau 6-benzotiazolil,

3-,

5- atau 6 indazolil, 5-benzofurazanil, 2 , 3-, 6- atau 7 kuinolil, 20

3-,

6

kuinazolinil,

atau

2-,

naftiridin-2-il

6-

7-isokuinolil, atau

atau

2-,

6-

7-kuinoksalinil,

l,8-naftiridin-3-il

atau

atau

yang

7

1,8 secara

bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari

hidroksi,

amino, 25

karboksi,

(Cl-6), dan

halogeno,

trifluorometil,

alkil(Cl-6),

siano,

alkoksi(Cl-6),

nitro,

alkilamino

di- [alkil (Cl-6)] amino dan alkoksikarbonil (Cl-6)

R2,

R3,

Q2,

didefinisikan

di

P

dan

atas

q

memiliki

atau

dalam

arti

bab

yang

seperti

i

yang

berhubungan

dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (f) 30

p adalah 0; dan Ql,

R3,

Q2 dan q memiliki arti

seperti yang didefinisikan di at as atau dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (g) bebas

q

adalah 0,

pilih

dipilih dari 35

amino,

dan

menghasilkan hidroksi,

alkil (Cl-6),

Q2 I,

adalah 2

atau

halogeno,

alkoksi (Cl-6),

fenil 3

yang

secara

substituen yang

trifl uorometil,

siano,

alkilenadioksi (C2-6),

a

..

...... .....

... ....

··.... 30

alkilamino(Cl-6),



alkoksi(Cl-6)-alkil(Cl 6) /

alkilamino(Cl-6)-alkil(Cl 6) / alkil(Cl-6) / 5

6) ,


halogeno alkoksi(C2-6),

alkoksi (Cl-6) -alkoksi (C2-6) /

karboksi-alkoksi(C2-6), 6) /

hidroksi-alkoksi(C2 siano-alkoksi (C2 6),

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkoksi(Cl


alkilamino(Cl-6)-alkoksi(C2-6) /

di-[l 6C) alkil]amino-alkoksi (C2-6) , amino(C2-6), 10

halogeno-alkil

hidroksi alkilamino(C2 6),

alkilamino (C2-6) /

alkilamino (Cl

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkil-amino

N-alkil(Cl-6) -halogeno-alkilamino(C2-6) /

(Cl-6) -hidroksi-alkilamino(C2 6) / (Cl-6) alkilamino(C2-6), 15

alkoksi(Cl-6)

amino- (2-6) alkilamino,

6)-alkilamino(C2-6) / (C2-6),

alkanoil(C2-6),

(C2-6),

N-alkil

~-alkil(Cl-6)-alkoksi

N-alkil(Cl 6) -amino-alkilamino

Nalkil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6)-alkil amino (C2-6) ,

N-alkil(Cl-6)-di[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6) , fenil,

benzil,

alkil(Cl-6), 6), 20

benziloksi / piridil, imidazolil-alkil(Cl-6),

imidazolil-alkoksi(Cl-6),

piridil-alkoksi(Cl

pirolidinil,

piperidinil, 4

pirolidinil-alkil(Cl-6) ,

alkanoilpiperazinil(C2 6), piperadinil-alkil(Cl-6) ,

morfolinil-alkil(Cl-6) /

piperazinil-alkil(Cl-6),

4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkil

(Cl 6) / 25

piridil

4-alkilpiperazinil(Cl 6),

piperazinil,

morfolinil,

imidazolil,

4-alkanoil-piperazinil(C2-6) alkil(Cl 6) /

pirolidiniloksi, oksi(Cl-6),

piperidiniloksi,

l-alkilpiperidinil

pirolidinil-alkoksi(C2-6),

alkoksi(C2-6) / alkoksi (C2-6),


piperidinil piperazinil

4 alkilpiperazinil (Cl-6) -alkoksi (C2-6)

dan

4-alkanoilpiperazinil(C2 6)-alkoksi(C2-6); dan Ql, R2, R3 30

dan p memiliki

arti

atau

yang

dalam bab

seperti yang didefinisikan di atas berhubungan

dengan

senyawa-senyawa

khusus penemuan ini; (h) oksazolil, 35

q

adalah

0,

isoksazolil,

isotiazolil,

piridil,

dan

Q2

adalah

imidazolil,

furil,

pirazolil,

piridazinil,

tienil, tiazolil,

pirimidinil,

a

.

••

.... .......... .....

.. It

It

•

31

pirazinil,

benzofuranil,

indolil,

benzoksazolil, benzimidazolil, benzofurazanil,

5

kuinolil,

isokuinolil,

atau naftiridinil

menghasilkan

1

hidroksi,

halogeno,

karboksi,

2

alkil(Cl-6),

R2,

substituen

kuinazolinil,

yang

dipilih

siano,

alkoksi(Cl-6),

dan

indazolil,

yang secara bebas pilih

trifluorometil,

di[alkil(Cl-6)]amino

10

benzotiazolil,

kuinoksalinil

atau

benzotienil,

nitro,

dari amino,

alkilamino(Cl-6),

alkoksikarbonil(Cl-6);

dan

Ql,

R3 dan p memiliki arti seperti yang didefinisikan di

atas

atau

dalam

bab

yang

berhubungan

dengan

senyawa

senyawa khusus penemuan ini; (i)

q adalah 0,

atau 3-tienil,

2 ,

isoksazolil, 15

pirazolil,

2- ,

2-,

44-

4-

piridazinil,

2-,

atau

3-,

5-imidazolil,

5-tiazolil,

atau

34

atau 3-furil,

atau 5-oksazolil,

atau

2 ,

isotiazolil,

dan Q2 adalah 2

atau 5-pirimidinil,

atau 5

43-

atau

4

4-

atau

5

3- ,

4-piridil,

2

3

atau

4 2 ,

2-pirazinil,

3-, 5- atau 6-benzofuranil, 2-, 3-, 5- atau 6-indolil, 2 3-

20

atau 6 benzotienil,

5

I

2-,

atau

5-

benzotiazolil,

2-,

5-

atau benzoksazolil,

6-benzimidazolil, 3-,

5- atau 6 indazolil,

atau

5-

2

6

5-benzofurazanil,

2-, 3-, 6- atau 7 kuinolil, 3-, 6- atau 7-isokuinolil, 2 6-

atau

7-kuinazolinil,

l,8-naftiridin 2-il 25

6-

atau

7 kuinoksalinil,

atau 1,8-naftiridin-3-il yang secara

bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari

hidroksi,

amino,

halogeno,

karboksi,

karbonil(Cl-6) i seperti

trifluorometil, alkil(Cl-6) ,

dan

Ql,

R2,

yang didefinisikan di

R3

dan

atas

siano,

nitro,

alkoksi(Cl 6),

di[alkil(Cl 6)]amino

alkilamino(Cl-6) ,

30

2-,

dan p

alkoksi

memiliki

arti

atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (j) 4

atau

q adalah 0,

5 isoksazol iI,

isotiazolil, 35

dan Q2 adalah 4- atau 5

benzofuranil,

2-, 5-

3-

atau

4-

atau

atau

5 -tiazolil,

4-piridil,

6-benzotienil,

oksazolil, 4-

atau

5

5

atau

6

5-

atau

6

a

... . . "

.

.

....

...

32

benzotiazo1i1, 2 , 3-, 6- atau 7-kuino1il, 2-, 6- atau 7 kuinazolini1,

2-,

naftiridin-2-il bebas 5

pi1ih

dipilih siano, atau

atau

dari

2

I,

hidroksi, eti1,

7-kuinoksalinil,

1,8 -naftiridin- 3 i1

menghasi1kan

metil,

dan p

atau

6-

atau

fluoro,

arti

da1am bab

yang

secara

3

substituen yang

k1oro,

trifluorometil,

metoksi dan etoksi i

memiliki

yang

1,8

dan Ql,

R2,

R3

seperti yang didefinisikan di atas berhubungan dengan

senyawa-senyawa

khusus penemuan ini; dan (k)

10

ada1ah

q

sik1oalki1 i yang

2,

1,

dan Ql,

R2,

didefinisikan

di

3,

atau

dan

4,

Q2

adalah

R3 dan p memi1iki arti seperti atas

atau

da1am

bab

yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan inii Senyawa-senyawa 15

turunan

amida

yang

Formula

I

disukai dimana

penemuan

R3

ini

adalah

adalah meti1,

eti1,

kloro atau bromo; Ql

furi1,

ada1ah

imidazolil,

pirazoli1,

piridazini1, 20

indolil,

tienil,

tiazoli1,

pirimidini1,

benzotieni1,

oksazo1i1,

isoksazoli1,

isotiazo1il,

pirazini1,

benzofuranil,

benzoksazolil,

benzotiazolil,

indazo1i1,

isokuinolil,

kuinazolini1,

piridi1,

benzimidazoli1,

benzofurazani1,

kuino1il,

kuinoksa1inil

atau

naftiridini1 yang secara bebas pi1ih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipi1ih dari hidroksi, 25

fluoro,

kloro,

trif1uorometi1, siano, meti1, etil, metoksi dan etoksii p adalah Oi q adalah Oi dan Q2

ada1ah

yang menghasilkan

dipilih

dari

trifluorometil,

siano,

yang 30

feni1

etoksi,

1

atau

hidroksi, amino,

meti1enadioksi,

2

substituen

fluoro,

k1oro,

eti1,

metoksi,

meti1, metilamino,

etilamino,

dimeti1amino, dietilamino, asetil, propionil, klorometil, metoksimeti1, etilaminometi1, 35

k1oroetoksi,

2-metoksieti1, dimeti1aminometi1, 3-kloropropoksi,

meti1aminometi1, dieti1aminometi1, 2-hidroksietoksi,

2 3

a

• .,

• '* "

...

to

•

•

•

to

• ••

'"

• ••

«

• •

33

hidroksipropoksi,

2-metoksietoksi,

metoksipropoksi,

3-etoksipropoksi,

karboksimetoksi, metoksi, 5

ters-butoksikarbonilmetoksi,

aminopropoksi,

2-metilaminoetoksi,

aminoetoksi,

3-dietilaminopropoksi, etilamino, amino,

~-(2-etoksi

~

~-(2

(2 dimetilaminoetil)-N ~-(3-metil

~-(3-etilaminopropil)-N-metil

N- (3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetoksi,

morfolino, metil,

pirolidin-l-il,

benzil 3

piperidino,

4-metilpiperazin-l-il,

4

piperidino

piperazin-l-ilmetil,

4-metil

4-asetilpiperazin-l ilmetil,


l-metilpiperidin-4 iloksi,

piperidin-4-iloksi, (pirolidin-l-il)etoksi, etoksi,

benzil,

pirolidin-l-ilmetil,

morfolinometil,

piperidinoetoksi,

fenil,

N-(3

2-(imidazol-l-il)etoksi,

piperazin-l-il,

asetilpiperazin-l-il,

30

hidroksietil)-N

~-(3-aminopropil)-~-metilamino,

(imidazol-l il)propoksi,

25

2

2-etilaminoetil

~-(2-aminoetil)-N-metilamino,

dietilaminopropil)-N-metilamino, oksi,

2-hidroksi

N-(2-metoksietil)-~-metil-amino,

aminopropil) -N-metilamino,

20

2-dimetil

2-dietil-aminoetilamino, ~-(2

metilaminoetil)-~-metilamino,

amino,

3

2-metilaminoetilamino,

etil)-N-metilamino, metilamino,

2-etilaminoetoksi,

2-etoksietilamino,

N-(2-kloroetil)-N-metilamino,

15

3

2-kloroetilamino,

2-dimetilaminoetilamino,

metilamino,

2 aminoetoksi,

3-dimetilaminopropoksi,

2-metoksietilamino,

aminoetilamino,

etoksikarbonil

3-etilaminopropoksi,

2-dietilaminoetoksi,

3

sianometoksi,


metilaminopropoksi,

10

2-etoksietoksi,

3-(pirolidin-l-il)propoksi,

3-piperidinopropoksi,

3-morfolinopropoksi,

piperazin-l-ilpropoksi,

2 2

2-morfolino

2-piperazin-l-iletoksi,

3

2-(4-metilpiperazin l-il)etoksi,

3-(4-metilpiperazin-l-il)propoksi,

2-(4-asetilpiperazin

l-il)etoksi dan 3-(4-asetilpiperazin-l-il)propoksi, atau

Q2

isotiazolil, 35

adalah

oksazolil,

piridil,

isoksazolil,

benzofuranil,

tiazolil, benzotienil,

benzotiazolil, kuinolil, kuinazolinil, kuinoksalinil atau

a

. . . .. • " *'.. .

.• .... ..

..

I

..

~.

•••

••

.~.

~.

34

1,8 naftiridinil secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen

yang

dipilih

dari

hidroksi,

fluoro,

kloro,

trifluorometil, siano, metil, etil, metoksi dan etoksi; atau 5

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Senyawa yang disukai penemuan ini selanjutnya adalah turunan

amida

Formula

I

dimana

R3

adalah

metil

atau

kloro; Q1 10

adalah 3-isoksazolil,

4-tiazolil,

5- atau 6-benzotiazolil, kuinazolinil,

2- ,

6-

3-

atau 4-piridil,

6- atau 7-kuinolil, atau

6- atau 7

7-kuinoksalinil

atau

1,8

naftiridin-3-il secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen

yang

dipilih

dari

hidroksi,

fluoro,

kloro,

metil dan etil; 15

p adalah 0i q adalah 0; dan Q2 adalah fenil secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen

yang

trifluorometil, 20

dari

dipilih

siano,

metoksi

kloro,

fluoro,

dan

dimetilamino;

atau

garam yang dapat diterima secara farmasi. Senyawa yang disukai penemuan ini selanjutnya adalah turunan

amida

Formula

I

dimana

R3

adalah

metil

atau

kloro; 25

atau 4-piridil,

Q1


4-tiazolil,

5


6- atau 7-kuinolil,

kuinazolinil, naftiridin-3-il atau

2

2-,

6-

yang

substituen

atau

7-kuinoksalinil

secara bebas

yang

3

dipilih

pilih

dari

6

atau 7

atau

1,8

menghasilkan

hidroksi,

1

fluoro,

kloro, metil dan etil; 30

p adalah 0; q adalah 0; dan Q2 adalah 4- atau 5-isoksazolil,

4 tiazolil,

piridil,

6- atau 7-kuinolil,

atau 35

5- atau 6-benzotiazolil,

7-kuinazolinil,

2-,

6-

atau

3- atau 4

7-kuinoksalinil

6

atau

1,8-naftiridin-3-il yang secara bebas pilih menghasilkan

a

.... ...

. ... .

35

suatu

substituen

kloro,

metil

yang

dipilih

dan etil;

dari

hidroksi,

fluoro,

atau garam yang dapat

diterima

secara farmasi dari senyawa tersebut. Senyawa yang disukai penemuan ini selanjutnya adalah 5

turunan kloro;

amida

Formula

I

dimana

Q1 adalah 3 - isoksazolil, 5-

10

2-,

naftiridin-3-il atau

2

6-

yang

adalah

4 -tiazolil,


kuinazolinil,

R3

6

6- atau 7

7-kuinoksalinil

secara bebas

atau

atau 4 -piridil,

atau 7-kuinolil,

atau

substituen yang

3-

metil

atau

1,8

pilih menghasilkan 1

dipilih dari

hidroksi,

fluoro,

kloro, metil dan etil; p adalah 0; q adalah 1 atau 2; dan 15

Q2 adalah siklobutil, garam yang

dapat

siklopentil atau sikloheksil; atau

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa

tersebut. Senyawa turunan 20

yang

amida

lebih

Formula

disukai

I

dimana

penemuan R3

adalah

adalah

metil

atau

kloroj Q1


3-piridil,

6 kuinazolinil,

kuinolil,

naftiridin-3-il

yang

6-benzotiazolil,

6-kuinoksalinil

secara

bebas

pilih

suatu substituen yang dipilih dari 25

ini

atau

6 1,8

menghasilkan

hidroksi,

kloro dan

metil i p adalah 0; q adalah

OJ

dan

Q2 adalah fenil atau 30

2

substituen

trifluorometil, garam

yang secara bebas pilih menghasilkan 1

yang

yang

siano,

dapat

dipilih

metoksi

di terima

dari

dan

secara

fluoro,

kloro,

dimetilamino;

farmasi

dari

atau

senyawa

tersebut. Senyawa yang lebih disukai penemuan ini selanjutnya adalah 35

turunan amida

Formula

I

dimana

R3

adalah metil

atau kloroj

G

.. .. .. .

..

.. 36

Q1 adalah 3-isoksazolil, 3-piridil, 6 benzotiazolil, 6 kuinolil,

6-kuinazolinil,

naftiridin-3-il

yang

6-kuinoksalinil

secara

bebas

suatu substi tuen yang dipilih dari 5

pilih

atau

1,8

menghasilkan

hidroksi,

kloro dan

metil; p adalah 0; q adalah 0; dan Q2 adalah 5-isoksazolil atau 3-piridil yang secara bebas pilih menghasilkan a

10

dan metil;

substituen yang dipilih dari kloro

atau garam yang dapat diterima secara farmasi

dari senyawa tersebut. Senyawa yang lebih disukai adalah

turunan

amida

Formula

penemuan ini selanjutnya I

dimana

R3

adalah metil

atau kloro; 15

Q1

adalah

3 - isoksazolil,

kuinolil,

yang

6 -benzot iazolil,

6-kuinoksalinil

6-kuinazolinil,

naftiridin-3-il suatu

3 -piridil,

secara

bebas

substituen yang dipilih dari

pilih

atau

6 1,8

menghasilkan

hidroksi,

kloro dan

metil; 20

P adalah 0 q adalah 2; dan Q2 adalah sikloheksil; atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Senyawa

25

yang

disukai

secara

khusus

dari

penemuan

tersebut adalah: 6-kloro-N- [5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil] piridina-3-karboksamida, N [2-metil-5 (3-trifluorometilbenzamido) fenilJkuinolina-6 30

karboksamida, ~-

[5 (3 dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]benzotiazola

6 karboksamida, N-[5 (4-sianobenzamido)-2-metilfenil]kuinolina 6 karboksamida, 35

N {5-benzamido 2-metilfenil)kuinolina-6-karboksamida,

G

... ...... . ....

...

.... 37

~-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroksi

kuinazoline-6-karboksamida, ~-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]

2-metil-l,8

naftiridine 3 karboksamida, 5

~-[2-kloro-5-(4-sianobenzamido)fenil]kuinolina-6

karboksamida atau ~-

[5-(5isoksazolilkarbonilamino)-2-metilfenil]kuinolina

6-karboksamida; atau 10

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Pada aspek penemuan ini selanjutnya tersedia suatu kelompok senyawa-senyawa Formula I dimana Ql disubstitusi oleh substituen basa yang dipilih dari substituen untuk Ql

15

seperti

yang

didefinisikan

senyawa ini memiliki potensi

sebelumnya.

Kelompok

inhibitori TNFa yang lebih

baik pada salah satu atau kedua uji PBMC atau Human Whole Blood (HWB) yang diuraikan selanjutnya. Pada aspek penemuan ini

selanj utnya tersedia suatu

kelompok senyawa-senyawa Formula I dimana Ql disubstitusi 20

oleh substituen basa yang dipilih dari substituen untuk Ql

seperti

yang didefinisikan sebelumnya dan Q2

adalah

gugus fenil atau heteroaril yang didefinisikan di atas. Substituen-substituen

basa

yang

sesuai

contohnya

adalah turunan amina seperti amino, alkilamino(Cl-6), di 25


[alkil(Cl 6)]amino alkil(Cl-6), alkoksi(C2-6) ,

di- [alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2 6),

gugus heteroaril seperti gugus heteroaril yang mengandung nitrogen,

contohnya

heterosiklil 30

seperti

imidazolil gugus

dan

piridil

heterosiklil

dan

gugus

yang mengandung

nitrogen, contohnya morfolino. Senyawa-senyawa

penemuan

ini

selanjutnya adalah turunan-turunan amida Formula I,

atau

garam yang

dapat

khusus

diterima

dari secara

aspek farmasi

dari

senyawa

tersebut, dimana;

c

... .. ...

..

... .. . . . ... ..

38

R3

(a)

adalah

alkil(Cl-6)

seperti

metil,

etil,

propil dan isopropil, lebih disukai metil dan etil, lebih disukai lagi metil; dan Ql, R2, Q2, P dan q memiliki arti seperti yang didefinisikan di 5

atas atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (b)

R3

adalah

kloro,

lebih

disukai

kloro i

halogeno

disukai

seperti

kloro

dan Ql,

R2,

dan R2 ,

seperti yang didefinisikan di 10

fluoro,

bromo

dan

bromo,

sangat

lebih

dan q

memiliki

arti

p

atas atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa senyawa khusus penemuan ini; (c) atom

Ql

atau

adalah cincin monosiklik dengan 5cincin

heteroaromatik

bisiklik

yang

dengan

memiliki

9-

atau

sampai

atau 6 atom

10-

lima

dengan

heteroatom cincin yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan 15

sulfur yang menghasilkan 1 atau 2 substituen basa yang dipilih

dari

6)] amino,

20

amino,

alkilamino(Cl-6),

amino-alkil (Cl 6),

alkilamino (Cl-6) -alkil (Cl

6),

di [alkil(Cl-6)]amino-alkil(Cl-6),

6),

alkilamino(Cl-6) -alkoksi (C2-6),

I

[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6), 6)-alkanoilamino(C2 6), amino,

6) ,

~-alkil(Cl-6)-arilamino,

alkilamino(Cl 6),

35

hetero

heteroaril-alkoksi(Cl

N-alkil(Cl-6)-hetero arilamino, N-alkil(Cl-6)-heteroaril

heterosiklil,

heterosikliloksi,

heterosiklilamino,

heteroaril,

heteroariloksi,

heteroarilamino,

aril

aril-alkilamino(Cl-6), N

heteroaril-alkilamino(Cl 6), 6),

amino-alkilamino(C2

di [alkil(Cl-6)]amino-alkanoilamino(C2 6),

aril-alkil(Cl-6),

6)

alkilamino(Cl-6)-alkanoil amino

alkil(Cl-6)-aril alkilamino(Cl-6),

30

~-alkil(Cl

~-alkil(Cl-6)-di-

alkilamino(Cl-6) alkilamino(C2-6),

(C2-6),

alkilamino(Cl-6)

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6),

N-alkil(Cl-6)-amino alkilamino(C2-6),

25

amino alkoksi(C2

di [alkil (Cl-6) ] amino

alkoksi(C2 6) ,amino-alkilamino(C2-6), alkilamino(C2-6)

di-[alkil(Cl

heterosiklil,

alkil(Cl

heterosiklil-alkoksi(Cl-6), ~-alkil(Cl

heterosiklil-alkilamino(Cl-6)

dan

6)-heterosiklilamino, N-(alkil-heterosiklil-

Q

....

.. ..,. ,.,

...

39

alkilamino(CI-6),

dan

dimana

setiap

substituen

apapun pada Ql yang didefinisikan di dari gugus

CH2

yang ditempelkan ke

basa

at as yang terdiri 2 atom karbon atau

gugus CH3 yang ditempelkan ke atom karbon secara bebas 5

pilih

menghasilkan,

termaksud, amino,

pada

setiap

gugus

CH2

atau

CH3


alkoksi(CI-6),

alkilamino(CI-6),

amino dan heterosiklil,

di-[alkil(CI-6)]

dan dimana setiap gugus aril,

heteroaril atau heterosiklil dalam substituen basa pada 10

Ql secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang

dipilih

dari

alkoksi(CI-6),

hidroksi,

alkanoil(C2 6),

di- [alkil(CI-6)]amino, 6)-alkil(Cl 6), 15

alkil(CI-6),

alkil (Cl 6),

alkilamino(CI-6),

hidroksi alkil(Cl 6),

alkoksi(Cl

alkilamino(CI-6)

di-[1-6C)alkil]amino-alkil(CI-6),

menghasilkan

1

dan

dimana

Ql

secara

substituen berikutnya

halogeno,

dan alkoksi(CI-6) 20

amino,

amino alkil(CI-6),

aril-alkil(CI-6), hidroksi,

halogeno,

i

trifluorometil,

aril

bebas

dan pilih

yang

dipilih dari

siano,

alkil(CI-6),

dan R3, R2, Q2, P dan q memiliki arti

seperti yang didefinisikan di atas atau dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (d) atom

Ql adalah cincin monosiklik dengan 5-

atau

cincin

heteroaromatik 25

bisiklik

yang

memiliki

atom

sampai

dengan

lima

oksigen,

dan sulfur yang menghasilkan 1 atau

2 substituen basa

6)]amino, 6), 6),

alkilamino(CI-6),

amino-alkil(CI-6),

alkilamino(CI-6) alkoksi(C2-6),

di [alkil(Cl

amino alkoksi(C2 di-[alkil(CI-6)]


(Cl 6)-alkilamino(C2-6), (CI-6)-alkilamino(C2-6), amino-alkilamino(C2-6) ,

alkil-amino

di-[alkil(CI-6)]amino,

(CI-6)-amino-alkilamino(C2-6),

nitrogen

alkilamino(CI-6)-alkil(Cl

di- [alkil(CI-6)]amino-alkil(CI-6),


35

10

atau

9

heteroatom cincin yang dipilih dari yang dipilih dari amino,

30

dengan

atau 6

~-alkil(CI-6)

N-alkil

alkil-amino

N-alkil(CI-6)-di-[alkil(CI-6)] amino-alkanoilamino(C2 6),

a

·· .. •

.. ........ ..

.. .

'"

• It

40

alkilamino(Cl 6)-alkanoilamino(C2 6), amino-alkanoilamino(C2-6),

piridil,

piridiloksi,

piridilamino, piridil-alkilamino(Cl-6),

alkil(Cl-6)-piridil alkilamino(Cl-6), piperidinil,

morfolinil,

piperazinil,

4-alkil 4-alkilhomo

piperazinil(Cl 6),


piperidinil

(Cl-6),

morfolinil-alkil(Cl-6),

piperazinil-alkil

4-alkilpiperazinil (Cl-6) -alkil (Cl-6),

oksi(Cl-6),

piperidiniloksi,

l-alkilpiperidinil

pirolidinil-alkoksi(C2-6),

alkoksi(C2-6),

piperidinil


alkoksi(C2-6) ,

piperazinil

4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkoksi(C2-6) ,

pirolidinilamino,

piperidinilamino,~-alkil(Cl-6)

pirolidinilamino,

~-alkil(Cl

pirolidinil-alkilamino(Cl 6), 6),

(Cl-6) , (Cl-6),

6)-piperidinilamino,

piperidinil-alkilamino(Cl

morfolinil-alkilamino(Cl-6), 4-alkilamino(Cl 6),

alkilamino(Cl 6),

piperazinil-alkilamino

~-alkil(Cl-6)-pirolidinil

N-alkil(Cl-6)-piperidinil-alkilamino

~-alkil(Cl-6)

morfolinil-alkilamino(Cl-6),

alkil(Cl 6)-piperazinil alkilamino(Cl-6)

dan

6)-4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkilamino(Cl 6), 25

homo

4-alkilhomopiperazinil(Cl-6)-alkil(Cl 6),

pirolidiniloksi,

20

pirolidinil,

homopiperazinil,

piperazinil,

15

N-

N

piperazinil(Cl 6), alkil(Cl-6), 10

piridil-alkil(Cl-6),

piridil-alkoksi(Cl 6),

alkil(Cl-6)-piridilamino, 5

di-[alkil(Cl-6)]

N

~-alkil(Cl

dan

dimana

setiap substituen basa apapun pada Ql yang didefinisikan di atas yang terdiri dari gugus CH2 yang ditempelkan ke 2 atom

karbon

atau

gugus

CH3

yang

ditempelkan

ke

atom

karbon secara bebas pilih menghasilkan, pada setiap gugus CH2 30

atau

CH3

dari hidroksi, 6)]amino,

dan

termaksud, amino,

suatu

substituen yang

alkilamino (Cl-6)

dimana

setiap

dipilih

dan di- [alkil (Cl

gugus

piridil

atau

heterosiklil dalam substituen basa pada Ql secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi, 35

alkil(Cl-6),

hidroksi-alkil(C16)

dan

alkoksi(Cl-6), benzil,

dan

alkanoil(C2 6), dimana

Ql

secara

(i

iJ..

... .... .... , .'" ... ... ...

.

41

bebas

pilih

menghasilkan

dipilih dari alkil(Cl-6) memiliki 5

hidroksi,

1

substituen

halogeno,

dan alkoksi(Cl 6),

arti

seperti

yang

berikutnya

trifluorometil,

dan R3,

R2,

Q2,

didefinisikan

di

yang

siano, P dan q

atas

atau

dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan inii Ql adalah furil,

(e)

imidazolil, lO

pirazolil,

tienil, oksazolil, isoksazolil, tiazolil,

isot

zolil,

piridil,

piridazinil,

pirazinil,

benzofuranil,

indolil,

benzotienil,

benzoksazolil,

benzimidazolil,

benzotia

zolil,

indazolil,

kuinazolinil,

benzofurazanil,

kuinoksalinil

kuinolil,

atau

isokuinolil,

naftiridinil

yang

menghasilkan 1 atau 2 substi tuen basa yang dipilih dari seperti yang didefinisikan pada paragrap 15

atas

dan

secara

bebas

(c)

pilih menghasilkan

berikutnya yang dipilih dari

atau 1

(d) di

substituen

seperti yang didefinisikan

pada paragrap (c) atau (d) di atasi dan R3, R2, Q2, P dan q memiliki arti seperti yang didefinisikan di atas atau dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus 20

penemuan inii (f)

Ql adalah 2 atau 3 furil,

,4 atau 50ksazolil, atau 5-imidazolil, 5-tiazolil, 25

piridil,

3-,

benzofuranil,

2-,

6-benzoksazolil,

30

atau

4

5-isotiazolil,

4-piridazinil,

2-pirazinil,

pirimidinil,

atau

4 atau 5-isoksazolil,

3 atau 4-pirazolil,

atau

3

3-,

3-, 2-,

2

2-, 3-,

2- ,

5

atau 3-,

2-,

3

3 ,

atau

4- ,

atau

5

atau

2-,

3-,

5 6

5 atau 2

6 indazolil,

6 atau 7-kuinolil,

atau

atau 4

6 benzimidazolil, 5

2 , 4

2 atau 4

5 atau 6-benzotienil,

6-benzotiazolil,

benzofurazanil,

2 atau 3-tienil, 2

5 5

6 atau

7 isokuinolil, 2 , 6 atau 7-kuinazolinil, 2-, 6 atau 7 kuinoksalinil, il

yang

l,8-naftiridin-2-il atau l,8-naftiridin-3

menghasilkan

1

atau

2

substi tuen

basa

yang

dipilih dari seperti yang didefinisikan pada paragrap (c) 35

atau

(d)

di

atas dan secara bebas pilih menghasilkan 1

L

.... .. .. ....... ..... ... . . .. ..

..

42

substituen

berikutnya

yang

dipilih

dari

seperti

yang

didefinisikan pada paragrap (c) atau (d) di atasi dan R3, R2,

Q2, P dan q memiliki arti seperti yang didefinisikan

di at as atau dalam bab yang berhubungan dengan senyawa 5

senyawa khusus penemuan ini; (h) seperti

p adalah Oi

dan Ql,

R3,


Q2 dan q memiliki arti

atas

atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan inii (i) 10

arti

q adalah 0,

dan Ql,

R3,

R2,

seperti yang didefinisikan di

yang berhubungan dengan

Q2 dan m memiliki

atas atau dalam bab

senyawa senyawa

khusus

penemuan

inii Q adalah aril atau cincin monosiklik dengan 5

(j)

atau 6 15

atom atau cincin bisiklik dengan 9- atau 10- atom

heteroaromatik

yang

memiliki

sampai

dengan

lima

heteroatom cincin yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan sulfur yang menghasilkan 1 atau 2 substituen basa yang dari

dipilih 6)]amino, 20

6),

amino,

alkilamino(Cl-6),

amino-alkil(Cl-6),

alkilamino(Cl-6) alkanoil

di- [alkil(Cl-6)]amino-alkanoil-amino(C2-6),

amino (C2 6),

30

N-alkil(Cl-6)-arilamino,

aril-alkilamino(C1

N-alkil(C1 6)-aril-alkilamino(Cl-6) ,heteroaril,

heteroaril-alkil(Cl-6) , heteroarilamino,

siklil-alkil(Cl-6) I

N-alkil (Cl-6)


6)-heteroaril-alkilamino(Cl-6) alkoksi(Cl-6)

heteroaril

heteroariloksi,

heteroarilamino,

alkoksi(Cl-6) ,

35

N-alkil(C1

N-alkil(Cl-6)-di [alkil-amino(Cl-6),

amino-alkanoilamino(C2-6) , arilamino,

alkil-amino

di [alkil(C1 6)]amino-alkilamino

~-alkil(Cl-6)-amino-alkilamino(C2-6),

6) alkilamino(C1 6),

6) ,

di- [alkil(Cl-6)]


(Cl-6)-alkilamino(C2 6), (C2-6),

amino-alkoksi(C2

alkilamino(Cl-6)-alkoksi(C2-6) ,


25

alkilamino(Cl-6) alkil(Cl

di-[alkil(C1 6)]amino-alkil(C1 6),

6) ,

di-[alkil(C1

I

I

N-alkil(C1

heterosiklil,

heterosikliloksi, heterosiklilamino,

hetero

heterosikilil N-alkil(Cl-6)

a

•

.. ......

. ....... . .. ...

•

•

III

43

heterosiklilamino,

heterosiklil-alkilamino(Cl-6)

alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino(Cl-6),

dan

dan

N

dimana

setiap substituen basa apapun pada Q2 yang didefinisikan di at as yang terdiri dari gugus CH2 yang ditempelkan ke 2 5

atom

karbon

atau

gugus

CH3

yang

ditempelkan

ke

atom

karbon secara bebas pilih menghasilkan, pada setiap gugus CH2

atau

dari

CH3

termaksud,

hidroksi,

amino,

suatu

substituen

alkoksi(Cl-6),

yang dipilih

alkilamino(Cl-6),

di-[alkil(Cl-6)]amino dan heterosiklil, dan dimana setiap 10

gugus aril, heteroaril atau heterosiklil dalam substituen basa

pada

Q2

substi tuen alkil(Cl-6)

secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2

yang

dipilih

alkoksi(Cl-6),

I

alkilamino(Cl-6), 15

alkil (Cl-6) , 6),

dari

hidroksi, alkanoil(C2-6),


alkoksi (Cl-6) -alkil (Cl-6)


alkil (Cl-6),

aril

halogeno, amino, hidroksi

amino-alkil (C1

I


dan aril-alkil (Cl-6),

dan dimana

Q2

secara bebas pilih menghasilkan 1 substituen berikutnya yang 20

dipilih

siano,

dari

hidroksi,

alkil(Cl-6) dan

dan q memiliki arti atau

dalam

bab

halogeno,

alkoksi(Cl-6)

i

trifluorometil,

dan Q1, R3, R2, P

seperti yang didefinisikan di atas

yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa

khusus penemuan ini; (k) 25

Q1 adalah aril atau cincin monosiklik dengan 5

atau 6- atom atau cincin bisiklik dengan 9- atau 10- atom heteroaromatik

yang

memiliki

sampai

dengan

lima

heteroatom cincin yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan sulfur yang menghasilkan 1 substituen basa yang dipilih dari 30

amino,

alkilamino(Cl-6),

amino-alkil (Cl-6) ,

alkilamino (Cl-6) -alkil (Cl-6) ,

[alkil(Cl-6)]amino-alkil(Cl-6), alkilamino(Cl-6)-alkoksi(C2-6) , alkoksi(C2-6), 6),

amino, di

amino-alkoksi(C2-6), di-[alkil(Cl-6)]amino

animo-alkilamino(C2- 6),

alkilamino(C2-6), 35

di-[alkil(Cl-6)]

alkilamino(Cl-6)

di-[alkil(Cl-6)]-amino-alkilamino(C2

N-alkil(Cl-6)-amino-alkilamino-(C2-6),

N-alkil(Cl-6)

c

... ...

... .... .. . .,.

. ....

44

~-alkil(Cl-6)-di

alkilamino(Cl-6)-alkilamino(C2-6), [alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6), (C2-6),

alkilamino(Cl-6)-alkanoil-amino(C2-6),

(Cl-6)]amino-alkanoilamino(C2-6), 5

(Cl-6),

amino-alkanoi 1amino

piridil,

piridil-alkil

piridiloksi, piridil-alkoksi(Cl-6), piridilamino,

N-alkil(Cl-6)-piridilamino,

piridil-alkilamino(Cl-6),

alkil(Cl-6)-piridil-alkilamino(Cl-6), piperidinil,

morfolinil,

alkilpiperazinil(Cl-6) , 10

15

alkil(Cl-6),

piperinidinil-alkil(Cl-6),

piperazinil-alkil(Cl-6),


4-alkil-piperazinil(Cl

piperazinil-alkoksi(C2-6), pirolidinil

alkil(Cl-6)-piperidinil-amino,

morfolinil

piperazinil-alkilamino (Cl-6) ,

N-alkil(Cl-6)-piperidinil

~-alkil(Cl-6)-morfolinil-alkilamino(Cl

alkilamino(Cl-6), 6),

4-alkil

~-alkil(Cl-6)

piperazinil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6), pirolidinil-alkilamino-(Cl-6),

N

pirolidinil-alkilamino

piperidinil-alkilamino(Cl-6),

alkilamino (Cl-6) ,

4

amino,

~-alkil(Cl-6)-pirolidinilamino,

piperidinilamino,

25

pirolidinil

piperidinil-alkoksi(C2-6),

alkilpiperazinil(Cl-6)-alkoksi(C2-6),

(Cl-6),

mofolinil-alkil

l-alkil-piperidiniloksi(Cl-6),

pirolidinil-alkoksi(C2-6) ,

20

pirolidinil

homopiperazinil-alkil(Cl-6),

piperidiniloksi,

4


4-alkilhomopiperazinil(Cl-6),

oksi,

4

homopiperazinil,

piperidinil,

6)-alkil(Cl-6),

N

pirolidinil, piperazinil,

alkilhomopiperazinil(Cl-6) ,

(Cl-6),

di-[alkil

~-alkil(Cl-6)-piperazinil-alkilamino(Cl-6)

dan

N

alkil(Cl-6)-4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6) , dan dimana 30

setiap

yang

didefinisikan di

atas yang terdiri dari gugus CH2 yang

ditempelkan

2

ke

atom

gugus

menghasilkan,

pada setiap gugus CH2 atau CH3

alkilamino(Cl-6)

yang dan

karbon

atau

ke

substituen

atom

karbon

ditempelkan suatu 35

substituen basa apapun pada Q2

dipilih

secara dari

CH3

bebas

pilih

termaksud,

hidroksi,


yang

dan

amino, dimana

setiap gugus piridil atau heterosiklil dalam substituen

o~

...

...,.. . .. '"

45

basa pada Q2 substituen

yang

alkoksi(Cl-6), benzil, 5

secara

bebas pilih menghasilkan 1 atau 2

dipilih

dari

hidroksi,

alkanoil(C2-6),

alkil(Cl-6),

hidroksi-alkil(Cl-6)

dan

dan dimana Q2 secara bebas pilih menghasilkan 1

substituen

berikutnya

halogeno,

trifluorometil,

alkoksi(Cl-6),

yang

dan Ql,

R3,

dipilih siano, R2,

seperti yang didefinisikan di

P

dari

alkil(Cl-6) dan

atas

hidroksi,

q

dan

memiliki

arti

atau dalam bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (1)

10

Q2 adalah aril atau cincin monosiklik dengan 5

atau 6- atom atau cincin bisiklik dengan 9- atau 10- atom heteroaromatik

yang

memiliki

sampai

dengan

lima

heteroatom cincin yang dipilih dari oksigen, nitrogen dan sulfur yang menghasilkan 1 substituen bas a yang dipilih 15

dari

amino,

alkilamino(Cl-6),

amino-alkil(Cl-6),



di [alkil (Cl-6)]amino

amino-alkilamino(C2-6)-alkilamino(C2-6),

di-[alkil(Cl-6)]amino-alkilamino(C2-6),

alkilamino(C2-6),

~-alkil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6)


(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6), alkanoilamino(C2-6), piridiloksi,

piridil,

piridil-alkil(Cl-6),

piperazinil,

homopiperazinil, morfolinil-alkil(Cl-6),

pirol idiniloksi,

N-alkil piperidi

4-alkil-piperazinil(Cl-6), piperidinil-alkil(Cl-6),

piperazinil-alkil Cl-6),

piperazinil(Cl-6)-alkil(Cl-6), 35

pirolidinil,

N-alkil

4-alkilhomo-piperazinil(Cl-6),

pirolidinil-alkil(Cl-6) ,

6) ,

pirilamino,

piridil-alkilamino(Cl-6),

(Cl-6)-piridil-alkilamino(Cl-6), morfolinil,

alkilamino


piridil-alkoksi(Cl-6),

(Cl-6)-piridilamino, nil,

~-alkil(Cl-6)

~-alkil(Cl-6)-di-[alkil(Cl-6)]amino

alkilamino(C2-6),

30

di



25

amino,

[alkil (Cl-6)]amino-alkil (Cl-6) , alkoksi(C2-6), 20

di- [alkil (Cl-6)]

4-alkil

homopiperazinil-alkil(Cl

4-alkilhomopiperazinil(Cl-6)-alkil(Cl-6), piperidiniloksi,

l-alkil

piperidinil

a

...

. . "'. • •

II

II!

. ..

•

•••

....

to

••••

•• •

•••

.

II •

46

oksi(Cl-6) ,

pirolidinil-alkoksi(C2-6) ,

piperidinil

morfolinil-(2-6)alkoksi,

piperazinil

alkoksi(C2-6) ,

5

alkoksi(C2-6) ,

4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkoksi(C2-6),

pirolidilamino,

piperidinilamino,

pirolidilamino,

piperidinil-alkilamino(Cl

morfolinil-alkilamino(Cl-6) ,

(Cl-6),

piperazinil-alkilamino

4-alkilpiperazinil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6),

alkil(Cl-6)-pirolidinil-alkilamino-(Cl-6), 10

piperidinil-alkilamino(Cl-6), alkilamino(Cl-6) , (Cl-6)

dan

~-alkil(Cl-6)-4-alkilpiperazinil(Cl-6)-

dimana

setiap

dari

yang ditempelkan ke

gugus

CH3

pilih

substituen

basa

atas yang terdiri 2 atom karbon atau

yang di tempelkan ke atom karbon secara bebas

menghasilkan,

termaksud, 20

dan


CH2

~-alkil(Cl-6)-

N-alkil(Cl-6)-morfolinil

apapun pada Q2 gugus

N

~-alkil(Cl-6)-piperazinil-alkilamino


(Cl-6)

~-alkil(Cl-6)-piperidinil-amino,

pirolidinil-alkilamino(Cl-6), 6) ,

N-alkil

pada

setiap

gugus

CH2

atau

CH3


amino,

alkilamino(Cl-6)

dimana

setiap

gugus

dan


piridil

atau

heterosiklil

dan dalam

substituen basa pada Q2 secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari 6),

alkoksi(Cl-6),

hidroksi,

alkanoil(C2-6),

alkil(Cl

hidroksi-alkil(Cl-6)

dan benzil, dan dimana Q2 secara bebas pilih menghasilkan 25

1

substituen

halogeno,

berikutnya

yang

siano,

trifluorometil,

alkoksi(Cl-6)

i

dan

Ql,

dipilih

R3,

R2,

P

dari

hidroksi,

alkil (Cl-6) dan

q

memiliki

dan arti

seperti yang didefinisikan di at as atau dalam bab yang berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan inii 30

(m)

Ql adalah furil,

imidazolil,

pirazolil,

piridazinil, indolil,

35

tienil,

tiazolil,

pirimidinil,

benzotienil,

oksazolil,

isotiazolil,

pirazinil,

benzoksazolil,

benzotiazolil,

indazolil,

isokuinolil,

kuinazolinil,

isoxazolil, piridil,

benzofuranil, benzimidazolil,

benzofurazanil, kuinoksalinil

kuinolil, atau

(j \A.

.

.. ..

\

..... -..

~

.. . .. .

..

•.. ..

47

naftiridini1 yang

dipi1ih

paragrap

5

yang menghasi1kan 1 atau 2 dari (k)

(j),

seperti

yang

1

seperti

yang

didefinisikan pada

(1)

atas;

seperti

substi tuen dan

yang

didefinisikan

pada

atau (1) di at as dan secara bebas pi1ih

menghasi1kan di

substituen basa

Q1,

berikutnya

R3,

R2,

didefinisikan di

yang

dipi1ih

dari

paragrap

(j),

(k)

atau

P

memi1iki

arti

dan

atas

q

atau da1am bab yang

berhubungan dengan senyawa-senyawa khusus penemuan ini; (n) Q2 ada1ah 2- atau 3-furi1, 2- atau 3-tieni1, 2-, 10

4-

atau

5-oksazo1i1,

5-isoksazo1i1,

tiazo1i1,

3-,

4-

atau

piridi1,

3-

atau

2-,

5-isotiazo1i1,

3-piridazini1,

2-pirazini1,

4-,

atau

4

atau

4-

2-,

4

atau 5

3-

2-,

2-,

5

2-,3-,5-atau 6-benzofurani1,

2

,3-,5- atau 6-indo1i1, 2-,3-,5- atau 6-benzotieni1, 2 ,5 atau

isokuino1i1,

2-,6-

yang

(j),

1

seperti

atau

atau

yang di

(l)

2

at as

yang

didefinisikan pada

(1)

atas i

berhubungan

6-

2-,6-

substituen dan

Q1,

R3,

secara

berikutnya R2,

didefinisikan di dengan

substituen

dan

seperti

yang

3-

didefinisikan

1

seperti

6-indazo1i1,

7-kuinazo1ini1,

menghasi1kan di

2-,5 5

atau 7 atau

7

1,8 -naftiridin-2 - i1 atau 1,8 -naftiridin-3

dari

(k)

atau

atau 7-kuino1i1,

atau

menghasi1kan

dipi1ih

atau 6-benzimidazo1i1,

3-,5-

2-,3 ,6-

kuinoksa1ini1, i1

2-,5-

6-benzotiazo1i1,

benzofurazani1,

25

atau

3- atau 4-pirazo1i1,

atau 6-benzoksazo1i1,

20

4-

atau 5-imidazo1i1,

pirimidini1, 15

3-,

yang

basa

pada

yang

paragrap

bebas

pi1ih

dipi1ih dari

paragrap

(j),

(k)

atau

P

memi1iki

arti

dan

atas

senyawa - senyawa

q

atau da1am bab yang khusus

penemuan

ini i

dan (0)

30

Q2 ada1ah feni1 atau 2-,

3- atau 4-piridi1 yang

menghasi1kan 1 substituen basa yang dipi1ih dari seperti yang

didefinisikan

atas

dan

secara

berikutnya yang 35

pada paragraf

pada

bebas

paragrap pi1ih

dipi1ih dari

(j),

(k)

atau

(j),

(k)

menghasi1kan seperti

(1)

atau 1

(1)

di

substituen

yang didefinisikan

di atas; dan Q1, R3, R2,

a

..

....• ..... .. .... ....

. " 4-.. ...,.

48

p dan q memiliki arti seperti yang didefinisikan di atas atau

dalam bab

yang

berhubungan

dengan

senyawa-senyawa

khusus penemuan ini; Senyawa yang disukai dari aspek penemuan ini adalah 5

turunan amida Formula I dimana R3 adalah metil, etil, kloro atau bromo; Ql

10

adalah

2-,

3-

atau

yang

substituen

basa

etilamino,

dimetilamino,

etilaminometil, aminoetoksi, propoksi,

dipilih

aminopropilamino,

25

2-piridilmetil,

iletoksi,

4

4-asetil 4-metilhomo

piperidinometil, 4-metilpiperazin-l 4-(2-hidroksi

piperidin-4-iloksi,

l-metil

2-pirolidin-l-iletoksi,

3-pirolidin

2-piperidinoetoksi,



3-piperazin-l-ilpropoksi,

l-il)etoksi,

~-(2dimetil

4-etilpiperazin-l-il,


2-morfolinoetoksi,

3-dimetil

piperazin-l-il,

4-asetilpiperazin-l-ilmetil,

l-ilpropoksi,

2-piperazin-l

2-(4-metilpiperazin

3-(4-metilpiperazin-l-il-propoksi,

acetilpiperazin-l-il)etoksi,

35

morfolino,

pirolidin-l-il,

piperidin-4-iloksi,

2

2-piridilmetoksi,

piperazin-l-il,

etil)piperazin-l-il,

30

3-metilamino-propilamino,

homopiperazin-l-il,

ilmetil,

2-amino

2-amino-2-metilpropil

piperazin-l-il, morfolinometil,

3

~-(3-dimetilaminopropil)-N-metil

piperidino,

metilpiperazin-l-il,

2

2-dietilaminotoksi,

4-dimetilaminobutilamino,

4-piridil,

2

3-etilamino

2-dietilaminoetilamino,

minoetil)-2-metilamino, pirolidin-l-il,

metilaminometil,

dietilaminometil,

3-aminopropilamino,

1

metilamino,

3-dietilaminopropoksi,

4-aminobutilamino,

amino,

amino,

2-metilaminoetoksi,


dimetilaminoetilamino,

20

menghasilkan

3-metilaminopropoksi,

dimetilaminopropoksi, amino,

dari

dietilamino,

3-aminopropoksi,

etilamino,

yang

dimetilaminometil,

etilaminoetoksi,

15

4-piridil

2-(4

3-(4-acetilpiperazin-l

il)propoksi,

l-benzilpiperidin-4-ilamino,

2-pirolidin-l

iletilamino,

3-pirolidin-l-iletilamino,

3-pirolidin-l

t

.... . ..... .

.. 49

ilpropilamino,

5

2-morfolinoetilamino,

propilamino,

2-piperidinoetilamino,

propilamino,

2-piperazin-l-iletilamino,

ilpropilamino,

2-(4-metilpiperazin-l-il)-etilamino,

metilpiperazin-l-il)propilamino, il)etilamino, propoksi,

3-piperidino 3-piperazin-l

3-(1-metilpirolidin-2-il)propilamino,

hidroksipropilamino,

3-amino-2

2-hidroksi-3-metilamino-propilamino,

3 dimetilamino-2-hidroksipropilamino,

3- [N-(3-dimetil

aminopropil)-N-metilamino]-2-hidroksipropoksi, -3-pirolidin-l-ilpropoksi,

2-hidroksi-3-morfolinopropoksi,

propil-amino,

2-hidroksi

2-hidroksi-3-piperidino 2-

hidroksi-3

2-hidroksi-3-piperidino

pirolidin-l-ilpropilamino, 15

3

2-hidroksi-3-metilamino

3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi,

propoksi,

3-(4

2-(1-metilpirolidin-2

amino-2-hidroksipropoksi,

10

3-morfolino

2-hidroksi-3-morfolinopropilamino,

3-

[~-

(3

dimetilaminopropil)-N-metilamino)-2-hidroksi-propilamino, 3-aminopropil-aminometil,

2-aminoetilaminometil,

3-metilamino-propilaminometil,

metilaminoetilaminometil,

3-dimetilaminopropil

2-dimetilaminoetilaminometil, 20

aminometil,

2 -pirolidin-l-iletilamino-metil,

piperidinopropilaminometil,

3

2-morfolinoetilaminometil,

3

2-piperazin-l-iletilamino

morfolinopropilaminometil, 25

3 -pirolidin

2-piperidinoetilaminometil,

l-ilpropilaminometil,

3-piperazin-l-ilpropil

metil,

2

aminometil,

2- (4-metil

piperazin-l-il)etilamino-metil dan 3-(4-metilpiperazin-l il)propilaminometil, pilih memuat hidroksi,

dan

dimana

Ql

dapat

secara

bebas

1 substituen selanjutnya yang dipilih dari

fluoro,

kloro,

trifluorometil,

siano,

metil,

etil, metoksi, dan etoksij 30

p adalah 0 j q adalah OJ dan Q2

adalah

fenil,

5-isoksazolil

atau

3-

atau

4-piridil

yang secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang 35

dipilih

trifluorometil,

dari siano,

hidroksi, amino,

metil,

fluoro,

kloro,

etil,

metoksi,

~

..... . . . ... .

··....

,.

50

etoksi,

metilamino,

aminometil, propoksi,

dimetilamino,

dimetilaminometil, 2-metilaminoetoksi,

dimetilaminoetoksi, 5

etilamino ,

4-piridil,

piperazin-I- ill I-ill

2-piridilmetoksi,

homopiperazin-I-il,

4-metilhomo-piperazin-I-il,


2

2-morfolino 3

2-(4-metilpiperazin-I-il)etoksi,

3-morfolinopropilamino,

2-pirolidin-I-iletil 2-morfolinoetilamino,


3

2-piperazin-I-iletilamino,

piperidinopropilamino, piperazin-I-ilpropilamino, 25

2

2-piperazin-I-iletoksi,

3-pirolidin-I-ilpropilamino,

dan

morfolinometil,


3 (4-metilpiperazin-I-il)propoksi,

amino

4-metil

3-pirolidin-I-ilpropoksi,

piperazin-I-ilpropoksi, amino,

~-(2

4-metilpiperazin-I-ilmetil,

piperidinoetoksi,

20

3

4 -asetil-piperazin

piperidinometil ,

pirolidin-I-iletoksi, etoksi,

3

pirolidin-I

piperazin-I-il,

4 -etilpiperazin-I- i l l

piperazin-I-ilmetil, 15

4-aminobutilamino ,

~-(3-dimetilaminopropil)

piperidino,

pirolidin-I-ilmetil,

2

2-amino


dimetilaminoetil)-N-metilamino, morfolino,

3-amino

2 dimetilaminoetilamino ,

dimetilaminopropilamino,

ill

metil


3-dimetilaminopropoksi ,

metilaminopropilamino ,

10

2-aminoetoksi,

3-aminopropilamino,

N-metilamino,

aminometil,

3

2 (4-metilpiperazin-I-il)etil

3-(4-metil piperazin-I-il)propilamino;

atau

garam yang diterima secara farmasi dari senyawa tersebut. Senyawa yang disukai selanjutnya dari aspek penemuan ini adalah turunan amida Formula I dimana R3 adalah metil atau kloro; QI

30

adalah

3-piridil

4-piridil

butilamino ,

menghasilkan

2-amino-2-metilpropilamino,

3-metilaminopropilamino,

amino,


amino,


N-metilamino,

yang

2-aminoetilamino ,

suatu substituen yang dipilih dari aminopropilamino,

35

atau

3

4-amino

2-dimetilaminoetil

3-dimetilamino-propil N-(2-dimetil-aminoetil)

~-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino,

~

. . ... ,. ..

.. .... ......

... ..

51

pirolidin-l-il t morfolino t piperidino t piperazin-l-il t 4 metilpiperazin-l-il t 4-etilpiperazin-l-il t 4-(2-hidroksi etil)piperazin-l-il t

4-metilhomo-piperazin-l-il t

piperidin-4-ilamino t 5

l-benzil

2-pirolidin-liletilamino t

pirolidin-l-ilpropilamino t

3

2-morfolinoetilamino t

morfolinopropilamino t

3

2-piperidinoetilamino t

piperidinopropilamino t

3

2-piperazin-l-iletilamino t

piperazin-l-ilpropilamino t

3

2 {4-metilpiperazin-l-il)etil

aminot

10

3- (4-metilpiperazin-l-il)propilamino t 2- (l-metil pirolidin-2-il)etilamino t 3-(1-metilpirolidin-2-il)propil amino atau 3-amino-2- hidroksipropilaminoi p adalah OJ q adalah Oi dan Q2 adalah fenil t

15

5 - isoksazolil t

3 -piridil atau 4 -piridil

yang secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang

dipilih

metil t

dari

aminot

siano t

metilamino t

hidroksi t

fluoro t

metil t

dimetilamino t

etil t

kloro t

trifluoro

metoksi t

pirolidin-l-il t

etoksi t

morfolino t

piperazin-l-il atau 4-metilpiperazin-l-ilj 20

atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Senyawa yang disukai selanjutnya dari aspek penemuan ini adalah turunan amida Formula I dimana R3 adalah metil atau 25

Ql

adalah

kloroi

3-piridil

atau

4-piridil

suatu substituen yang dipilih dari aminopropilamino t

30

menghasilkan

2-aminoetilamino t

2-amino-2-metilpropilamino t

3

4-amino

butilamino t

3-metilaminopropilamino t

2-dimetilamino

etilamino t

2-dietilaminoetilamino t

3-dimetilamino

propilamino t

4-dimetilaminobutilamino t

aminortil)-N-metilamino t metilamino t

morfolino t

4-metilpiperazin t

4-{2-hidroksietil)piperazin-l-il t ilt

~-{2-dimetil-

~-(3-dimetilaminopropil)-N-

pirolidin-l-il t

piperazin-l-il t

35

yang

piperidino t

4-etilpiperazin-l-il t 4-metilhomopiperazin-l

l-benzilpiperididin-4-ilamino t

2-pirolidin-iletil

a

... ..

.. .. ........ ....

.. .. .. . ... ... 52

amino,

3-pirolidin-ilpropilamino,


2-pepiridino-etilamino,

piperidinopropilamino, amino,

3

2-(4-metilpiperazin-l il)etil

3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino,

pirolidin-2-il)etilamino, propilamino atau

3

2-piperazin-l-iletilamino,

piperazin-l ilpropilamino, 5

2-morfolinoetil-amino,

2- (l-metil

3-(1-metilpirolidin-2-il)

3-amino-2- hidroksipropilamino;

p adalah Oi 10

q adalah Oi dan Q2 adalah fenil

atau

substituen

dipilih

yang

4 -piridil dari

yang menghasilkan suatu

pirolidin-l-il,

morfolino

dan piperidinoi atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Senyawa yang disukai selanjutnya dari aspek penemuan

15

ini adalah turunan amida Formula I dimana R3 adalah metil atau

kloro;

Ql

4-piridil

adalah

3-piridil

atau

suatu substituen yang dipilih dari 20

aminopropilamino, butilamino, etilamino, amino,

30

2-aminoetilamino,

3-metilaminopropilamino, 2-dietilaminoetilamino,


3

4-amino

2-dimetilamino

3-dimetilamino-propil

~-(2-dimetil

aminoetil)


pirolidin-l-il, morfolino, piperidino, piperazin-l-il, 4 metilpiperazin-l-il,


4-(2-hidroksi

etil)piperazin-l-il,

homopiperazin-l-il,

4-metilhomo

piperazin-l-il,


l-iletilamino,

3-pirolidin-l-ilpropilamino,

etilamino,


2-pirolidin 2-morfolino

2-piperidinoetil

amino,

3-piperidinopropilamino,

2-piperazin-l-iletil

amino,

3-piperazin-l-ilpropilamino,

2-(4-metilpiperazin

l-il)etilamino,

3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino,

(1-metilpirolidin-2-il)etilamino, 35

menghasilkan


N-metilamino, 25

yang

2

3-(1-metilpirolidin-2

il)propilamino atau 3-amino-2-hidroksipropilaminoi

Cl

.. ... . .

... ...

.. .... .. 53

p adalah OJ q adalah 0; dan Q2 5

adalah

fenil

substituen

yang

atau 4 -piridil yang menghasilkan suatu dipilih

dari

pirolidin 1 il,

morfolino

dan piperidino dan yang secara bebas pilih menghasilkan suatu substituen berikutnya yang dipilih dari fluoro dan trifluorometil; atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari


10

yang

lebih disukai

selanj utnya

dari

aspek

penemuan ini adalah turunan amida Formula I dimana R3 adalah metil; Ql

adalah

yang 15

3 -piridil

dipilih

dari

yang menghasilkan 2 aminoetilamino,

2-amino-2-metilpropilamino, aminoetilamino, propilamino,

20

3-aminopropilamino,

4-aminobutilamino,

~-(2-dimetilamino


~-(3-dimetilaminopropil)-N-metil

4-metilpiperazin-l-il,

piperazin-l- iI,

2-dimetil

3-dimetilamino


etil) -N-metilamino, amino,

suatu substituen

4-(2-hidroksi-etil)

3 -morfolinopropilamino

atau

2 - (l-metil

pirolidin-2-il)etilamino; p adalah 0; q adalah 0; dan Q2 adalah 2-morfolinopirid-4-il; 25

atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

selanjutnya dari

aspek


yang

lebih disukai

penemuan ini adalah turunan amida Formula I 30

dimana R3 adalah metil atau

kloro;

Ql

4-piridil

adalah

3-piridil

atau

suatu substituen yang dipilih dari aminopropilamino, butilamino, amino, 35

amino,

yang

menghasilkan

2-aminoetilamino,



3-dimetilaminopropilamino,

3

4-amino

2-dietilamino-etil 4-dimetilamino-butil

N-(2-dimetilaminoetil)-~-metilamino,

N-(3-dimetil

G

..... ..... ..... . ... ." ... .. ... . .

....

54

aminopropil)-N-metilamino, piperazin-1-il,

homopiperazin-1-il,

4-metil 4-(2-hidroksi

4-etilpiperazin-1-il,

etil)piperazin-1 iI,


atau

2-(1

metilpirolidin-2-il)etilamino

5

p adalah OJ

q adalah 0 dan Q2

adalah

2-morfolinopirid-4-il,

3-fluoro-5-morfolino

fenil atau 3-morfolino-5-trifluorometilfenili atau 10

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

dari

aspek


yang

disukai

secara

khusus

penemuan ini selanjutnya adalah: 6-[~-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]-~-[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 15

karboksamida, 6-(2-amino-2-metilpropilamino)-~-

[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida, 6-(2-dietilaminoetilamino)-~-

20

[2-metil-5(2-morfolinopirid

4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida, 6-(3-dimetilaminopropilamino)-~-[2-metil-5-(2-morfolin0

pi rid 4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida, 6-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etilamino]-~-[2-metil-5-(2


karboksamida, 6-(3-morfolinopropilamino)-~-

[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida, 6-(4-dimetilaminobutilamino)-~-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida, 30

2-(4-metilpiperazin-1-il)-~-[2

metil-5-(2-morfolinopirid

4-ilkarbonilamino)fenil]-piridina-4-karboksamida atau 2

[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-~-[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamidai

a

•• . .. .... .... ,'1.

... . .. .. .. .. ... .. 55

atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

dari

aspek


yang

disukai

secara

khusus

penemuan ini selanjutnya adalah: 5

6-(3-morfolinopropilamino)-~-[2-metil-5(3-fluoro-5-

morfolinobenzamido)fenill-piridina-3-karboksamida

l

6-(4-metilpiperazin-l-il)-~-(2-metil-5-(3-fluoro-5-

morfolinobenzamido)fenilJ-piridina-3-karboksamida

l

6-(4-etilpiperazin-l-il)-N-(2-metil-5-(2-morfolinopiridID

4-ilkarbonilamino)fenill-piridina-3-karboksamida

l

~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil1-

2-(4-metilpiperazin-l-il)piridina-4-karboksamida atau N- [2-kloro-5 (2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil] 2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]piridina-4 15

karboksamida atau

garam

yang

dapat

diterima

secara

farmasi

dari

senyawa tersebut. Turunan diterima 20

secara

in

secara

amida

Formula

farmasi

vivo

dari

atau

II

atau

ester

senyawa

garam yang

tersebut

yang

dapat

dapat dibelah

dapat

l

dibuat

menurut proses apapun yang dikenal dapat digunakan untuk pernbuatan senyawa-senyawa yang berhubungan secara kimia.

25

Proses-proses

tersebut

turunan

Formula

amida

jika

l

I

digunakan

penemuan

ini

untuk

mernbuat

disediakan berupa

tampilan berikutnya dari penemuan ini dan diilustrasikan dengan varian proses kecuali

berikut

j ika dinyatakan lain

ini l

Ql

yang mewakil i I

R2

I

R3

I

dimana

I

q dan Q2

PI

memiliki arti seperti yang didefinisikan di atas. Bahan bahan 30

awal

yang

diperlukan

dapat

diperoleh

melalui

prosedur-prosedur standar kimia organik. Pernbuatan bahan bahan

awal

tersebut

proses berikut contoh

yang

diperlukan

diuraikan

sehubungan dengan varian

ini yang mewakili dan ada dalam contoh disertakan.

dapat

Bahan-bahan

diperoleh

melalui

awal

lain

yang

prosedur-prosedur

a

. . ... . .

.I.. .

.. .... ....

56

analog yang diilustrasikan yang diketahui oleh ahli kimia organik. (a)

Senyawa

secara farmasi 5

Formula

I,

garam yang

dapat

diterima

atau ester yang dapat dibelah secara in

vi vo dari senyawa tersebut,

dapat dibuat melalui reaksi

anilina Formula II

QI-{O R3

(R2)p

"N H

II

NH2

dengan 10

asam

Formula

III

atau

turunan

senyawa

yang reaktif,

H02C -- (CH2)q __ Q2

pada 15

tersebut

kondisi-kondisi

dimana

gugus-gugus

III

pembentukan

variabel

ikatan

seperti

amida

yang

standar,

didefinisikan

sebelumnya dan dimana setiap gugus fungsi diproteksi jika diperlukan, dan: (i) penghilangan setiap gugus proteksii dan (ii) 20

sebagai

diterima

secara

pilihan

membentuk

garam

farmasi

atau

ester yang

terakti vasi

yang

sesuai

yang

dapat

dapat dibelah

in vi tro.

Turunan III

contohnya adalah asil

yang 25

terbentuk

anorganik,

dengan

halida,

reaksi

misalnya tionil

dari

asam Formula

seperti

asam

klorida i

dan

asil

klorida

asam

klorida

anhidrida campuran,

contohnya anhidrida yang terbentuk dengan reaksi asam dan kloroformat contohnya fenol 30

seperti

ester seperti

isobutil

yang

kloroformat;

terbentuk

dengan

pentafluorofenol,

ester

reaksi ester

aktif,

asam dan seperti

pentafluorofenil trifluoroasetat atau alkohol seperti N hidroksibenzotriazola;

asil

azida

contohnya

azida

yang

a

.. ..... .. .. ........ .. .

... .... .... ". ..... ..... '"

57

terbentuk

dengan

difenilfosforil yang

terbentuk

dietilfosforil 5

asam

azidai

asil

dengan

reaksi

sianidai

dan

sianida

azida contohnya

asam dan

seperti sianida

sianida

atau dengan produk

seperti

reaksi

dari

asam dan karbodiimida seperti disikloheksilkarbodiimida. Reaksi yang

lebih

sesuai,

tanah,

disukai

seperti

alkoksida,

natrium 10

reaksi

natrium

karbonat

kalium

atau

atau

natrium

etoksida,

kalium hidroksida,

hidrida,

organometalik

seperti

litium,

dialkilamino-litium,

atau

contohnya

karbonat, kalium

atau alkali

hidrida,

natrium hidroksida,

hidrida

adanya basa

logam alkali

hidroksida

karbonat,

kalium butoksida,

dilakukan dengan

alkil-litium,

atau

contohnya

contohnya

basa

n-butil

litium di

isopropilamida, atau contohnya basa amina organik seperti 15

piridina,

2,6 -lutidina

trietilamina, ena.

Reaksi

pelarut

morfolina

atau

atau

pengencer

4 -dimetilaminopiridina ,

diazabisklo[5.4.01undek-7

lembam

metilena

N,N-dimetilformamida , pirolidin-2-on, temperatur

I

tersebut juga lebih disukai dilakukan dalam

tetrahidrofuran, 20

kolidina

I

yang

klorida,

sesuai,

contohnya

1/2-dimetoksietana,

~~-dimetilasetamida,

N-metil

dimetilsulfoksida atau aseton,

yang

berkisar,

contohnya

-78

dan pada

sampai

150°C,

baiknya pada temperatur pada atau dekat dengan temperatur lingkungan. Secara

25

digunakan

khusus,

dengan

reagen

adanya

perangkai

pelarut

organik

pelarut organik aprotik polar anhidrat) yang

tidak

ekstrim,

contohnya

pada

karbodiimida (lebih disukai

pada temperatur

daerah

-10

sampai

40 o C, khususnya pada temperatur lingkungan sekitar 20°C. 30

Gugus gugus

yang

proteksi

umumnya

dapat

pada

literatur

diuraikan

dipilih atau

dari yang

setiap dikenal

oleh ahli kimia yang terampil karena tepat untuk proteksi gugus

yang

metode-metode 35

dibicarakan

dan

konvensional.

dihilangkan/dikeluarkan

dengan

dapat Gugus setiap

dimasukkan

dengan

proteksi

dapat

metode

yang

baik

~

.... ... . ... ... ...

. ......·..

58

seperti diuraikan dalam literatur atau yang dikenal oleh ahli kimia yang terampil karena tepat untuk menghilangkan gugus proteksi dipilih 5

untuk

yang dibicarakan, melakukan

metode-metode tersebut

penghilangan

gugus

proteksi

dengan gangguan minimum dari gugus-gugus di tempat lain dalam molekul. Contoh-contoh bawah

demi

rendah, 10

khusus

baiknya,

menyatakan

mempunyai

1-4

gugus

dimana gugus

"rendah"

yang

atom karbon.

proteksi

diberikan

contohnya,

dipakai

lebih

di

alkil disukai

Akan dipahami bahwa contoh

contoh ini tidak mendalam. Jika contoh-contoh khusus dari metode-metode diberikan

di

Penggunaan 15

untuk

penghilangan

bawah

adalah

gugus-gugus

deproteksi

gugus-gugus

serupa

proteksi

proteksi

tidak dan

mendalam.

metode-metode

tidak secara khusus dijelaskan dalam lingkup

penemuan ini. Gugus proteksi karboksi dapat berupa residu alkohol alifatik silanol 20

atau

arilalifatik

pembentuk ester

pembentuk

(alkohol

atau

ester

atau

silanol

dari

tersebut

lebih disukai mengandung 1-20 atom karbon). Contoh-contoh gugus proteksi karboksi termasuk gugus-gugus rantai lurus atau bercabang butil)

i

metoksimetil,

(contohnya oksimetil,

alkil

alkil

rendah

rendah

isobutoksimetil)i alkil

i

rendah

rendah, butiril

gugus-gugus

alkoksi

(contohnya

1-metoksi

karboniloksietil,

1-etoksikarboniloksietil)

aril alkil rendah

(contohnya benzil, 2-metoksibenzil,

nitrobenzil, gugus-gugus silil dan 35

rendah

ters

propioniloksimetil,

pivaloiloksimetil)

karboniloksi 30

etoksimetil,

asetoksimetil,

isopropil,

rendah

alifatik

asiloksi

gugus-gugus

(contohnya

alkoksi

gugus-gugus

(contohnya 25

(1-12C) alkil

2-nitrobenzil, tri{alkil

benzihidril

rendah)silil

te~s-butildimetilsilil) i

rendah)silil alkil

rendah

dan

alkenil(C2-6)

gugus-gugus

i

gugus-gugus

dan

(contohnya

~

ftalidil)

i

trimetil

gugus-gugus tri{alkil

(contohnya trimetilsililetil)i {contohnya

aliI

dan

u

. . ..

. . ...... .....

... .. .,

"

•

• • • • •

It

if

59

viniletil) .

Metode-metode

yang

penghilangan gugus proteksi hidrolisis

berkatalisis

terutama

karboksi

asam,

tepat

untuk

termasuk contohnya

basa,

logam

atau

secara

enzim. Contoh-contoh

5

gugus-gugus gugus

alkil

alkenil

alkanoil

rendah

(contohnya

rendah

gugus-gugus

hidroksi

(contohnya

(contohnya

rendah

aliI)

asetil)

(contohnya

gugus-gugus

i

(contohnya

gugus-gugus

i

ters-butoksikarbonil); (contohnya

alkoksikarbonil

benzoiloksikarbonil,

rendah

E-metoksibenziloksi

karbonil,

~-nitrobenziloksikarbonil,

karbonil);

tri

alkilsilil

gugus

gugus-gugus

i

rendah

aril

termasuk

ter§.-butil),

alkeniloksikarbonil

alilkarbonil)

15

proteksi

rendah

alkoksikarbonil 10

gugus

rendah

E-nitrobenziloksi

(contohnya

trimetil

silil, ter§.-butildimetilsilil) dan gugus-gugus aril alkil rendah (contohnya benzil) . Contoh-contoh gugus proteksi amino termasuk formil, gugus-gugus

aralkil

tersubsti tusi, 20

12-metoksibenzil,

dimetoksibenzil, anisilmetil

alkoksikarbonil

di-E rendah

alkeniloksikarbonil gugus-gugus

aril

i

E

alkilidena

benzilidena

gugus-gugus

E

(contohnya

trialkilsilil

ters-butildimetilsilil);

metilidena)

2,4

o-nitrobenziloksikarbonil,

nitrobenziloksikarbonil; dan

dan

(contohnya benziloksikarbonil,

metoksibenziloksikarbonil, trimetilsilil

benzil

gugus-gugus

aliloksikarbonil);

rendah

dan

ni trobenzil

trifenilmetil);

furilmetil;

(contohnya

(contohnya

benzil

ter~-butoksikarbonil) i

alkoksikarbonil 25

dan

dan

(contohnya rendah

(contohnya

dan

benzilidena tersubstitusi. Metode-metode

30

gugus

proteksi

hidrolisis enzim

yang tepat

hidroksi

berkatalisis

untuk

oksikarbonil,

dan asam,

gugus-gugus

untuk penghilangan gugus amino basa,

termasuk, logam

seperti

contohnya

atau

secara

E-nitrobenzil

hidrogenasi gugus-gugus seperti benzil dan

D

. . .. .........

. ..

,..

...

III

•

""

•

If

..

•

60

secara fotolitik pada gugus-gugus seperti o-nitrobenzil oksikarbonil. Pembaca

dapat

Advanced

melihat

Organic

Chemistry,

4th Edition, oleh Jerry March, yang diterbitkan oleh John 5

Willey

Sons

&

1992,

untuk panduan umum kondisi-kondisi

dan reagen-reagen reaksi. Pembaca mengacu pada Protective

Groups dkk.,

in yang

Organic

Synthesis,

diterbitkan

oleh

2nd John

Edition, Willey

&

oleh

Green

Sons

untuk

panduan umum mengenai gugus-gugus proteksi. Anilina dari Formula II dapat dibuat dengan reduksi

10

senyawa nitro yang sepadan dari Formula IV.

QI-{O R3 H/

(R2)p

N

N

NO z

reaksi

Kondisi-kondisi 15

penggunaan

amonium

(contohnya

paladium-pada-karbon)

organik disukai

(lebih

format

disukai

yang

dengan pelarut

dengan pemanasan,

khusus

adanya dengan protik

termasuk

suatu

katalis

adanya

pelarut

polar),

contohnya sampai

60°C.

lebih Setiap

gugus fungsi diproteksi dan dideproteksi jika perlu. Nitrobenzena Formula IV dapat dibuat dengan reaksi 20

asam

benzoat

Formula

V,

atau

turunan

teraktivasinya

seperti ditentukan di bawah,

o

Ql~

-"'O-H

v

dengan anilina Formula VI 25

r

V

... . ..... .. "

.. ..

..

,.

,."

~

.

61

(R2)p H2N VI N02

pada kondisi-kondisi pembentukan ikatan amida yang sesuai seperti ditentukan berikut ini. Kondisi-kondisi

5

karboksi

dari

khusus

senyawa

termasuk

Formula

perlakuan dengan reagen halo

10

membentuk

asil

temperatur

lingkungan

teraktivasi

hal ida

dengan

VI

contohnya

gugus

melalui

(contohnya oksalil klorida)

dalam

dan

mengaktivasi

pelarut

kemudian

anilina

Formula

organik

mereaksikan VI.

Setiap

pada

senyawa gugus

fungsi diproteksi dan dideproteksi jika perlu. (b)

Senyawa

Formula

II

atau

garam

yang

dapat

diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah in vivo,

15

atau

dapat dibuat dengan mereaksikan asam Formula VI

turunan

teraktivasinya

seperti

ditentukan

berikut

ini l

o

Ql~-

-~O-H

V

dengan anilina Formula VII 20

(R2)p H2N

o pada

kondisi-kondisi

seperti

ditentukan

/H N, 2 'CCH2)q-Q pembentuk berikutnya

vn

ikatan l

amida standar gugus-gugus dimana

a

... .. .. .. . . ... .... . .

. .. 62

variabel

adalah

seperti

ditentukan di

bawah dan dimana

gugus fungsi diproteksi, jika perlu, dan: (i)

menghilangkan setiap gugus proteksij

(ii) sebagai 5

pilihan

membentuk

garam

yang

dapat

diterima secara farmasi atau ester yang dapat dibelah in

vivo. Anilina senyawa

Formula

ni tro

VII

yang

dapat

sesuai

dibuat

dengan

dengan

memakai

reduksi prosedur

konvensi seperti ditentukan berikut ini atau digambarkan 10

dalam Contoh-contoh. (c)

Senyawa Formula I

Q2

atau

adalah

tersubstitusi, dapat

dibuat

basa

yang

alkoksi(CI-6)

alkiltio(CI-6),

[alkil(CI-6)]amino 15

dimana pensubstitusi pada Ql

atau

dengan

sesuai

atau

alkoksi(CI-6)

alkilamino(CI-6),

alkilamino(CI-6)

alkilasi, seperti

yang

tersubstitusi,

baik

ditentukan

di

dengan

di

adanya

bawah,

dari

turunan amida Formula I dimana pensubstitusi pada Ql atau Q2 adalah hidroksi, merkapto atau amino tepatnya. Reaksi 20

adanya

tersebut

pelarut

atau

lebih

disukai

pengencer

dilakukan

lembam

yang

dengan sesuai,

contohnya pelarut terhalogenasi seperti metilena klorida, kloroform

atau

karbon

tetrahidrofuran

tetraklorida, 1,4-dioksan,

atau

eter

seperti

pelarut

aromatik

seperti toluena atau pelarut aprotik bipolar seperti N,N 25

dimetilformamida, 2-on

atau

pada

temperatur

N,N-dimetilasetamida,

dimetilsulfoksida. yang

Reaksi

berkisar,

~-metilpirolidin-

dilakukan

contohnya,

baiknya

10

sampai

150°C, lebih disukai dalam kisaran 20 sampai BOoC. Zat 30

pengalkilasi

yang

sesuai,

contohnya

adalah

setiap zat yang dikenal dalam bidang ini untuk alkilasi hidroksi menjadi alkoksi atau alkoksi tersubstitusi, atau untuk

alkilasi

alkilasi

amino

tersubstitusi, 35

tersubstitusi,

merkapto menjadi contohnya contohnya

menjadi

alkiltio,

alkilamino alkil

atau

untuk

alkilamino

alkil

hal ida

klorida,

bromida

atau

alkil(CI-6)

atau

a

.. ... ... . ... . - . ... .... ... 63

atau

iodida

bromida

atau

atau

alkil

iodida,

klorida

(Cl-6)

dengan

adanya

seperti

ditentukan

dan pada

temperatur yang berkisar,

sebelumnya,

tersubstitusi,

basa

dalam

yang

sesuai

pelarut

atau pengencer lembam yang sesuai seperti ditentukan di at as 5

contohnya 10

sampai

140 o C, yang baik pada atau dekat temperatur lingkungan. (d)

Senyawa formula I dimana pensubstitusi pada Q1

atau Q2 adalah 6) 10

(1-6)alkanoilamino atau alkanoilamino(C2

tersubstitusi

Formula

I

dapat

dibuat

dengan

dimana pensubstitusi

asilasi

pada Q1

senyawa

atau Q2

adalah

amino. Zat pengasilasi yang sesuai adalah contohnya setiap zat

yang dikenal

menjadi 15

dalam bidang

asilamino,

alkanoil(Cl-6)

contohnya

klorida

atau

adanya basa yang sesuai, anhidrida

asam

ini

untuk asilasi

asil

halida,

bromida,

yang

amino

contohnya baik

dengan

seperti ditentukan sebelumnya,

alkanoat

atau

campuran

anhidrida,

contohnya anhidrida asam alkanoat(Cl-6) seperti anhidrida 20

asetat

atau

campuran

reaksi

asam

alkanoat

contohnya

yang 25

dan

dilakukan

sesuai

yang

terbentuk

alkoksikarbonil(Cl-6)

alkoksikarbonil{C1 6)

basa yang sesuai asilasi

anhidrida

klorida,

seperti

pelarut

ditentukan

atau

halida,

dengan

seperti ditentukan sebelumnya. dalam

dengan adanya Umumnya

pengencer

sebelumnya

dan

lembam pada

temperatur yang berkisar contohnya -30 sampai 120oC, yang baik pada atau dekat temperatur lingkungan. (e)

atau

Q2

Senyawa Formula I dimana pensubstitusi pada Q1 adalah

alkanasulfonilamino(Cl-6)

dapat

dibuat

dengan reaksi senyawa Formula I dimana pensubstitusi pada 30

Q1 atau Q2 adalah amino dengan asam alkanasulfonat(C1 6), atau turunan teraktivasinya. Turunan

teraktivasi

alkanasulfonat(Cl-6) , halida, 35

yang

contohnya

contohnya alkanasulfonil

sesuai adalah

dari

asam

alkanasulfonil

klorida yang terbentuk

dengan reaksi asam sulfonat dan asam klorida anorganik,

a

. .. ... ..... ... .. . . .. .. .. ..

64

contohnya tionil klorida. Reaksi tersebut lebih disukai dilakukan dengan adanya basa yang sesuai seperti ditentukan sebelumnya, terutama piridina, dan dalam pelarut atau pengencer lembam yang sesuai seperti 5

ditentukan di atas, terutama metilena klorida. (f) Q11

Senyawa

atau

Q2

Formula

adalah

I

dimana

karboksi,


pensubstitusi



alkil(Cl-6)-karboksi alkilamino(Cl-6) 10

alkanoilamino(C2-6) senyawa Formula I adalah

dapat

pembelahan

dimana pensubstitusi pada Ql atau Q2 alkoksikarbonil(Cl-6)

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkoksikarbonil(Cl-6),

6)-alkoksi(Cl-6), 6),

N

karboksi

dengan

alkoksikarbonil(Cl-6)-1 alkil(Cl-6), 15

atau

dibuat


alkil{Cl-6),

pada

alkoksikarbonil(Cl

alkoksikarbonil{Cl-6)-1-alkilamino(Cl

N-alkil(Cl-6) -alkoksikarbonil(Cl-6) alkilamino(Cl-6)

atau alkoksikarbonil(Cl-6) alkanoilamino(C2 6) tepatnya. Reaksi pembelahan yang baik dapat dilakukan dengan setiap 20

prosedur

transformasi.

yang

Reaksi

dikenal dapat

dalam bidang

dilakukan,

ini

contohnya

seperti dengan

hidrolisis pada kondisi asam atau basa. Basa yang sesuai adalah contohnya logam alkali, amonium

karbonat

karbonat, 25

kalium

atau

logam alkali

hidroksida,

karbonat,

natrium

tanah atau

contohnya

natrium

hidroksida,

kalium

hidroksida atau amonium hidroksida. Reaksi tersebut lebih disukai

dilakukan

dengan

adanya

air

dan

pelarut

atau

pengencer yang sesuai seperti metanol atau etanol. Reaksi yang

baik

150 o C,

sampai 30

dilakukan

temperatur

dalam

kisaran

10

lebih disukai pada atau dekat temperatur

lingkungan. (g) atau

Q2

6)]amino,

Senyawa Formula I dimana pensubstitusi pada Q1 adalah

amino,

alkilamino(Cl-6),

alkilamino(Cl-6)

alkilamino(Cl-6) 35

pada

tersubstitusi,

tersubstitusi

atau

di-[alkil(C1 ~-alkil(Cl-6)

gugus

terikat N dapat dibuat dengan reaksi,

heterosiklil

yang baik dengan

Q

. .. .

... ... .... ... .. . 65

adanya

basa

yang

sesuai

seperti

ditentukan

sebelumnya,

dari turunan amida Formula I dimana pensubstitusi pada Q1 atau Q2 adalah gugus lepas yang sesuai dengan amina yang tepat atau heterosiklik yang mengandung N. Heterosiklik

5

pirolidina,

yang

mengandung

morfolina,

N adalah,

piperidina,

contohnya,

piperazina,

homo

contohnya,

gugus

piperazina atau alkilpiperazina(Cl-6) . Gugus halogeno 10

lepas

yang

seperti

sesuai

fluoro,

alkanasulfoniloksi (Cl-6)

adalah

kloro

seperti

atau

bromo,

gugus

metanasulfoniloksi atau

gugus arilsulfoniloksi seperti 4-toluenasulfoniloksi. Reaksi

tersebut

pengencer

atau

yang baik dilakukan

pembawa

lembam

yang

dengan

sesuai

adanya seperti

ditentukan sebelumnya dan pada temperatur dalam kisaran, 15

contohnya,

20

200 a C

sampai

yang baik dalam kisaran 75

1

sampai 150 a C. Asai asai

dan

biologi

berikut

Contoh contoh

berfungsi untuk menggambarkan penemuan ini. 20

Asai BioI Asai asai

biologi

dapat

penghambatan p38 kinase,

digunakan

untuk

mengukur

penghambatan TNF dan pengaruh

pengaruh anti-artritis dari senyawa-senyawa penemuan ini: 25

Asai enzim in vitro Kemampuan menghambar

dari

enzim

senyawa-senyawa

p38

senyawa- senyawa uj i

kinase

yang

penemuan ditaksir.

terhadap masing-masing

ini

untuk

Aktivitas

isoform p38a

dan p38g enzim ditentukan. 30

Rekombinan G1209672) 1996,

1.1.,

manusia

dipisahkan 151)

MKK6

dari

(GenBank

klon

45578

Accession Image

Number

(Genomics,

dan digunakan untuk menghasilkan protein

dalam bentuk protein fusi GST dalam vektor pGEX dengan 35

menggunakan

prosedur-prosedur

diungkapkan

oleh

J.

Han

yang

dkk.,

analog

Journal

of

dengan

yang

Bi

cal

d

.. ..

... . . .

.. . ... ... ....

66

Chemistry, 1996, 271, 2886-2891). p38a (GenBank Accession Number

G529039)

G1469305)

dan

dipisahkan

p38B dengan

limfoblastoid manusia 5

dan

cDNA

otak

(Clontech, sintesis

cDAN

Accession

amplifikasi

PCR

Number

dari

cDNA

(GenBank Accession Number GM1416)

janin

katalog

(GenBank

manusia

no.

{disintesis

6525-1)

superkrip

dengan

Gibco]

dari

mRNA

memakai

masing masing

menggunakan oligonukleotida yang ditandai

kit

dengan

dengan ujung

ujung 5' dan 3' dari gen-gen p38a dan p38B manusia dengan 10

memakai

prosedur-prosedur

diuraikan Acta,

oleh

1995,

J.

Han

1265,

yang

dkk.,

analog

dengan

Biochimica

224-227 dan Y.

yang

et

Biophysica

Jiang dkk.,

Journal of

Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Kedua 15

isoform

dalam

coli

protein

vektor-vektor

p38 PET.

diekspresikan

dalam

lsoform

dan

p38a

e.

p38B

rekombinan manusia dihasilkan sebgaimana protein berlabel 6 His, dengan

5'

c-myc.

memakai

dimurnikan 20

Kedua protein MKK6 dan p38 dimurnikan protokol protokol

dengan memakai

protein-protein p38

standar:

kolom glutation

GST

MKK6

sefarosa dan

dimurnikan dengan menggunakan kolom

nikel kelat. Enzim-enzim p38 diaktivasi sebelum digunakan melalui

25

inkubasi dengan MKK6

selama 3 jam pada

diekspresikan

tidak

coli

20 °c.

teraktivasi

cukup

MKK6 yang menahan

aktivitas untuk sepenuhnya mengaktivasi kedua isofor dari p38.

lnkubasi aktivasi terdiri dari p38a

(10 III dari 10

mg/ml) atau p38B (10 III dari 5 mg/ml) bersama-sama dengan MKK6 pH 30

(10 III dari 1 mg/ml), 7,4

yang

mengandung

natrium ortovanadat dan MgATP

'bufer Kinase'

Tris

(50

mM),

[100 Ill; bufer EGTA

(0, 1

mM),

(0,1 mM) dan B-merkaptoetanol (0,1%)]

(30 III dari Mg(OCOCH3)2 50 mM dan ATP 0,5 mM).

lni menghasilkan enzim p38 yang cukup teraktivasi untuk 3 pelat Microtiter. Senyawa-senyawa uji dilarutkan dalam DMSO dan 10 III 35

dari

sampel

yang diencerkan

1: 10

dalam

I

Kinase Buffer I

~

.!L

... .... . .. . .... .. ... .... ... . .. . .,.. 67

ditambahkan penguj ian J1.M.

ke

dalam

dosis

! Kinase

cekungan

tunggal,

Assay Mix I

pelat

Microtiter.

senyawa-senyawa [30

J1.1 i

diuj i

Untuk

pada

10

yang mengandung Myel in

Basic Protein (Gibco BRL cat. no. 1322B 010i 1 ml larutan 5

3,33 mg/ml dalam air), !Kinase Bufer! berlabel! ATP

(2 ml)]

[10

(Amersham

International

pelat

no.

p38a

diinkubasi

dihentikan

trikloroasetat difosforilasi dinilai

!ATP

BF1000)

dan

Pelat ini diinkubasi pada temperatur

selama

90

dengan

dan

pelat

selama 45 menit.

penambahan

(TCA) .

20%

Pelat-pelat yang menit

yang mengandung p3815 diinkubasi

Inkubasi

15

cat.

dan

0,1 J1.Ci 33

J1.M ATP,

ruang dengan pengadukan yang hati-hati. mengandung

(50 J1.1)

kemudian di tambahkan dengan

yang mengandung 50

J1.li

Mg(OCOCH3)2 50 mM]. 10

enzim p38 teraktivasi

50

Protein

J1.1

dari

yang

asam

terendap

dengan p38 kinase dan senyawa-senyawa uj i

kemampuannya

untuk

menghambat

fosforilasi

ini.

Pelat -pelat disaring dengan menggunakan Canberra Packard Unifilter dan

dicuci

dengan 2%

TCA,

dikeringkan selama

semalam dan dicacah dengan pencacah sintilasi Top Count. Senyawa-senyawa uji diuji awalnya pada dosis tunggal

20

dan senyawa-senyawa aktif diuji kembali yang memungkinkan nilai-nilai IC50 ditentukan. Asai berdasarkan sel in vitro 25

(i)

PBMC senyawa-senyawa

Kemampuan

menghambat produksi monointi

darah

penemuan

ini

untuk

TNFa dinilai dengan memakai sel-sel

peri feral

yang

manus

mensintesis

dan

mensekresi TNFa jika distimulasi dengan lipopolisakarida. Sel sel

30

dari

35

darah

monointi manusia

dengan

sentrifugasi

Sel-sel

monointi

[media

RPMI

1640

unit/ml penisilin,

darah peri feral yang

terheparanisasi

densitas

disuspensi (Gibco)

(PBMC) (10

(LymphoprepTM;

kembali yang

dipisahkan unit/ml) Nycomed).

dalam media

dilengkapi

kultur

dengan

50

50 J1.g/ml streptomisin, glutamina 2 mM

a

. . . . ..... . .4;

.....

..

.. ... ..

...
•

•

•

68

dan serum AB manusia yang tidak diaktivasi panas H 1513)].

Senyawa senyawa

konsentrasi 5

50 mM,

dalam

DMSO

pada

diencerkan 1: 100 dalam media kultur

dan berikutnya serangkaian pengenceran dibuat dalam media kultur yang mengandung DMSO 1%. PBMC (2, 4x10 5 sel dalam media

kultur

160

macam

konsentrasi

atau

20

dari

media

Jll

dalam inkubator

uji 30

pelat

yang lembab

berbagai

Jll

triplikat)

mengandung

selama

(Flacon 3072 i

20

(kultur

yang

kontrol)

lipopolisakarida

dengan

senyawa

kultur

jaringan dasar rata) Jll

diinkubasi

Jll)

(cekungan cekungan 10

dilarutkan

(Sigma

menit

96

DMSO pada

1% 37°C

cekungan kultur

(C02 5%/udara 95%).

[LPS E. Coli 0111 :B4

20

(Sigma L-4130),

konsentrasi akhir 10 Jlg/ml] dilarutkan dalam media kultur ditambahkan ke dalam cekungan-cekungan yang tepat. 20 Jll 15

media

kul tur

kontrol

di tambahkan

"media saja".

"media saj a"

dimasukkan

inhibitor

dari J.

enzim

25

H.

(1994)

Jll

IILPS saja" dan empat

pada

Corning

25850).

-70°C

Type dan

IV

(lihat

W092/10190

Dengan

TNFa

yang

uji,

yaitu

(contohnya

lihat

Endres,

Int.

S. ,

409-413)

558-561).

atau

Pelat-pelat

(inkubator lembab)

(pelat

96

J.

inhibitor

dengan dan

TNFa

menggunakan Current

diinkubasi setelah mana

setiap cekungan dan

cekungan

Tingkat tingkat

sampel

cekungan.

(contohnya lihat MgGeehan, G.M. dkk.,

370,

setiap

96

inhibi tor

supernatan dihilangkan dari

disimpan

cekungan-cekungan

masing-masing

12(3),

selama 7 jam pada 37°C 100

30

PDE

(1993) ,

konvertase proTNFa

dari

dalam

Wachtel.

Immunopharmac.

Nature

Enam kontrol

konsentrasi

diketahui Semmler,

dalam

dimasukkan pada pelat

memvariasikan

20

ke

dasar-bulat;

ditentukan

ELISA

Protocols

TNFa in

pada

manusia Molecular

Biology, vol. 2 oleh Frederick M. Ausbel dkk., John Wiley and Sons Inc.).

35

n

Jt

.... . ....... .... .. •

•

•

II

...

•

.

.. •

.. •

69

(LPS saja-media saja)-(konsentrasi uji-media saja) %penghambatan= x 100 (LPS saja - media a)

(ii) Seluruh Darah Manusia Kemampuan 5

senyawa-senyawa

penemuan

ini

untuk

mengharnbat produksi TNFu juga dinilai dalam asai seluruh darah manusia. Seluruh darah manusia mensekresi TNFu jika distimulasi dengan LPS. asai

yang

digunakan

Sifat darah ini mernbentuk dasar

sebagai

uji

kedua

pada

senyawa

senyawa yang aktif dalam uji PBMC. Darah manusia terheparinisasi

10

dari

para

dalam

relawan.

pelat

96

160

J.Ll

(10 unit/ml) diperoleh

seluruh darah ditarnbahkan ke

cekungan

dasar-bulat

(Corning

25850).

Senyawa-senyawa dilarutkan dan kemudian diencerkan dalam media RPMI 1640 (Gibco) yang dilengkapi dengan 50 unit/ml 15

penisilin,

50

sebagaimana

J.Lg/ml

dirinci

masing masing

streptomisin di

atas.

di tarnbahkan

ke

dan

20

J.Ll

dalam

2

rnM

glutamina,

konsentrasi

cekungan yang

uji tepat

(kultur triplikat). 20 J.Ll media RPMI 1640 yang dilengkapi dengan antibiotik antibiotik dan glutamina ditarnbahkan ke 20

dalam

cekungan-cekungan

selama

30

menit

pada

penarnbahan 20 J.Ll LPS RPMI

1640

kontrool. 25

kontrol. 37°C

at-pelat

(inkubator

diinkubasi

lernbab),

sebelum

(konsentrasi akhir 10 J.Lg/ml). Media

ditarnbahkan

ke

dalam

cekungan cekungan

Enam kontrol "LPS saj a" dan empat "media saj a"

dimasukkan pada setiap pelat.

Inhibitor sintesis/sekresi

TNFu yang diketahui dimasukkan dalam setiap uj i. pelat

diinkubasi

lernbab). menit) 30

70°C

selama

6

jam

pada

Pelat-pelat disentrifugasi

37°C

(2000

Pelat

(inkubator

rpm selama 10

dan 100 J.Ll plasma dikeluarkan dan disimpan pada (pelat

dengan ELISA

Corning 25850).

Tingkat-tingkat TNFu diukur

(lihat WO 92/10190 dan Current Protocols in

Molecular Biology,

vol 2 oleh Frederick M.

John

Sons

Wiley

and

Inc. ) .

Ausbel dkk.,

Antibodi-antibodi

yang

berpasangan yang digunakan dalam ELIZA diperoleh dari R&D

a

. .

.,..

•• ..

•

..

•

... ..

.... .. .... , .. . ... .

••

lit

It

.."

••

.,

•

•

70

Systems

(catalogue

manusia,

BAF210

no.

MAB610

antibodi

antibodi

deteksi

pelapis

TNFa

TNFa

anti-manusia

terbiotinilasi) . 5

Penilaian Ex vi

In vivo

Kemampuan

senyawa-senyawa

penemuan

ini

sebagai

inhibitor inhibitor TNFa ex vivo dinilai pada tikus besar dan tikus. Ringkasnya, kelompok tikus besar jantan Wistar Alderley 10

Park

(AP)

(180-210

g)

diberi

dosis

dengan

senyawa (6 tikus besar) atau wahana obat (10 tikus besar) dengan

rute

yang

intraperitoneal

tepat,

(i.p.)

contohnya

atau

peroral

subkutan

(p.o. ) ,

(s.c.).

Sembilan

puluh menit kemudian tikus-tikus besar dimatikan dengan menggunakan 15

darahnya

melalui

natrium

heparin/ml

vena es

selama

menit

pada

pada

-20°C

posterior

dan

ke

dalam

Sampel-sampel

darah

disentrifugasi

4°C

dan dibuang

dan

plasma

untuk

pada yang

5

segera

2000

rpm

dibenihkan

berikutnya

asai

Unit

dari

pengaruhnya pada produksi TNFa dengan darah manusia yang terstimulasi

LPS.

Sampel sampel

dicairkan dan 175 Jll dalam dasar 25

yang meningkat

darah.

dalam

10

C02 kava

diletakkan dibekukan 20

konsentrasi

serangkaian bulat

plasma

tikus

besar

dari setiap sampel ditambahkan ke

pola

(Corning

format

dalam pelat

25850).

50

Jll

96

cekungan

darah

manusia

terheparinisasi kemudian ditambahkan ke setiap cekungan, dicampur dan pelat diinkubasi selama 30 menit pada 37°C (inkubator Jlg/ml)

30

lembab).

LPS

ditambahkan

ke

inkubasi

diteruskan

cekungan

kontrol

Pelat

(25

Jll;

dalam

selama

diinkubasi

kemudian disentrifugasi

5,5

konsentrasi

akhir

cekungan-cekungan jam

dengan selama

lagi.

25

Jll

10 dan

Cekungan

media

saja.

10 mnit pada 2000

rpm dan 200 Jll supernatan dipindahkan ke dalam pelat 96 cekungan

dan

dibekukan

pada

-20°C

untuk

analisis

berikutnya dari konsentrasi TNF dengan ELISA.

a

... ...

.

.. .

.. .... .

71

Analisis

data

dengan

perangkat

lunak

menghitung

setiap senyawa/dosis: % penghambatan TNFa

TNFa rata-rata (Kontrol) - TNFa rata-rata (yang Diperlakukan)

5

TNFa rata-rata (Kontrol)

Alternatifnya,

X 100

tikus-tikus

dapat

digunakan

sebagai

pengganti tikus-tikus besar pada prosedur di atas. 10

Uji sebagai zat anti-artritis Aktivitas

senyawa

sebagai berikut. asam 15

oleh

anti-artritis

Trentham

tikus-tikus

pada

menyebabkan

zat

diuji

Kolagen asli jenis II yang larut dalam

diperlihatkan

artritogenik

sebagai

poliartritis

dkk.

besar;

jika

[1]

menjadi

hal

diberikan

tersebut

dalam

adjuvan

yang tidak sempurna Freunds. Sekarang ini dikenal sebagai artritis

yang

disebabkan

kolagen

(CIA)

dan

kondisi

kondisi yang serupa dapat disebabkan pada tikus-tikus dan 20

primata-primata.

Studi

antibodi antibodi

monoklon

protein ada

fusi

yang

patofisiologi 25

dalam

CIA.

bahwa

Lagi

untuk

sekarang

anti-TNF

IgG-reseptor TNF

menunjukkan

dilaporkan

yang

[3]

TNF

pula,

dan

protein-

memperbaiki

CIA yang

klinik

menunjukkan

bahwa

TNF

inflamatori

kronis.

[2 ]

berperan

efikasi

antibodi antibodi

percobaan

penting dalam

yang mengagumkan

monoklon

artritis

berperan

memperlihatkan

anti -TNF

reumatoid

penting

dalam

Maka CIA dalam DBA/l

yang

penyakit

tikus

seperti

diuraikan dalam acuan 2 dan 3 adalah model tersier yang dapat 30

digunakan

memperlihatkan

aktivitas

anti

artritis dari suatu senyawa. Juga lihat acuan 4. 1.

Trentham, D.E. dkk.,

2.

Williams, ~,

35

untuk

R.O.

(1977) J. Exp. Med., 146, 857.

dkk.,

(1992)

Proc. Natl. Acad. ScL,

9784.

3.

Williams, R.O. dkk.,

4.

Badger, M.B. dkk.,

(1995)

Immunology, 84, 433.

(1996) The Journal of Pharmacoloy

and Experimental Therapeutics 279, 1453-1461.

a

.... ............"........ ..... .... .. ••• ••

••

~

... ..

72

Walaupun Formula I

sifat-sifat

senyawa-senyawa

bervariasi dengan pengubahan struktur seperti

yang diperkirakan, melebihi 5

farmakologi

umurnnya senyawa Formula I

penghambatan

konsentrasi

hingga

30%

p3Sa

dan/atau

10 11M dan melebihi

memberikan p3S8

pada

penghambatan 30%

dalam uji PBMC pada konsentrasi hingga SO 11M. Tidak ada toksisitas teramati

yang

pada

tidak

dosis

dapat

efektif

diterima untuk

secara

fisiologi

senyawa-senyawa yang

diuji dari penemuan ini. Dengan

10

memakai

contoh,

6-kloro-~-[s

(3-dimetil

aminobenzamido) 2-metilfenil]-piridina-3-karboksamida [Contoh 1] dan

lC~O

mempunyai

lCSO kira-kira 1 11M terhadap p3Sa

kira-kira 9 11M dalam uji PBMC;

N-[S {3-dimetilaminobenzamido)-2 metilfenil]benzotiazola 15

6-karboksaimida

[Contoh S,

Senyawa No.2]

mempunyai lCSO

kira-kira 0,1 11M terhadap p3Sa dan lCSO kira-kira S 11M dalam uji PBMCi N-[2 kloro S-{4-sianobenzamido)fenil]kuinolina-6 karboksamida [Contoh 10] mempunyai I 20

0 kira-kira O,OS 11M

terhadap p3Sa dan lCSO kira-kira 2 11M dalam uji PBMC dan N- [S (S-isoksazolilkarbonilamino) 2-metilfenil] kuinolina-6-karboksamida [Contoh 14] mempunyai lCSO kira kira 0,1 11M terhadap p3Sa dan lCSO kira-kira 3 11M dlaam uji PBMC. Seperti

25

dari

diungkapkan

penemuan

dimana

Q1

dipilih

ini

mengenai

tersubstitusi

dari

sebelurnnya,

aspek

selanjutnya

senyawa-senyawa

dengan pensubstitusi

pensubstitusi

untuk

Q1

yang

Formula

I

basa yang ditentukan

sebelumnya dan Q2 adalah gugus fenil atau heteroaril yang 30

ditentukan basa

yang

sebelurnnya yang dipilih

dari

ditentukan sebelumnya, peningkatan

potensi

juga mempunyai pensubstitusi

pensubstitusi

untuk

Q2

yang

senyawa-senyawa tersebut mempunyai

penghambatan

TNFa

dlaam

satu

atau

kedua uji PBMC dan HWB. Dengan memakai contoh,

(j'f !

. . . . ... . ... ......

.. 73

6

[2-(1-metilpirolidin-2-il)etilamino]-~-[2-metil-5-(2-

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida

[Contoh

22(18)]

0,05 J1M terhadap p38a, 5

mempunyai

IC50

IC50 kira-kira 0,3

kira-kira

J1M dalam uj i

PBMC dan IC50 kira-kira 2 J1M dalam uji HWB; dan

6- (3 dimetilaminopropilamino)-N- [2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 3-karboksamida

[Contoh 22(14)] mempunyai

0 kira-kira 0,05 J1M terhadap

p38a dan IC50 kira-kira 3 J1M dalam uji HWB. Sesuai dengan aspek pertama penemuan ini disediakan

10

suatu

komposisi

yang

mengandung

turunan

amida

atau esternya yang dapat dibelah in vivo atau

Formula I, dapat

farmasi

diterima

farmasi,

secara

seperti

ditentukan

sebelumnya berhubungan dengan pengencer atau pembawa yang 15

dapat diterima secara farmasi. Komposisi-komposisi bentuk

yang

berupa

tablet-tablet,

atau 20

sesuai

kapsul

berminyak,

penemuan ini

dengan

penggunaan

tablet-tablet

lunak,

dapat oral

isap,

suspensi-suspensi

emulsi-emulsi,

serbuk-serbuk

granil yang dapat terdispersi, penggunaan

dalam suatu (contohnya

kapsul

keras

berair

atau

atau

granul

sirup-sirup atau eliksir

eliksir),

untuk

topikal

(contohnya

berupa

krim-krim,

salep-salep, gel gel atau larutan-larutan atau

suspensi-suspensi berair atau berminyak), untuk pemberian 25

dengan inhalasi aerosol

(contohnya berupa serbuk yang halus atau

cair) ,

untuk

pemberian

dengan

insuflasi

(contohnya berupa serbuk hal us) atau pemberian parenteral (contohnya

berupa

larutan

untuk pendosisan intravena, 30

berair

subkutan,

atau

berminya

intramuskular atau

intramuskular atau supositoria untuk pendosisan rektal) . Komposisi-komposisi dengan

prosedur

(bahan pengisi) baik 35

steril

penemuan

konvensional

ini

yang

bidang

dimaksudkan

untuk

ini.

Maka,

penggunaan

diperoleh

menggunakan

farmasi konvensional,

dalam

dapat

eksipien

yang telah dikenal

komposisi komposisi oral

dapat

yang

mengandung,

a

..··· .. ...

... .. ..

.... ..

'"

74

contohnya,

satu atau beberapa zat pewarna,

zat pemanis,

zat aroma dan/atau zat pengawet. Jumlah bahan aktif yang digabung dengan satu atau beberapa eksipien untuk menghasilkan bentuk dosis tunggal 5

akan bervariasi rute

utama

dimaksudkan

tergantung pada

pemberian.

inang yang dirawat dan

Contohnya,

suatu

untuk pemberian oral

akan mengandung,

pada

formulasi

yang

manusia biasanya

contohnya dari 0,5 mg sampai 0,5 9 zat

aktif yang disenyawakan dengan jumlah eksipien yang baik 10

dan

tepat

yang

dapat

bervariasi

dari

sekitar

5

sampai

sekitar 98 persen berat dari komposisi total. Ukuran pencegahan 15

dosis dari

untuk senyawa

bervariasi

tergantung pada

usia

jenis

dan

pemberian,

tujuan-tujuan

kelamin

Formula sifat hewan

I

dan

terapi

atau

biasanya

akan

parahnya kondi

atau

pasien

dan

rute

sesuai dengan prinsip-prinsip pengobatan yang

telah dikenal baik. Dalam menggunakan tujuan 20

terapi

sehingga

atau

dosis

senyawa

pencegahan

Formula

I

umumnya

harian dalam kisaran,

untuk akan

diberikan

contohnya,

sampai 75 mg per kg berat badan yang diterima j ika diperlukan dalam dosis yang terbagi.

tujuan

t

0,5

mg

diberikan

Dalam dosis

dosis yang lebih rendah t umumnya akan diberikan jika rute parenteral 25

intravena

digunakan.

Maka,

contohnya

untuk

dosis dalam kisaran contohnya 0,5 mg sampai 30

t

mg per kg berat badan akan digunakan umumnya. serupa,

pemberian

untuk pemberian dengan penghirupan,

Hal yang

dosis dalam

kisaran contohnya, 0,5 mg sampai 25 mg per kg berat badan akan 30

digunakan.

terutama

dalam

Namun, bentuk

pemberian tablet.

oral

Biasanya

lebih l

disukai,

bentuk-bentuk

satuan dosis akan mengandung sekitar 1 mg sampai 500 mg senyawa penemuan ini. Sesuai

dengan

aspek

selanjutnya

penemuan

disediakan suatu turunan amida Formula II atau garam yang 35

dapat

di terima

secara

farmasi

atau esternya yang dapat

a

. . ...... ... ..

.

.... ..... .. ....

75

dibelah

in-vivo,

penggunaan

seperti

dalam

metode

ditentukan pengobatan

sebelumnya

badan

untuk

manusia

atau

hewan dengan terapi. Menurut 5

aspek

selanjutnya

penemuan

ini

disediakan

penggunaan tutunan amida Formula I, atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah

in vivo,

seperti

ditentukan

sebelumnya

dalam pembuatan

obat yang digunakan dalam pengobatan kondisi medis dengan media sitokina. 10

Dalam

aspek

selanjutnya

penemuan

ini

suatu metode pengobatan penyaki t -penyaki t kondisi

medis

memberikan

dengan

pada

media

hewan

sitokina

berdarah

atau kondisi

yang

panas

menyediakan terdiri

sejumlah

dari

efektif

senyawa Formula I, atau garam yang dapat diterima secara 15

farmasi atau esternya yang dapat dibelah in vivo, seperti ditentukan sebelumnya. Dalam

aspek

penggunaan

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan I,

atau

ini garam

menyediakan yang

dapat

diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah 20

in-vivo,

dalam

pengobatan

pembuatan

obat

penyakit penyakit

yang

atau

digunakan

dalam

kondisi-kondisi

medis

dengan media TNF, IL-l, IL-6 atau IL-S. Dalam penggunakan 25

aspek

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan I,

atau

ini garam

menyediakan yang

dapat

diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah

in-vi va

dalam

pengobatan

pembuatan

obat

penyakit-penyakit

yang

atau

digunakan

dalam

kondisi kondisi

medis

dengan media TNF. Dalam 30

aspek

selanjutnya

penemuan

ini

suatu metode pengobatan penyakit-penyakit kondisi

medis

memberikan

pada

dengan hewan

media berdarah

TNF

yang

panas

menyediakan

atau kondisi terdiri

sejumlah

dari

efektif

senyawa Formula I, atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah in vivo.

a

. ... . . .. ... . ... .

... . .. '"

76

Dalam penggunaan

aspek

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan I,

atau

ini

garam

menyediakan yang

dapat


in-vivo, 5

dalam

pembuatan

obat

untuk

digunakan

dalam

menghambat TNF, IL 11 IL-6 atau IL-8. Dalam

aspek

selanjutnya

penemuan

suatu metode penghambatan TNF, terdiri

dari

memberikan

IL-ll

pada

ini

menyediakan

IL 6 atau IL-8 yang

hewan

berdarah

panas

sejumlah efektif senyawa Formula I, atau garam yang dapat 10


in vivo. Dalam penggunaan

aspek

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan I,

atau

ini

garam

menyediakan yang

dapat


in-vivo,

dalam

pembuatan

obat

untuk

digunakan

dalam

menghambat TNF. Dalam suatu

metode

memberikan 20

aspek

selanjutnya

penghambatan

pada

hewan

penemuan TNF

berdarah

ini

yang

panas

menyediakan

terdiri

sejumlah

dari

efektif

senyawa Formula 1/ atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah in-vivo. Dalam penggunaan

aspek

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan atau

It

ini garam

menyediakan yang

dapat


in-vivo t pengobatan

dalam

pembuatan

obat

penyakit-penyakit

untuk

atau

digunakan

dalam

kondisi-kondisi

medis

dengan media p38 kinase. Dalam

aspek

selanjutnya

penemuan

ini

suatu metode pengobatan penyakit-penyakit 30

menyediakan

atau kondisi

kondisi medis dengan media p38 kinase yang terdiri dari memberikan

pada

hewan

senyawa Formula It

berdarah

panas

sejumlah

efektif

atau garam yang dapat diterima secara

farmasi atau esternya yang dapat dibelah in-vivo. Dalam 35

penggunaan

aspek senyawa

selanjutnya Formula

penemuan II

atau

ini

garam

menyediakan yang

dapat

G

.. .. ........ .. .. . .... ... ... .. .

. ..... 77


in vivo,

dalam

pembuatan

obat

untuk

digunakan

dalam

produksi dari pengaruh penghambatan p38 kinase. Dalam aspek 5

pengaruh

selanjutnya

penghambatan

memberikan

pada

p38

hewan

penemuan kinase

berdarah

ini

yang

panas

menyediakan

terdiri

sejumlah

dari

efektif

senyawa Formula I, atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah in vivo. Dalam aspek 10

penggunaan

selanjutnya

senyawa

Formula

penemuan I,

atau

ini

menyediakan

garam

yang

dapat

diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah dalam

in-vivo,

15

pembuatan

obat

untuk

digunakan

pengobatan artritis reumatoid,

asma,

yang

multipel,

mengganggu,

sklerosis

dalam

penyakit usus besar AIDS,

kejutan

septik, gagal jantung kongestif, penyakit jantung iskemia atau psoriasis Dalam

aspek

metode

suatu

selanjutnya

pengobatan

penemuan

artritis

penyakit usus besar yang mengganggu, 20

AIDS,

kejutan septik,

jantung

iskaemik

memberikan

pada

ini

menyediakan

reumatoid,

sklerosis multipel,

gaga1 jantung kongestif,

atau hewan

psoriasis berdarah

asma,

yang

panas

penyakit

terdiri

sejumlah

dari

efektif

senyawa Formula I, atau garam yang dapat diterima secara farmasi atau esternya yang dapat dibelah in-vivo. 25

Senyawa-senyawa penemuan ini dapat

digunakan dalam

gabungan dengan obat -obatan dan terapi terapi

lain yang

digunakan dalam pengobatan keadaan-keadaan penyakit akan menguntungkan dan 30

IL-l.

digunakan

dari

penghambatan

Contohnya,

sitokina,

senyawa-senyawa

terutama

Formula

I

TNF

dapat

digabung dengan obat obatan dan terapi terapi

yang digunakan dalam pengobatan artritis reumatoid, asma, penyakit usus besar yang mengganggu, AIDS,

kej utan septik,

jantung

iskaemik

gagal

atau

sklerosis multipel,

j antung kongestif,

psoriasis

dan

penyakit

keadaan-keadaan

G

. .. .... .

..

. ....

78

penyakit

lain

yang

dijelaskan

sebelumnya

dalam

spesifikasi ini. Contohnya, sitokina, 5

mengingat

senyawa-senyawa

Formula

pengobatan

penyakit-penyakit

inflamatori

yang

inflamatori

saat seperti

asetilsalisilat, piroksikam. dengan

ini

NSAID

dapat

menghambat

adalah

diobati

dengan

(NSAID)

dari

nilai

dan

non

obat

anti

penghambatan

indometasin,

ibuprofen,

Pemberian

I

untuk

inflamatori

non-steroid

siklooksigenase 10

kemampuannya

ketorolak,

sulindak,

bersama

dari

asam

tolmetin

senyawa

dan

Formula

menghasilkan pengurangan

jumlah

I zat

yang terakhir yang dibutuhkan untuk menghasilkan pengaruh terapi.

buruk

yang 15

demikian,

Dengan

keistimewaan komposisi atau

selanjutnya yang

yang

diterima

dicampur

zat

dengan

ini

Formula I,

farmasi

atau

bersama dengan atau

anti inflamatori

penghambatan siklooksigenase,

dengan disediakan

senyawa

secara

esternya yang dapat dibelah in-vivo, 20

sesuai

penemuan dari

samping

pengaruh-pengaruh

Maka

terdiri

dapat

pengaruh

seperti

berkurang.

farmasi

garam

NSAID

dari

gastrointestinal

kemungkinan

non-steroid

dan pengencer atau pembawa

yang dapat diterima secara farmasi. Senyawa-senyawa dengan 25

zat-zat

penemuan

ini

anti-inflamatori

juga

seperti

dapat

digunakan

inhibitor enzim

5-lipoksigenase. Senyawa-senyawa Formula I dapat juga digunakan dalam kondisi kondisi

pengobatan digabung

dengan

metotreksat, 30

seperti

antiartritis

zat-zat

steroid steroid

kondisi-kondisi

seperti

reumatoid

dan

artrit

seperti

emas,

penisilinamina,

osteoartritis

digabung

dan

dengan

steroid steroid. Senyawa-senyawa pada

penyakit-penyakit

osteoartritis, 35

penemuan

dengan

ini

dapat

juga

degradatif,

kondroprotektif,

diberikan contohnya

anti-degradatif

dan/ atau zat zat reparatif seperti Diacerhein,

formulasi

a

...

.. ........ . ...

.... ... ~

79

asam hialuronat

seperti

Hyalan,

Rumalon,

Arteparon dan

garam-garam glukosamina seperti Antril. Senyawa senyawa 5

Formula

pengobatan

asma

digabung

seperti

bronkodilator

I

dapat

dengan

digunakan

zat-zat

dan

dalam

antiasmatik

antagonis antagonis

leukotriena. Jika

diformulasi

gabungan

tersebut

sebagai

dosis

menggunakan

tetap produk-produk

senyawa-senyawa

penemuan

ini dalam kisaran dosis yang diuraikan di sini dan zat 10

aktif

secara

disetujuinya.

farmasi

lain

Penggunaan

dalam

rangkaian

kisaran

dosis

yang

dipertimbangkan

j ika

formulasi gabungan tidak tepat. Walaupun senyawa-senyawa Formula I terutama berharga sebagai zat-zat terapi untuk penggunaan pada hewan-hewan 15

berdarah

panas

tersebut

juga

menghambat

manusia) ,

(termasuk berguna

saja

diperlukan

sitokina.

Maka,

kapan

pengaruh-pengaruh

senyawa-senyawa untuk

senyawa

senyawa tersebut berguna sebagai standar farmakologi yang digunakan 20

dalam

pengembangan

uji-uji

biologi

baru

dan

dalam penelusuran zat-zat farmakologi baru. Penemuan ini sekarang akan dijelaskan dalam Contoh contoh

yang

tidak

terbatas,

kecuali

dinyatakan

sebaliknya: pelaksanaan-pelaksanaan

(i)

25

dilakukan

pada

temperatur lingkungan, yaitu dalam kisaran 17 sampai 25°C dan

pada

atmosfer

gas

pembawa

seperti

argon

kecuali

dinyatakan sebaliknyai (ii) berputar 30

penguapan-penguapan dilakukan dengan penguapan

in

vacuo

dan

prosedur-prosedur

pekerjaan

dilakukan setelah penghilangan zat-zat padat sisa dengan penyaringani (iii)

kromatografi kolom (dengan prosedur kilas) dan

kromatografi cair tekanan menengah

(MPLC)

dilakukan pada

silika Kieselgel Merck (Art. 9385) atau silika fase balik 35

Lichroprep RP-18 Merck (Art. 9303) yang diperoleh dari E.

u

. . ...

... ..

. ....... ~

..

80

Merck, Darmstadt, tinggi

(HPLC)

Jerman atau kromatografi

dilakukan

pada

silika

cair tekanan

fase

balik

C18,

contohnya kolom fase balik preparatif Dynamax C-18 60A; (iv) rendemen-rendemen, 5

jika

ada,

diberikan

hanya

untuk penggambaran dan bukan maksimum yang perlu dapat dicapaii {v} umumnya, produk-produk akhir Formula I mempunyai mikroanalisis

yang

dikonfirmasi 10

dan/atau

dengan

baik

resonansi

teknik-teknik

pemboman

massa

sangat

atom

massa;

positif

nilai 15

atau

data

pergeseran

[spektra

kimia

magnetik

spektrometer kekuatan

300

negatif

NMR

proton

Varian

medan

ion

MHz

diukur 2000

atau

data

(NMR)

spektrum dengan

j ika tepat,

dikumpulkan; pada

ditentukan

Gemini

inti

diperoleh

(FAB)

menggunakan spektrometer Platform dan, ion

strukturnya

magnetik

spektrum cepat

dan

yang

nilai

skala

dengan

delta

menggunakan

beroperasi

spektrometer

data

pada

Bruker AM300

yang beroperasi pada kekuatan medan 300 MHz]; singkatan singkatan berikut 20

digunakan:

s,

singlet;

d,

dublet;

t,

triplet; m, mUltiplet; br, lebar; (vi)

zat zat

dicirikan

dan

lapisan tipis,

antara

kemurnian HPLC,

tidak

umumnya dinilai

sepenuhnya

dengan

infra-merah

(IR)

kromatografi

dan/atau analisis

NMR; (vii)

25

titik-titik

leleh

tidak

dikoreksi

dan

ditentukan dengan memakai aparatus titik leleh otomatis Mett

r

leleh

30

SP62 untuk

atau aparatus penangas minyak; produk-produk

setelah

kristalisasi

seperti

etanol,

akhir

Formula

titik-titik I

dari

pelarut

organik

metanol,

aseton,

eter

ditentukan konvensional

atau

heksana,

tersendiri atau dalam campuran dan (viii) singkatan-singkatan berikut digunakan: DMF

N.N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfoksida

35

~

••

... .. •.. ..

... . .... ... . .

•

•

•

•

•••

lit

*

.~

81

Contoh 1 6

kloro-~-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2

metilfenil]

piridina 3-karboksamida 6 Kloropirid-3 ilkarbonil 5

ditambahkan

pada

campuran

dimetilaminobenzamida g),

DMF

(5 ml)

klorida

(0,37

g)

N-(3 amino 4-metilfenil)-3

(0,54

g),

kalium

dan metilena klorida

karbonat

(20 ml)

(0,304

dan campuran

yang dihasilkan diaduk pada temperatur lingkungan selama 16 10

jam.

Campuran

diekstraksi dicuci

tersebut

dengan etil

dengan

larutan

dituang

ke

dalam

air

dan

asetat.

Ekstrak-ekstrak organik

natrium

klorida

berair

jenuh,

dikeringkan dengan magnesium suI fat dan diuapkan.

Residu

dimurnikan dengan kromatografi

kolom pada silika dengan

menggunakan campuran isoheksana, etil asetat dan metilena 15

klorida 3:2:1 sebagai eluen. Maka diperoleh senyawa judul berupa padatan (0,122 g); SEektrum NMR:

W

(s,

6H) ,

3,28

1H) ,

7,7

1H) ,

10,11

(d,

3H) , 1H) ,

(s,

6,88 7,84

1H) ,

(m, (d,

2,19 (s,

1H) ,

7,25

(m,

4H) ,

7,57

(m,

1H) ,

8,36

(m,

1H) ,

8,95

(d,

(s,

10,16

(DMSOd6)

1H) i

SEektrum Massa: M+H+

409 dan 411. N-(3-amino-4 metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida yang digunakan sebagai bahan awal dibuat sebagai berikut: Oksalil tetes

25

ke

klorida dalam

dimetilaminobenzoat yang

telah

(13,0

ml)

ditambahkan

tetes

campuran

teraduk

dari

(20,3

dan

(beberapa

didinginkan

g)

sampai

DMF

ooC.

demi

asam

Campuran

3

tetes)

tersebut

dibiarkan dingin sampai temperatur lingkungan dan diaduk

30

selama

4

jam.

Campuran

residu

dilarutkan

dalam

Metil-3-nitroanilina

yang

dihasilkan

metilena

(15,2 g)

klorida

diuapkan (150

dan trietilamina

dan

ml).

4

(27,9 ml)

ditambahkan pada gilirannya dan campuran yang dihasilkan diaduk pada temperatur lingkungan selama 16 jam. Campuran reaksi

dicuci

dengan

air,

dengan

larutan

berair

j enuh

dari natrium bikarbonat dan dengan larutan natrim klorida 35

berair

j enuh,

dikeringkan

dengan

magnesium

suI fat

dan

r

V<

.. .. .... . ".... ... .. ...

••

III

••

82

diuapkan. dan

Residu ditriturasi dengan campuran etil asetat

isoheksana.

dikristalisasi

Padatan dari

yang

etanol

diperoleh

sehingga

disaring

5

~-(3-

menghasilkan

nitro-4-metilfenil) 3 dimetilamino-benzamida

dan

(6,lg);

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

2,46

(s,

3H),

2,95

(s,

6H),

6,92

(d,

(m,

7,32

(t,

IH),

7,45

(d,

IH),

7,97

IH),

7,22

2H),

(d, IH), 8,53 (s, IH), 10,43 (s, IH). Setelah pengulangan reaksi sebelumnya, g) 10

ditambahkan

format

ke

(17,4 g)

dalam

suspensi

sampel

teraduk

dari

(8,25

amonium

dan 10% paladium-pada-karbon (I g)

dalam

metanol

(250 ml).

Campuran diaduk dan dipanaskan sampai

refluks

selama

jam.

kemudian

dan

4

Campuran dibiarkan sampai dingin

disaring.

Filtrat

diuapkan

dan

air

ditambahkan ke residu. Padatan yang dihasilkan dipisahkan 15

dan

dicuci

dietil 40°C

dengan

eter.

air,

sehingga

20

(s,

etil

menghasilkan

3H),

2,94

(s,

~-(3

(6,89

g):

dan

6H),

4,78

(s,

2H),

NMR:

(DMSOd6)

6,82

(m,

7 , 07 (s , 1H), 7, 1 7 (m, 2H), 7, 25 (m, 1H), 9 , 74 (s sebagai

bahan

awal

dibuat

kloropiridina-3-karboksilat menggunakan

dengan

amino-4-metilfenil) 3

Spektrum

6-Kloropirid-3-ilkarbonil

25

asetat

Padatan dikeringkan dalam oven vakum pada

dimetilaminobenzamida 2,0

dengan

klorida

yang

dengan

dan

prosedur yang analog

1H) .

I

digunakan

reaksi

oksalil

3H),

asam

klorida

6

dengan

dengan yang diuraikan

sebelumnya dalam bagian pertama dari

bagian Contoh ini

yang berkenaan dengan pembuatan bahan-bahan awal. Contoh 2 ~-[2-kloro-5-{4-sianobenzamido)fenil]piridina

30

3

karboksamida Campuran reaksi

pirid-4 ilkarbonil

klorida

(dibuat

asam piridina-4-karboksilat dan oksalil

0,213 g),

~-(3-amino-4

dengan

klorida;

klorofenil)-4-sianobenzamida

(0,27

g) dan piridina (4 ml) diaduk dan dipanaskan sampai 110°C 35

s

ama 16 jam.

Setelah pendinginan,

campuran dituang ke

U·

... .... ... .. .... . .. ... . .

.... •

•

•

fI

•

•

•

83

dalam air

(25 ml) .

Endapan yang dihasilkan dikumpulkan,

dicuci dengan air dan dikeringkan sehingga menghasilkan senyawa judul berupa padatan (0,32 g) i £I2ektrum NMR: (DMSOd6) 5

(d,

7,58

2H) ,

(d,

1H) ,

(d,

8,01

7,75

2H) ,

(d,

1H) , (m,

8,10

7,75 3H) ,

(m,

1H) ,

8 / 80

7,85

(d,

2H)

i

Spektrum Massa: M+H+ 377. N-(3-amino 4 klorofenil)-4 sianobenzamida

yang

digunakan sebagai bahan awal dibuat sebagai berikut: 4-Sianobenzoil klorida 10

dalam piridina

dipanaskan

sampai

dalam

dihasilkan

yang

dikeringkan

dan campuran diaduk dan

selama

18

dipisahkan

sehingga

dicuci

l

g),

Spektrum NMR:

(d l

1H),

(DMSOd6)

Bagian

20

dalam

suspensi

jam

(4 ml).

penambahan

dan

air

N-[4 kloro-3

titik

leleh 213°C i

8 / 05

(m l

3H)1

8,1

bahan yang diperoleh ditambahkan ke

(130

dari

ml)

I

serbuk

air

(30

besi ml)

(10

g)

dalam

dan asam asetat

Campuran dipanaskan sampai 75°C selama 1

kemudian,

dan

Endapan

10,93 (s, 1H).

teraduk

campuran etanol glasial

7,78

1H}1

(3 16 g)

dengan

menghasilkan (18

2H), 8 / 58 {s,

Campuran

dan diaduk selama 30 menit.

ni trofenil] 4 - sianobenzamida (d l

jam.

temperatur lingkungan dan dituang ke

(150 ml)

r

(20 ml)

115°C

didinginkan sampai

25

ditambahkan dengan

perlahan ke dalam larutan teraduk 4 -kloro-3 -nitroanilina (10,4 g)

15

g)

(11 / 92

natrium

masih

panas,

karbonat.

dibasakan

Campuran

dengan

disaring

dan

filtratnya diuapkan. Padatan yang dihasilkan diaduk dalam air

selama

3

jam.

Padatan

dipisahkan

dan

dikeringkan

sehingga menghasilkan bahan awal yang diperlukan (2,7 g), titik leleh 237,7°Ci Spektrum NMR: 30

6,98

(m,

8,14

(d l

1H)

I

7,21

(d,

1H),

7,42

(DMSOd6) 5,44 (d,

1H)

I

8,07

(s,

2H),

(d,

2H),

2H), 10,36 (s, 1H).

Contoh 3 N- [5-(3 dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]kuinoksalina 35

2 -karboksamida

a

... ..

.. .. .. . . .... 84

Trietilamina (0,28 ml)

5

~-(3-amino

teraduk

dari

benzamida

(0,27 g),

g)

dan

metilena

dihasilkan jam.

ditambahkan ke dalam campuran

diaduk

4-metilfenil)-3 dimetilamino

2-kuinoksalinilkarbonil klorida (0,29 klorida pada

(10

ml)

temperatur

dan

campuran

lingkungan

yang

selama

16

Campuran reaksi dipartisi antara metilena dan

Fase organik dicuci dengan larutan berair jenuh natrium

10

bikarbonat dan diuapkan.

Residu ditriturasi

asetat.

Maka

senyawa

(0,175 g)

i

diperoleh rum NMR:

judul

(DMSOd6 ) 2,31

dengan etil

berupa

padatan

(s,

3H) , 2,95

(s,

6H) ,

3,31

(s,

3H) ,

6,91

(d,

1H) ,

7,27

(d,

1H) ,

8,01

(m,

2H) ,

8,24

(m,

3H) ,

9,56

(s,

1H) ,

8,24

(m,

3H) ,

9,56

(s,

1H) ,

10,15

(s,

1H) ,

10,42

(s,

1H)

i

S12ektrum Massa: M+H+

426. 15

Contoh 4 N-[5-(4 klorobenzamido)-2-metilfenil]kuinolina 6 karboksamida Trietilamina (0,28 ml) ditambahkan ke dalam campuran 20

teraduk

4-klorobenzoil

klorida

(0,29

metilfenil)kuinolina 6-karboksamida klorida

25

(10 ml)

lingkungan

dipisahkan,

dicuci

Maka

(0,208 g); 1H),

30

selama dengan

diperoleh

Spektrum NMR:

7,527,62

(m,

(d,

1H),

8,46

(s,

1H),

10,15

(0,28 g)

amino-2

dan metilena

dan campuran yang dihasilkan diaduk pada

temperatur klorida.

~-(5

g),

(d, (s,

16

jam.

Endapan

tersebut

air

dan

dengan

metilena

senyawa (DMSOd6)

judul 2,24

berupa

(s,

3H),

padatan 7,24

(d,

4H),

7,87

(s,

1H) ,

7,98

(d,

2H),

8,12

1H),

8,52

(d,

1H),

8,65

(s,

1H),

9,00

1H),

10,31

(s,

1H)i

Spektrum Massa:

M+H+ 416. N-(5 amino 2-metilfenil)kuinolina-6-karboksamida yang digunakan sebagai bahan awal dibuat sebagai berikut: Oksalil larutan

35

asam

klorida

(12,73

ml)

ditambahkan

6 kuinolinakarboksilat

campuran metilena klorida

(150 ml)

(20,3

dan DMF

ke

dalam

g)

dalam

(1 ml)

yang

~

." " .. .. "..

... . ... . " ." " "" ". ""

"

85

°°C.

telah didinginkan sampai sampai

5

temperatur

lingkungan

dan

dilarutkan dalam campuran

Campuran

diuapkan

dan

residu

metilena

klorida

(150

ml )

nitroanilina

(14,3

ditambahkan lingkungan

Campuran dibiarkan hangat

g)

dan

dan

dan

16

DMF

(5

diaduk

jam.

selama ml )

Endapan

4

jam.

2-Metil-5

trietilamina

campuran

selama

diaduk

(20,35

pada

ml)

temperatur

dipisahkan,

dicuci

dengan air dan dengan etil asetat dan dikeringkan pada kondisi 10

vakum

pada

55°C.

Maka

diperoleh

N-(2-metil-5

nitrofenil) kuinolina-6-karboksamida berupa padatan g);

rum NMR:

7,84

(m,

IH),

(DMSOd6)

8,06

(m,

2,43

IH),

(s,

8,3

(m,

3H), IH),

(26,7

7,59

(d,

IH),

8,4

(m,

2H),

8,83 (m, 2H), 9,16 (m, IH), 10,53 (s, IH). Campuran 15

diperoleh,

Campuran

didinginkan

disaring

melalui

ditri turasi

sampai

tanah

paladium-pada

refluks

temperatur

diatom.

dengan

10%

(36,5 g) dan metanol (500

diaduk dan dipanaskan sampai

residu

air.

selama 2 jam. lingkungan

dan

diuapkan

dan

Pelarut

Padatan yang

dihasilkan

dipisahkan dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 55°C sehingga

menghasilkan

6-karboksamida (DMSOd6)

2,08

(d, IH) , 7,62 25

yang

karbon (1,29 g), amonium format ml)

20

bahan

berupa (s,

3HO,

N-(5-amino-2-metilfenil)kuinolina padatan 6,41

(14,7

(m,

IH) ,

g) ;

.§Eektrum NMR:

6,64

(m, IH) , 8,1 (d, IH) , 8,23

(d,

IH) , 6,89

(d, IH) , 8,5 (d,

IH) , 8,99 (d, IH) , 9,86 (s, IH) . Contoh 5 N [5-(3-dimetilaminobenzamido) 2-metilfeni]kuinolina-6 karboksamida Asam 6-kuinolinakarboksilat (0,173 g) ditambahkan ke

30

suspensi

dalam

teraduk

dimetilaminobenzamida (0,325

ml) ,

(0,135

N-(3-amino-4-metilfenil)-3 g) ,

2-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3

tetrametiluronium heksafluorofosfat(V) 35

(10

ml)

dan

diisopropiletilamina

campuran

yang

(0,39 g) dalam DMF

dihasilkan

diaduk

pada

(;

LL

... .. .. .. .... .... ..... .. . ..... 86

temperatur lingkungan selama 16 jam. Pelarut diuapkan dan residu

dilarutkan

dalam

dengan

larutan

natrium

dikeringkan 5

pada

klorida

bikarbonat

magnesium sulfat

dan

dan

dicuci

berair

jenuh,

diuapkan.

Residu

di tri turasi dengan campuran etil asetat dan isoheksana. Maka diperoleh senyawa

10

metilena

Spektrum NMR:

(DSMOd6)

(d,

1H) ,

7,25

(m,

(d,

1H) ,

8,4

(d,

1H) ,

10,11

(d,

judul

(s,

(0,052 g)

i

2,24

(s,

3H),

2,95

(s,

6H),

6,89

7,6

(m,

2H),

7,85

(s,

1H),

8,12

8,52

(d,

1H),

8,65

(m,

1H),

8,99

4H), 1H),

berupa padatan

1H),

10,16

(s,

1H)i

Spektrum Massa:

M+H+ 425. Contoh 6 N-[5-(3,4-diklorobenzamido)-2-metilfenil]kuinolina-6 15

karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

direaksikan

Contoh

dengan

4,

3,4-diklorobenzoil

N-(5-amino-2-metilfenil)kuinolina-6

karboksamida dengan adanya trietilamina. 20

diaduk

pada

kemudian

temperatur diuapkan.

kromatografi

kolom

klorida

lingkungan Residunya silika

pada

Campuran reaksi

selama

16

jam

dimurnikan dengan

dan

dengan

menggunakan

campuran polar yang meningkat dari metilena klorida dan metanol 25

sebagai

eluen.

Maka

diperol

senyawa

judul

dengan rendemen 57%j Spektrum Massa: M+H+ 450. Contoh 7 ~-

[2-metil 5-(3-trifluorometilbenzamido)fenil]kuinolina

6-karboksamida 30

Fosforil

klorida

(0,045

ml)

ditambahkan

campuran teraduk asam 6-kuinolinakarboksilat

ke

(0,084 g),

N-(3 amino-4-metilfenil)-3 trifluorometilbenzamida g) dan piridina (1 ml) yang t Campuran 35

reaksi

dibiarkan

dalam (0,119

ah didinginkan sampai OoC.

menghangat

sampai

temperatur

lingkungan dan diaduk selama 16 jam. Campuran dituang ke

~

.......

.. . ... ..

...... .. . 87

dalam

larutan

dihasilkan

5

asam

dipisahkan,

bikarbonat

berair

pada

pada

55°C

judul

klorida

berair

dicuci

jenuh dan

kondisi

berupa padatan

2N.

dengan

Endapan

larutan

yang

natrium

isoheksana dan dikeringkan

vakum.

Maka

(0,128 g)

i

diperoleh

senyawa

Spektrum NMR:

(DSMOd6)

2,25

(s,

3H),

7,25

(d,

1H),

7,61

(m,

2H),

7,77

(t, 1H),

7,87

(d,

1H),

7,94

(d,

1H), 8,14

(d,

1H),

8,28

(m,

3H),

8,56

(d,

1H),

(s lebar,

1H),

8,65

(s lebar,

1H),

9,01

10,17 (d, 1H), 10,46 (s, 1H); Spektrum Massa: M H- 448. N-(3 amino 4-metilfenil)-3-trifluorometilbenzamida

10

yang

digunakan

sebagai

bahan

awal

diperoleh

sebagai

berikut:Campuran

3-trifluorometilbenzoil

3-nitro-4 metilanilina 15

(10

g)

klorida

dan

(9,9

piridina

ml),

(100

ml)

diaduk dan dipanaskan sampai 80°C selama 2 jam. Campuran reaksi diuapkan dan residu ditriturasi pada larutan asam klorida dicuci air

20

pada

berair dengan

dan

2N.

Padatan yang

larutan natrium bikarbonat

isoheksana

55°C.

Maka

dan

dikeringkan

diperoleh

trifluorometilbenzamida Spektrum NMR:

dihasilkan dipisahkan,

7,49

jenuh,

kondisi

vakum

N-(4-metil-3-nitrofenil) 3

berupa

(DMSOd6)

pada

berair

(d,

(21,91

padatan 1H) ,

7,78

(m,

g) ;

1H) , 7,99

(m, 2H) , 8,27 (m, 2H) , 8,51 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) . Campuran 25

bagian

(250

selama 1 jam. filtratnya

ml)

g)

bahan

(1,0 g) ,

paladium-pada-karbon metanol

(10

yang

diperoleh,

10%

(19 g)

dan

amonium format

diaduk dan

dipanaskan

sampai

refluks

Campuran disaring dengan tanah diatom dan

diuapkan.

Residu

ditriturasi

dengan

air.

Endapan yang dihasilkan dipisahkan dan dikeringkan pada 30

kondisi vakum pada 55°C sehingga menghasilkan N-(3 amino4-metilfenil)-3-t

fluorometilbenzamida

berupa

padatan

(7,98 g);

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

2,01

(s,

3H),

4,83

(s,

2H),

(m,

(s,

7,74

(t,

1H), 7,92

(d,

6,85

2H),

7,08

1H),

1H), 8,2 (d, 1H), 10,11 (s, 1H). 35

a

.. "" ... ..... . .... . ... 88

Contoh 8 Dengan

menggunakan

prosedur-prosedur

yang

analog

dengan yang diuraikan pada Contoh-contoh sebelumnya, asil klorida yang tepat direaksikan dengan anilina yang tepat 5

sehingga menghasilkan senyawa senyawa yang diuraikan pada Tabel

1.

Jika

diperlukan,

heteroarilkarbonil

klorida

dibuat dari asam-asam heteroarilkarboksilat yang sepadan melalui reaksi dengan oksalil klorida dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan pada bagian 10

pertama

dari

bagian

Contoh

4

yang

berkenaan

dengan

pembuatan bahan-bahan awal. Tabel I

i~f

Me~ HeterOarH-CONH~NHCO

15

I

R

Heteroaril

No

R

Metode

Catatan

1

5-metilisoksazol 3-il

3 -dimetilamino

Cth. 3

(a)

2

6-benzotiazolil

3-dimetilamino

Cth. 3

(b)

3

6 kuinolil

4 siano

Cth. 4

( c)

14

6-kuinolil

hidrogen

Cth. 4

(d)

5

6-kuinolil

4-metoksi

Cth. 6

( e)

6

6-kuinolil

3-fluoro

Cth. 6

(f)

7

6-kuinolil

2,4-dimetoksi

Cth. 4

(g)

8

4-hidroksikuinazolin-6 il

3 -dimetilamino

Cth. 4

(h)

9

6-kuinoksalinil

3-dimetilamino

Cth. 3

(i)

10

2-metil-1,8-naftiridin-3-il

3 -dimetilamino

Cth. 3

(j )

!

i

1

---

Catatan 20

(a)

Reaktan adalah 5-metilisoksazol-3-ilkarbonil klorida

dan

N- (3 amino-4-metilfenil) 3-dimetilamino-benzamida.

Produk menghasilkan data sebagai berikut: Spektrum NMR: (s,

1H),

6,9

(DMSOd6) (d,

1H)

I

2,17

(s,

7,19-7,29

3H),

2,94

(s,

(m,

4H),

7,57

6H),

6,63

(d,

1H),

a

.. .... .. ..... .... .....

•

89

7,81

(s,

1H),

10,09

(s,

1H),

10,12

(s,

Spektrum

1H)i

Massa: M+H+ 379. (b)

Reaktan adalah benzotiazol-6-ilkarbonil klorida dan

N-(3-amino-4 metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida. 5

Produk

menghasilkan data berikut: Spektrum NMR: (d,

1H) ,

8,12

(d,

(DMSOd6)

2,22

(s,

3H) ,

2,95

(s,

6H) ,

6,9

7,21-7,28

(m,

4H) ,

7,58

(d,

1H) ,

7,84

(s,

1H) ,

1H) ,

(d,

1H) ,

8,79

(s,

1H) ,

9,55

(s,

1H) ,

8,2

10,04 (s, 1H) , 10,1 (s, 1H); §£ektrum Massa: M+H+ 431. 10

(c)

Reaktan adalah N-(5-amino-2-metilfenil)-kuinolina-6

karboksamida menghasilkan

15

(s,

3H) ,

8, 0

(d,

data

7,26

4-sianobenzoil berikut: 1H) ,

(d,

2H) ,

1H) , 8,65 1H)

dan

1H)

9,0

1

S:eektrum NMR:

2,25 1H) ,

2H) ,

7 / 89

(s 1

8,28

(d,

1H) ,

8,49

(d,

(s, 1H) , 10 / 16

(s,

1H) , 10,48

(s,

(m,

3H) ,

Reaktan adalah 6 kuinolilkarbonil klorida dan N- (3

amino-4-metilfenil)benzamida. berikut:

7,5-7,5

8,25

(d, (s,

(m,

1H) , 1H)

5H) , (d,

8,49

2,24

7,89-7 / 97

(m,

1H) , (s,

10,25

1

Produk

(DSMOd6)

S12ektrum NMR:

1H) , 10,16

1H)

8,65

(s,

menghasilkan

sebagai

bahan

klorida

(1,9

awal ml)

dibuat

3H) ,

7,24

3H) ,

8,12

(d,

1H) ,

1H) ,

9,01

(s,

1H) ,

(80

ml)

sebagai

ditambahkan dan

(d,

S12ektrum Massa: M+H+ 382.

i

ke

yang

campuran

digunakan

berikut:-

dalam

diaduk

Benzoil

campuran

diaminotoluena (2 g), trietilamina (5,57 ml) klorida

data

(s,

N- (3-amino-4-metilfenil)benzamida 25

(DMSOd6)

Spektrum Massa: M+H+ 407.

i

(d)

20

Produk

(m,

7,58 7,64

8,09-8,14

(s,

klorida.

2,4

dan metilena

pada

temperatur

lingkungan selama 16 jam. Campuran tersebut dicuci dengan larutan 30

berair

jenuh

dari

natrium

bikarbonat.

Pase

organik dikeringkan dengan magnesium sulfat dan diuapkan. Residu ditriturasi dengan campuran etil asetat dan dietil eter. Maka diperoleh bahan awal yang diperlukan (1,32 g)i

35

S12ektrum NMR:

(DMSOd6)

2,01

(m,

(s,

7,5

2H),

7,11

1H),

(s, (m,

3H), 3H),

4,8

(s,

2H),

6,82

7,91

(m,

2H),

9,86

(s, 1H).

u

•

..

...

•

•

. . ... .... .. . . .

•

•

III

•

•

•

•

90

(e)

Reaktan

adalah

karboksamida

N-(5 amino-2-metilfenil)kuinolina 6

dan

4-metoksibenzoil

klorida.

Produk

menghasilkan data berikut: Spektrum Massa: M+H+ 412. (f) 5

Reaktan

adalah

karboksamida

N-{5-amino-2-metilfenil)kuinolina-6

dan

3 fluorobenzoil

klorida.

Produk

menghasilkan data berikut: Spektrum Massa M+H+ 398. (g)

10

Reaktan

adalah

karboksamida

dan

menghasilkan

data

(s,

3H) ,

7,2

(d,

1H) , 1H) ,

3,82

N-(5 amino-2-metilfenil)kuinolina-6

2,4-dimetoksibenzoil berikut:

(s,

3H) ,

1H) ,

7,51

(d,

7,83

(s,

1H) ,

8,11

8,66

(s,

1H) ,

9,0

klorida.

SEektrum NMR: (s,

3,94 1H) ,

3H) ,

7,6-7,65 1H) ,

(d, (s,

1H) ,

(DMSOd6)

2,22

6,6-6,69

(m,

2H) ,

(m,

7,73

(d,

1H) , 8,57

(d,

1H) ,

(d,

8,26 9,89

Produk

1H) ,

(s,

(s,

10,17

1H); §£ektrum Massa: M+H+ 442. 15

(h)

Reaktan

ilkarbonil

klorida

sepadan

Amer.

J.

klorida]

dan

benzamida. 20

adalah

NMR:

7,19-7,32 (s,

[dibuat

Chern.

Soc.,

1907,

menghasilkan

2,21

(m,

dengan

(s,

3H) ,

29,

(d,

1H) , 8,74

data

2,95

(s,

(m,

4H) , 7,58-7,69

1H) , 8,24

reaksi

dari

85)

asam

dan oksalil

N- (3 amino-4-metilfenil) -3-dimetilamino

Produk

(DMSOd6)

4-okso-3,4-dihidrokuinozolin-6

(s,

berikut:

§£ektrum

6H) ,

(d,

6,9

2H) , 7,79

(s,

1H) , 10,1

(s,

1H) ,

1H) , 8,18 1H) , 10,11

(s, 1H); SEektrum Massa: M+H+ 442. (i) 25

Reaktan

6-kuinoksalinilkarbonil

(s,

3H) ,

7,6

(d,

8,76

data

1H) ,

(s,

(s,

3,05

berikut: 6H) ,

SEektrum NMR:

6,9

1H) ,

8,22

(d,

7,86

(s,

9,05

(s, 2H) , 10,12

1H) ,

1H) ,

(d,

dan

Produk 2,24

(DMSOd6)

7,23-7,32

(m,

4H) ,

1H) ,

(d,

1H) ,

(s,

8,36

1H) , 10,3

(s, 1H)

yang

digunakan

i

SEektrum Massa: M+H+ 426. 6-Kuinoksalinilkarbonil

35

klorida

N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida. menghasilkan

30

adalah

sebagai

bahan

natrium

hidroksida

dalam

larutan

dalam

campuran

awal

klorida

dibuat berair

metil

2N

sebagai (7,95

berikut:ml)

ditambahkan

kuinoksalina-6-karboksilat

metanol

(30

ml)

dan

Larutan

air

(5

(1 ml)

ke g) dan

a

. .... .... .. .. .. ... ... . .

. . . .... .... .. . ..... .

"

91

campuran diaduk pada temperatur lingkungan selama 16 jam. Campuran reaksi diuapkan dan residu dilarutkan dalam air. Larutan diasamkan

sampai pH 3, 5 dengan penambahan asam

klorida berair encer dan diekstraksi dengan etil asetat. 5

Ekstrak-ekstrak organik diuapkan dan dengan

campuran

etil

asetat

dan

residu ditriturasi isoheksana.

Maka

diperoleh asam kuinoksalina- 6 karboksilat berupa padatan (0,5 g);

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

8,16

(d,

1H),

8,28

(d,

1H), 8,59 (s, 1H), 9,02 (s, 2H). 10

Oksalil

klorida

(0,065

ml)

di tambahkan

tetes

demi

tetes ke dalam larutan teraduk bagian (0,181 g) asam yang diperoleh dalam campuran metilena klorida (20 ml) dan DMF (beberapa

tetes)

yang

telah

didinginkan

sampai

O°C.

Pelarut dibiarkan menghangat sampai temperatur lingkungan 15

dan

diaduk

selama

menghasilkan

4

jam.

Pelarut

diuapkan

6-kuinoksalinilkarbonil

sehingga

klorida

yang

digunakan tanpa pemurnian berikutnya. (j)

Reaktan

klorida 20

dan

benzamida. NMR:

adalah

N-(3-amino 4-metilfenil)-3-dimetilamino

Produk

(DMSOd6)

6,9

(d,

(s,

1H),

(s, 2H)

1H),

i

2-metil l,8-naftiridin-3-ilkarbonil

2,29

menghasilkan (s,

7,21-7,28

8,54

(d,

1H),

3H), (m, 8,62

data

2,82 4H),

(s,

berikut: 3H),

2,95

7,58-7,67

(s,

1H),

Spektrum

(m,

9,1

(s,

(s,

6H) ,

2H),

7,95

1H), 10,13


25

Contoh 9 ~-(5-benzamido-2

klorofenil)kuinolina 6-karboksamida

Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan 30

pada

direaksikan

Contoh

7,

asam

kuinolina-6-karboksilat

N-(3 amino 4-klorofenil)benzamida

dengan

sehingga menghasilkan senyawa judul dengan rendemen 47%;

35

7,57

(m,

6H) ,

7,75

(m,

1H) ,

1H) , 8,17

(d,

1H) ,

8,55

(d,

1H) , 8,78

S:eektrum NMR:

(DMSOd6)

(d,

2H) ,

(d,

(s,

1H) ,

8,15 9,01

(m,

S£ektrum Massa: M-H

1H) ,

10,33

(s,

1H) ,

10,44

(s,

7,95 1H) ;

400.

a

... . .. . .... "..

... •

..

*'

"

•• ~

92

N-(3-amino 4-klorofenil)benzamida

yang

digunakan

sebagai bahan awal diperoleh sebagai berikut:Benzoil campuran 5

(12,5

klorida

ml)

ditambahkan

2,4 diaminoklorobenzena

ml)

dan

didinginkan sampai

(5,2

metilena

sampai

temperatur

(6,42

klorida

OoC.

g),

(100

Campuran

dipisahkan,

yang

dibiarkan

dicuci

dengan

telah

menghangat

lingkungan dan diaduk selama

natrium bikarbonat berair jenuh.

dalam

trietilamina

ml)

Campuran diuapkan dan residu ditriturasi

10

ke

16

jam.

dengan larutan

Padatan yang dihasilkan

air

dan

isoheksana

dan

dikeringkan pada kondisi vakum pada 55°C. Maka diperoleh ~-(3

g) 15

amino-4 klorofenil)benzamida Spektrum NMR:

(DMSOd6)

(d,

1H),

1H),

(s,

1H).

i

7,37

(d,

berupa

padatan

(10,38

5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1

7,52

(m,

3H),

7,9

(d,

2H),

10,05

Contoh 10 N-[2-kloro-5-(4-sianobenzamido)fenil]kuinolina-6 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang

20

diuraikan

pada

direaksikan benzamida.

Produk

asam

kuinolina-6 karboksilat

N-(3-amino-4-klorofenil)-4-siano mentah

reaksi

kolom

silika

pada

dimurnikan dengan

dengan

menggunakan

campuran metilena klorida dan metanol 97:3 sebagai eluen. Maka

30

3,

dengan

kromatografi 25

Contoh

diperoleh

senyawa

dengan

judul

rendemen

18%;

Spekt rum NMR:

(DMSOd6 )

7,58

(d,

1H) ,

7,62

(m,

1H) ,

(m,

(d,

8,12

(t,

4H) ,

8,28

(d,

2H) , 8,56

1H) ,

8,01

2H)

I

(s, 1H) , 9 01 (d, 1H)

(d, 1H)

I

8 67

1H)

i

S2ektrum Massa: M-H- 425.

(Sl

1

1

I

7,77

10,34 (s, 1H) , 10,67

Contoh 11

6-kloro-N- [5-(3 sikloheksilpropionamido) 2-metilfenil]

piridina-3-karboksamida

o~

... .. . . . .....

.. ..... ....... ..

. . .. ... . ... ""

93

Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan klorida

pada

Contoh

direaksikan

3356)

sehingga

6-kloropirid-3-ilkarbonil ~-(3-amino-4-metilfenil)-3

dengan

sikloheksilpropionamida 5

3, J.

Med.

menghasilkan

Chem.,

1996,

senyawa

judul;

39,

3343

Spektrum

Massa: M+H+ 400. Contoh 12 N- [5-(3 sikloheksilpropionamido)-2-metilfenil]kuinolina 10

6 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

direaksikan

Contoh

dengan

heksilpropionamida 15

5,

S:eektrum NMR:

asam

kuinolina-6-karboksilat

~-(3-amino-4-metilfenil)-3-siklo-

sehingga

(DMSOd6)

menghasilkan (m,

0,76-1,28

senyawa

6H) ,

judul;

1,42- 1,78

(m,

7H) ,

2,2

(s,

3H) ,

2,28

(t,

2H) ,

7,17

(d,

1H) ,

7,39

(d,

1H) ,

7,6

(m,

1H) ,

7,69

(s,

1H) ,

8,12

(d,

1H) ,

8,24

(d,

1H) ,

8,49

9,0

(m,

1H) ,

9,82

(s,

(d,

1H) ,

1H) , 10,09 (s, 1H)

i

8,63

1H) ,

(s,

S£ektrum Massa: M+H+ 437.

20

Contoh 13 ~-[5

(3 sikloheksilpropionamido)-2-metilfenil]

kuinoksalina-6-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 25

diuraikan pada Contoh 5, direaksikan S:eektrum NMR: 3H) ,

30

1,40-1,78

(d,

1H) ,

(s,

1H) ,

7,39 9,05

~-(3

dengan

heksilpropionamida

asam kuinoksalina-6-karboksilat

sehingga

amino-4-metilfenil)3-siklo

menghasilkan

(DMSOd 6 ) 0,76-0,97 (m, (d, (m,

8H) , 2,2 1H) ,

7,69

2H) ,

senyawa

judul;

2H) , 1,04- 1,24

(m,

(m,

(s,

3H) ,

2,28

(t,

2H) ,

(s,

1H) ,

8,22

(d,

1H) , 8,74

9,84

(s,

1H) ,

10,25

(s,

7,17 1H) ;


35

u

... ..... .. ....... , ..

.

... .,. .. .. ..".. . .... 94

Contoh 14 N- [5 (5-isoksazolilkarbonilamino)-2-metilfenil]kuinolina 6-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 5

diuraikan klorida

pada

Contoh

direaksikan

4,

5-metilisoksazol-3-ilkarbonil

dengan

kuinolina-6-karboksamida

N-(5-amino-2-metil-fenil)

dengan

adanya

trietilamina.

Campuran reaksi diaduk pada temperatur lingkungan selama 16 10

jam dan kemudian diuapkan.

kromatografi

kolom

pada

Residu dimurnikan dengan

silika

dengan

menggunakan

campuran polar yang meningkat dari metilena klorida dan metanol

sebagai

eluen.

Maka

diperoleh

senyawa

juduli

Spektrum Massa: M-H- 425.

15

Contoh 15 ~-[5-(6-kloropirid-3

ilkarbonilamino)-2-metilfenil]

kuinolina-6 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan 20

klorida

pada

Contoh

4,

6-kloropirid-3 ilkarbonil

dengan

direaksikan

N-(5-amino-2 metilfenil)

dengan

kuinolina 6-karboksamida

adanya

trietilamina.

Campuran reaksi diaduk pada temperatur lingkungan selama 16

j am dan kemudian di uapkan.

kromatografi 25

kolom

pada

Residu dimurnikan dengan

silika

dengan

menggunakan

campuran polar yang meningkat dari metilena klorida dan metanol

sebagai

eluen.

Maka

diperoleh

senyawa

juduli

Spektrum Massa: M H- 415. Contoh 16 30

N-[2 metil-5 (3-morfolinobenzamido)fenilltiofena 2 karboksamida Tiofena 2-karbonil klorida dalam

suspensi

morfolinobenzamida 35

metilena

klorida

(0,104 g), ml)

ditambahkan ke

N-(3-amino-4-metilfenil) 3

teraduk (20

(0,069 g)

dan

trietilamina campuran

(0,15 ml)

yang

dan

dihasilkan

u

..........

..

...

.

..... ~

... ..

.

.. ... -..

..

95

diaduk

pada

organik

temperatur

dicuci

bikarbonat

lingkungan

dengan

berair

air

dan

jenuh,

selama

dengan

4

jam.

larutan

dikeringkan

Fase

natrium

(MgS04)

dan

diuapkan. Residu dilarutkan dalam metilena klorida (2 ml) 5

dan dietil eter (20 ml) ditambahkan sehingga menghasilkan endapan yang dipisahkan dengan penyaringan, dicuci dengan dietil eter dan dikeringkan. Maka diperoleh senyawa judul (0,047 g)

10

rum NMR:

i

(DMSOd6)

2,18

(t,

3H) , 3,18

(t,

4H) , 3,76

(t,

4H) ,

7,14

(d,

1H) , 7,20

(m,

2H) , 7,38

(m,

2H) ,

7,41

(s,

1H) ,

7,58

(m,

1H) , 7,78

(s,

1H) , 7,82

(d,

1H) , 7,98

(d,

1H) , 9,93

(s,

1H) , 10,13

(s,

1H) ; §Eektrum

Massa: M+H+ 422. N-(3-amino 4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida

yang

digunakan sebagai bahan awal dibuat sebagai berikut:Campuran

15

(1,25

ml) ,

etil

(1,92

toluena

(25 ml)

18

dengan

jam

morfolina

(1,615

ters-butoksida

(0,336

g)

(0,33

tris (dibenzilidenaseton) dipaladium(O)

20

ml),

2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftil

natrium

g) ,

3-bromobenzoat

dan dan

g)

diaduk dan dipanaskan sampai 90°C selama argon.

Campuran

reaksi

dibiarkan

dingin

sampai temperatur lingkungan dan diekstraksi dengan asam

25

klorida berair 1 N.

Fase berair dibasakan dengan larutan

natrium

hidroksida

pekat

asetat.

Fase

dan

diekstraksi

organik dikeringkan

(MgS04)

dengan

etil

dan diuapkan.

Minyak residu dimurnikan dengan kromatografi kolom pada gel

silika dengan menggunakan campuran metilena klorida

dan

metanol

47:3

sebagai

eluen.

Maka

diperoleh

N-(3

morfolinobenzoil)morfolina (0,45 g) Campuran 30

hidroksida

bahan

5M

(2,5

yang ml)

larutan

diperoleh,

dan

butanol

(2

ml)

natrium

diaduk dan

dipanaskan sampai 115°C selama 18 jam. Campuran diuapkan dan

residunya

klorida

berair

dipisahkan, 35

diasamkan

menghasilkan

1N

dicuci

dengan penambahan

(12,5

ml).

dengan

air

Endapan dan

asam 3-morfolinobenzoat

larutan asam

yang

dihasilkan

dikeringkan (0,15

g);

sehingga Spektrum

C1

.... .... .. ....... ....

96

NMR:

(DMSOd 6 )

7,32

(d, IH), 7,38

3,1

Oksalil

(t,

4H),

3,73

(t,

(t, IH), 7,42

klorida

(0,14

klorida reaksi

(10 ml)

ml)

ditambahkan (0,28

yang mengandung DMF

diaduk selama 18

7,19

(d,

IH),

(s, IH).

larutan asam 3 morfolinobenzoat 5

4H),

g) (2

ke

dalam

dalam metilena tetes).

Campuran

jam pada temperatur lingkungan.

Campuran diuapkan dan diazeotrop dengan toluena sehingga menghasilkan 3-morfolinobenzoil klorida

(0,3 g)i Spektrum

Massa: M+H+ 222. Larutan

10

metilena teraduk (0,24

klorida dari

ml)

diaduk 15

temperatur

bikarbonat

ditambahkan

jenuh.

dan diuapkan. eter

air

dan

IH),

7,4

(m,

2H),

g),

piridina

Campuran reaksi

selama

16

jam.

larutan

organik

dihasilkan

3,3

7,47

natrium

dikeringkan

2H),

g)

8,0

dengan

~-(3-nitro-4-

(s, 3H), 3,78 (d,

Fase

dipisahkan dan

menghasilkan (0,28

dalam

campuran

Padatan residu ditriturasi

sehingga

(t, 4H),

g)

dalam

(0,15

Lapisan

dan padatan yang

3,2

ke

dengan

metilfenil) -3-morfolinobenzamida (DMSOd6)

(0,24

(10 ml).

lingkungan

dengan

berair

dikeringkan 20

ml)

4-metil 3-nitroanilina

dicuci

(MgS04)

(5

klorida


pada

organik

dietil

3-morfolinobenzoil

Spektrum NMR:

i

(t, 4H), 7,19 (d,

IH),

8,83

(s, (s,

IH), 10,23 (s, IH). 10% 25

Paladium-pada-karbon

dalam larutan teraduk dalam metanol nitro

yang

temperatur

30

(0,035

diperoleh

(0,28

g)

g)

ditambahkan

(40 ml)

ke

dari senyawa

dan campuran diaduk pada

lingkungan pada tekanan

1

atmosfer hidrogen.

Setelah pengambilan hidrogen dicapai,

katalis dikeluarkan

dengan

diuapkan

penyaringan

dan

benzamidai

S12ektrum NMR:

4H) ,

(t,

IH) , 7,1

(d,

sehingga

N-(3 amino-4-metilfenil}-3-morfolino

menghasilkan

3,78

filtrat

4H) ,

(s,

4,8

IH) , 7,34

2,0

(s,

3H) ,

3,19

(t,

6,8

(q,

2H) ,

7,08

(s,

(DMSOd6) 2H) ,

(m, 2H) , 7,4

(s,

IH) , 9,8

(s, IH)

i

S12ektrum Massa: M+H+ 312. 35

a

...."... .... ......

.. ... ....

o

'"

•

97

Contoh 17 2

kloro-~-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonil

amino)fenil]piridina 4 karboksamida 2-Kloropiridina 4 karbonil 5

ditambahkan

ke

dalam

(0,143

klorida

campuran

teraduk

N-(3-amino-4

metilfenil)-2 morfolinopiridina-4-karboksamida trietilamina campuran 10

tersebut


diaduk

pada

(0,211 g), (10 ml)

temperatur

dan

lingkungan

selama 16 jam. Endapan dipisahkan,

dicuci dengan larutan

natrium

bikarbonat

dan

klorida

dan

Maka

berair

dikeringkan senyawa

diperoleh 2,2

(DMSOd6) 15

(0,164 g)

g)

(s,

3H) ,

jenuh

pada

kondisi

judul

(0,276

3,50 3,53

dengan

metilena

vakum pada

(m,

40°C.

g) ;

§.E.ektrum NMR:

4H) ,

3,69-3,73

(m, (s,

4H) ,

7,08

(d,

IH) ,

7,24

(d,

2H) ,

7,34

(d,

IH) , 7,81

IH) ,

7,88

(d,

IH) ,

7,98

(s,

IH) ,

8,26

(d,

IH)

§.E.ektrum

i

Massa: M+H+ 452 dan 454. N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridina-4 karboksamida

yang

digunakan

sebagai

bahan

awal

dibuat

sebagai berikut: Trietilamina (31,8 ml) ditambahkan ke dalam campuran

20

teraduk 4-metil-3-nitroanilina (15,8 g), 2-kloropiridina 4-karbonil klorida dan

campuran

lingkungan 25

(20 g)

yang


dihasilkan

selama

16

jam.

diaduk

Endapan

pada

(1 liter) temperatur

dipisahkan,

dicuci

dengan larutan natrium bikarbonat berair jenuh dan dengan metilena klorida dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 40°C.

Maka

diperoleh

2

piridina-4-karboksamida dengan 30

larutan

dikeringkan dengan

(10,2 g).

natrium

(MgS04)

metilena

kloro-~-(4-metil-3-nitrofenil)

dan

klorida

Filtrat organik dicuci

bikarbonat diuapkan. dan

berair

Residu

padatan

jenuh,

ditriturasi

yang

dihasilkan

dipisahkan dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 40°C. g)

2 -kloro-~- (4

metil-3-nitrofenil)piridina-4-karboksamidai

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

(m,

Maka diperoleh hasil 35

2,48

(s,

3H),

yang kedua 7,51

(d,

(8,13 IH),

7,86

IH),

7,96

CL

.... . .. .... . ... . .. . ...

98

(m,

2H),

8,49

(m,

1H),

6,48

(m,

1H),

10,85

(s,

1H)i

Spektrum Massa: M+H+ 292 dan 294. Campuran piridina-4-karboksamida yang dihasilkan dan morfolina 5

(250

ml)

diaduk

dan

dipanaskan

sampai

100°C

selama 18 jam. Campuran dituang ke dalam air (250 ml) dan diaduk

selama

10

menit.

Metilena

klorida

(30

ml)

ditambahkan dan campuran yang dihasilkan diaduk selama 30 menit.

Padatan yang dihasilkan dipisahkan,

dicuci dengan

metilena klorida dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 10

40°C

selama

18

jam.

Maka

diperoleh

N-(4-metil-3

nitrofenil)-2-morfolinopiridina-4-karboksamida (DMSOd6 ) 2,48

SEektrum NMR:

15

(m,

4H) ,

(m,

1H) ,

7,1

1H) ,

(d,

8,29

7,25

1H) ,

(m,

(17,34 g) i

(s,

3H) ,

3,52

(m,

4H) ,

3,71

(s,

1H) ,

7,49

(d,

1H) ,

7,97

(m,

8,49

1H) ,

10,62

(s,

1H)

i

SEektrum Massa: M+H+ 343. Campuran dari bagian

(8,5 g)

bahan yang diperoleh,

katalis 5% paladium-pada-karbon (0,85 g) dan metanol (600 ml) jam. 20

diaduk pada tekanan atmosfer gas hidrogen selama 18 Metilena klorida

reaksi

disaring

sehingga

(400 ml)

dengan

ditambahkan dan campuran

tanah

diatom.

(6,41 g) i

§Eektrum NMR: (m,

(DMSOd6 )

2,01

(s,

3H) ,

3,52

(m,

4H) ,

3,73

(s,

2H) ,

6,78

(d,

1H) ,

6,84

(d,

1H) ,

7,04-7,08

7,2

(s,

9,95

(s,

1H) ,

8,24

1H) ,

(d,

diuapkan

N-(3-amino-4-metilfenil)-2

menghasilkan

morfolinopiridina 4 karboksamida

25

Filtrat

4H) , 4,83 (m,

2H) ,

1H) i §Eektrum Massa

M+H+ 313. Contoh 18 6-kloro-~-

30

[-2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonil

amino)fenil]piridina-3-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan klorida

pada

Contoh

direaksikan

17,

dengan

6-kloropiridina-3 -karbonil N-(3-amino-4-metilfenil)-2

morfolinopiridina-4-karboksamida 35

senyawa

judul

dengan

rendemen

sehingga 56%;

menghasilkan Spektrum

NMR:

~

.. iii. .. ....•• .... ... . ... .. .. ... . .

,

99

(DMSOd6) : 2,21

(s,

3H) , 3,50-3,53

(m,

4H) , 3,69 3,73

(m,

4H) ,

7,08

(d,

1H) ,

7,25

(d,

2H) ,

7,56

(d,

1H) , 7,69

(d,

1H) ,

7,82

(s,

1H) , 8,26

(d,

1H) ,

8,37

(d,

1H) , 8,96

(d,

1H); SEektrum Massa M+H+ 452 dan 454. 5

Contoh 19 Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan pada Contoh 17, heteroarilkarbonil klorida yang tepat 10

direaksikan

menghasilkan II.

Jika

dengan

anilina

senyawa senyawa

diperlukan,

yang

yang

tepat

diuraikan

klorida-klorida

sehingga

pada

Tabel

heteroarilkarbonil

dibuat dari asam-asam heteroarilkarboksilat yang sepadan

15

dengan reaksi

dengan oksalil klorida dengan menggunakan

prosedur yang

analog dengan yang diuraikan pada bagian

pertama

bagian

dari

Contoh

4

yang

berkenaan

dengan

pembuatan bahan-bahan awal. Tabel II

j)

Me~

Heteroaril-CONH~NHCO I

R

§

20

Heteroaril

I No

Catatan

R

!

1

6 kloropirid-3-il

3-trifluorometil

(a)

\

2

6-kloropirid-3-il

4-siano

(b)

3

2-kloropirid-4 il

3-trifluorometil

(c)

I 4

2-kloropirid-4-il

4-siano

I

I

I

(d)

Catatan (a)

25

Produk

menghasilkan

(DMSOd6)

2,22

(s,

3H) ,7,26

(d,

7,77

(t,

1H),

1H),

data

7,85

(d, (s,

berikut: 1H), 1H),

7,59 7,95

Spektrum

NMR:

(d,

1H),

7,69

(d,

1H), 8,26

(m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,96 (s, 1H); Spektrum Massa: M+H+ 434 dan 436.

[

.. .... ...·. ... . .

.. . ... ..

100

(b)

Produk

(DMDSOd6)

menghasilkan

2,21

(s,

data

3H), 7,24

berikut:

(d,

Spektrum

1H), 7,76

(d,

NMR:

1H), 7,69

(d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,96 (s, 1H)

Spektrum Massa: M+H+ 391 dan 393.

i

N- (3-amino-4-metilfenil) 4-sianobenzamida yang digu

5

nakan sebagai bahan awal dibuat sebagai berikut: Trietilamina

(23 ml)

3-nitro-4 metilanilina (13,1 g), 10

di tambahkan ke dalam suspensi

(10

g),

4 -dimetilaminopiridina

klorida

(200

Campuran

reaksi

ml)

yang

telah

dibiarkan

metilena klorida

15

ditriturasi

dengan

jam.

klorida

dalam metilena

didinginkan 5

dan

Fase organik dikeringkan

(0,8 g)

menghangat

lingkungan dan diaduk selama antara

4-sianobenzoil

sampai

sampai

OoC.

temperatur

Campuran dipartisi

larutan asam klorida

(MgS04)

0, 5N.

dan diuapkan dan residu

isoheksana.

Padatan

dipisahkan

dan

dikeringkan pada kondisi vakum pada 55°C. Maka diperoleh N-(3-nitro-4-metilfenil) 4 sianobenzamida rum NMR: (m, 20

2,5

(s,

3H) ,

7,49

(d,

2H) , 8,12

(d,

2H) , 8,51

(d,

(DMSOd6)

1H) , 8,05

(d,

g)

1H) ,

i

7,96

1H) , 10,77

(s, 1H) . timah (II)

Larutan

asam klorida pekat

25

(18,3

klorida

(80 ml)

dihidrat

(15,4 (6,39

asam

dan

sampai

(120

refluks

sampai

ml).

Campuran

selama 2

temperatur

dalam

ditambahkan ke dalam suspensi

N-(3-nitro-4-metilfenil)-4-sianobenzamida asetat

g)

jam.

diaduk

g)

dalam

dipanaskan

Campuran dibiarkan dingin

lingkungan

dan

dibasakan

penambahan larutan natrium hidroksida 2N.

dengan

Zat padat yang

mengendap dipisahkan dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 55°C sehingga menghasilkan 30

4 sianobenzamida (s,

3H),

4,85

(5,62

(s,

2H),

g)

~-(3-amino-4

Spektrum NMR:

i

6,8

(d,

1H),

6,86

metilfenil) (DMSOd6)

2,01

(d,

7,11

1H),

(s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H). (c)

35

Produk

menghasilkan

(DMSOd6)

2,21

(t,

7,837,90

1H),

(s,

3H), (m,

data

7,26 2H),

(d,

berikut: 1H),

7,92-7,99

Spektrum

7,59

(d,

(m,

2H),

1H),

NMR: 7,77

8,208,29

(J

... .. ...

... ...

. ....

101

(m,

2H),

8,61

(d,

IH),

10,38

(s,

2H);

Spektrum Massa:

M+H+ 434 dan 436. (d) 5

Produk

menghasilkan

(DMSOd6)

2,21

(m,

8,0

2H),

(s,

3H),

(d,

3H),

data

7,26 8,09

berikut:

(d,

IH),

(d,

2H),

Spektrum

7,58 8,61

(s, (d,

NMR:

IH), IH),

7,87 10,27

(s IH), 10,48 (s, IH); Spektrum Massa: M+H+ 391 dan 393. Contoh 20 ~-[2

10

kloro-5-(4-sianobenzamido)fenil]piridina-3

karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

direaksikan benzamida 15

piridina-3-karbonil

klorida

~-(3-amino-4-klorofenil)-4-siano

sehingga 7,73

IH) ,

2,

dengan

rendemen 67%; (m,

Contoh

menghasilkan

senyawa

dengan

7,57

(d,

IH),

2H) , 8,10

(m,

3H), 8,34

SEektrum NMR:

(DMSOd6)

(d,

(d,

IH) , 8,01

judul

7, 59

(d, IH) , 8,79 (d, IH) , 9,15 (d, IH) , 10,33 (s, IH), 10,66 (s, IH); SEektrum Massa M+H+ 377.

20

Contoh 21 6-(4-dimetilaminobutilamino)-~-[2

metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida Campuran kloro-~

25

4 dimetilaminobutilamina

(5

ml)

dan

6

[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonil

amino)fenil]piridina-3-karboksamida

(0,181 g)

dipanaskan sampai 100°C selama 16 jam. ke dalam air

diaduk dan

Campuran dituang

(50 ml) dan diaduk selama 20 menit. Endapan

yang dihasilkan dipisahkan, dicuci dengan dietil eter dan dikeringkan pada kondisi vakum pada 40°C. Maka diperoleh 30

35

senyawa

judul

(0,17

g) ;

(m,

4H) ,

2,1

(m,

6H) ,

3,72

(m,

4H) ,

(m,

2H) ,

7,54

(d,

IH) ,

(d,

IH) ,

8,64

(s,

6H)

(s,

I

SEektrum NMR:

2,19

IH) ,

(DMSOd 6 )

1,4-1,6

(s,

3H) ,

2,21

(m,

2H) ,

6,49

(d,

IH) ,

7,14

(m,

2H) , 7,21

7,78

(s,

IH) ,

7,85

(d,

IH) , 8,27

9,51

(s,

IH) ,

10,26

(s,

3,52

IH) ;

SEektrum Massa M+H+ 532.

a

.. ... .. . .... .

. . ......

102

Contoh Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan pada Contoh 211 heteroarilkarboksamida tersubstitusi kloro yang tepat direaksikan dengan amina

5

yang

tepat

sehingga

menghasilkan

senyawa senyawa

yang

diuraikan pada Tabel III Tabel III

Me~

QI-CONH~NHCO-Q2

10

No I

Q.L

Q':

I

1

6-morfolinopirid-3-il

2

6 (2-aminoetilamino)pirid-3-il

Catatan

13 -trifluorometil. fenil

(a)

3-trifluorometil-

(b)

fenil 6-(3-morfolinopropilamino)pirid-3-

3-trifluorometil-

il

fenil

4


4 sianofenil

(d)

5


4-sianofenil

(e)

6

6-(3-morfolinopropilamino)pirid-3-

4 sianofenil

(f)

6 - (1-benzilpiperidin-4ilamino)pirid-3 il

4 sianofenil

(g)

6-(2 aminoetilamino)pirid-3-il

2-morfolinopirid-

(h)

I 3

i

(c)

il

i

I

7

1

,

I

8

I

9

4-il 6-(2-dimetilaminoetilamino)pirid-

2-morfolinopirid-

3-il

4-il

110 . 6- [!!- (2-dimetilaminoetil) !!-metilamino]pirid-3-il •

1

!

1 (i)

2-morfolinopirid-

(j )

4 il

!

111 12

6 (2-amino-2-metilpropilamino)-

2-morfolinopirid-

pirid-3 il

4-il

6

(2-dietilaminoetilamino)pirid-3-

6

2-morfolinopirid-

(1)

4-il

il 13

(k)

(3-aminopropilamino}pirid-3 il

(m)

2-morfolinopirid4 il '--

'--

[

.... .. . .... ...... . .

. ... . .... .. 103

14 I 6 (3 -dimetilaminopropilamino)

2-morfolinopirid-

I pirid-3-il

2-morfolinopirid-

1 3 - il

4 il

16 16- (3-morfolinopropilamino)pirid-3lil 6

2-morfolinopirid4 il

I

6-[2-(~-metilpirolidin-2

(0)

II

!

j (p)

2-morfolinopirid-

[~-(3-dimetilaminopropil)-

(q)

4-il

~-metilamino]pirid-3-il

18

I

4-il

15 I 6 - (3 -metilaminopropilamino) pirid-

17

(n)

(r)

2-morfolinopirid-

il)etil-

amino]-pirid-3-il

4-il I

(s)

2-morfolinopirid-

19 6 (4-aminobutilamino)pirid-3 il

I

4-il 20 21

6 (4-metilpiperazin-l-il}pirid-3-

2-morfolinopirid-

il

4-il

6-(4-etilpiperazin-l-il)pirid-3 il

2-morfolinopirid-

(t) (u)

4-il 122

6-(4-metilhomopiperazin-l-ill-

2-morfolinopirid-

pirid-3 il

4-il

6 [4-(2-hidroksietil)piperazin-l

23

I

25

(v)

2-morfolinopirid·4-il

(w)

6 - (3 -amino 2 -hidroksipropil

2-morfolinopirid-

(x)

amino}pirid-3 il

4-il


3-trifluorometil-

ilJ -pirid 3 il 24

I

I

(yl

fenil 26

2 (2-aminoetilaminolpirid-4-il

(z)

3-trifluorometil

i

fenil 27


4 sianofenil

(aa)

28


4-sianofenil

(bb)

29

2-(4-metilpiperazin-l il)pirid-4-

2-morfolinopirid-

(cc l

il

4-il

!

j

30 2- [4-(2-hidroksietil)piperazin-l

I

2-morfolinopirid-

ill -pirid-4-il

4-il

I

(dd)

j

I

I

Catatan ( a)

Reaktan

adalah

6-kloro-N-[2-meti15

(3-trifluoro

metilbenzamido)fenil]-piridina-3-karboksamida 5

19 (1)]

dan

morfolino.

Spektrum NMR: (m, 7,82

4H), (m,

6,9 2H),

(DMSOd6) (d,

1H),

7,94

(d,

[Contoh

Produk menghasilkan data berikut: 2,05 7,23 1H),

(s, (d, 8,1

3H),

3,57

(m,

1H),

7,58

(d,

(d,

1H),

8,21

4H), 1H),

3,69 7,76

8,28

(m,

a

.

. ... • .. Y". ... .. .. ... .. .... ....

.. • •

104

2H)

I

9 / 67

1H)

(Sl

10 / 42

I

1H)

(Sl

Spektrum Massa:

i

M+H+

485. (b) 5

Reaktan

adalah

metilbenzamido)fenil]-piridina-3-karboksamida etilenadiamina. Spekt rum NMR: 2H)

(m l

6 / 52

I

7 / 72-7 / 82 10

6-kloro-N-[2 metil-5-(3-trifluoro

1H)

I

(Sl

menghasilkan

(DMSOd6 ) 2 / 19 1H)

(d l

2H)

(m l

9,58

Produk

1H)

(t,

10,41

I

3H)

I

7 / 08-7/24

I

7 1 92

I

(s

2H)

(s

I

(m l

1H) i

I

data

berikut: 2H)

2 / 69

(m l

2H)

I

7 / 58

(d l

(m l

2H) ,

8,62

8 / 27

I

dan 3 / 26

I

§J2ektrum Massa:

1H)

I

(s, M+H+

458. Reaktan

(c)

6-kloro-~-(2-metil-5-(3-trifluoro-

adalah

metilbenzamido)fenil]-piridina-3-karboksamida Produk

morfolinopropilamina. 15

Soektrum NMR: 3,28-3,33

(m,

8H)

7,21

(d,

1H)

2H) , 8,25

(m,

1H)

I

(m,

(s, 1H) 20

(DMSOd 6 )

(d)

i

1,62-1 / 76

(m,

3 / 56

I

7,58

I

menghasilkan

(d,

I

data

berikut:

2,19

(s, 7/11

3H)

I

(d,

1H)

1H) , 7,78

(m,

2H) , 7,84-7 / 98

I

1H)

9,52

I

I

(s,

(t,

1H) , 10 / 41

§J2ektrum Massa: M+H+ 542.

Reaktan

adalah

6

kloro-~-[2-metil-5-(4

benzamido)fenil]piridina-3-karboksamida

25

3

6,5

4H) (s,

2H) , 8,64

2H)

(m l

dan

siano 19(2)]

[Contoh

dan morfolina. Produk menghasilkan data berikut:

~ektrum

NMR:

(DMSOd6)

2/2

3,69

(m,

4H)

I

6,84

(d,

1H)

I

7/12

(d,

1H) ,

7 / 68

(d

I

1H) ,

7 / 82

(s,

1H)

I

7 / 99

(d

2H)

I

8,09

(d,

3H)

8,75

(s,

1H) ,

9 / 67

(s

1H)

I

I

3H) ,

(s,

(m,

3 / 48

I

4H)

I

I

10,43 (s, 1H) i SQektrum Massa: M+H+ 442. (e)

Reaktan

adalah

6-kloro-N-[2 metil 5 (4-siano


30

etilena

diamina.

Produk menghasilkan data berikut: §J2ektrum NMR:

(DMSOd6 )

2 / 18

2H)

I

1H) ,

6 1 48

7,8

(d, (s

I

(s

(f)

Reaktan

3H)

I

1H) , 1H) ,

(s, 1H) , 10,23 (s 35

dan

I

2,65-2 / 72

I

7 / 08

(t

7 1 88 8 / 0

1H) i

adalah

I

1H) (m l

~ektrum

2H) ,

(m l I

(m,

7/2

5H) ,

8,62

3,63-3 / 79

(m,

7,57

(d,

1H) (s

I

I

1H)

I

9 / 52

Massa: M+H+ 415.

6-kloro-N-[2-metil-5-(4 siano


dan

3-morfolino

~

to

. •

•

•

.,

.

~ ••

. ... ..

..... ...

..

'l

'"

..

...,

.,.

105

propilamina.

5

Produk menghasilkan data

berikut:

§Eektrum

NMR:

(DMSOd6)

1,62 1,79

(m,

2H) ,

2,18

(s,

3H) ,

3,31

(m,

8H) ,

3,55

(m,

4H) ,

6,5

(d,

1H) ,

7,05

(t,

1H) ,

7,21

(d,

1H) ,

7,44

(s,

IH) , 7,52

(d,

1H) , 7,81

(s,

1H) , 7,84-8,02

(m,

3H) , 8,08

(s, IH) (g)

i

(s,

IH) , 8,64

(s,

1H) , 9,52

(s,

Spektrum Massa: M+NH4+ 516. adalah

Reaktan

6-kloro-~-

[2 metil-5-(4-siano

benzamido)fenil]piridina-3-karboksamida benzilpiperidin-4-ilamina. 10

IH) , 10,28

Produk

dan

1

menghasilkan

data

berikut: Spektrum Massa: M+NH4+ 562. (h)

Reaktan

6-kloro-N-[2 metil-5-(2-morfolino

adalah

pirid-4 ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida (Contoh 18)

dan etilenadiamina.

Produk menghasilkan data

berikut: Spektrum Massa: M+H+ 476. 15

(i)

Reaktan

adalah

6-kloro-N-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 2-dimetilaminoetilamino. berikut:

20

Produk (DMSOd6 )

SEektrum NMR: 2H) ,

3H) ,

2,41

(t,

3,32-3,42

3,71

(m,

4H) ,

7,24

(m,

2H) ,

7,58

(d,

1H) ,

8,26

(d,

1H) , 8,64

(s,

IH) , 9,51

(d,

6,54

1H) ,

menghasilkan 2,17

(s,

(m,

2H) ,

7,0

(t,

7,77

(s, (s,

6H) ,

dan data

2,19

(s,

3,5-3,57

(m,

4H) ,

1H) ,

7,1

(d,

1H) ,

1H) ,

7,85

(d,

IH) ,

1H) , 10,25

(s, 1H)

i

SEektrum Massa: M+H+ 504. (j ) 25

Reaktan

adalah

6-kloro N-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamina. data berikut: (s,

30

3H) ,

menghasilkan

(DMSOd6)

2,18

3,07

(s,

3,50 3,55

SEekt rum NMR: 2H) ,

Produk

3H) ,

dan

(s,

6H) ,

2,19

(m,

4H) ,

2,42

(t,

3,69-3,73

(m,

6H) ,

6,67

(d,

1H) ,

7,11

(d,

1H) ,

7,22

(m,

2H) ,

7,58

(d,

IH) ,

7,79

(s,

1H) ,

8,01

(d,

1H) ,

8,26

(d,

IH) , 8,72

(s,

1H) , 9,57

(s,

1H) , 10,26

(s,

1H)

§Eektrum

i

Massa: M+H+ 518. (k)

Reaktan

adalah

6-kloro-~-[2-metil-5-(2-morfolino-

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 35

2-amino-2-metilpropilamina.

Produk

menghasilkan

dan data

(l

···.... .... ....

.... .... . .

•

...

.. ... ..

106

berikut: 3H),

Spektrum NMR:

3,23-3,3

(m,

(DMSOd6)

2H),

3,54

(m,

1,02

(s,

6H),

4H),

3,71

(m,

(d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 5

1H),

7,78

(s,

IH),

9,51

(s,

IH), IH),

7,85

(d,

10,25

1H),

(s,

4H),

(s,

6,61

(m, 2H), 7,58 (d,

8,26

IH)i

2,19

(d,

IH),

8,61

Spektrum Massa:

(s,

M+H+

504. (1)

Reaktan

ada1ah

6 k1oro-N-[2-metil-5-(3-morfo1ino

pirid-4 i1karboni1amino)feni1]piridina-3-karbokdamida

dan

2-dieti1aminoeti1amina. Produk menghasi1kan data berikut: 10

15

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

0,96

(t,

6h),

2,19

(s,

3H), 2,53

(m,

6H),

3,35

(m,

2H),

3,52

(m,

4H),

3,71

(m,

4H),

6,49

(d,

1H),

6,96

(t,

IH),

7,08

(d,

IH),

7,22

(m,

2H),

7,54

(d,

IH),

7,78

(s,

IH),

7,85

(d,

IH),

8,26

(d,

IH),

8,64

(s,

IH),

9,52

(s,

IH),

10,26

(s,

IH) i

Spektrum Massa:

M+H+ 532. (m)

Reaktan

ada1ah

6-k1oro-N-[2-meti15 (2-morfo1ino

pirid-4 i1karboni1amino)feni1]piridina-3-karboksamida l,3-diaminopropana.

Produk

menghasi1kan

data

dan

berikut:

Spektrum Massa: M+H+ 490. 20

(n)

Reaktan

ada1ah

6 k1oro-N-[2-meti1 5 (2-morfo1ino

pirid-4 i1karboni1amino)feni1]piridina-3-karboksamida dan 3-dimeti1aminopropi1amina. berikut:

Spekt rum NMR:

6H) , 2,19 25

3,57

(m,

4H) , 3,69-3,73

(m, 4H) , 6,49

7,22

(m,

2H) ,

(d,

IH) , 8,26

(d,

IH) , 8,64

(c)

~ektrum

Reaktan

menghasi1kan (m,

(t, 2H) , 3,32-3,42

2H) ,

i

1,65

(DMSOd6)

(m,

(s, IH) 30

(s, 3H) , 2,26

Produk

7,58

(d, (s,

IH) ,

(d, 7,77

IH) , 9,51

2H) , (m,

data

2,13

(s,

2H) , 3,5

IH) , 7,09 7,18 (s, (s,

IH) , 7,85 IH) , 10,25

Massa: M+H+ 518.

ada1ah

6 k1oro-N- [2-metil-5-{2-morfo1i

nopirid-4 i1karboni1amino)feni1]piridina-3-karboksamida dan

3-meti1aminopropi1amina.

Produk

menghasi1kan

data

berikut: Spektrum Massa: M+H+ 518. (p)

Reaktan

ada1ah

6-k1oro-N-[2-metil-5-(2-morfo1ino

pirid-4-i1karboni1amino)feni1]piridina-3-karboksamida 35

dan

3-morfo1inopropi1amina. Produk menghasi1kan data berikut:

d

.. .. .. ..... . . ... ..... ...

... "

.,

107

5

SEektrum NMR:

(DMSOd6)

1,64-1,76

(m,

2H) ,

2,19

(s,

3H) ,

2,35

(m,

6H) ,

3,35

2H) ,

3,54

(m,

8H) ,

3,71

(m,

4H) ,

6,49

(d,

1H) ,

7,04 7,24

(m,

4H) ,

7,54

(d,

1H) ,

7,78

(s,

1H) ,

7,85

1H) ,

(d,

1H) ,

8,64

(s,

1H) ,

9,51

(s,

(d,

(m, 8,26

1H) , 10,25 (s, 1H); §£ektrum Massa: M+H+ 560. (q)

Reaktan

6-kloro-~-

adalah

[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 3 karboksamida N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina. kan data berikut: 10

menghasil 2H) ,

(DMSOd6 )

1,65

(m,

2,19-2,24

(m,

2H) ,

3,07

(s,

Spektrum NMR:

6H) ,

2,19

(s,

3,53

(m,

4H) ,

3,58

(t,

2H) ,

3,71

(m,

4H) ,

6,68

(d,

1H) ,

7,11

(d,

1H) ,

7,22

(m,

2H) ,

7,58

(d,

1H) ,

7,79

(s,

1H) ,

8,01

(d,

1H) ,

8,26

(d,

1H) ,

8,72

(s,

1H) ,

9,57

(s,

2,13

(s,

3H) ,

3H) ,

Produk

dan

1H) , 10,26 (s, 1H); £Eektrum Massa: M+H+ 532. 15

(r)

Reaktan

6 kloro-N-[2-metil 5-(2-morfolino

adalah

pirid-4 ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karbokdamida 2-(~-metilpirolidin-2-il)etilamina.

data berikut: 1,56 1,65 20

(m,

(DMSOd6)

SEektrum NMR i 2H) ,

(m,

1,8-1,96

2,19

(m,

7H) ,

4H) ,

6,49

(d,

1H) ,

7,14

(m,

2H) ,

1H) ,

7,78

( s,

1H) ,

7,85

(d,

1H) ,

1H) ,

9/ 51

(s,

(m,

3,27-3,3

1H) ,

10,26

Produk

2H) ,

(s,

dan

menghasilkan

1,38 1,48

(m,

2H) ,

2,0-2,3

(m,

2H) ,

2H) , 3,52

(m,

4H) ,

3,72

(m,

7,22

(m,

2H) ,

7,54

(d,

8,26

(d,

1H) ,

8,64

(s,

1H) i

§£ektrum Massa:

M+H+

544. 25

(s)

Reaktan

adalah

6 kloro-N-[2 metil 5 (2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 1 4-diaminobutana. t

Produk

menghasilkan

data

dan

berikut:

rum Massa: M+H+ 504. (t) 30

Reaktan

adalah

6-kloro-~-[2-metil-5-(2-morfolino-

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 1-metilpiperazina.

Produk

memberikan

data

dan

berikut:

SEektrum Massa: M+H+ 516. (u)

Reaktan

adalah

6-kloro-N-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 35

1-etilpiperazina.

Produk

menghasilkan

data

dan

berikut:

~

.. .. ...

. ..... ..

108

Spektrum NMR:

(DMSOd6) 1,05 (t, 3H), 2,2

(m, 2H), 2,4-2,5 4H),

5

3,7-3,75

(m, 4H), 3,5-3,55 (m, 4H), 3,55 3,65 (m,

(m,

(m,

(m,

8,25-8,3

10,3 (s, IH); (v)

4H),

6,9

(m,

~ektrum

Reaktan

(d, (m,

2H) , 7,55-7,6

7,2 7,25 IH) ,

(s, 3H), 2,3-2,4

IH) ,

IH),

7,1-7,15

IH) , 7,8 (s,

8,75

(s,

IH) ,

(m,

IH),

IH) , 8,0-8,1 9,65

(s,

IH) ,

Massa: M+H+ 530.

adalah

6 kloro-N-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 3 karboksamida I-metilhomopiperazina. 10

dan

Produk menghasilkan data berikut:

Spektrum Massa: M+H+ 530. (w)

Reaktan

6-kloro-~-[2-metil-5-(2-morfolino

adalah

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 3 karboksamida 1-(2-hidroksietil)piperazina.

Produk

menghasilkan

dan data

berikut: Spektrum Massa: M+H+ 546. 15

(x)

adalah

Reaktan

6-kloro-N- [2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida 1,3 diamino-2-hidroksipropana.

Produk

menghasilkan

dan data

berikut: Spektrum Massa: M+H+ 506. (y)

20

Reaktan

2-kloro-N-[2-metil-5-(3 trifluoro

metilbenzamido)fenil]-piridina-4-karboksamida 19(3)]

dan morfolino. (DMSOd6)

2,2

(s,

3H),

3,53

(m,

IH),

7,27

(d, 2H),

7,58

(d,

IH),

8,24-8,29

4H),

7,14

(d,

(m,

2H),

7,94

IH), 10,45 (s, IH) (z)

Reaktan

i

[Contoh


Spektrum NMR: 7,82 25

adalah

(m, (d,

(m,

3H),

4H),

IH), 7,74 10,03

2-kloro-~-[2-metil-5-(3-trifluoro

metilbenzamido)fenil]-piridina-4-karboksamida

30

Produk

menghasilkan

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

2,2

(m,

2H),

6,76

(t,

IH),

6,92

(d,

(d,

IH),

7,77

(m,

2H),

7,95

(d,

(m,

2H),

9,91

(s,

(s,


adalah

etilenadiamina.

3,72

IH),

(s,

10,45

3H),

dan

data

berikut:

2,69

(m,

2H),

3,26

2H),

7,25

(d,

IH),

7,61

IH),

8,09

(d,

IH),

8,26

(s,

IH)i

Spektrum Massa:

M+H+ 458. (aa) Reaktan 35

adalah

2-kloro-~-[2-metil-5-(4-siano-


[Contoh

19(4)]

a

... ...

... ..... .. . . ... 109

dan morfolina. Produk menghasilkan data berikut: §2ektrum

5

NMR:

(DMSOd6)

2,2

7,12

(d,

1H),

7,27

8,01

(d,

2H),

8,1

10,43 (s, 1H)

(s,

3H) ,

(d, (d,

3,53

2H) ,

(m,

7,58

2H) ,

4H) ,

3,74

(m,

4H) ,

1H) ,

7,82

(s,

1H) ,

10,06

(s,

1H) ,

(d,

8,25

(d,

1H) ,


i

(bb) Reaktan

2-kloro-~-[2-metil-5-(4-siano-

adalah


10

dan

diamina.


(DMSOd6)

2,19 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,8 (t,

1H), (s,

6,92 1H),

(d,

( cc)

2H),

7,9-8,0

10,25 (s, 1H)

7,2-7,3 (m,

3H),

1H),

7,58

(d,

8,08

(m,

2H),

9,92

1H),

7,81

(s,

1H),


i

Reaktan

piperazina.

Spektrum NMR:

(m,

2-kloro-~-[2-metil-5-(4-siano

adalah

benzamido)fenil]piridina-4-karboksamida 15

etilena

Produk

menghasilkan

data

dan berikut:

1-metil .§£ektrum

NMR:

(DMSOd6)

2,19

(s,

3H) ,

2,43

(m,

4H) ,

3,53

(m,

8H) ,

3,71

(m,

4H) ,

7,09

(m,

2H) ,

7,26

(m,

3H) ,

7,57

(d,

1H) ,

7,78

(s,

1H) , 8,26

(m,

2H) , 10,01

(s,

1H) , 10,3

(s, 1H)

i

Spektrum Massa: M+H+ 516. 20

(dd) Reaktan

adalah

2-kloro-N-[2-metil-5-(4-siano

benzamido)fenil]piridina 4-karboksamida hidroksietil)piperazina. berikut:

25

Spektrum NMR:

Produk (DMSOd6)

2,19

(s, 10H),

(m,

4H) , 3,5-3,56

(m,

4H) , 7,07-7,12

(m,

2H) , 7,26

3H),

(s,

1H) ,

8,26

(m,

2H) ,

10,01

1- (2

menghasilkan

2H) , 2,48-2,52

(m,

dan

(s,

3H),

7,57 1H),

data

2,43

(t,

3,69-3,73

(m,

(d, 10,3

1H), 7,78 (s,

1H)i

Spektrum Massa: M+H+ 546. Contoh 23 30

N-[5-(4-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]kuinolina 6-karboksamida. Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan pada Contoh 4, direaksikan

35

dengan

4-trifluorometilbenzoil klorida

~-(5-amino-2

metilfenil)-kuinolina-6

karboksamida dengan adanya trietilamina.

Campuran reaksi

~

... ... ..

..... ...

. . "

110

diaduk

pada

temperatur

kemudian diuapkan.

lingkungan

selama

18

jam

dan

Residu dimurnikan dengan kromatografi

kolom pada silika dengan menggunakan campuran polar yang meningkat 5

dari

metilena

klorida

dan

metanol

sebagai

eluen. Maka diperoleh senyawa judul dengan rendemen 52%; Spektrum Massa: M+H+ 450. Contoh 24 6-kloro-N- [5-(3 fluoro 5-morfolinobenzamido)-2

10

metilfenil]piridina-3-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

2

kecuali

bahwa

dipanaskan sampai 100°C selama 4 jam, karbonil 15

klorida

direaksikan

campuran

6-kloropiridina-3 ~-(3

dengan

metilfenil) 3 fluoro-5-morfolinobenzamida

(t,

(DMSOd6) : 2,2 4H) ,

2H) , 20

j

(m,

(m,

(m,

7,55-7,6

8,3-8,4 1H)

6,9 7,0

(s,

3H) , 3,18-3,22 1H) ,

1H) , 8,95

1HL

7,1-7,15

7,65 7,7 (d,

1H) ,

74%i

(t,

(d,

(d,

.§.Eektrum

4H) , 3,75 3,85

1H) ,

7,2-7,3

7,8

1HL

10,15

amino-4 sehingga

menghasilkan senyawa judul dengan rendemen NMR:

reaksi

(s,

(s,

(m, 1H) ,

1H) , 10,17

(s,

Spektrum Massa M+H+ 469 dan 471. N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolino

benzamida

yang

digunakan

sebagai

bahan

awal

diperoleh

(2,82

g)

sebagai berikut: Larutan

25

metilena

klorida

teraduk

4-metil-3-nitroanilina

(4,35

ml)

dihasilkan 30

3, 5-difluorobenzoil

jam.

(20

ml)

ditambahkan ke klorida

diaduk pada

temperatur

Endapan dipisahkan,

3,5-difluorobenzamidaj 7,43

(2,28

dan metilena

(m,

2H),

1H), 10,42 (s, 1H)

7,63 j

(80

dalam campuran

g), ml).

dalam

trietilamina Campuran yang

lingkungan

selama

16

dicuci dengan metilena klorida

dan dikeringkan. Maka diperoleh 3H),

klorida

~-(4-metil-3-nitrofenil)-

Spektrum NMR: (m,

2H),

7,95

(DMSOd6) (m,

2H),

2,43

(s,

8,43

(d,


~

···. . . . .. . ..... ... . .... . ... .. . .... ..... '"

~

111

Campuran bagian (1 g) ml)

dari bahan yang diperoleh dan

morfolina

(5

diaduk

dan

dipanaskan

sampai

100°C

selama 48

jam dan kemudian sampai 120°C selama 24 jam.

Campuran reaksi didinginkan dan dituang ke dalam air (100 5

ml). air

Padatan dan

yang

dihasilkan dipisahkan,

dikeringkan.

Bahan

yang

dicuci

diperoleh

dengan

dimurnikan

dengan kromatografi kolom pada silika dengan menggunakan campuran

isoheksana dan etil

Maka 10

diperoleh

asetat

1: 1

sebagai

eluen.

N-(4-metil-3 nitrofenil)-3-fluoro-5

morfolinobenzamida berupa padatan (0,53 g)

i

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

2,46

(s,

3H),

3,22

(t,

4H),

3,75

(t,

4H),

6,98

(m,

1H),

7,12

(d,

1H),

7,27

(s,

1H),

7,46

(d,

1H),

7,96

(m,

1H),

8,43

(d,

1H),

10,48

g)

dari

(s,

1H) i

Spektrum Massa:

M+H+ 360. Bagian

15

(0,483

dilarutkan dalam etil dengan

20

katalis

10%

(40

yang

ml)

hidrogen

Katalis

dikeluarkan

hingga

pengambilan

diperoleh

dan dihidrogenasi (0, 6

paladium-pada-karbon

atmosfer diuapkan.

asetat

senyawa

g)

hidrogen

pada

selesai.

dan

filtrat

Residu ditriturasi dengan dietil eter

(25 ml) .

dengan

penyaringan

Endapan yang dihasilkan dikumpulkan, dicuci dengan dietil eter

dan

dikeringkan.

Maka

bahan

awal

yang

(DMSOd6) 1,99 (s,

yang diperoleh (0,341 g); S;eektrum NMR: 25

3H) ,

3,19

(t,

4H) ,

3,76

1H) ,

6,82

(d,

1H) ,

6,9

(t, (d,

4H) , 1H) ,

diperlukan

4,8

(s,

2H) ,

6,75

(d,

7,02

(s,

1H) ,

7,04

(d,

1H) , 7,23 (s, IH) , 9,81 (s, 1H) . Contoh 25 6 kloro-N [2-metil-5-(3-morfolino-5 trifluorometil 30

benzamido)fenil]piridina-3-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

2

kecuali

bahwa

dipanaskan sampai 100°C selama 2 jam, karbonil 35

klorida

direaksikan

campuran

reaksi

6-kloropiridina-3

dengan

N-(3-amino-4

metilfenil)-3 morfolino 5-trifluorometilbenzamida.

a

..... ............

. . ... .

.

.,..

...

112

Campuran Fase

reaksi

organik

diuapkan. dan 5

dipartisi

antara

etil

dikeringkan

dengan

magnesium

Residu ditriturasi

dietil

eter.

Maka

diperoleh

senyawa

63%;

SEektrum NMR:

(DMSOd6) :

(m,

3,75

(t,

(s,

4H) ,

7,25

1H) ,

7,65 (s, 1H) , 7,7-7,75 (m, 2H) , 7,8

2,2

dan

air.

suI fat

dengan campuran

rendemen 4H) ,

asetat

dan

isoheksana

judul (s,

dengan

3H) ,

3,3

(m,

7,55-7,65

1H) ,

(d, 1H) , 8,35-8,4 (m,

1H) , 8,95 (d, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 10,33

(s, 1H)

SEektrum

j

Massa: M+H+ 519 dan 521. N-(3 amino-4-metiIfeniI)-3-morfolino-5-trifluoro

10

metil-benzamida

yang

digunakan

sebagai

bahan

awal

diperoleh sebagai berikut:Etil 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoat dibuat dari etil 15

3-fluoro 5 trifIuorometilbenzoat dengan metode yang

diuraikan oleh Brown dkk., 1219.

Bahan

senyawa

yang

berikut:- SEektrum Massa: 4H) ,

(t,

3,81

4H) ,

Tetrahedron Lett.,

4,34

diperoleh (CDC1 3)

(m,

2H) ,

1999,

menghasilkan

40, data

1,36

(t,

3H) , 3,19

(t,

7,22

(d,

1H) , 7,72

(d,

1H) , 7,76 (s, 1H) . Campuran

20

(0,67 g),

Iarutan natrium hidroksida berair IN

dan etanol selama

3-morfolino-5-trifluorometilbenzoat

etil

15

(6

ml)

menit

(3,3 ml)

diaduk dan dipanaskan sampai

dan kemudian dibiarkan

refluks

selama

16

Etanol diuapkan dan residu dilarutkan dalam air 25

Asam klorida

(1 M,

3,3 ml)

jam.

(6 ml).

ditambahkan dan endapan yang

dihasilkan dipisahkan, dicuci dengan air dan dikeringkan. Maka

diperoleh

asam

3-morfolino-5-trifluorometilbenzoat

berupa endapan (0,464 g); Spektrum NMR: 4H), 30

3,73

(t,

4H),

(s,

1H),

7,53

(s,

1H),

7,65

(s,

1H), 13,3 (s, 1H). Larutan (11,43 oksalil

g;

3 morfolino-5-trifluorometilbenzoil

diperoleh

klorida

metilena klorida 35

7,4

(DMSOd6) 3,25 (t,

dengan

dengan (200 ml)

reaksi

memakai

asam benzoat

prosedur

biasa)

klorida dengan dalam

ditambahkan ke dalam campuran

teraduk 4-metil-3-nitroanilina (5,47 g), trietilamina (10

a

.. ... ....

.. ... .

..... 113

ml)

dan

metilena

dihasilkan

klorida

diaduk pada

(200

ml).

temperatur

Campuran

lingkungan

yang

selama

18

jam. Campuran reaksi dicuci dengan air dan dengan larutan natrium bikarbonat berair jenuh, 5

diuapkan. eter

Endapan yang

(300

ml)

dikumpulkan, Maka

selama

dicuci

diperoleh

fluorobenzamida 10

( CDC1 3) (s,

2,58

2H) ,

dihasilkan diaduk 16

jam.

Endapan

dengan dietil

(MgS04)

dan

dengan dietil

yang

dihasilkan

eter dan dikeringkan.

N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-morfolino-5 berupa

(s,

7,32

dikeringkan

3H) ,

(d,

padatan 3,22

(t,

1H) , 7,41

(10,4

g)

4H) ,

3,83

(t,

4H) ,

1H),

7,58

(s,

1H) , 7,82

(s,

i

§J2.ektrum NMR: 7,21

(m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8 / 23 (d, 1H) . Senyawa yang diperoleh dilarutkan dalam etil asetat (500 ml) 15

dan dihidrogenasi dengan katalis 10% paladium (1, 1

pada karbon

g)

pada

tekanan

sampai pengambilan hidrogen selesai. dengan

dan

penyaringan

ditriturasi

dengan

filtrat

etil

asetat

bahan awal yang diperlukan (8,1 20

g)i

atmosfer

3

hidrogen

Katalis dikeluarkan diuapkan.

sehingga

Residu

menghasilkan

SEektrum NMR:

(CDC1 3)

2,01

(s,

3H) ,

3 / 23

(t,

4H) , 3,75

(t,

4H) , 4,81

(s,

2H)

6,77

(m,

1H)

6,83

(d,

1H) ,

(d l

1H) ,

(s,

1H) ,

1

7,58 (s, 1H) , 7,63 (s 1 1H)

1

7,02 9,9

7,25

1

(s, 1H) .

Contoh 26 Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang

25

diuraikan

pada

Contoh

21,

6-kloro-~-[5-(3-fluoro-5-

morfolinobenzamido)-2-metilfenil]piridina-3-karboksamida atau

6-kloro-N-[2-metil-5-(3-morfolino-5 trifluoro

metil-benzamido)fenil]piridina-3 karboksamida 30

yang

tepat

direaksikan dengan amina yang tepat sehingga menghasilkan senyawa yang diuraikan pada Tabel IV.

35

a

.. ...

.. ..

...

. ....

114

Tabel IV y

X

Me~

nCONHMNHCO

; No. I

o Catatan

Y

X

1

2-dimetilaminoetilamino

fluoro

(a)

2

2-dimetilaminoetilamino

trifluorometil

(b)

3

I N-metil-!i- (2 -metilaminoetil l amino

fluoro

(c)

4

: N-metil-N- (2-metilaminoetil) amino

trifluorometil

(d)

I

I

J I

I

5

N-metil-N-(2-dimetilaminoetillamino

fluoro

(e)

j

I

6

N-metil-N-(2-dimetilaminoetil)amino

trifluorometil

(f)

7

2 amino 2-metilpropilamino

fluoro

(9)

8

2-amino-2-metilpropilamino

trifluorometil

(h)

I I

9

3-aminopropilamino

fluoro

(i)

10

3-aminopropilamino

trifluorometil

(j )

11

3-dimetilaminopropilamino

trifluorometil

(k)

I , 12

!i-metil-!i-(3-metilaminoetil)amino

trifluorometil

(1)

13

N-metil-!i-(3-metilaminoetil)amino

fluoro

(m)

trifluorometil

(n)

I

!

14

! N-metil-N- (3 -dimetilaminoetil) amino

I , 15

4-aminobutilamino

fluoro

(0)

16

4-aminobutilamfno

trifluorometil

(p)

I

17

4-dimetilaminobutilamino

trifluorometil

(q)

18

4-metilpiperazin-1-il

fluoro

(r)

19

4-metilpiperazin-1-il

trifluorometil

(s)

20

homopiperazin-1-il

fluoro

(t)

21

homopiperazin-1-il

trifluorometil

(u)

22


fluoro

(v)

23


trifluorometil

(w)

I

I

~-

5

- _ _--_ ....

__ __ .

...........

I

I

I

I

I I ! I

__ .... _-_ ........... __ ......... _

Catatan (a)

Produk

rnemberikan

(DMSOd6 ) 2,2-2,25

(rn ,

4H) ,

2H)

3,4-3,5

6,95-7,05 10

.........

!

(s,

(rn ,

data

9H) , I

2,4-2,5

3,75-3,8

(rn , 2H) , 7,1-7,2

berikut: (rn,

(rn ,

§.£ektrurn 2H) ,

4H) ,

3,2-3,3

6,6

(d,

NMR: (rn, 1H) ,

(rn , 1H) , 7,2 7,3 (rn , 1H) , 7,35

1H) , 7,55 7,6 (rn, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,9 7,95 (rn , 1H) ,

~

.. ... .

..

...

...

115

8,7

(s,

IH),

9,5

(s,

IH),

10,15

(s,

IH) i

Spektrum Massa:

data

berikut:

M+H+ 521. (b)

Produk

(DMSOd6) 5

menghasilkan

2,15-2,25

2H),

3,75-3,85

IH),

7,27,3

(m,

(m,

(m,

9H),

4H),

IH),

2,4-2,5

6,55-6,6

7,4

(s,

(s,

IH),

7,75

(s,

IH),

7,8

(s,

(s,

1H),

9,55

(s,

IH),

10,3

(m, (m,

Spektrum 2H),

IH),

NMR:

3,4-3,5

(m,

7,0-7,05

(m,

IH),

7,6-7,65

(m,

IH),

1H),

7,9-7,95

(m,

1H), 8,7

(s,

1H) i

7,7

Spektrum Massa: M+H+

57l. 10

(c)

Produk

menghasilkan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

menghasilkan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

menghasilkan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

M+H+ 521. (d)

Produk

M+H+ 571. (e) 15

Produk

(DMSOd6) 2H),

20

2,1-2,15

3,1

(s, (m,

(m,

IH),

7,2-7,3

7,8

(s,

(f)

(s,

Produk

(m,

1H),

(m,

(m,

(m,

4H),

8H),

3,7-3,75

(d,

1H),

6,95-6,70

1H),

7,35

(s,

1H),

8,75

(m,

(m,

IH),

2,4-2,5

(m,

(m,

IH),

(m, 2H),

7,1 7,2

7,55-7,6

(m,

IH),

1H),

(s,

IH),

9,6


menghasilkan

(m,

(m,

4H),

(m,

(s,

8,75

data

9H),

7,2 7,3 1H),

(s,

berikut:

2,4-2,5

3,7 3,8

IH),

7,65

IH),

2,15-2,25

3,23,3

6,7

2,2-2,3

6,65-6,75

3H),

8,0-8,1

1H) i

3,25-3,35

(m,

4H),

1H),

(DMSOd6)

25

3H),

3,75-3,8

10,15

(m,

(m,

(m,

7,75

1H),

(m,

(s,

7,8

(s,

3,1

3,8-3,9

7,4

1H),

9,6

2H),

2H),

1H),

(s,

Spektrum

(s,

1H),

1H),

Massa:

(s,

3H),

(m,

4H),

7,55-7,6

1H), 8,0-8,1

10,3

(s,

1H)i

Spektrum Massa: M+H+ 585. (g)

30

menghasilkan

(DMSOd6)

1,05

3,753,8

(m,

7,2 1H), (s, (h) 35

Produk

(m,

IH),

7,8 IH),

(s, 4H),

6,65

7,2-7,3

(s,

1H),

10,15

Produk

6H),

(s,

(m,

data 2,2

(d,

(s, 1H),

IH),

7,9-7,95

berikut: 3H),

3,2-3,4

6,957,05

7,35

(m,

Spektrum

(s,

IH),

1H),

8,65

(m,

Massa:

(m,

4H),

2H),

7,1

7,55-7,6 (s,

1H),

(m, 9,55

IH) i Spektrum Massa: M+H+ 521.

menghasilkan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

M+H+ 571.

a

...... ....... . .

.. .... .....

... 116

(i)

Produk

menghasi1kan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

menghasi1kan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

M+H+ 507. (j)

Produk

M+H+ 557. 5

10

(k)

Produk

menghasi1kan

(DMSOd6)

1,65-1,75

2,25-2,3

(m,

6,5-6,55

(m,

(s,

1H),

7,58-7,62

7,8

(s, 1H), 7,97,95

10,3 (1)

2H),

(m,

data

2H),

2,15

(s,

(m,

4H),

3,25-3,35

1H),

7,15-7,2 (m,

berikut:

(m,

1H),

1H),

7,7

6H),

NMR:

2,2

(s,

6H),

3,75-3,8

(m,

4H),

7,2-7,3

(s,

(m, 1H), 8,7

Spektrum

1H),

(m, 7,75

1H), (s,

7,4 1H),

(s, 1H), 9,55 (s, 1H),

(s, 1H); Spektrum Massa: M+H+ 585. Produk

menghasi1kan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

M+H+ 585. (m) 15

Produk

(DMSOd6) 3,0

(s,

3H),

2H),

3,1-3,2

(m,

2,1 4H),

(s,

6H),

Spektrum 2,1-2,2

3,45-3,55

(m,

NMR:

(m,

2H),

5H),

3,6-3,7

1H),

1H),7,2

7,17,15 1H),

(m,

7,95-8,0

10,05 (s, 1H); Produk

(m,

~ektrum

1,65 1,75

5H) , 3,1

(s,

3,85

(m,

4H) ,

6,65-6,75

7,65

(m,

1H) ,

7,7

1H) (0 )

i

(m,

1H), 8,65

7,45-7,5 (s,

1H),

(m, 9,5

1H),

7,7

(s,

1H),

~ektrum

NMR:

Massa:M+H+ 549.

(m,

data

2H) ,

3H) , 3,3-3,4

1H) ,

(s,

1H),

menghasi1kan

(DMSOd6)

8,0 8,05

30

(m,

berikut:

(m, 1H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,07,05 (m,

(n)

25

1,6 1,7

data

(m, 4H), 6,6-6,65 (s, 20

menghasi1kan

berikut:

2,15

(s,

6H) ,

(m, 4H) , 3,6-3,7 (m,

1H) ,

7,2 7,3

(s,

1H) ,

7,75

(s,

8,75

(s,

1H) ,

9,6

(m,

(m, 2H) , 3,75 (m,

1H) , (s,

2,2 2,3

1H) ,

7,8 1H) ,

7,55

(s, 10,3

1H) , (s,

S12ektrum Massa: M+H+ 599. Produk

menghasi1kan

data

berikut:

~ektrum

Massa:

menghasi1kan

data

berikut:

~ektrum

Massa:

menghasi1kan

data

berikut:

~ektrum

Massa:

M+H+ 521. (p)

Produk

M+H+ 571. (q)

Produk

M+H+ 599.

a

... .... ... .. ,. .... '"

117

(r)

Produk

(DMSOd6)

5

menghasilkan

2,2-2,3

4H),

3,63,7

7,05

(m,

1H),

7,55-7,6

8,75

(m,

1H),

(s,

(m,

6H),

4H),

1H),

(m,

1H),

9,65

berikut:

2,40 2,45

3,7-3,8

7,15-7,2 (m,

data

(m,

1H),

7,8

Spektrum

(m,

4H),

4H),

6,9

7,2-7,25

(s,

1H),

3,2-3,3

(d,

(m,

NMR:

1H),

1H),

(m,

6,95

7,3

(s,

8,05-8,1

(m,

(s,

Spektrum

(s,

1H),

10,15

menghasilkan

data

berikut:

1H) i

1H),

Massa: M+H+ 533. (s)

Produk

Spektrum

Massa:

M+H+ 583. 10

(t)

Produk

(DMSOd6) 4H), 6,75 (m, 15

menghasilkan

1,75-1,85

2,85-2,9 (d,

(m,

1H),

1H),

(m,

2H),

2H),

(s,

1H),

(m,

1H), 9,6

berikut:

2,2

3,2-3,3

6,95-7,0

7,35

8,0-8,1

(m,

data

(s,

(m,

1H),

3H),

5H),

1H),

(m,

(m,

(m,

1H),

1H),

7,8

(s,

1H)i

10,15

NMR:

2,65-2,75

3,7-3,85

7,17,2

7,55-7,6 (s,

Spektrum

(m, 9H),

7,2-7,3 (s,

1H),

Spektrum

Massa: M+H+ 533. (u)

Produk

menghasilkan

data

berikut:

Spektrum

Massa:

M+H+ 583. (v) 20

25

Produk

(DMSOd6)

1,7-1,8

3,2-3,3

(m,

3,8

(m,

4H),

(m,

2H),

7,8

(s,

(m,

4H),

6,5-6,55

1H),

10,2

(s,

(w)

Produk

7,97,95

1,7-1,8

(m,

7,15-7,2

(m,

1H),

(m,

7,7

(s,

1H),

(m,

(s,

3H),

2H),

3,5-3,6

1H),

6,95-7,0

1H),

7,3

(s,

1H),

1H),

8,7

(s,

(m,

Spektrum 2,3 2,4

(M,

menghasilkan

(m,

(m,

2,2

berikut:

(m,

(m,

4H),

1H),

7,55-7,6 1H),

(m,

9,55

NMR: 6H), 3,75

7,1-7,2 (m,

1H),

(s,

1H),

1H) i Spektrum Massa: M+H+ 577.

3,53,65

1H),

(m,

data

2H),

3,3-3,4

7,2-7,25

(DMSOd6)

30

menghasilkan

4H),

8,65

2H),

data 2,2

3,753,85 7,2-7,3

1H), (s,

7,75 1H),

berikut: (s,

(m,

(m, (s, 9,55

3H), 4H),

1H), 1H), (s,

Spektrum

2,3-2,45 6,56,55

NMR:

(m,

7H),

(m,

1H),

7,4

(s,

1H),

7,55-7,6

7,8

(s,

1H),

7,9-7,95

1H),

10,3

(s,

1H)i


35

a

·. ..... . . .. .. .... ... ..;.

... .-

118

Contoh 27 6-kloro-~-[2-kloro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)

fenil]piridina-3 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 5

diuraikan klorida

pada

Contoh

direaksikan

2,

6-kloropiridina-3-karbonil ~-(3-amino-4-klorofenil)

dengan

3

fluoro-5-morfolinobenzamida sehingga menghasilkan senyawa

10

SEektrum NMR:

rendemen 48%;

dengan

judul

3,23

(DMSOd6)

(m,

4H) , 3,74

(m,

4H) , 6,97

(d,

1H) ,

7,12

(d,

1H) , 7,26

(s,

1H) ,

(d,

1H) , 7,71

(d,

2H)

8,07

(s,

1H) , 8,35

(d,

1H) ,

7,54

(s,

8,95

(m,

10,37

1H) ,

I

2H)

§E.ektrum Massa:

i

M+H+ 487. N-(3-amino-4-klorofenil) 3-fluoro-5-morfolino benzamida 15

yang

digunakan

bahan

awal

dengan

perlahan

ke

diaminoklorobenzena metilena

klorida

klorida

dalam

campuran

(14,3 g),

(150

(12,6

ml)

teraduk

trietilamina

dari

2,4

(15,3 ml)

dan

dan campuran yang dihasilkan

diaduk pada temperatur lingkungan selama 2 jam. Campuran dihasilkan

dipisahkan,

bikarbonat

berair

vakum.

Bahan

dicuci

jenuh

yang

dan

diperoleh

dengan

Padatan yang

larutan

natrium

dikeringkan

pada

dilarutkan

dalam

kondisi jumlah

minimum dari etil asetat dan diendapkan dengan penarnbahan isoheksana. dengan

Padatan

satu

yang

ekuivalen

dikeringkan

pada

dihasilkan

asam

kondisi

dipisahkan,

klorida

vakum.

berair

Maka

Spektrum NMR: 7,13

(d,

(DMSOd6)

1H),

10,16 (s, 1H)

7,32 i

(d,

5,37 1H),

(br s, 7,46

(m,

dicuci

encer

diperoleh

amino-4 klorofenil)-3,5-difluorobenzamida 30

ditarnbahkan

ml)

diuapkan dan residu ditriturasi dengan air.

25

diperoleh

sebagai berikut: 3,5-Difluorobenzil

20

sebagai

2H), 1H),

(26,83 6,88 7,63

dan

~-(3

g)

i

(d,

1H),

(d,

2H),


Campuran dari bagian (10 g) bahan yang diperoleh dan morfolina 35

selama

15

(36

ml)

hari.

diaduk Campuran

dan

dipanaskan

tersebut

sampai

dituang

ke

100°C dalam

CL

. .... ..

.. . .. ... . .. .. ..

. .. . . ... 119

campuran dipisahkan

dan

etil

dalam

magnesium 5

dan

es

air

dicuci

kemudian

dengan

dipisahkan

dan

isoheksana.

kondisi

hingga

yang

dihasilkan

vakum sehingga

N-(3-amino 4-klorofenil)-3-fluoro-5

4H),

3,73

(m,

4H),

(d,

1H),

7,09

(t,

6,95

dikurangi ditambahkan

eter

kondisi

dengan

vakum

morfolinobenzamida (11,23 g); Spektrum NMR: (m,

dilarutkan

disaring

Endapan

dikeringkan pada

dihasilkan

Endapan

dietil

Sedikit

menghasilkan 10

pada

yang

dikeringkan

yang

penguapan

teramati.

air.

larutan

Larutan

dengan

endapat

padatan

dengan dan

asetat sulfat.

volumenya

dan

(br s,

5,33

7,24

2H),

2H),

(s,

1H),

(DMSOd6) 3,21 6,86

(d,

1H) ,

7,3

(s,

1H)

I

9,99 (s, 1H) ; Spektrum Massa: M+H+ 350.

15

Contoh 28 6-kloro-~-

[2-kloro-5-(2 morfolinopirid-4 ilkarbonil

amino)fenil]piridina 3 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan 20

pada

Contoh

2

kecuali

bahwa

dipanaskan sampai 80°C selama 16 jam, karbonil

klorida

direaksikan

campuran

6-kloropiridina-3

dengan

N-(3-amino-4

klorofenil)-2-morfolinopiridina-4-karboksamida. reaksi

diuapkan

dan

residu

reaksi

ditriturasi

Campuran

dengan

air.

Endapan yang dihasilkan dipisahkan, dicuci dengan larutan 25

natrium bikarbonat berair jenuh dan dikeringkan pada oven vakum.

Bahan

yang

diperoleh

dimurnikan

kromatografi kolom pada kolom pertukaran ion isolut

dari

Hengoed, 30

sebagai

International

Mid Glamorgan, eluen.

Maka

Sorbent

UK)

35

3,71

(m,

4H)

7,71

(d,

2H) ,

8,96

(s,

I

LImited,

menggunakan

senyawa

dengan rendemen 58%; S12ektrum NMR:

(kolom CBA

Technology

dengan

diperoleh

dengan

metanol

() ,493

judul

g)

(DMSOd6) 3,51 (m, 4H) ,

7,09

(d,

1H) , 7,23

(s,

1H) , 7,55

(d,

1H) ,

8,06

(s,

1H) , 8,27

(d,

1H) , 8,35

(d,

1H) ,

1H) ,

10,39

(s,

1H) ,

10,49

(s,

1H)

i

Spektrum

Massa: M+H+ 472.

[

. .. .. ..... .... ......

..

...

120

~-(3-amino-4-klorofenil)-2-morfolinopiridina-4-

karboksamida

yang

digunakan

sebagai

bahan

awal

dibuat

sebagai berikut:Larutan 5

[diperoleh asam

2-kloropiridina-4-karbonil

dengan

reaksi

oksalil

klorida

2-kloropiridina 4 karboksilat

secara

perlahan

ke

diaminoklorobenzena

dalam

(10

campuran

(2,85 g)

klorida (2,1

ml)

ml)

dan

ditambahkan

teraduk

dari

2,4

dan trietilamina (7 ml) dan

campuran reaksi diaduk pada temperatur lingkungan selama 10

16

jam.

eampuran

bikarbonat

dicuci

reaksi

berair

dikeringkan

jenuh,

sulfat

dan diuapkan.

dan

maka

dengan

larutan natrium dengan

Residu ditriturasi

magnesium

dengan metanol

~-[2-kloro-5-(2-kloropirid-4-

diperoleh

ilkarbonilamino)fenil] 2 kloropiridina 4 karboksamida 15

(1,46 g);

Spektrum NMR:

(DSMOd6)

7,56

(d,

1H),

7,72

(d,

1H),

(m,

(s,

8,10

(s,

1H), 8,63

(t,

7,87

2H),

7,98

2H),

2H); Spektrum Massa: M+H+ 421. Filtrat

dari

dimurnikan 20

dengan

pertukaran Sorbent

triturasi

ion

diuapkan

kromatografi

(kolom

sex

Technology Limited,

kolom

isolut

dari

Hengoed,

dan

residu

pada

kolom

International

Mid-Glamorgan,

UK)

dengan menggunakan campuran metanol dan larutan amonium hidroksida

berair

diperoleh 25

~-

6,87

1H), 7,94

(d,

99: 1

sebagai

eluen.

Maka

(3-amino-4-klorofenil)-2 kloropiridina-4

karboksamida (1,65 2H),

jenuh

1H),

g)i

Spektrum NMR:

7,15

(s, 1H), 8,58

(d,

(DMSOd6) 5,41 (br s,

1H), 7,33

(s,

(d, 1H), 10,37

1H), 7,82

(d,

(s, 1H); Spektrum

Massa: M+H+ 282. eampuran 30

karboksamida

N- (3 amino 4 klorofenil)-2-kloropiridina-4 (1,53 g)

dipanaskan sampai

dan morfolina

120 0 e

selama 16

(10 ml)

jam.

diaduk dan

eampuran reaksi

dituang ke dalam campuran es dan endapan yang dihasilkan dipisahkan, vakum. 35

padatan

dicuci dengan air dan dikeringkan dalam oven

Maka diperoleh bahan awal yang diperlukan berupa (1,62 g);

Spektrum NMR:

(DMSOd6)

3,51

(m,

4H),

LL

.

.,. .. .. .... .... .. .. •

•

... ..

...

It

121

3,72

(m,

4H) ,

1H) ,

7,15

(d,

5,36 1H) ,

1H) , 10,13 (s, 1H) 5

(br s, 7,20

2H) ,

(s,

6,86

1H) ,

(d,

7,33

1H) ,

(s,

7,08

(d,

1H) , 8,25

(d,

S£ektrum Massa: M+H+ 333.

i

Contoh 29 ~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil ] 6-[~-(3-dimetilaminopropil)-~-metilamino]piridina-3

karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 10

diuraikan

pada

Contoh

21,

6-kloro-N-(2 kloro-5-(2

morfolinopirid-4 ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 ~-(3-dimetilaminopropil)

karboksamida direaksikan dengan sehingga

N-metilamina rendemen 73%; 15

S12ektrum NMR:

(DMSOd6) (s,

(s,

6H) ,

2,21

(t,

2H) ,

3,07

(m,

2H) ,

3,71

(m,

4H) ,

6,96

(s,

1H) ,

7,5

(d,

1H) ,

1H) ,

(d,

(s,

8,72

senyawa

menghasilkan

1H),

(d, (d,

7,68

3H) ,

9,7

1H) , 1H) ,

(s,

dengan

1,67

(m,

2H) ,

3,51

(m,

4H) , 3,58

7,1

(d,

1H) ,

7,23

8,04

(m,

2H) ,

8,28

(s,

1H) ;

1H),

10,44

2,12

Spektrum Massa: M+H+ 552 dan 554. 20

Contoh 30 ~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4

ilkarbonilamino)fenil]

6-(4 dimetilaminobutilamino)piridina-3-karboksamida Dengan 25

diuraikan

memakai pada

prosedur

Contoh

yang

21,

analog

dengan

yang

6-kloro-N-(2-kloro-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 3 karboksamida

direaksikan dengan 4-dimetilaminobutilamina

sehingga menghasilkan senyawa judul dengan rendemen 61%;

30

1,49

(m,

4H) ,

S12ektrum NMR:

(DMSOd6)

(t,

2H) ,

3,51

(m,

4H) ,

3,71

(d,

1H) ,

7,23

(m,

2H) ,

7,5

(d,

1H) ,

7,68

(d,

1H) ,

7,89

(d,

1H) ,

8,06

(s,

1H) ,

8,27

(d,

1H) ,

8,64

(s,

1H) ,

6,94

(m,

4H) ,

2,09 6,49

(s, (d,

6H) , 1H) ,

2,19 7,1

(s, 1H) , 10,44 (s, 1H) ; Spektrum Massa: M+H+ 552 dan 554.

35

~

... ...

. . ...

..

..... 122

Contoh 31 ~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonil

2-kloro

amino)fenil]piridina-4-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 5

diuraikan pada Contoh 2, dipanaskan sampai karbonil

klorida

kecuali

bahwa jam,

80°C selama 5 direaksikan

campuran reaksi

2 -kloropiridina-4

dengan

N-(3-amino-4 sehingga

klorofenil)-2-morfolinapiridina-4-karboksamida

menghasilkan senyawa judul dengan rendemen 95%; .§£ektrum 10

NMR:

(DMSOd6)

3,53

(m,

4H) ,

3,75

(m,

4H) ,

7,11

(d,

1H) ,

7,27

(s,

1H) ,

7,56

(d,

1H) ,

7,73

(d,

1H) , 7,88

(d,

1H) ,

7,98

(s,

1H) ,

8,06

(s,

1H) , 8,26

(d,

1H) ,

(d,

1H) ,

8,64

10,53 (m, 2H) ; S£ektrum Massa: M+H+ 472. 15

Contoh 32 N-[2-kloro 5- (2-morfolinopirid-4 ilkarbonilamino)fenil] 2

[~-(3-dimetilaminopropil)-~-metilaminopiridina-4

karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 20

diuraikan

pada

Contoh

21,

2-kloro-~-

[2-kloro 5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida direaksikan dengan N-metilamina

sehingga menghasilkan senyawa

rendemen 46%; 25


S12ektrum NMR:

(DMSOd6)

judul

dengan

1,67

(m,

2H) ,

2,11

(s,

6H) ,

2,21

(m,

2H) , 3,04

(s,

3H) , 3,51

(m,

6H) , 3,71

(m,

4H) ,

6,97

(d,

1H),

7,09

(m,

2H) ,

7,23

(s,

1H) , 7,54

(d,

1H) ,

7,71

(d,

1H) ,

8,04

(s,

1H) ,

8,20

(d,

1H) , 8,27

(d,

1H)

10,13

I

(s,

1H) ,

10,47

(s,

1H) ; .§£ektrum Massa:

M+H+ 552. 30

Contoh 33 2-[~-(2-dimetilaminoetil)-~-metilamino] -~-[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida

&

. .. ...... ..... . ··· .... .. . ...., ...

123

Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

2-kloro-~-[2-metil-5-(2-

21,

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida direaksikan dengan 5

metilamino

sehingga

rendemen 44%: 3H) ,

(s,

3,65-3,72 IH) , 10

7,1

IH) , 8,19 IH)

i

(d,

menghasilkan

senyawa 2,17

judul (s,

dengan

6H) ,

2,19

(m,

4H) ,

S2ektrum NMR:

(DMSOd6)

(t,

3,05

(s,

3H) ,

6,75

(s,

IH) ,

6,94

(d,

IH) ,

7,02

(s,

7,24

(d,

2H) ,

7,58

(d,

IH) ,

7,78

(s,

2,4 (m,

N-(2-dimetilaminoetil)-~-

2H) ,

6H) , IH) ,

(d, IH) ,

8,26 (d, IH) , 9,96

3,5-3,54

(s, IH) , 10,28 (s,


Contoh 34 2 15

[~-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]

~-[2-metil

5

(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

21,

2-kloro-N-[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina 4 20

karboksamida direaksikan dengan N-metilamino

~-(3

dimetilaminopropil)

sehingga menghasilkan senyawa

judul

dengan

rendemen 56%; Spektrum Massa: M+H+ 532. Contoh 35 25

~-[2

kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]

2-morfolinopiridina-4-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

21,

N-[2-kloro-5 (2-kloropirid-4

ilkarbonilamino)fenil]-2-kloropiridina-4-karboksamida 30

direaksikan

dengan

morfolina

sehingga

menghasilkan

senyawa judul dengan rendemen 84%; S2ektrum NMR: 3,52

(m,

8H) ,

3,73

(m,

8HL

7,12

7,55

(d,

IH) ,

7,73

(d,

IH) ,

8,04

(m, (s,

2H) , IH) ,

(DMSOd6)

7,26

(d,

2H) ,

8,3

(m,

2H) ,

10,21 (s, IH) , 10,48 (s, IH); SEektrum Massa: M+H+ 523. 35

a

.....

. . ... .... .. .. .. ..... ... to.

•

•

~

~

•

.: •

124

Contoh 36 ~-[2-kloro-5-(2-piperidinopirid-4

ilkarbonilamino)fenil]

2-piperidinopiridina-4-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang 5

diuraikan

pada

Contoh

~-[2-kloro-5-(2-kloropirid-4-

21,

ilkarbonilamino)fenil] 2 kloropiridina-4-karboksamida dengan

direaksikan

sehingga

piperidina

menghasilkan (DMSOd6)

senyawa judul dengan rendemen 96%; S12ektrum NMR: 1,6 10

7,73

(m,

12H) ,

3,58

(m,

8H) ,

1H) ,

8,02

(s,

1H) ,

(d,

1H) , 10,44 (br s, 1H)

(m,

7,01

(m,

8,13

2H) , 2H) ,

(d,

7,24

10,09

1H) ,

(br s,

SEektrum Massa: M+H+ 519.

i

Contoh 37 ~-[2

15

kloro 5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]

2-(4 metilpiperazin-1-il)piridina-4-karboksamida Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

2-kloro-~-[2

21,

kloro-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida 20

direaksikan

dengan

~-metilpiperazina

sehingga menghasilkan senyawa judul dengan rendemen 69%; Spektrum NMR:

(DMSOd6)

2,21

(s,

3H) ,

2,4

(m,

4H) ,

(m,

8H) ,

3,71

(m,

4H) ,

7,09

(m,

2H) ,

7,25

(d,

2H) , 7,53

(d,

1H) , 7,71

(d,

1H) , 8,02

(s, 1H) , 10,48 (s, 1H)

i

(s, 1H) , 8,26

3,53

(t, 1H) , 10,19


25

Contoh 38 ~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid

4 ilkarbonilamino)fenil]

2-[4 (2-hidroksietil)piperazin-1-il]piridina-4 karboksamida 30

Dengan menggunakan prosedur yang analog dengan yang diuraikan

pada

Contoh

21,

2-kloro-~-

[2-kloro 5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-4 karboksamida piperazina 35

direaksikan sehingga

dengan

menghasilkan

rendemen 62%; Spektrum NMR:

N- (2-hidroksietil) senyawa

(DMSOd6)

2,45

judul (m,

8H),

dengan 3,53

lI-'

.. ..

. ... .

125

(m,

8H) ,

3,71

(m,

4H) ,

4,4

(t,

1H) ,

7,07

(t,

2H) ,

(d,

2H) ,

7,54

(d,

1H) ,

7,71

(d,

1H) ,

8,02

(s,

1H) , 8,26

(t,

2H) ,

10,19

(s,

1H) ,

10,47

(s,

1H) ;

7,25

Massa:

~ektrum

M+H+ 566. 5

Contoh 39

N-[5-(3-dimetilaminobenzamido) 2-metilfenilJkuinolina-6 karboksamida

Diisopropiletilamina (0,174 ml) ditambahkan ke dalam 10

campuran teraduk dari asam 3-morfolinobenzoat

(0,104 g),

N-(5-amino-2-metilfenil)kuinolina-6-karboksamida g),

2-(7-azabenzotriazol-1-il)-l,l,3,3-tetrametiluronium

heksa

(0,23

fluorofosfat(V}

campuran 15

(0,14

dihasilkan

yang

lingkungan

selama

16

jam.

g)

dan

DMF

(1

diaduk

pada

Campuran

reaksi

ml)

dan

temperatur dituang

ke

dalam air dan endapan yang dihasilkan dipisahkan, dicuci dengan

larutan

dalam

dikeringkan () ,216

judul 20

natrium

g) ;

oven

bikarbonat vakum.

berair

Maka

S12ektrum NMR:

jenuh

diperoleh 2,25

(DMSOd6)

dan

senyawa (s,

3H) ,

3,18

(m,

4H) ,

3,75

(m,

4H) ,

7,14

(d,

1H) , 7,25

(d,

1H) ,

7,36

(m,

2H) ,

7,44

(s,

1H) ,

7,62

(m,

2H) ,

7,86

(s,

1H) ,

8,13

(d,

1H) ,

8,52

(d,

1H) ,

8,65

(d,

1H) ,

8,65

(s,

1H) ,

9,0 (s, 1H) , 10,14 (m, 2H) i S2ektrum Massa: M+H+ 467. 25

Contoh 40 Komposisi farmasi Yang farmasi

berikut yang

ditentukan 30

di

menggambarkan

mewakili sini

dari

(bahan

bentuk-bentuk

penemuan

aktif

ini

disebut

sebagaimana

USenyawa

XU),

untuk penggunaan terapi atau pencegahan pada manusia: (a) Tablet I

35

dosis

mg/tablet

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..

100

Laktosa Ph.Eur ........................

182,75

Natrium Kroskarmelosa ................ .

12,0

a

... ... . .... . . . ...

"

.

126

(b) 5

Pasta pati jagung (5% b/v pasta)......

2,25

Magnesium stearat. ....... .......... ...

3,0

Tablet I I Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laktosa Ph.Eur ........................

10

(c)

15

(d) 20

(e) 25

mg/tablet 50 223,75

Natrium Kroskarmelosa.................

6,0

Pati jagung ..........................

15,0

Polivinilpirolidon (5% b/v pasta).....

2,25

Magnesium stearat.. ... ....... .... .....

3,0

Tablet I I I

mg/tablet

Senyawa X ..•..•.••...•.•.•.•••••..••••

1,0

Laktosa Ph.Eur ....................... .

93,25

Natrium Kroskarmelosa ................ .

4,0

Pasta pati jagung (5% b/v pasta)......

0,75

Magnesium stearat.....................

1,0

Kapsul

mg/tablet

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

Laktosa Ph.Eur........................

488,5

Magnesium .............................

1,5

Suntikan I

(50 gm/ml)

Senyawa X ...••...••.•..•.••.•.••.•••.•

5,0% b.v

Larutan natrium hidroksida 1M.........

15,0% b/v

Asam klorida 0,1 M (untuk mengatur pH sampai 7,6) Polietilena Glikol 400 . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Air untuk suntikan sampai 100% (f)

35

4,5% b/v

Suntikan I I

(10 gm/ml)

Senyawa X . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . • . . . . . •

1,0% b.v

Natrium fosfat BP .................... .

3,6% b/v

Larutan natrium hidroksida 0,1 M......

15,0% b/v

Li

... ... .... . ...,.. . ....

. ...

127

Air untuk suntikan sampai 100% (g)

5

Suntikan III

1 mg/ml, dibufer sid pH 6)

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0, 1 % b. v

Natrium fosfat BP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,26% b/v

Asam si trat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,38% b/v

Polietilena Glikol 400 ............... .

3,5% b/v

Air untuk suntikan sampai 100%

10

(h) Aerosol I

mg/ml

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10,0

Sorbitan trioleat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13,5

Triklorofluorometana . . . . . . . . . . . . . . . . . .

910,0

Diklorodifluorometana . . . . . . . . . . . . . . . . .

490,0

15

(i) Aerosol II

20

mg/ml

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,2

Sorbitan trio1eat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0,27

Trik1orof1uorometana . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70,0

Dik1orodifluorometana ................ .

280,0

Dik1orotetraf1uoroetana .............. . 1094,0

(j) Aerosol III

25

mg/ml

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2,5

Sorbitan trioleat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3,38

Trik1orof1uorometana . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67,S

Diklorodif1uorometana . . . . . . . . . . . . . . . . . 1086,0

Diklorotetraf1uoroetana . . . . . . . . . . . . . . .

30

(l) Sa1ep

Senyawa X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

191,6

m1

40 mg

Etanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 /11

Air . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 /11

1-Dodesilazasikloheptan-2-on . . . . . . . . . . 35

50 /11

Propi1ena glikol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . sampai 1 m1

Ot

.. . o.. .... . ....... ... .

•

128

Catatan Formulasi-formulasi

di

atas dapat

prosedur prosedur biasa yang dikenal farmasi. 5

dengan

Tablet-tablet cara biasa,

dapat

dosis

20

25

30

soya

enterik

menyediakan pelapis

dengan

dispenser

(h)

aerosol

dan zat zat pensuspensi sorbitan

lesitin

seperti

dapat

sorbitan

diganti

dengan

monooleat,

zat

pensuspensi

lain

seskuioleat,

polisorbat 80, poligliserol oleat atau asam

oleat.

15

dan

dilapis

Formulasi-formulasi aerosol

bersama

terukur standar,

trioleat 10

digunakan

baik dalam bidang

dapat

contohnya untuk

selulosa asetat ftalat. (k)

(a)-(c)

diperoleh dengan

sorbitan

0

. ... ........ ..... ....... ... .

129

Klaim

Suatu turunan amida Formula I

1.

(R2)p

o

f ----z(CH2)q-Q2

I

H 5

dimana R3 adalah alkil(Cl-6) atau halogenoi Q1 adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan

1,

hidroksi, 10

nitro,

2,

3

atau

substituen

karboksi,

karbamoil,

alkilenadioksi(Cl-3), [alkil(Cl-6)]amino, 15

karbamoil(Cl-6), (C2-6),

siano-alkil(Cl-6),

I

I

di-[alkil(C1 alkoksi

karboksi-alkoksi(C1 6)

I

sianoalkoksi

karbamoil-alkoksi(Cl 6)

6)]karbamoil-alkoksi(Cl-6) , alkilamino(Cl-6) alkoksi(C2-6)

I

hidroksi

I

alkoksi(Cl-6)-alkoksi(C2-6)

alkilkarbamoil(Cl-6)-alkoksi(C1 6)

~

N,N-di-[alkil(Cl-6))

halogeno-alkoksi(C2-6)

karbonil(Cl-6)-alkoksi(Cl-6), 30

N

amino


alkilkarbamoil(Cl-6)-alkil(Cl-6),

alkoksi(Cl-6),

alkanoil


karbonil(Cl-6)-alkil(Cl-6)

I

N-alkil



karbamoil-alkil(Cl-6)

di

~-alkil(Cl-6)-alkanasulfonil

alkoksi(Cl-6)-alkil(Cl-6),

alkoksi(C2 6)

alkilsulfinil

N,N-di-[alkil(Cl-6)]sulfamoil,

6)]amino-alkil(Cl-6),

25

alkoksi(Cl-6) ,



alkil(Cl-6),

alkil (Cl-6),

N,N-di-[1-6C)alkil]karbamoil,

alkanasulfonilamino(Cl-6),

20

merkapto,


alkilsulfamoil(Cl-6),

dari

alkilamino(Cl-6),

alkanoiloksi(C2-6),

amino(Cl 6),

formil,

alkiltio(C1 6),


dipilih

siano,

alkunil(C2-6) ,

alkenil(C2-6) , (C1 6),

yang

trifluorometil,

halogeno,

amino,

4

I

~

N,N-di-[alkil(C1 amino-alkoksi(C2-6),

I

di-[alkil(Cl-6))amino

r~

...

.. . ...., ...... ..... 130

alkoksi(C2-6),

halogeno-alkilamino(C2-6),

alkilamino(C2-6),

hidroksi

alkoksi(Cl-6)-alkilamino(C2-6),

alkilamino(Cl 6),


alkoksikarbonil(Cl-6) alkilamino(Cl-6), 5

alkilamino(Cl-6)-alkilamino(C2

di- [alkil(Cl 6)]amino-alkilamino(C2-6),

6)-halogeno-alkilamino(Cl-6), 10

~

alkilamino(C2-6), amino(C2-6),

alkil(Cl-6)-alkoksi(Cl-6)-alkil

~-alkil(Cl-6)-siano-alkilamino(Cl-6),

~-alkil(Cl-6)

alkoksikarbonil(Cl 6)-alkilamino(Cl-6),

N-alkil(Cl-6)

~-alkil(Cl

karbamoil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6), amino alkilamino(C2 6) alkilamino(C2 6), alkilamino(C2-6),

~-alkil(Cl-6)-N,N-di ~-alkil(Cl-6)

~-alkil(Cl-6)-di-[alkil(Cl-6)]amino


alkanoilamino(C2-6},

alkanoilamino(C2-6), (C2-6),


N,N-di-[alkil(C16)]karbamoil-alkanoilamino

alkanoilamino(C2-6), ariloksi,

aril,

aroilamino,

arilamino,

6),

-arilamino,

heteroaril,

N-arilsulfamoil,

aril aril

heteroaril-alkil(Cl-6),

heteroaril alkoksi(Cl-6),

~-alkil(Cl-6)-heteroarilamino,


aril-alkoksi(Cl-6),

N-alkil(Cl-6)-aril-alkilamino(Cl-6),

alkanoilamino(C2-6), arilamino,

~-alkil(Cl-6)

arilsulfonilamino,

heteroariloksi,

alkilamino(Cl-6)

di [alkil (Cl-6)]amino-alkanoil aril-alkil(Cl-6),


karbamoil

~-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkanoil


amino(C2-6),

hidroksi

alkoksi(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6}

alkoksikarbonil(Cl 6)-alkanoilamino(C2-6), amino (C2-6) ,

6)-~-alkil


I

siano-alkanoilamino(C2-6) ,

25

~

alkil(Cl-6)-karboksi alkilamino(Cl-6),

[alkil(Cl-6)]karbamoil-alkilamino(Cl-6),

20

N-alkil(Cl

N-alkil(Cl-6)-hidroksi

karbamoil-alkilamino(Cl 6), 15

6)-alkilamino(Cl

N,N-di- [alkil(Cl 6)]karbamoil-alkilamino(Cl-6),

amino-alkilamino(C2-6), 6),

karbamoil

~-alkilkarbamoil(Cl

alkilamino(Cl-6), 6),

siano

hetero heteroaril

~-alkil(Cl-6)-heteroaril-alkilamino(Cl



N-

Ct·

.... .. . .. . ...

. .. ...... .... ...

.~.

131

heteroarilsulfamoil, heterosiklil,

heteroaril-alkanoilamino(C2-6),

heterosiklil alkil (Cl-6),

heterosiklil-alkoksi(Cl-6),

heterosiklilamino,

alkil(Cl-6)-heterosiklilamino, 5

heterosikliloksi, N-

heterosiklil aIkiIamino

~-aIkil(Cl-6)-heterosiklilalkilamino(Cl-6),

(Cl-6),

heterosiklilkarbonilamino,


heterosiklilsulfamoil

heterosiklil-alkanoilamino(C2

6),

dan

N

dan dimana substituen substituen apapun pada Ql yang

didefinisikan di sini sebelumnya yang terdiri dari suatu 10

gugus CH2

yang ditempelkan ke 2 atom karbon atau suatu

gugus

yang ditempelkan ke suatu atom karbon secara

CH3

bebas pilih dapat mempunyai hubungan dengan setiap gugus CH2 atau CH3 tersebut, suatu substituen yang dipilih dari hidroksi, 15

amino,

aIkoksi(Cl-6),

[aIkil(Cl-6)]amino aril,

heteroaril

dan

aIkiIamino(Cl-6),

heterosiklil;

atau

heterosiklil

dan

dimana

manapun

di gugus

dalam suatu

substituen pada Ql secara bebas pilih dapat menghasilkan 1

atau

2

substituen

halogeno, 20

yang

aIkil(C16),

aIkoksikarbonil(Cl-6) ,

hidroksi,

aIkoksi(Cl-6),

karboksi,

aIkanoil(C2-6) ,

di-[aIkil(Cl-6)]amino,

hidroksi-alkil (Cl-6), aIkil(Cl-6), 25

dari

~-aIkiIkarbamoil(Cl-6)

[aIkil(Cl 6)]karbamoil, amino(Cl-6),

dipilih

,

N,N, -di

amino,

haIogeno-alkil(Cl-6),

alkoksi (Cl-6) -aIkil (Cl 6),

amino-alkil(Cl-6),

aIkil siano

aIkiIamino(Cl-6)-alkil

(Cl-6), di-[aIkil(Cl-6)]amino-alkil(Cl 6), aril dan aril aIkil (Cl-6) ;

R2

adalah

merkapto,

hidroksi, nitro,

aIkil (Cl 6), 30

halogeno,

amino,

trifIuorometil,

karboksi,

aIkenil (C2-6),

siano,

aIkoksikarbonil(Cl-6),

aIkunil (C2-6),

alkoksi (Cl-6) ,

aIkiIamino(Cl-6) atau di [aIkil(Cl-6)]aminoi p adalah 0, 1 atau 2; q adalah 0, I, 2, 3 atau 4; dan Q2 adalah aril, ~-aIkil(Cl-6)

35

aril-aIkoksi(Cl 6),

arilamino,

ariloksi,

aril-aIkiIamino(Cl-6),

(Cl- 6) aril-aIkiIamino (Cl 6),

aroilamino,

arilamino, N-aIkil

arilsuIfonil

~

.. .. .....

. . . . . .. . ..

.. ..

•

•

'Ii"

•

132

amino,

N-arilsulfamoil,

sikloalkil,

heteroaril,

alkoksi(Cl-6), arilamino, 5

aril-alkanoilamino(C2-6) , heteroariloksi,

~-alkil(Cl-6)-hetero-

heteroarilamino,


heteroaril-alkilamino(Cl-6) ,


heteroaril alkanoilamino(C2-6), amino, 10

N-alkil(C16)-heterosiklilamino,

heterosiklil

N-alkil(Cl-6) heterosiklil alkilamino


sulfonilamino,

~-heterosiklilsulfamoil

alkanoilamino(C2-6) pilih dengan 1, 2, hidroksi,

dan

halogeno,

amino,

karboksi,

disubstitusi

karbamoil,

formil,

N,N-di- [alkil(Cl-6)]sulfamoil,

alkanoil

~-alkilsulfamoil(Cl

6),

alkanasulfonilamino(Cl-6),

alkil (Cl 6),

hidroksi alkil (Cl-6) ,

alkil(Cl 6),

siano-alkil(Cl-6),

halogeno alkoksi (Cl-6) amino-alkil(Cl-6),

alkilamino(C1 6)-alkil(Cl-6),


alkil (Cl-6),

karboksi-alkil (Cl-6),

alkoksikarbonil (Cl-6)

alkil(Cl 6),


6) alkil(Cl-6), 6),

halogeno-alkoksi(C2-6),

karboksi alkoksi(Cl-6), 6),

hidroksi alkoksi(C2-6), siano alkoksi(Cl-6),

alkoksikarbonil(Cl-6) alkoksi(Cl

karbamoil alkoksi(Cl-6),

alkoksi(Cl-6),

~-alkilkarbamoil(Cl-

N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil-alkil(Cl

alkoksi(Cl-6)-alkoksi(C2-6),

35

di-[alkil(Cl

N-alkilkarbamoil(Cl-6),

N-alkil(Cl-6)-alkanasulfonilamino(Cl-6),

30

alkil (C1 6),

alkanoil(C2-6),


merkapto,

alkilsulfinil (C1

alkilamino(C1 6),


25

bebas

alkoksi(Cl-6),

alkiltio (Cl-6) ,


oksi(C2-6),

secara

siano,

alkunil(C2-6),


6)]amino,

atau heterosiklil

trifluorometil,

alkilenadioksi (C2 6), 20

Q2

heterosiklil

3 atau 4 substituen yang dipilih dari

alkenil(C2 6), 6),

hetero

heterosiklil

alkilamino(Cl-6) ,

nitro,

heterosiklil,

heterosiklil-alkoksi(Cl-6),

(Cl-6) ,

15

N-alkil(Cl-6)


heteroarilsulfonilamino, sikliloksi,

heteroaril

~-alkilkarbamoil(Cl-6)-

N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil-alkoksi(Cl-,

~

... . . '"

... ... .... ...

,.

.,

133

6),

amino alkoksi(C2-6),

di-(alkil(Cl-6)]amino-alkoksi(C2-6},

halogeno-alkilamino

(C2-6),

alkoksi(Cl-6)-alkil


amino(C2-6), 5


siano-alkilamino(Cl-6},

amino (Cl-6) ,

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6), ~-alkilkarbamoil(Cl-6}

karbamoil-alkilamino(Cl-6}, alkilamino(Cl-6), amino (Cl-6) ,

N,N-di (alkil(Cl-6)]karbamoil alkil


alkilamino(C2-6), 10

6),

alkilamino(C16)

di-(alkil(Cl-6}]amino alkilamino(C2

N-alkil(Cl-6}-halogeno-alkilamino(Cl-6}

6)-hidroksi-alkilamino(C2-6) 6)-alkilamino(C2-6) 6},

karboksi-alkil

~-alkil(Cl-6)-siano-alkilamino(Cl

I

N-alkil(Cl 6}-karboksi-alkilamino(Cl 6)


amino alkilamino(C2-6},

~-alkil(Cl-6)-di-

[alkil(Cl-6)]amino




alkoksikarbonil(Cl-6)-alkanoilamino(C2-6}, alkanoilamino(C2-6}, amino(C2-6}, amino(C2-6),

ariloksi, 30

N,N-di-[alkil(Cl-6)]karbamoil-alkanoil amino-alkanoilamino(C2-6), aril,

arilamino,

35

aril alkoksi(Cl-6),

~-alkil(Cl-6)-aril-(1

alkanoilamino(C2-6), amino,

I

N-alkil(Cl-6) -arilamino,

arilsulfonilamino,

heteroariloksi,

alkilamino(Cl-6)

di-[alkil(Cl-6)]amino alkanoil aril-alkil(Cl-6)

alkilamino(Cl-6), aroilamino,

karbamoil

N-alkilkarbamoil(Cl-6)-alkanoil

alkanoilamino(C2 6}, amino(C2-6),

hidroksi

alkoksi(Cl-6) alkanoilamino(C2 6),

siano-alkanoilamino(C2-6),

25

~-alkil(Cl-6)

~-alkil(Cl-6)

[alkil(Cl-6)]karbamoil-alkilamino(Cl-6),

alkilamino(C2 6),

~-alkil(Cl

~-alkil(Cl-6)-N,N-di

karbamoil(Cl-6) alkilamino(Cl-6},

20

I

~-alkil(Cl-6}-~-alkil


alkilamino(C2-6},

~-alkil(Cl

~-alkil(Cl-6}-alkoksi(Cl

I

6)-alkoksikarbonil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6), 15

I

heteroaril,

aril

6C)alkilamino,

~-arilsulfamoil,

aril

heteroaril-alkil(Cl-6) ,

heteroaril-alkoksi(Cl-6) ,

N-alkil(Cl-6)-heteroarilamino,

heteroaril heteroaril

alkilamino(Cl-6), N-alkil(Cl-6)-heteroaril-alkilamino(Cl ~

• •

. •

'It.

4'

•

... ...

.... ..

.

••

...

•

•

•

•

134

6),


heteroarilsulfamoil, heterosiklil,


heteroaril-alkanoilamino(C2-6) ,

heterosiklil-alkil(Cl-6),

hereosiklil (1-6)C)alkoksi, 5

heterosikliloksi,

heterosiklilamino,

alkil(Cl-6)-heterosiklilamino, (Cl-6),

N

N

heterosiklil-alkilamino

N-alkil(Cl-6)-heterosiklil-alkilamino(Cl 6),



heterosiklilsulfamoil

heterosiklil-alkanoilamino(C2

dan

N

6) ,

10

dan

dimana

setiap

substituen

didefinisikan disini

apapun

pada

Q2

yang

sebelumnya yang terdiri dari suatu

gugus CH2 yang di tempelkan ke 2 atom karbon atau suatu

15

gugus

CH3

bebas

pilih

atau

CH3

yang di tempelkan ke suatu atom karbon secara dapat

berhubungan

tersebut,

hidroksi,

amino,

suatu

dengan

substi tuen

alkoksi(Cl-6),

setiap yang

gugus

CH2

dipil ih dari

alkilamino(Cl-6),

di

[alkil(Cl-6)]amino dan heterosiklil; dan

dimana

gugus

aril,

heteroaril

atau

heterosiklil

manapun dalam suatu substituen pada Q2 secara bebas pilih 20

dapat menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi,

halogeno, alkil(Cl-6), alkoksi(Cl 6), karboksi,


N-alkilkarbamoil(Cl-6),

[alkil(Cl-6)]karbamoil, alkilamino(Cl-6), 25

N,N-di

alkanoil(C2-6),


alkil (Cl 6),


alkil(Cl-6) ,

siano-alkil(Cl-6) ,

alkilamino(Cl-6)-alkil(Cl-6) ,

amino, halogeno

alkoksi (Cl-6) amino-alkil(Cl-6) ,


alkil(Cl-6), aril dan aril-alkil(Cl-6); atau suatu garam yang dapat diterima secara farmasi 30

atau

ester senyawa tersebut yang dapat dibelah secara in vivo; dengan pengecualian

N-[5-(3-sikloheksilpropionamido) 2

metilfenil]piridina-3-karboksamida

dan

N-[5-(3 siklo

heksilpropionamido)-2-metilfenil]piridina-4-karboksamida, N-[5-(1-pirolilkarboksamido)-2-metilfenil]pirol-l 35

karboksamida,

Q

.... ...

...

...

..... ....

.

.... ...

135

N-[5-(3 t 5-dimetilpirazol-1-ilkarboksamido)-2-metilfenil] 3 t 5 dimetilpirazol-1-karboksamida t ~

[5-(4 benzil-3 t 5-dimetilpirazol 1 ilkarboksamido)-2

metilfenil] 4-benzil 3 5 dimetilpirazol-1-karboksamida t t

5

N-[5-(1-imidazolilkarboksamido)-2-metilfenil]imidazol 1

karboksamida dan

~-[5-(lt2t4-triazol-1-ilkarboksamido)-2-metilfenil]-

1 t 2 t 4 triazol-1-karboksamida adalah tidak termasuk.

Suatu turunan amida Formula I menurut klaim 1

2.

10

dimana R3 adalah metil t etil t kloro atau bromo; Q1

adalah

imidazolil t

pirazolil t

piridazinilt 15

indolil t

tienil t

furil t

tiazolil t

isotiazolil t

pirazinil t

pirimidinilt

benzotienil t

isoksazolil t

oksazolil t

benzofuranil t

benzoksazolil t

benzotiazolil t

indazolil t

isokuinolil t

kuinazolinil t

piridil t

benzimidazolil t

benzofurazanil t

kuinolil t

kuinoksalinil

atau

naftiridinil yang secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen yang dipilih dari hidroksi t 20

fluoro t

kloro t

trifluorometil t siano t metil t etil, metoksi dan etoksi; p adalah 0; q adalah 0; dan Q2

adalah

yang 25

fenil

yang

menghasilkan

dipilih

dari

trifluorometil t

siano t

etoksi t

1

atau

hidroksi t amino t

metilenadioksi,

metil t

2

substituen

fluoro t

kloro t

etil,

metoksi t

metilamino t

etilamino t

dimetilamino t dietilamino t asetil t propionil t klorometil t metoksimetil t 2-metoksietil, metilaminometil t etilaminometil t 30

kloroetoksi t

dimetilaminometil t 3-kloropropoksi t

hidroksipropoksi t metoksipropoksi t karboksimetoksi t metoksi, 35

dietilaminometil t 2-hidroksietoksi t

2-metoksietoksi t

2-etoksietoksi t

3-etoksipropoksi t

aminopropoksi,

2-metilaminoetoksi,

3 3

sianometoksi,


ters-butoksikarbonilmetoksi t

2

etoksikarbonil

2-aminoetoksi,

2-etilaminoetoksi t

3 3

~

. . ...• •

•

.

to

....

••

'*...

...

••

..

"'.

..

III

•

136

rnetilarninopropoksi, etoksi,

3-etilarninopropoksi,

2 dietilaminoetoksi,

5

etilarnino,

2-dirnetilarninoetilamino,

2-dietilarnino

etilarnino,

N-(2-kloroetil)-N-rnetilarnino,

N-(2-hidroksi

~-(2 rnetoksietil)-~-rnetilarnino,

~-(2-rnetilaminoetil)-~-rnetilamino,

~-(2-dirnetilarninotil)

~-(3-aminopropil)-~-metilarnino,

N metilarnino,

~

rnetilarninopropil)-N-metilamino, dietilarninopropil)-N-rnetilamino,

(3-etilarninopropil}-N fenil,

~-(3-

benzil,

benziloksi,

2 -piridilrnetoksi, 2 - (irnidazol-l il) etoksi, 3 piperidino, pirolidin-l-il, (imidazol-l il)propoksi, 4-rnetilpiperazin-l-il,

piperazin-l-il,

rnorfolino,

pirolidin-l-ilmetil,

asetilpiperazin-l-il,

rnetilpiperazin l-ilrnetil, piperidin-4 iloksi, piperidinoetoksi, etoksi,

4

4-asetilpiperazin-l-ilrnetil,

l-rnetilpiperidin-4-iloksi,

(pirolidin-l il)etoksi,

2

3-(pirolidin-l-il)propoksi,


3-rnorfolinopropoksi,

piperazin-l-ilpropoksi,

4

piperidino


rnorfolinornetil,

metil,

25

N-(3

~-(3-dirnetilarninopropil)-N-metilarnino,

rnetilarnino,

20

~-(2-

N-(2-arninoetil)-N-rnetilarnino,

etoksietil)-N-rnetilarnino,

15

2

2-etilamino

2-metilarninoetilarnino,

aminoetilarnino,

3

2-hidroksi

2-etoksietilamino,

2-rnetoksietilamino,

etil)-N-rnetilarnino, 10

3-dirnetilarninopropoksi,

2-kloroetilarnino,

dietilarninopropoksi, etilarnino,

2 dirnetilarnino

2

2-rnorfolino

2-piperazin-l-iletoksi,

3

2 (4-rnetilpiperazin-l-il)etoksi,

3 (4-rnetilpiperazin-l il)propoksi,

2 (4-asetilpiperazin

l-il)etoksi dan 3-(4-asetilpiperazin-l-il)propoksi, atau

Q2

adalah

isotiazolil, 30

oksazolil,

piridil,

isoksazolil,

benzofuranil,

tiazolil, benzotienil,

benzotiazolil, kuinolil, kuinazolinil, kuinoksalinil atau l,8-naftiridinil secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen

yang

dipilih

dari

hidroksi,

fluoro,

kloro,

trifluorometil, siano, rnetil, etil, rnetoksi dan etoksii atau suatu garamnya yang dapat diterirna secara farrnasi. 35

a

..

. ......

... 137

3.


dimana Q1 dipilih

disubstitusi dari

menurut klaim 1

oleh suatu substituen basa yang

substituen-substituen

Q1

untuk

yang

didefinisikan pada klaim 1. 5

4. dimana

Suatu turunan amida Formula I menurut klaim 1 Q1

dipilih

disubstitusi dari

didefinisikan 10

oleh suatu substituen basa yang

substituen-substituen pada

klaim

1

dan

Q2

Q1

yang

suatu

gugus

untuk adalah

fenil atau heteroaril seperti didefinisikan pada klaim 1 yang juga menghasilkan substituen basa yang dipilih dari substituen untuk Q1 seperti yang didefinisikan pada klaim 1.

Suatu turunan amida Formula I menurut klaim 1

5.

15

dimana R3 adalah metil, etil, kloro atau bromoi Q1

20

adalah

2,

3-

atau

substituen

basa

etilamino,

dimetilamino,

etilaminometil, aminoetoksi,

yang

propoksi,

amino,

4-aminobutilamino,


dietilaminometil,

propil)-N-metilamino, piperazin 1 ill il,

35

morfolinometil,

2-amino

2-dietilaminoetilamino, 4-dimetilaminobutilamino,

2

3 N-(2

~-(3-dimetilamino

2-piridilmetil,

4-piridil,

4-asetipiperazin-1 il,

3

2-amino-2-metilpropil

piperidino,

4 metilpiperazin-1-il,

homopiperazin-1-il,

3-etilamino


pirolidin 1-il,

2 2

2-dietilaminoetoksi,

dimetilaminoetil)-~-metilamino,

piridilmetoksi,

metilaminometil,

2-metilaminoetoksi,

3-aminopropilamino,

1

metilamino,

3-dietilaminopropoksi,

dimetilaminoetilamino,

30

menghasilkan



etilamino,

dari

dietilamino,

3-aminopropoksi,

dimetilaminopropoksi, amino,

dipilih

yang

dimetilaminometil,

etilaminoetoksi,

25

4-piridil

morfolino,

4 etilpiperazin-1

homopiperazin-1-il,

pirolidin-1-ilmetil,

piperazin-1-ilmetil,

2

4 metil

piperidinometil,

4-metilpiperazin-1

li

.. . . .

.. . ....

.. .. 138

ilmetil,

4-asetilpiperazin-I-ilmetil,

etil)piperazin I-iI, piperidin-4-iloksi, I ilpropoksi, 5

iletoksi,

piperidin-4-iloksi, 2-pirolidin-1 iletoksi,

2-piperidinoetoksi,

2-morfolinoetoksi,


10

iletilamino, etilamino,

2-pirolidin-l


2-piperazin-I-iletilamino,

pirolidin-2-il)etilamino,

propilamino,

3-amino-2-hidroksipropoksi,

2-hidroksi-3

3-dimetilamino-2-hidroksipropoksi,

3

2-hidroksi-3-metilamino

3-dimetilamino-2-hidroksipropilamino,

3

[~-

{3-dimetil-aminopropil)-N-metilamino] 2-hidroksipropoksi, piperidinopropoksi,

2-hidroksi-3

2-hidroksi 3-morfolinopropoksi,

hidroksi-3 pirolidin-I ilpropilamino, piperidinopropilamino,

2

2-hidroksi-3

2-hidroksi-3-morfolinopropilamino,

3-[~-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroksi-

2 aminoetilaminometil,

3 aminopropilamino

2-metilaminoetilaminometil,

3-metilaminopropil

propilamino, metil,

aminometil,

2 dimetilaminoetilaminometil,

propilaminometil,

2-morfolinoetil

3-morfolinopropilaminometil,

iletilaminometil,

2-piperazin-l

3 -piperazin-I- ilpropilaminometil,

metilpiperazin-I-il)etilaminometil piperazin-I-il)propilaminometil,

3

2-piperidinoetilamino

3 piperidinopropilaminometil,

aminometil,

3-dimetilamino

2-pirolidin-I-iletilaminometil,

pirolidin-I-ilpropilaminometil, metil,

35

2 {I-metil

3 (l-metilpirolidin-2 il)

2-hidroksi-3 pirolidin-I ilpropoksi,

30

3

2-(4-metilpiperazin-I-il)etil

amino-2 hidroksipropilamino,

25

2-morfolino

3-(4-metilpiperazin-1 il)propilamino,

metilaminopropoksi,

2-(4

3-(4-acetilpiperazin-l


propilamino,

20

2-(4-metilpiperazin

3-pirolidin-I-ilpropilamino,

piperazin-I-ilpropilamino, 15

2-piperazin-l


3-piperidinopropilamino, amino,

3-pirolidin

3 (4-metilpiperazin-I-il)-propoksi,

acetilpiperazin-I-il)etoksi, il)propoksi,

I-metil


3-piperazin-I-ilpropoksi,

I-il)etoksi,

4-(2-hidroksi

dan dan

dimana

2 - (4

3-(4-metil QI

dapat

6~

..

. .. . .

139

secara bebas pilih menghasilkan 1 substituen selanjutnya yang

dipilih

dari

hidroksi,

fluoro,

kloro,

trifluorometil, siano, metil, etil, metoksi, dan etoksii p adalah Oi 5

q adalah 0; dan

Q2

adalah

fenil,

5 isoksazolil

at au

3-

atau

4-piridil

yang secara bebas pilih menghasilkan 1 atau 2 substituen

yang

dipilih

dari

trifluorometil, 10

etoksi,

siano,

amino,

metilamino,

metilaminometil, aminopropoksi, etilamino,

4-piridil,

ilmetil, 25

30

iletilamino,

4-metilpiperazin-l

il)propilaminoi

3-pirolidin-l 2-piperazin-l


3-piperidinopropilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, dan

2

2-(4-metilpiperazin


piperazin-l-il)etilamino farmasi.

piperidinometil,

3 (4-metilpiperazin-l-il)propoksi,

morfolinoetilamino, etilamino,

35

4-metilhomo

3 morfolinopropoksi,

pirolidin-l-iletilamino,

4

4-asetil

3 piperidinopropoksi,

3-piperazin-l-ilpropoksi,

l-il)etoksi,

~-(2-

pirolidin-l


2-piperidinoetoksi,

3

piperazin-l-il,


morfolinoetoksi, iletoksi,

2-piridilmetoksi,

2-pirolidin-l-iletoksi,

ilpropoksi,

3


pirolidin-l ilmetil,

morfolinometil,

2-amino

4-aminobutilamino,

homopiperazin-l-il,

piperazin-l-il,

3


piperidino,

piperazin-l-il,

2-aminoetoksi,


dimetilaminoetil)-N-metilamino,

metilpiperazin-l iI,

metoksi,



20

kloro,

aminometil,

3 dimetilaminopropoksi,

3-aminopropilamino,

morfolino,

etil,

dimetilamino,

metilaminopropilamino,

iI,

metil,

2-metilaminoetoksi,

N metilamino,

fluoro,

dimetilaminometil,

2-dimetilaminoetoksi, 15

hidroksi,

2

2

2-piperidino 2-piperazin-l 2 (4-metil

3-(4-metilpiperazin-l

atau suatu garamnya yang diterima secara

~

.. ..... .. .. .. . .... ...

140

6.


menurut klaim 1

dimana R3 adalah metil atau kloro; Q1 5

adalah

3-piridil

4-piridil

suatu substituen yang dipilih dari aminopropiamino, butilamino,

10

atau

yang

menghasilkan

2-aminoetilamino,

2 amino-2-metilpropilamino,

3 metilaminopropilamino,

3

4-amino

2-dimetilamino-etil

amino,

2 dietilaminoetilamino,

3-dimetilamino-propil

amino,


~-(2-dimetil-aminoetil)-

N-metilamino,


pirolidin-1-il, morfolino, piperidino, piperazin-1-il, 4

15

metilpiperazin-1-il,

4-etilpiperazin-1-il,

etil)piperazin-1-il,

4-metilhomopiperazin-1-il,

piperidin-4-ilamino,

2-pirolidin-iletilamino,

-ilpropilamino, amino,


2-pepiridinoetilamino,

piperazin 1-iletilamino,

20

1-benzil

3-pirolidin

3-morfolinopropil

3-piperidinopropilamino, 2

3-piperazin-1 ilpropilamino,

(4-metilpiperazin-1-il)-etilamino, il)propilamino,

4-{2-hidroksi

2

3-(4-metilpiperazin-1

2-(1-metilpirolidin-2-il)etilamino,

metilpirolidin-2-il)propilamino atau

3-(1

3-amino-2-hidroksi

propilamino; p adalah 0; q adalah 0; dan Q2 25

adalah

fenil

substituen

yang

atau 4-piridil yang menghasilkan suatu dipilih

dari

pirolidin-1-il,

morfolino

dan piperidino; atau suatu garamnya yang dapat diterima secara farmasi. 7. 30

Turunan amida Formula I menurut klaim 1 dimana

R3 adalah metil atau kloro; Q1

adalah

3-piridil

at au

4-piridil

suatu substituen yang dipilih dari aminopropilamino,

35

yang

menghasilkan

2-aminoetilamino,


3

4 amino

butilamino,


2-dimetilamino

etilamino,


3-dimetilamino-

6

.. ... ...

. ....

..... ........ . 141

propilamino,


aminoetil)-N-metilamino, metilamino,

5

iI,

morfolino,

4 -metilpiperazin-l- iI,

4 {2-hidroksietil)piperazin-l-il,

piperidino,

4 -etilpiperazin-l homopiperazin-l-il,

4-metilhomopiperazin-l-il,


2 pirolidin-l-iletilamino,



10

~-{3-dimetilaminopropil)-N-

pirolidin-l-il,

piperazin-l- iI,

N-{2-dimetil


2

piperidinoetilamino,

3-piperidinopropilamino,

2

piperazin-l-iletilamino,

3-piperazin-l-ilpropilamino,

2

{4-metilpiperazin-l-il)etilamino, il)propilamino,

3 {4-metilpiperazin-l

2- {1-metilpirolidin-2-il)etilamino,

metilpirolidin-2-il)propilamino

atau

3- {l

3-amino 2-hidroksi

propilaminoj 15

p adalah 0; q adalah OJ dan Q2

adalah

substituen

fenil yang

atau

4 -piridil

dipilih

dari

yang menghasilkan suatu

pirolidin-l-il,

morfolino

dan piperidino dan yang secara bebas pil ih menghasilkan 20

suatu substituen berikutnya yang dipilih dari fluoro dan trifluorometil; atau suatu garamnya yang dapat diterima secara farmasi. 8.

25


menurut klaim 1

yang dipilih dari: 6-[~-{2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]-~-[2-metil-5-{2-

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida, 6-(2 30

amino-2-metilpropilamino)-~-[2-metil-5

{2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida, 6-{2-dietilaminoetilamino)-~-[2-metil-5(2-morfolinopirid-

4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida,

(}

... . .. ... ... . .... .. . . .... ..... 142

6-(3-dimetilaminopropilamino)-~-[2-metil-5-(2

morfolinopirid 4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida,

6-[2 5

(1-metilpirolidin-2-il)etilamino]-~-[2-metil-5-(2

morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3 karboksamida, 6

(3-morfolinopropilamino)-~-[2-metil-5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida, 6 10

(4-dimetilaminobutilamino)-~-[2-metil

5-(2-morfolino

pirid-4-ilkarbonilamino)fenil]piridina-3-karboksamida, 2-(4

metilpiperazin-l-il)-~-[2-metil

5-(2-morfolinopirid

4-ilkarbonilamino)fenil]-piridina 4-karboksamida, 2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]

~-[2-metil-5-(2


karboksamidai 6-(3-morfolinopropilamino)-~-

[2-metil 5(3 fluoro-5

morfolinobenzamido)fenil]-piridina-3-karboksamida, 6-(4-metilpiperazin-l-il)-~-

[2-metil-5-(3 fluoro-5

morfolinobenzamido)fenil]-piridina-3-karboksamida, 20

6-(4-etilpiperazin-l-il)-~-(2-metil-5-(2-morfolinopirid

4-ilkarbonilamino)fenil]-piridina-3-karboksamida, ~-[2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil]

2-(4-metilpiperazin-l-il)piridina-4-karboksamida dan N- [2-kloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilkarbonilamino)fenil] 25

2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]piridina-4 karboksamida atau suatu garamnya yang dapat diterima secara farmasi. 9.

30

Suatu

Formula

I,

farmasi

atau

proses

pembuatan

suatu

atau suatu garam yang dapat ester

yang

dapat

dibelah

turunan

amida

diterima secara secara

in

vivo

darinya, menurut klaim 1 yang terdiri dari: (a)

mereaksikan suatu anilina Formula II

a

•

. •

••

. ..... ..... ••

i

•

•

143

QI-{O R3

(R2)p

H/N~ NH2

II

dengan suatu asam Formula III atau suatu turunannya yang reaktif, 5

H02C -

di

bawah

kondisi-kondisi

standar, 10

III

(CH2)q __ Q2

dimana

pembentukan

gugus-gugus

variabel

ikatan

amida

seperti

yang

didefinisikan pada klaim 1 dan dimana setiap gugus fungsi diproteksi jika diperlukan, dan: (i) menghilangkan gugus-gugus proteksi manapunj dan (ii) dapat

15

membentuk secara bebas pilih suatu garam yang

diterima

secara

farmasi

atau

ester

yang

dapat

atau

suatu

dibelah secara in vivoj (b)

mereaksikan

suatu

asam

Formula

V,

turunannya yang diaktifkan,

o

Ql~-

~O-H

20

V

dengan anilina Formula VII

CR2)p H2N

o di

bawah

standar,

/H

N,

VII

'CCH2)Q-Q

kondisi-kondisi dimana

2

pembentukan

gugus-gugus

variabel

ikatan seperti

amida yang

J

.. .. .. ..... ...

.. .. 4'.

•

••

.

144

didefinisikan

pada

klaim

1

dan

dimana

gugus

fungsi

manapun diproteksi, jika diperlukan, dan: (i) menghilangkan gugus-gugus proteksi manapun; dan (ii) 5

dapat

mernbentuk secara bebas pilih suatu garam yang

diterima

secara

farmasi

atau

ester

yang

dapat

I

dimana

dibelah secara in vivo; (c)

untuk

pernbuatan

substituen

pada

alkoksi (Cl-6) 10

amino (Cl 6),

atau

senyawa

Q2

Formula

adalah

tersubstitusi,

alkoksi(Cl 6)

alkiltio (Cl-6) ,

atau alkil

di- [alkil (Cl-6)] amino atau alkilamino (Cl-6)

tersubstitusi, yang sesuai, suatu

Ql

suatu

alkilasi, dari

dengan tepat dengan adanya basa

suatu turunan amida Formula I

substituen

pada

Ql

atau

Q2

adalah

dimana

hidroksi,

merkapto atau amino yang sesuaii 15

(d)

untuk pernbuatan suatu senyawa Formula I dimana suatu

substituen atau

pada

Ql

atau

alkanoilamino(C2-6)

Q2

adalah

alkanoilamino(Cl 6)

tersubstitusi,

asilasi

suatu

senyawa Formula I dimana suatu substituen pada Ql atau Q2 adalah amino; 20

(e)


substituen pada Ql amino,

reaksi

atau Q2

suatu

adalah

senyawa

alkanasulfonil (Cl-6)

Formula

I

dimana

suatu

substituen pada Ql atau Q2 adalah amino dengan suatu asam alkanasulfonat(Cl-6) , 25

yang

diaktifkan; (f)


substituen

30

turunannya

suatu

atau

pada

Ql

atau

Q2

adalah

karboksi,

karboksi

alkil(Cl-6),


alkilamino(Cl-6),

N-alkil(Cl-6) karboksi-alkilamino(Cl-6)

atau

karboksi-alkanoilamino(C2 6),

karboksi

pernbelahan

suatu

senyawa Formula I dimana suatu substituen pada Ql atau Q2 adalah


alkil(Cl-6),

alkoksikarbonil(Cl-6)

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkoksi(Cl 6),

alkoksikarbonil-(Cl-6)-alkilamino(Cl-6),

N-alkil(Cl-6)

a

.... .... . II..

... ..

145

alkoksikarbonil(Cl-6)-alkilamino(Cl-6),

atau

alkoksi

karbonil(Cl-6)-alkanoilamino(C2 6) dengan sesuai; atau (g)

untuk

pembuatan

suatu

senyawa

Formula

I

dimana

substituen pada Q1 atau Q2 adalah amino, alkilamino(Cl-6) 5

di [alkil(Cl-6)]amino,

alkilamino(C16)


tersubstitusi,

tersubstitusi

atau

suatu

gugus heterosiklil tertaut-N, reaksi, dengan tepat dengan adanya

suatu

basa

yang

sesuai,

suatu

turunan

amida

Formula I dimana suatu substituen pada Q1 atau Q2 adalah 10

suatu gugus

lepas

dengan suatu amina yang

sesuai

atau

suatu heterosiklik yang mengandung N. 10.

Suatu komposisi

turunan 15

amida

diterima secara

Formula

secara in

I,

farmasi

vivo

farmasi atau atau

darinya,

yang mengandung suatu

suatu

garam yang

ester yang

menurut

klaim

dapat 1

dapat

dibelah

yang

dalam

gabungan dengan suatu diluen atau pembawa dapat diterima secara farmasi. 20

11.

Penggunaan suatu turunan amida Formula I,

atau

suatu garam yang dapat diterima secara farmasi atau ester yang dapat dibelah secara in vivo darinya, menurut klaim 1

dalam

pembuatan

suatu

obat

untuk

digunakan

dalam

pengobatan kondisi-kondisi medis yang diperantarai oleh 25

sitokina-sitokina. 12.

Penggunaan

sejumlah

turunan

amida

yang

dapat

diterima secara farmasi dari klaim 1 atau suatu komposisi farmasi 30

mengobati

dari

klaim

kondisi-kondisi

sitokina-sitokina.

35

10

dalam

pembuatan

medis

yang

obat

untuk

diperantarai

6}

..

')

..., .... '....... .. .., .. ....

....

)

146

Abstrak

TURUNAN AMIDA YANG DIGUNAKAN SEBAGAI INHIBITOR PRODUKSI SITOKINA 5

QL-<,O R3

(R2)p

x::.

/N

~

H

IN H

(I)

0

-«

CH2)Q _Q2

Penemuan ini membahas tentang turunan-turunan amida formula 10

(I)

dimana R3 adalah alkil (C1-6)

Ql adalah heteroaril yang disubstitusi secara bebas pilih dengan

1,

2,

halogeno, 6),

3

atau

4

substituen

alkoksi(Cl 6) alkil(C1-6),

(C2-6)-alkilamino, adalah

seperti

hidroksi,

alkil(Cl-6), alkoksi(C1-6), hidroksi- alkil(Cl

amino (C2-6)-alkilamino, 15

atau halogenoi

0-2,

R2

aril,

adalah

hidroksi-

alkoksi(C2-6)

I

N-alkil(Cl-6)- alkilamino(Cl-6) heteroaril substituen

dan heterosiklil, seperti

hidroksi

p

dan

halogenoi q adalah 0-4i dan Q2 mencakup aril, sikloalkil, heteroaril bebas 20

pilihi

farmasi secara

dan

heterosiklil atau

garam

yang

yang

tersubstitusi

dapat

diterima

secara secara

atau ester senyawa tersebut yang dapat dibelah in

komposisi

vivoi

farmasi

penggunaannya

proses-proses yang

dalam

pembuatannya,

mengandung

pengobatan

senyawa

penyakit

komposisi

tersebut atau

dan

kondisi

kondisi medis yang diperantarai oleh sitokina. 25

30

Q

(19) DIREKTORAT PATEN DIREKTORA T JENDERAL HAK KEKA YAAN INTELEKTUAL (45) 7 Pebruari OR3. QL{~(R2)p. ,N ~ # (1: H 0 IfN-«Cl-IzX:I_cp

Recommend Documents