16. Kongres o ateroskleróze, Špindlerův Mlýn K. Čillíková, M. Vrablík Od prevence aterosklerózy po moderní léčbu Ve dnech 6. – 8. prosince se ve Špindlerově Mlýně konal 16. Kongres o ateroskleróze, pořádaný Českou společností pro aterosklerózu (ČSAT). Na odborném programu se letos podílela Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP, která připravila účastníky velmi pozitivně hodnocený blok o prevenci a moderní léčbě cévních mozkových příhod. Jak bývá zvykem, do Špindlerova Mlýna přijeli za novými poznatky nejen přední odborníci na aterosklerózu, členové ČSAT, ale i další zájemci o problematiku, především z řad praktických lékařů a internistů. Pohádkově zasněžené a prosluněné přírodě Krkonoš od čtvrtka do soboty zdatně konkuroval i další odborný program, zaměřený na léčbu vedoucí ke snižování KV rizika, na kardiometabolické riziko, nebo na interaktivní kazuistiky popisující léčbu složitých pacientů. Zajímavý byl také čtvrteční vysoce odborný blok o patofyziologii aterosklerózy, v jehož rámci bylo představeno několik českých originálních prací, nebo sobotní blok hot lines, komentovaných výsledků nových studií. Bylo vystaveno celkem 42 posterů, nad nimiž bylo možné během programových přestávek diskutovat. ČSAT se může pochlubit i tím, že u příležitosti jejího kongresu bylo vydáno supplementum časopisu Neuroendocrinology Letters obsahující 20 příspěvků s tematikou diagnostiky a léčby aterosklerózy. Supplementum je volně k dispozici v elektronické podobě na stránkách ČSAT www.athero.cz. Dlužno dodat, že letošní kongres ve Špindlerově Mlýně byl prvním ročníkem pod vedením nového předsedy ČSAT, doc. MUDr. Michala Vrablíka, Ph.D. z 3. Interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Docent Vrablík vystřídal na postu profesora Richarda Češku, který ČSAT v roce 1995 založil a který stále vede Českou internistickou společnost ČLS JEP. Kongres nebyl jen odborným setkáním, ale i příležitostí ke společenským a kulturním zážitkům. Při společenském večeru, kterým končil první den jednání, byli vyhlášeny ceny za nejlepší publikace v oblasti výzkumu a léčby aterosklerózy v uplynulém roce. První cenu získal letos Mgr. Lukáš Tichý s kolektivem (FN Brno) za práci shrnující výsledky molekulárně genetického testování mutací u nemocí s familiární hypercholesterolemií shromážděných v rámci národního projektu MedPed. Druhý kongresový den uzavíral slavnostní večer, během něhož se prof. Richard Češka (1. LF UK a VFN, Praha) a prof. Rudolf Poledne (IKEM Praha) stali čestnými členy Společnosti, která tak ocenila jejich zásadní přínos nejen pro její vznik, ale zejména pro rozvoj základního i klinického výzkumu v oblasti aterosklerózy u nás. Léčba dyslipidémií kyselinou nikotinovou: pro a proti Kyselina nikotinová (niacin) má dlouhou historii a je to vůbec první hypolipidemikum, které bylo posléze téměř opuštěno pro, sice benigní, ale poměrně častý a nepříjemný
nežádoucí účinek zvaný flush (záchvatovité zčervenání). Dnes je niacin zpět na scéně ve vylepšené a dobře tolerované formě. Jak uvedl MUDr. Tomáš Štulc, Ph.D., výsledky studie AIM‐HIGH nastolily otázku, zda je niacin prospěšný nebo škodlivý. Niacin podstatně snižuje triglyceridy (o cca 20 %) a je jasným favoritem při zvyšování HDL cholesterolu (také o přibližně 20 %) a jako jediné hypolipidemikum snižuje koncentrace lipoproteinu (a) (mechanismus tohoto účinku není dosud přesně objasněn). Co se týče nežádoucích účinků, s problémem flushe se niacin vypořádal jednak díky formě postupného uvolňování a převším díky kombinaci s laropiprantem (inhibitorem prostaglandinových receptorů). Autor popsal výsledky pěti klinických studií, které hodnotily vliv niacinu na intimomediální tloušťku ve srovnání s placebem: „Na základě výsledků těchto studií lze říci, že niacin prokázal příznivé účinky na regresi aterosklerózy.“ Co se týče studií hodnotících klinické ukazatele, za zmínku stojí především Coronary Drug Project, která sledovala primárně výskyt celkové mortality u pacientů užívajících poměrně vysoké dávky niacinu nebo placebo. Z hlediska primárního endpointu studie nejprve nevyšla, ovšem prodloužené sledování, už bez aktivní léčby, prokázalo u niacinové skupiny významné snížení celkové mortality o 11 %. Bylo také zjištěno signifikantní snížení rizika nefatálních příhod. Podstatně novější studie s niacinem, AIM‐HIGH, byla loni předčasně ukončena, protože nebyla prokázána dostatečná účinnost sledované léčby a současně byl zaznamenán vyšší výskyt ischemických CMP u aktivně léčených pacientů. Studie AIM‐HIGH byla kritizována za složitý design, kdy pacienti byli léčení placebem nebo niacinem na pozadí statinové léčby a dávkování simvastatinu bylo titrováno podle hodnot LDL‐cholesterolu. Pacienti na placebu tak měli často vyšší dávky statinu než aktivní větev, častěji jim byl také přidáván ezetimib. Niacin, ač byl díky zvolenému designu studie „hendikepován“ oproti placebové skupině, na lipidový profil účinkoval dobře. Nebylo nicméně dosaženo primárního cíle a zvýšený výskyt ischemických CMP dosáhl téměř statické významnosti. Studie tak vyvolala mnoho otázek a nejasností. Závěr doktora Štulce by šel shrnout přibližně takto: „Srovnáme‐li niacin s fibráty, o fibrátech toho jistě víme víc a ačkoli není jejich účinek nijak výrazný, známe skupiny pacientů, kteří z léčby fibráty profitují. O niacinu víme podstatně méně a výsledky studií nejsou zcela konzistentní. Pro niacin hovoří skvělé lipidové účinky a neproblematické spektrum nežádoucích účinků. Pokud jde o kardiovaskulární efekt niacinu, zásadní výsledky by měla přinést studie HPS2‐THRIVE.“ *MUDr. Jan Piťha v diskusi připomněl, že ve studii Coronary Drug Project z léčby niacinem profitovali (co se týče výskytu nefatálních infarktů myokardu) i rizikoví pacienti se zhoršeným glykemickým profilem. Biochemický efekt se tedy nemusí vždy překrývat s klinickým. *Koncem roku 2012 bylo publikováno tiskové prohlášení sponzora studie HPS‐THRIVE, z nějž vyplývá, že studie neprokázala benefit přidání kombinace niacin/laropiprant k terapii nemocných v sekundární prevenci léčených statinem k velmi nízké hladině LDL‐c < 2 mmol/l. Flush není v klinické praxi problém
O praktických zkušenostech s niacinem (Tredaptive) poté hovořila MUDr. Martina Prusíková z 3. Interní kliniky VFN v Praze. Na tomto pracovišti analyzovali účinnost léčby a spektrum nežádoucích účinků u cca 40ti pacientů, kteří užívali přípravek Tredaptive v dávkování 1000/20 mg po dobu delší než tři měsíce a v plné terapeutické dávce 2 tablety denně. V léčbě stále pokračuje 75 % pacientů a snáší ji velmi dobře už déle než sedmnáct měsíců. Ve sledovaném vzorku nemocných došlo ke snížení koncentrací triglyceridů průměrně o 31 % a zvýšení HDL cholesterolu o 14 %. Redukce celkového a LDL cholesterolu byla poměrně nízká. U pacientů došlo ke zvýšení koncentrací kyseliny močové průměrně o 18 %, tento nežádoucí účinek byl však asymptomatický. Deset pacientů (25 %) ukončilo léčbu přípravkem Tredaptive. Nejčastějším důvodem (30 %) bylo odmítnutí léčby bez udání důvodu, ve 20 % byl důvodem exantém a pruritus nebo dyspepsie. Pouze u jednoho pacienta (10 %) byl důvodem ukončení léčby flush. Celkově tedy léčba niacinem splnila očekávání z pohledu účinnosti (ovlivnění HDL cholesterolu a triglyceridů) a ukázala se jako dobře tolerovaná a bezpečná. Cholesterolémie se v Česku snížila Vyplývá to z výsledků prodlouženého sledování studie MONICA, o nichž ve Špindlerově Mlýně hovořil prof. Ing. Rudolf Poledne, CSc. z IKEM. Přesto má stále více než 50 % populace hodnoty cholesterolu vyšší než 5 mmol/l: „Znamená to, že průměrná česká dieta stále nesplňuje kritéria, která bychom si přáli,“ řekl prof. Poledne, který už od začátku šedesátých let minulého století pracoval v Ústavu pro výzkum výživy lidu. Vliv na hodnoty cholesterolémie nebyl kupodivu zjištěn u nezdravého životního stylu spojeného s kuřáctvím, ačkoli o kuřácích je doloženo, že současně konzumují stravu s vyšším obsahem tuků, především živočišných. U mužů nehraje příliš velkou roli ani věk jako takový (který byl ve studii MONICA odstupňován po deseti letech), překvapivě výrazně se však faktor věku uplatňuje u žen, a to nejen u těch nejstarších v menopauze. „Tento vztah budeme dále zkoumat“, slíbil profesor Poledne. V České populaci se ve srovnání se světem nijak dramaticky neuplatnil faktor vzdělání, lidé se základním, středoškolským a vysokoškolským vzděláním jsou na tom s cholesterolem prakticky velmi podobně. Efekt farmakoterapie se začal zřetelně projevovat až v poslední průřezové studii mezi lety 2007 a 2008, kdy léčení pacienti měli významně nižší cholesterolémii než neléčení. Na související problematiku zdravého životního stylu navázal v dalším příspěvku doc. ing. Jiří Brát, CSc., který je odborníkem na tuky při České společnosti chemické, pracuje jako manažer pro technické záležitosti a jakost ve společnosti Unilever a co je zajímavé, podílí se jako člen správní rady na činnosti obecně prospěšné společnosti Vím, co jím a piju, o.p.s. Tato nezávislá iniciativa působí, v rámci mezinárodního projektu, na českém trhu od roku 2010 a jejím úkolem je pomáhat spotřebitelům orientovat se v kvalitě prodávaných potravin prostřednictvím loga, které na svém obalu nesou prověřené výrobky. Tyto výrobky neobsahují žádné nebo jen minimální množství živin přispívajících ke vzniku onemocnění srdce a cév (nasycené mastné kyseliny, trans mastné kyseliny, sůl resp. sodík a přidané sacharidy). Doc. Brát ve svém příspěvku zdůraznil, že pokles konzumace másla o přibližně 10 gramů denně,
patrný od roku 1989, se podílí na snížení kardiovaskulární mortality české populace. Před dvěma lety se pak zahraniční i české odborné společnosti oficiálně shodly na tom, že je zapotřebí snížit spotřebu nasycených tuků a nahradit je tuky vícenenasycenými. Právě máslo patří mezi tuky, jejichž konzumace by měla být snížena. Ve snaze prolomit „tabu“ chuťové nenahraditelnosti másla, připravila společnost Unilever pro delegáty kongresu ochutnávku několika druhů sladkých zákusků a pomazánek k pečivu, které se nelišily vzhledem, ale pouze druhem obsaženého tuku (rostlinný versus živočišný). Účastníci chuťového experimentu měli možnost tipovat na anketním lístku druh použitého tuku a hodnotit chuťovou kvalitu vzorku. Z hodnocení vyplynulo, že rozpoznatelnost živočišného a rostlinného tuku byla velmi nízká a chuť vzorků byla z pohledu konzumentů srovnatelná. Na druhou stranu však konzumace pochutiny s rostlinným tukem znamenala nižší příjem nasycených tuků na porci. Například u sardinkové pomazánky s vejci měla rostlinná varianta o 3,9 g tuku méně, tj. o 5,5 % GDA méně (na 100 g), o 6,6 g nasycených tuků méně (‐33, 1 % GDA) a o 2 g vícenenasycených tuků více (+ 12,3 % GDA). Účinek koenzymu Q10 na statinovou myopatii Jen v Česku v současnosti užívá statiny zhruba 800 000 osob. Téměř každý pacient se zvýšeným KV rizikem z léčby statiny profituje a z klinické praxe vyplývá, že naprostá většina pacientů statiny dobře snáší. Přesto nelze nežádoucí účinky statinů zcela opominout. MUDr. Lukáš Zlatohlávek Ph.D. na 16. Kongresu o ateroskleróze představil výsledky studie z pracoviště 3. Interní kliniky VFN v Praze, která zkoumala účinky podání koenzymu Q10 pacientům se symptomatickou statinovou myopatií (SM). Etiopatogeneze SM není dosud zcela vysvětlená a jasno není ani v prevalenci SM. Podle randomizovaných studií se pohybuje mezi 9 ‐ 20 %, více uznávaným rozmezím je však 1 ‐ 5 %. Tyto rozdíly v prevalenci mohou být dány rozdíly v dávkování, typem statinu, konkomitantní medikací nebo designem studie. V každém případě SM zhoršuje adherenci pacienta k léčbě a komplikuje adekvátní léčbu. Jak uvedli klinikové ve Špindlerově Mlýně, při léčbě statiny je základem pravidelné sledování anamnézy bolesti a při podezření na SM se doporučuje vysadit léčbu statiny na jeden, lépe však dva týdny a sledovat koncentrace kreatinkinázy. Podle profesorky Hany Rosolové se bolesti svalů vyskytují především u mladších a fyzicky aktivních pacientů. Je proto na zvážení, zda by tito pacienti neměli až na dobu tří dnů před plánovanými laboratorními vyšetřeními přerušit fyzickou aktivitu (sportování). Koenzym Q10 plní v lidském těle řadu funkcí, zásadní je jeho funkce kofaktoru buněčného dýchání, má antioxidační účinky, stabilizuje a chrání buněčné membrány a také inhibuje oxidaci LDL cholesterolu. Koncentrace koenzymu Q10 se v těle snižují s věkem. L. Zlatohlávek a kol. podávali redukovaný koenzym Q10 (ubiqinon) v dávce 30 mg 2x denně 28 pacientům se symptomatickou SM, kteří byli léčeni různými druhy a dávkami statinů. Svalové obtíže byly hodnoceny subjektivně pomocí desetibodové škály, a to před začátkem léčby koenzymem Q10 a ve třetím a šestém měsíci léčby. Po půl roce sledování, během něhož nebyly pacientům měněny dávky statinů ani jejich druh, bylo konstatováno, že u pacientů došlo k signifikantnímu snížení svalové bolesti a senzitivity. Svalová bolest poklesla v průměru o
53.8 % (p<0.0001) a svalová slabost o 44.4 % (p<0.0001). Po šesti měsících léčby se hodnoty koenzymu Q10 v séru zvýšily průměrně o více než 194 % (z 0,903 μg/ml na 2.66 μg/ml; p<0.0001), hodnoty kreatinkinázy byly interindividuálně velmi variabilní, u jednotlivců však během léčby nedocházelo k významným změnám koncentrací kreatinkinázy. Autoři podotýkají, že ačkoli jejich práce nebyla placebem kontrolovaná a zahrnovala jen malý vzorek pacientů, její výsledky potvrzují pozitivní účinky koenzymu Q10 na svalové nežádoucí účinky statinů zjištěné již dříve v jiných studiích. Význam viscerálního tuku a metody jeho měření Tak znělo téma přednášky vědeckého sekretáře České obezitologické společnosti prim. MUDr. Petra Suchardy, CSc., který považuje zvětšený obvod pasu za kruciální kritérium metabolického syndromu. Viscerálnímu (intraperitoneálnímu) tuku je v souvislosti s metabolickými komplikacemi obezity věnována zvýšená pozornost přibližně od 70. let minulého století, nicméně akumulace tuku v útrobách byla anatomicky popsána už před 250 lety. Viscerální tuk tvoří za normálních podmínek kolem 10 % celkového množství tělesného tuku, jak ale uvedl prim. Sucharda, měření objemu (absolutního množství) viscerálního tuku může být u pacientů nahrazeno hodnocením jeho plochy. Zajímavé je například také zjištění, že body‐mass index koreluje s vicerálním tukem mnohem méně těsně než s podkožním tukem nebo že s kardiovaskulárním rizikem lépe než množství viscerálního tuku koreluje množství jaterního tuku, tedy jaterní steatóza. Zlatým standardem měření viscerálního tuku je CT, rychlou a dobře dostupnou metodu jeho měření však představuje ultrasonografie. V současnosti se rozvíjejí i programy pro dvojenergiovou absorbciometrii, bioimpedanční metody atd. Recentně byly publikovány informace o obnovení tzv. portální teorie, podle níž nejen volné mastné kyseliny, ale pravděpodobně i prozánětlivé cytokiny a adipokiny drénované do jater hrají roli v tom, že množství viscerálního tuku koreluje s KV rizikem. Cévní mozkové příhody nejsou okrajový problém Prim. MUDr. Aleš Tomek z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole v bloku organizovaném hostující Cerebrovaskulární sekcí ČNS ČLS JEP zdůraznil, že cévní mozkové příhody jsou v Česku třetí nejčastější příčinou úmrtí, denně u nás (dle ÚZIS) v důsledku CMP zemře 32 osob, v roce 2010 to bylo skoro 107 000 osob (celkově zemře zhruba jedna čtvrtina pacientů hospitalizovaných pro CMP). V posledních deseti letech se výskyt CMP u nás významně nesnížil (ale ani nezvýšil), vyspělé země EU jsou na tom lépe, a to i co se týče mortality. Poměrně nedávno se začala vytvářet specializovaná síť iktových center, celkem v České republice nyní existuje 10 komplexních cerebrovaskulárních center (KCC) a 23 iktových center (IC) vzniklých v prvních vlně (v druhé vlně bude vznikat dalších dvanáct). Nově navržená triáž pacientů s CMP je založená na zhodnocení příznaků. Hlavní příznaky shrnuje akronym FAST (FACE, ARM, SPEECH TEST), přičemž stačí, aby byl u postiženého přítomen jeden z těchto hlavních příznaků. Dále musí být přítomny dva vedlejší příznaky, mezi které patří hlavně porucha vědomí, porucha čití (hemihypestezie), setřelá řeč (dysartrie), výpadek poloviny
zorného pole, dvojité vidění (diplopie), prudká, atypická, dosud nepoznaná bolest hlavy, ztuhlost (opozice) šíje, závratě s nauzeou či zvracením. „První pomoc v případě vzniku cévní mozkové příhody se omezuje na cíl dovézt pacienta co nejrychleji živého na správné místo", zdůrazňuje prim. Tomek. Návrh nové triáže uvádí, že do osmi hodin od prvních příznaků by měl být pacient dovezen do KCC, do 8 ‐ 24 hodin do nejbližšího IC nebo KCC, nad 24 hodin se postupuje podle lokálních zvyklostí. Čas hraje v případě léčby CMP zásadní roli (time is brain). Každou minutu totiž v ischemické oblasti odumírá až 1 900 000 neuronů. Důležitost času byla doložena i na výpočtu NNT (Number‐needed‐to‐ treat). Počet NNT roste s časem: zatímco v devadesáté minutě jsou to dvě osoby, v 270. je to už 14. Tranzitorní ischemická ataka (TIA) je neprávem považovaná za méně závažnou příhodu, prim. Tomek zdůraznil, že prognostická závažnost TIA je srovnatelná s dokonanou CMP a má být proto dořešena urgentně. Až 35 % pacientů s TIA má změny na mozku zaznamenané magnetickou rezonancí (DWI MR) a až v 23 % se TIA stává „poslíčkem" CMP (17 % pacientů má TIA v den iktu, 9 % den před iktem a 43 % v týdnu před iktem). Jedinou kauzální terapii CMP představuje reperfuze, především intravenózní trombolýzou (IVT) nebo může jít o mechanickou reperfuzi. Reperfuze brání dalšímu odumírání mozkové tkáně. Indikací IVT je CT nebo MR mozku bez hemoragie, doba max. 4,5 hodiny od počátku příznaků a nejméně 30 minut trvání příznaků. Prim. Tomek také doplňuje: „Byla prolomena kontraindikace daná věkem. Dnes víme, že z IVT profitují všechny věkové skupiny. " Počet pacientů, kteří v ČR podstoupí IVT, kontinuálně narůstá, v tomto směru si Česko oproti jiným zemím střední a východní Evropy vede více než výborně. Pokud doba od prvních příznaků překročí dobu 4,5 hodiny, přicházejí na řadu mechanické postupy, intraarteriální trombolýza, ultrazvuk, laser či jejich vzájemné kombinace. IVT je kontraindikována u pacientů s antikoagulační léčbou, je však možné u nich provést mechanickou rekanalizaci v KCC. Sekundární prevence CMP Sekundární prevence CMP byla tématem samostatné přednášky prim. Tomka. Zabránit recidivě iktu je důležité, neboť mortalita při recidivě může být až 40%. Sekundární prevence má začínat hned v prvních minutách prvního iktu a základem je správná stratifikace pacientů. Kolem 30 % případů tvoří ikty kardioembolické, 30 % ikty tzv. kryptogenní, 15 % ikty vzniklé v důsledku aterosklerózy velkých tepen a ostatní ikty jdou na vrub nemoci malých tepen. Obecně nejvyšší riziko recidivy mají nemocní s kardioembolickou CMP, roli hraje i čas: pacienti s nemocí velkých tepen recidivují v prvním čtvrtroce až v 19 %. Magnetická rezonance pomáhá určit rozsah, lokalizaci a tvar postižení a etiologii CMP. „Dnes se rozvíjí koncept opakovaného snímkování jedenkrát ročně, který umožňuje detekovat tiché ikty u pacientů v sekundární prevenci a upravovat léčbu,“ řekl prim. Tomek. K vyšetření stavu tepenného řečiště po CMP se provádí ultrazvuk extra a intrakraniálních tepen nebo pro lepší přehled angiografie či CT. Srdce se vyšetřuje pomocí jícnového echa a pacientům by měl být aspoň 48 hodin po CMP monitorován srdeční rytmus. Součástí péče o pacienta po iktu je samozřejmě také standardní vyšetření přítomnosti koagulopatií a rizikových faktorů aterosklerózy.
Antiagregovat nebo antikoagulovat? Antitrombotická léčba je základem sekundární prevence u pacientů po CMP, podle prim. Tomka lze zjednodušeně říci, že pacienti po kardioembolické CMP mají být vždy antikoagulováni a ostatní by měli dostat antiagregační léčbu. Ve farmakoterapii není mnoho nového, obecně vzato pacienti s aterosklerózou velkých tepen a kardiálními komorbiditami typu ICHS více profitují z antiagregace clopidogrelem, zatímco duální terapie aspirinem a dipiridamolem je vhodná při nemoci malých tepen a u diabetiků. Duální léčba acetylsalicylovou kyselinou a clopidogrelem je lídrem v kardiologii, u neurologických pacientů je však příliš riziková z pohledu intrakraniálních krvácení a používá se jen ve specifických případech (např. u pacientů s intrakraniální stenózou a vysokým rizikem recidivy CMP). Nové léky prasugrel a vorapaxar jsou u osob po CMP kontraindikované, ticagrelor pak představuje specifickou možnost na pomezí, kterou lze využít v případě selhání indikované léčby. Co se týče antikoagulancií, v prevenci kardioembolismu se na pomyslných miskách vah ocitá warfarin a moderní antikoagulancia. Jak ukázala studie RE‐LY z roku 2009, dabigatran v dávce 150 mg snížil riziko CMP nebo systémové embolie v primární a sekundární prevenci až o 35 % a jednoznačně výhodné je i to, že ve srovnání s warfarinem signifikantně snižuje riziko intrakraniálního krvácení a mortality v jeho důsledku. Zvláště významná u nemocných po CMP je intervence hypertenze a léčba statiny. Statiny významně redukují vznik fatálních i nefatálních CMP u pacientů se všemi podtypy iktů. „Snažíme se proto podávat všem pacientům vysoké dávky statinů, u nichž je důležitý i jejich pleiotropní efekt: i když pacienti léčení statiny dostanou iktus, jeho průběh je méně závažný a méně často končí fatálně. Pacienti mají lepší klinické výsledky,“ zdůraznil prim. Tomek. U pacientů, kteří po ischemické CMP prodělali iktus hemoragický, by měly být statiny bez přerušení podávány ještě jeden až tři měsíce po příhodě a dále je vhodné postupovat dle etiologie krvácení. Co nabídnout pacientům s aterosklerózou velkých tepen? Jak uvedl MUDr. Martin Kuliha z KCC FN v Ostravě, pro neurology je klíčová otázka, jaké je cévní zásobení mozku. Stav všech tepen, kolateralizace a výsledné zásobení mozku se posuzuje pomocí neurosonologického vyšetření a CT či MR angiografie. „ Včasné řešení stenóz má pro pacienty v sekundární prevenci velký význam“, zdůraznil MUDr. Kuliha. Hodnocení stenózy tepen představuje poměrně složitý problém, o stenózách se nicméně hovoří, pokud zúžení tepny překročí 50 %. Symptomatická stenóza nad 50 % zvyšuje riziko recidivy CMP až čtyřnásobně. Stenózy vnitřní krkavice by se proto měly řešit ideálně do dvou týdnů, zlatým standardem u symptomatických stenóz nad 50 % a asymptomatických nad 70 % je karotická endarterektomie (KE). Jiná metoda, karotické stentování, se používá hlavně u symptomatických stenóz nebo v případech, kdy nelze provést KE (např. vysoce uložené stenózy, tandemové léze, restenózy po KE nebo vzácná
poradiační stenóza krkavice). MUDr. Kuliha při volbě výkonu doporučuje zvážit také zkušenosti operatérů. Poměrně častou komplikací po obou výkonech jsou drobné ischemické infarkty (u 30 % pacientů po KE a u 50 % po stentování), jejichž pravděpodobnou příčinou jsou mikroemboly. Pracoviště FN Ostrava má v této souvislosti zajímavé zkušenosti s „léčebným“ využitím ultrazvuku: monitorace transkraniálním ultrazvukem během výkonu vykazuje trombolytickou aktivitu (sonolýza). Výsledky u 130 pacientů zatím ukazují, že ischemie s monitorací UZ je o 10 % nižší než bez monitorace (30 % vs. 40 %). Statisticky signifikantně vyšlo, že ultrazvuk dokáže výrazně redukovat tzv. velké léze (6,5 % vs. 20 %). Častým vedlejším nálezem u pacientů po CMP bývají stenózy vertebrálního řečiště, které lze řešit jen s využítím stentů. Pokud jde o stenózy intrakraniálních tepen, tyto bývají sice spojeny s vyšším rizikem recidiv, jejich intervenování ale zvyšuje morbiditu a mortalitu. Proto se doporučuje výkon na těchto tepnách indikovat až po selhání duální antiagregace. Jak už bylo řečeno výše, včasné řešení stenóz má pro pacienty po CMP velký význam. Odborníci tudíž doporučují pravidlené sledování pacientů i se stenózami pod 50 % (kontroly po šesti měsících, při stabilizaci 1x ročně), aby bylo možné včas zachytit progresi stenózy. Očkování proti ateroskleróze se stává realitou Profesor MUDr. Vladimír Bláha, CSc. z III. Interní gerontologické a metabolické kliniky FN v Hradci Králové věnoval svou přednášku v sekci Hot lines v současnosti snad nejnadějnější nové lékové skupině snižující LDL cholesterol, inhibitorům PCSK‐9. Příběh této lékové skupiny je velice dynamický: v roce 2003 byl u dvou žen s velmi nízkými koncentracemi LDL cholesterolu popsán gen, který kóduje PCSK‐9 čili enzym zvaný proprotein konvertáza subtilisin/keksin typ 9. V létě 2012 pak byla publikována studie fáze I s blokátorem PCSK‐9 a na podzim vyšly výsledky série čtyř studií fáze II a jedné studie v klinické fázi III. PCSK‐9 je bílkovina produkovaná hepatocyty a částečně také enterocyty, která se váže na LDL receptory a umožňuje jejich degradaci lysozomy. Inhibicí PCSK‐9 zjednodušeně dochází k tomu, že LDL receptory nepodléhají degradaci a jejich část se může vracet po internalizaci do cytoplazmy zpět na buněčnou membránu povrchu hepatocytů a znovu vychytávat LDL částice. Podle profesora Bláhy nebyly u lidí dosud zjištěny nežádoucí účinky blokády PCSK‐9, při experimentech u myší však blokáda PCSK‐9 vyvolala hypertrofii adipocytů, která v kombinaci s léčbou statiny vedla k cytotoxickému poškození pankreatu. Může také docházet k blokádě sodíkového kanálu, zvýšené reabsorbci natria a následnému vzniku hypertenze. Možností, jak inhibovat PCSK‐9, je několik, v současnosti se nejslibněji jeví lidské či jiné monoklonální protilátky proti PCSK‐9. Prof. Bláha se podrobněji zmínil právě o čtyřech studiích fáze II, jejichž vzájmeně konzistentní výsledky byly poprvé představeny loni na kongresu American Heart Association. Studie GAUSS byla provedena u 160 pacientů netolerujících statiny, kteří byli randomizovaně rozděleni k léčbě třemi různými dávkami inhibitoru PCSK‐9 s názvem AMG‐145 (subkutánní injekce podávaná jednou za čtyři týdny), ke kombinaci AMG‐145 s ezetimibem 10 mg denně nebo k léčbě ezetimibem samotným. Léčba inhibitory PCSK‐9 byla spojena s velkou redukcí LDL cholesterolu, nejlepších výsledků pak bylo dosaženo kombinací AMG‐45 s ezetimibem (v závislosti na dávce
došlo ke snížení koncentrace LDL‐c až o 63 %). Nežádoucí účinky testované léčby byly nevýznamné, myalgie se objevovala jen u malého počtu nemocných. Druhou studií s AMG‐145 byla studie RUTHERFORD, provedená u heterozygotů familiární hypercholesterolémie. Pacienti užívající statiny, ale se stále vysokými hodnotami LDL cholesterolu, byli randomizováni k jedné ze dvou dávek AMG‐145 podávané jednou měsíčně po dobu čtvrt roku nebo k placebu. Bylo dosaženo podobných pozitivních výsledků jako ve studii GAUSS, navíc bylo pozorováno také snížení triglyceridů a lipoproteinu (a). Studie LAPLACE‐TIMI 57 a MENDEL přidaly ke zkušenostem s inhibitorem PCSK‐9 výsledky u dalšího tisíce nemocných a dosáhly podobně robustních výsledků jako dvě výše citované práce: koncentrace LDL cholesterolu se snížily o 50‐60 %. Svůj inhibitor PCSK‐9 s názvem RN‐316 v druhé fázi klinického zkoušení úspěšně testuje také společnost Pfizer. Sanofi a Regeneron již na konci roku 2012 ohlásili zahájení ODDYSSEY Outcomes, studie třetí fáze, jenž se chystá zahrnout ambiciózní počet cca 18 000 pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) a zvýšenými hodnotami LDL cholesterolu. Pacientům bude podáván subkutánně inhibitor PCSK‐9 jako přídatná léčba k maximálním dávkám statinů a bude sledován vliv této terapie na výskyt kardiovaskulárních příhod. “Inhibitory PCSK‐9 se jeví jako velmi slibná skupina, která v klinickém testování postupuje rychle kupředu. Cílovou skupinou pro tuto léčbu budou pacienti netolerující statiny, heterozygotní a pravděpodobně též homozygoní nemocní s familární hypercholesterolémií a osoby s vysokým rizikem, u nichž se nedaří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu aktuálně dostupnými způsoby”, uzavřel prof. Bláha. Trápení s trapiby Zatímco inhibitory PCSK‐9 kráčejí slibně ke svému cíli v ovlivňování lipidového spektra, takzvané trapiby, inhibitory CETP (cholesterylester transfer proteinu), dosud nenaplnily očekávání vědců a dokonce přinesly řadu závažných otázek, které problematizují nastolený koncept HDL cholesterolu. Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. situaci komentoval v souvislosti s výsledky předčasně ukončené studie dal‐OUTCOMES. Trapiby mají ovlivňovat metabolismus inhibicí přenosu triglyceridů a cholesterolových esterů mezi lipoproteinovými částicemi. To má za následek masivní zvýšení koncentrace HDL. U vůbec první účinné látky, torcetrapibu, se nepotvrdil pozitivní vliv na kardiovaskulární výsledky pacientů. Za příčinu byl označen nežádoucí účinek torcetrapibu na krevní tlak – šlo o tzv. off‐target efekt cestou ovlivnění mineralokortikoidní osy (RAAS). Dalcetrapib, který již RAAS negativně neovlivňoval, byl testován v morbiditně‐mortalitní studii dal‐ OUTCOMES u cca 16 000 pacientů po akutním koronárním syndromu. Sice zvýšil koncentrace HDL cholesterolu o přibližně 25 %, ale nepřinesl změnu v primárních sledovaných ukazatelích ve srovnání s placebem. “Neexistovala souvislost mezi HDL cholesterolem a kardiovaskulárními onemocněními podmíněnými aterosklerózou. Zdá se tedy, že HDL má opravdu mnohotvárné funkce nejen v procesu aterogeneze a je těžké určit, které HDL částice jsou ty spojené se snížením rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod”, komentoval výsledky doc. Vrablík. Dalcetrapib sice navýšil množství HDL částic, ale pacienti měli ve srovnání s placebem také o něco vyšší krevní
tlak a vyšší hodnoty CRP poukazující na vystupňování systémového zánětu, který je podstatou aterosklerózy. V současnosti běží velké studie REVEAL a ACCELERATE s anacetrapibem a evacetrapibem, které mají mimo jiné nižší afinitu k CETP než dalcetrapib. Docent Vrablík je přesto skeptický: “Nevidím důvody k optimismu. Myslím si, že trapiby nemohou ovlivňovat vše kolem HDL pozitivně. HDL částice doslova nabitá cholesterolem asi nemůže plnit všechny své funkce tak, jak má. Navíc se zdá, že HDL cholesterol není optimálnní marker mnohotvárné funkce HDL částic.” Léčba hypertenze u pacientů s diabetem je stále aktuální téma I proto si tato problematika získala prostor v programu 16. kongresu o ateroskleróze. Profesorka Hana Rosolová z Centra preventivní kardiologie II. Interní kliniky FN v Plzni v rámci sekce Hot lines představila výsledky studie TEAMSTA Diabetes, která měla za cíl zjistit, zda je u pacientů s diabetem 2. typu kombinační léčba telmistartanem a amlodipinem superiorní vůči monoterapii amlodipinem. Do této randomizované dvojitě zaslepené studie byli zařazeni pacienti s hypertenzí prvního až druhého stupně (tj. se systolickým TK 141 – 179 mmHg) a diabetem 2. typu ve věku 18 let a více. Po týdení wash‐out periodě bylo pacientům podáváno dva týdny placebo, po němž následovalo zaslepené titrování studijní léčby k cílovým dávkám: amlodipinu 10 mg a telmisartanu 80 mg. Aktivní léčba trvala celkem osm týdnů. Cílová hodnota TK byla stanovena na 140/90 mmHg. Na konci osmého týdne se ukázalo, že kombinační léčba byla ve snižování TK učinnější než monoterapie amlodipinem. Signifikantní rozdíl byl zjištěn už na konci prvního týdne léčby. V rameni s kombinovanou léčbou dosáhlo cílových hodnot sTK 73 % pacientů a průměrné hodnoty sTK zjištěné ambulantním monitorováním TK se pohybovaly celkově níže u pacientů s kombinovanou terapií. „Byl zachován cirkadiánní rytmus krevního tlaku a co je důležité, kombinační terapie udržovala ranní hodnoty systolického tlaku nižší, což je zvláště žádoucí z hlediska prevence infarktů myokardu a cévních mozkových příhod“, uvedla prof. Rosolová. „ Studie prokázala to, co víme – že kombinace metabolicky neutrálního amlodipinu s inhibitorem RAAS telmisartanem je velmi účinná a velmi vhodná v léčbě hypertenze u pacientů s diabetem 2. typu.“ Tato kombinace až o polovinu redukuje výskyt periferních otoků a také snižuje albuminurii (čím vyšší je dávka telmisartanu, tím vyšší je redukce albuminurie), která velice významně zvyšuje kardiorenální riziko a často se vyskytuje u pacientů s diabetem a hypertenzí. Telmisartan a amlodipin se v kombinaci vzájemně potencují a tato kombinace je kardio‐, nefro‐ a celkově vazoprotektivní. Projekt MedPed prosperuje Také čeští odborníci, z velké většiny členové ČSAT, jsou aktivně zapojeni do mezinárodního projektu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths in MedicalPedigrees), který sdružuje specialisty z více než 30 zemí světa v jejich úsilí snížit počet předčasných úmrtí u lidí s geneticky determinovanými, avšak léčitelnými poruchami metabolismu lipidů. Mezinárodní spolupráce má pomoci včas identifikovat a léčit co největší počet ohrožených jedinců. Počáteční aktivity projektu se zaměřily na
osoby s familiární hypercholesterolémií (FH), která je nejlépe definována klinicky, biochemicky i na molekulární úrovni a nese největší riziko předčasného úmrtí, pozornost je však věnována také ostatním závažným dyslipidémiím. Velký důraz je v projektu MedPed kladen na vyhledávání nemocných mezi příbuznými již diagnostikovaných pacientů a také na využití DNA diagnostiky. Cíle projektu MedPed jsou především včas vyhledat co největší počet postižených jedinců a zahájit jejich účinnou léčbu, kontaktovat, diagnostikovat a léčit jejich příbuzné, vytvářet registry pacientů a registry jejich lékařů, zprostředkovat spolupráci lipidologů a kardiologů s lékaři první linie a zajistit dlouhodobé sledování pacientů a jejich účinnou léčbu. V Česku je do projektu v současnosti aktivně zapojeno celkem 62 pracovišť (jde o národní nebo regionální centra pro děti či dospělé, specializovaná pracoviště i individuální spolupracovníky). Participanti z 28 center se ve Špindlerově Mlýně setkali na pracovní schůzce, jejíž náplní byly informace o aktuálním stavu projektu MedPed, plány pro další kalendářní rok a diskuze nad praktickými náměty. Vedoucí projektu MUDr. Tomáš Freiberger, Ph.D. z CKTCH Brno informoval, že ke konci listopadu 2012 bylo celkem evidováno 5 545 pacientů s diagnózou FH/FDB (familiární defekt apolipoproteinu B‐ 100), což je 27,7 % z očekávaného počtu 20 000 nemocných v ČR (v roce 2010 to bylo 23,5 %, v roce 2011 pak 25,7 %). Od prosince 2011 jde o přírůstek o 413 pacientů (307 rodin) s FH/FDB. „V příštím roce je naším hlavním cílem především úprava a zkvalitnění databáze, větší zaměření na jiné diagnózy jako je třeba homozygotní FH nebo deficit LPL. Chtěli bychom také zřídit diskusní fórum v rámci center MedPed, které by poskytovalo rady a diskusi k zajímavým, těžkým nebo nejasným případům z praxe. V neposlední řadě nás zajímá rozšíření a prohloubení česko‐slovenské spolupráce“, jmenoval MUDr. Freiberger plány projektu pro rok 2013. Spolu s koordinátorkou projektu Editou Sochorovou doktor Freiberger rovněž stále hledá způsoby, jak nejlépe oslovit laickou veřejnost a informovat ji o existenci FH a jejím riziku: „Chystáme se publikovat zajímavé články v masmédiích a založit webové stránky a facebookový profil projektu určený široké veřejnosti. Snažíme se samozřejmě získávat ke spolupráci i nové lékaře. Stejně jako v minulých letech zájemci najdou koordinátorku se stánkem MedPed na významných českých kongresech pro internisty a kardiology. Aktuální informace o MedPed jsou jinak stále k dispozici například na webu ČSAT“, vysvětlil MUDr. Freiberger a dodal, že letos vyšlo několik originálních českých prací o FH v zahraničních impaktovaných časopisech a světlo světa spatřila praktická příručka pro pacienty s názvem Familiární hypercholesterolémie. A co lékařům účast v projektu MedPed přinese? Kromě toho, že jde v prvé řadě o dobrou věc pro vážně nemocné pacienty, je účast v projektu MedPed také otázkou prestiže a mezinárodního odborného uznání. Po praktické stránce se mohou účastníci projektu opřít o všestrannou podporu České společnosti pro aterosklerózu, která projekt zastřešuje a pro účastníky projektu připravuje řadu vzdělávacích aktivit. V neposlední řadě jsou každoročně oceňována nejlepší centra projektu a nebylo tomu jinak ani letos: nejlepšími centry v roce 2012 byla vyhlášena pracoviště 1. LF UK a VFN v Praze (doc. MUDr. Zuzana Urbanová, CSc.), nemocnice Na Bulovce (MUDr. Jana Jirkoušková) a Nemocnice Pardubice (MUDr. Hana
Červášková). Cenu za dlouhodobý přínos projektu MedPed získal prof. MUDr. František Stožický z FN v Plzni. Program kongresu byl velmi bohatý a zdaleka se do této zprávy nevešlo všechno. Většina účastníků ale odjížděla s dobrým pocitem. Doufejme, že tomu bude stejně i v příštím roce, kdy ČSAT chystá svůj výroční kongres na stejném místě v termínu 5. až 7. prosince 2013. A možná přijde i Mikuláš…
