-
RSI RAS U D AYAN A
u n
t u k Pe m b a n gu n a n B e r k e l a n i u t a n
K UT IR 29 30 0 KT O B ER 20 15 -
.
m
!
* ÈS I
P P
'
4
L EM B A GA PEN E M T IA N U
P E N G A B D I A N K E PA D A M A SY A R A K A T
_
P A N IT I A S EM I N A R Pr o f D r Dr Ke t u t Su
p e lin d u
n
pe
n ase
ha t
pe
n a n
Pe
n
ga
Ke t u
g
n
gg u ra
:
gj a w
a
b
h
n
a
Pr o f D r I r 1 N y o
m a n
a
de M
e re
da ha r a
:
Gu s m
n
Pu t
u
m aja ,
Mp
Ph D
,
Sa r i a s i h , S E
(Ko o r d i n a t o r )
Ari M
u
ly a n i S E ,
I Ge d e N g u r a h A r y a w I M a d e T a r ka
Si e 1l m i a h / P r o s i d i n g
ya Te
a
t i, S H
Pu t u Y a d n y a , S E
Ke s e k r e t a r ia t a n
,
,
l r I d a A y u A s t a r i n i , M Sc Ni W aya
iy a s a M S
ga w a
:
a n ia r
m r
G d e A n t a r a M En g
Pr o f D r I r I G e d e Ra i M
a
Se k r e t a r i s Be
de Da
Pr o f D r D r h 1 M
Dr s M
i k a , S P PD KEM D
a st
a n
,
S Ko
m
Pr o f D r D r h I N y o m a n S u a r s a n a , M Si (Ko o r d) D r Dr h I N y o m a n S u a r t a M S i ,
D r I r Id a Ba g u s W a y a IW
a
y a n Ga y u
n
S i e A c a r a / Si d a
n
g
:
D r Dr h 1 N e
n a m
n
MP
,
W id h a r m a , S E
ld a A y u Dw i U d iy a
D r a N i Lu h W
Gu
n
,
M Si
i, S S
a t i n ia s i h ,
M Sc , P h D
g a h K e r t a B e s u n g , M Si I Ke t u t M a n g k u B u d i a s a , S Pt , M Si n
(Ko o r d )
D r 1 Ke t u t W e s t r a , S H M H
d r Ka d e k Sw
a st
i k a , M Ke s
P u t u A y u A s t y Se
j
n a
Pr a t iw i, S S
,
M Hu
m
I M a d e S u k e w ij a y a , S P , M S c
S i e P u b li k a s i , D e k o
da n Do ku
m e ntasi
rasi :
1 Ke t u t O ka p u
Id a B a g u s M I Ke t u t T a w Si e Ko
n su m si
Ni w
a
a
rn aw an
,
S So
s
(Ko o r d )
d e Pu j a
e r,
S E
y a n A r i s u d i a r t i n i , s E , M Si
N i Ke t u t R u
m
i n i, S E
ld a A y u A d i A g u
n
g
(Ko o r d )
Si e T r a n s p o r t a s i d a n A ko m o d a s i
Drs I W
:
Si e Ke
a
/ Sp o n s o
a m ana n
Si e P e r l e n g k a p a
Re v i e
Pe
n
r
w e r
yu
n
n
ya
Su a r t h a
n
1W a y a
n
A g u s Su
1W
n
Sw
a
Ny o
Si e D a n
a
ya
m e n
d ia
e
Su d a l a
m an
d e Sa w i t r a S E
:
M
:
IW
a
ya
n
Su k a r y a
:
IW
a
ya
n
Su p a r t a
IW
a
ya
n
Re w a
a
dra
,
( Ko o r d i n a t o r )
/ Ed i t o r /
t in g
1 Ni M
a
d e A r y Es t a D e
2 Pr o f D r
D r s I B Pu t
a
5 Pr o f D r 6 Pr o f D r
Ir
N i Ke t
9 Dr
a
d e A l it K a r y a w
a n
,
M Hu
m
Sa l a i n , D EA
g a h Su j a y a , M A g r S c , P h D N i N e n g a h D w i Fa t m a w a t i, S p M K , P h D A g o e s G a n e s h a Ra h y u d a
7 Ir I N e 8 Dr
ut
I M
n
1 0 P u t u A l it S u t h a
1 1 1 Pu t
u
S u d i a r t a SP ,
1 2 D r 1r Y o h a
nes
13 Dr P A n d r e 14 I W
a
ya
n aya
n
as
a
Se t iy o
18 P r o f B e
rna r
1 9 Pr o f D r Ke t
M En g S c , P h D
,
M Si
,
,
Ph D
M P
,
N o a k , S H , M Si
Ka
a
ran
d e A r m in i W ie n
1 6 Pr o f D r I B W i r a w 1 7 P r o f N Su t a
ST
,
Ge d e A st a w
1 5 D r 1r N i M
n
t ra
din
us
ut
Su
P HD ( Ko
h a r d ika , M S
Su p a s t i D h a r m a w a n , SH Dr h N i K e t u t Su w i t i , M K e s
4 Dr
M Sc
,
Ya d n y a , M A
ra
3 Pr o f D r Ir 1 G e d e M
i W i r a s t u t i, S T
w
a n
,
g , SSI, M SI P H D d i (1PB ) ,
M S (U N A IR )
( IT S ) M
a r ia
j
,
ra aya
Pu r w a n t o
M A (U l }
(U G M )
,
LLM
o rd
)
D e s a B e n g k a la , Ke c a m a t a n K u b u t a m b a h (U n i v e s i t a s U d a y a Iw
17 0 5 17 15
H
a n
""
Po t e
Ko 1 8
:
t"
"
l 1d
y
u
-
KO 1 9
)d rlu
17
C oO k o r d a l s t r i
. 2 5 17 3 5
A r is a
n
KO 2 0
ti
Po t e
ns
Da
Fe
in
a r
M
P a r a le l l
o
de
ra
n o
(U n i v e s i t a s
n
a n
= X
D a r i Ek s t
n
m
ra
k
b i lo t o
n
Ra
d
.
.
m
l i ST ,
,
D r 1r S u m
ST
u ra ,
TM 1 ,
u
Pe
d i Pe r i l a k u A t r i b u t W
n
gu
j
n u
n g Sw
M
a
ka s s a
r
M
a
ka
)
sa r
m arn
i
i d A ly , M T
( U n i v e r s it a s re n si
TM 2
TM 3
ka s s a
Ko t a M
a
Ha s a
d in
TM 4
TM 5
(u
n u
d in
,
ka t
n i v e r s it a s r
St u d i T i n g k a t P o l u t a
n
Da
n
,
Ja l a n A r t e r i K o t a M
de n ga n Pe
Ha s a rm u
v a r ia s i t e
e r s it a s
g u ku
e
M a t e r ia l D e n g a
n
ra n
a
n u
N o 2 , So 2 ,
ka s s a
r
d in , M
a
ka s a
r
ka a n b a j a k a r b o ka n
Uda ya Ko
n
)
Co Pa d a u d a r a A m b i e n D i
(U n i v k is t r i p u t r i ku s u m a k
a sy a r a
M a ka s a
n u
Ke k a s a r a n p e
co
M
Ha sa
n g e n d a lia n Ke b i s i n g a n La l u L i n t a s J a l a n D i
(U n i v e r s it a s
w i d iy a r t a
a
kt u
a
la y a n D i K o t a
T e r h a d a p U p a y a Pe
lia
MT
)
J U D U L & 1N ST IT U S I
St
D r En g M
Ha
13 4 0 1 3 5 0
)
n a
g JEM B R A N A
KO D E
H u s t im
13 3 0 1 3 4 0
Uda y a
A kt iv it a s A n t i o k s i d a
St u d i P r e f e
13 2o 13 3 o
id
o no
l K u l it B a t a n g G a y a m (I n o c a r p u s F a g i f e r u s Fo s b ) S e b a g a i n
T RA N SP O RT A SI D A N M A N U FA KT U R (T M
W A KT U
1 3 10 1 3 2 0
g a n T o t a l Fla v
n
t o r , d ip i lih d a r i m a s in g m a s in g p e s e r t a r u a n g )
T EM P A T R u
13 0 0 1 3 1 0
du
n
)
n a
D IS K U S I
(Se b a g a i
m
i Ka
Ud a y a
T e r p u r i f i k a s i H e r b a Sa
3 t 1
Se
i A n t ig l i k a s i D a n A k t i v it a s u s n a h (Sc a v e n g i n g ) R a d i k a l
B e b a s D a r i Ek s t r a k U b i J a l a r U n g u
A 1 1 L/
m
)
ns
(u n i v e r s i t a s
S r i nR d.
17 1 5 1 7 2 5
Pe
n a
n a
f is ie M
a n
da
n su
) n
dut
)
n
eto
A bs o r ps i de Ta bu n g 20
Seminar Nasional Sains dan Teknologi (SENASTEK-2015), Kuta, Bali, INDONESIA, 29 – 30 Oktober 2015
P
PREDIKSI PARAMETER FARMAKOKINETIKA ATENOLOL PADA MANUSIA DARI BERBAGAI SPESIES SECARA IN SILICO L. P. Mirah Kusuma Dewi, Cokorda Istri Sri Arisanti, I Putu Yogi Budi Irawan , I M.A. Gelgel Wirasuta* Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Udayana, Bukit Jimbaran, Badung Corresponding author :
[email protected]
PENDAHULUAN
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengembangan penelitian pre-klinik berkaitan penetapan parameter farmakokinetika (PF) suatu senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan ethical-clearance terkait keamanannya untuk penelitian pada manusia. Penyediaan data prediksi parameter farmakokinetika in silico dapat digunakan untuk meminimalkan kegagalan pengujian pada hewan uji berupa kematian hewan uji. Selain itu data prediksi tersebut juga berguna untuk memprediksikan keamanan pengujian jika dilakukan pada manusia saat administrasi senyawa uji dilakukan pada dosis tertentu ataupun penetapan dosis untuk senyawa obat baru pada desain uji klinik. Untuk itu, dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika menggunakan atenolol yang merupakan salah satu obat golongan βbloker yang digunakan dalam terapi hipertensi, angina pectoris dan infark miocardial sebagai model secara in silico.
Data farmakokinetika atenolol preklinik digunakan untuk memprediksi model PF antar-spesies menggunakan model SA dan CorA sebagai berikut.
Spesies Tikus
Kelinci Anjing
Model PK 3-kompartemen terbuka 2-kompartemen terbuka 3-kompartemen terbuka
Data Publikasi D dan Kadar plasmawaktu pada jam ke 0,17; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12 D, λi, Vc, Vss, Cl, k12, k21, k10 D, αi, λi, k10
Diturunkan αi, λi, Vb, Vss, Cl αi, Vb Vb, Vss, Cl
Referensi
Kadar (µg/mL)
Penelitian ini memanfaatkan data pubikasi farmakokinetika hewan dari beberapa spesies beserta data parameternya. Data diperlukan meliputi model kadar plasma waktu intravena: Cpiv(t)=DΣni=1αie-λit, beserta parameter klirens total (Cl), dosis (D), volume distribusi steady-state (Vss), dan volume distribusi terminal (Vβ).
10
0
0.1
5
10
15
20
25
30
Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT-Wajima
0.01 Waktu (jam)
Konversi dari Cpiv(t) kelinci (dosis 50 mg) 10
Dedrick-SA
1
Dedrick-CorA
0.1 0
5
10
15
20
25
30
Css-MRT-SA Css-MRT-CorA
0.01
Css-MRT-Wajima
0.001
Ref
0.0001
Waktu (jam)
Konversi dari Cpiv(t) anjing (dosis 50 mg)
Celardo et al., 1987
Prosedur Parameter farmakokinetika dari masing-masing spesies dibuatkan model antar-spesies menggunakan model alometri sederhana (SA) dan alometri terkoreksi (CorA) seperti pada penelitian Bergh et al (2011). Selanjutnya dilakukan prediksi parameter farmakokinetika dengan metode SA, CorA, dan Wajima scale-up (Wajima et al., 2002; Wajima et al., 2003). Prediksi farmakokinetika atenolol pada manusia dilakukan dengan mengkonversi αi dan λi hewan menuju αi dan λi manusia. Skema kerja umum diuraikan sebagai berikut.
Dedrick-CorA
1
0.001
Mehvar et al., 1990
McAINSH and Holmes, 1983
Dedrick-SA
Referensi
10
Kadar (µg/mL)
Data
Konversi dari Cpiv(t) tikus (dosis 50 mg)
Kadar (µg/mL)
METODE PENELITIAN
Eksponen dari model SA dan CorA, beserta parameter farmakokinetika terprediksi pada manusia dimanfaatkan untuk membuat model dan memprediksi kadar plasma-waktu atenolol pada manusia dewasa.
Dedrick-SA 1
Dedrick-CorA 0
5
10
15
20
25
30
Css-MRT-SA Css-MRT-CorA
0.1
Css-MRT-Wajima Ref
0.01
Waktu (jam)
KESIMPULAN Hasil evaluasi menunjukkan model Css-MRT-CorA yang menggunakan data atenolol dari anjing memiliki model yang paling mendekati manusia (WFE < 2). Hal ini juga didukung dari hasil evaluasi FE semua parameter dengan model ini memberikan FE < 2 yang mengindikasikan bahwa model prediksi ini mendekati model pada manusia secara in vivo
UCAPAN TERIMAKASIH Penelitian ini didanai dari dana DIPA-PNBP FMIPA Universitas Udayana
REFERENSI
Bergh,
Evaluasi Akurasi hasil prediksi dari PF antar spesies hewan uji ke PF manusia ditetapkan dengan menggunakan weighted fold error (WFE) dan fold error (FE). Adapun kriteria FE dan WFE digunakan, yaitu < 2, < 3, dan < 5
A.V., Sinha, V., Gilissen, R., Straetemans R., Wuyts, K., Morrison, D., Bijnens, L., and Mackie C. 2011. Prediction of Human Oral Plasma Concentration-Time Profiles Using Preclinical Data. Clin Pharmacokinet. Vol. 50(8): 505-517. Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2002. Prediction of Human Clearance from Animal Data and Molecular Structural Parameters using Multivariate Regression Analysis. J Pharm Sci. Vol. 91(12): 2489-2499. Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2003. Prediction of Human Pharmacokinetics from Animal Data and Molecular Structural Parameters using Multivariate Regression Analysis: Volume of Distribution at Steady-State. J Pharm Pharmacol. Vol. 55: 939-949.
