Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls187783/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PANTOPRAZOL TEVA 40 mg I.V. prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje pantoprazolum 40 mg (jako pantoprazolum natricum sesquihydricum) Pomocné látky Jedna injekční lahvička obsahuje dihydrát natrium-citrátu 5 mg a roztok hydroxidu sodného 1mol/l k úpravě pH. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, takže je v podstatě bez sodíku - "natrium free". Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku. Bílý až téměř bílý homogenní porézní koláč lyofilizátu. pH roztoku rekonstituovaného pomocí 10 ml 0,9% roztoku NaCl je přibližně 10. a osmolalita roztoku je přibližně 382 mosmol/kg. pH roztoku rekonstituovaného pomocí 100 ml 0,9% roztoku NaCl nebo 5% roztoku glukózy je přibližně 9. nebo 8,5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace -
refluxní ezofagitida žaludeční a duodenální vředy Zollinger-Ellisonův syndrom a další patologické stavy vyznačující se nadměrnou sekrecí.
4.2. Dávkování a způsob podání Tento léčivý přípravek by měl být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod případným dohledem lékaře. Intravenózní podání přípravku Pantoprazol Teva I.V. je doporučováno pouze v případě, že není možná perorální terapie. K dispozici jsou údaje o intravenózním podání po dobu maximálně 7 dnů. Proto, jakmile je možné zahájit perorální léčbu, má být léčba přípravkem Pantoprazol Teva I.V. přerušena a nahrazena podáváním 40 mg pantoprazolu perorálně.
Strana 1 (celkem 10)
Doporučené dávkování: Žaludeční a duodenální vřed, refluxní ezofagitida Doporučená dávka pro intravenózní podání je jedna injekční lahvička (40 mg pantoprazolu) přípravku Pantoprazol Teva I.V. denně. Zollinger-Ellisonův syndrom a jiné patologické stavy vyznačující se nadměrnou sekrecí. Pacienti by měli dlouhodobou léčbu Zollinger-Ellisonova syndromu a jiných patologických stavů vyznačujících se nadměrnou sekrecí zahájit denní dávkou 80 mg přípravku Pantoprazol Teva I.V. Následně může být dávka zvýšena či snížena dle potřeby stanovené měřením kyselé žaludeční sekrece. Při dávkách vyšších než 80 mg denně by měla být dávka rozdělena a podávána dvakrát denně. Přechodné zvýšení dávky nad 160 mg pantoprazolu je možné, ale nemělo by být podáváno delší dobu, než je nutné k adekvátní kontrole kyselosti. Pokud je nutná rychlá regulace kyselosti, zahajovací dávka 2 x 80 mg přípravku Pantoprazol Teva I.V. je u většiny pacientů dostatečná ke snížení kyselé produkce do cílového rozmezí (10 mEq/h) během 1 hodiny. Zvláštní skupiny populace Pediatrická populace Zkušenosti s podáním léčivého přípravku u dětí jsou omezené. Pantoprazol Teva I.V. se proto nedoporučuje pro použití u pacientů mladších 18 let, dokud nebudou k dispozici další údaje. Pacienti s poškozením jater Dávka 20 mg pantoprazolu denně (polovina injekční lahvičky Pantoprazol Teva I.V.) by neměla být překročena u pacientů s těžkým poškozením jater (viz bod 4.4). Pacienti s poškozením ledvin U pacientů s poruchou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. Starší osoby U starších osob není nutná úprava dávkování. Způsob podání Obsah jedné injekční lahvičky je nutné rozpustit v 10 ml fyziologického roztoku (0,9% roztok NaCl). Pro návod k použití viz bod 6.6. Připravený roztok může být aplikován přímo nebo po smíchání se 100 ml 0.9% roztoku chloridu sodného nebo 55 ml 5% roztoku glukózy. Po přípravě se roztok musí použít do 12 hodin (viz bod 6.3). Tento léčivý přípravek by měl být podáván intravenózně po dobu alespoň 2-15 minut. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přítomnost varovných příznaků Pokud se vyskytnou varovné příznaky (např. výrazný nechtěný úbytek na váze, opakující se zvracení, porucha polykání, zvracení krve, anémie nebo černě zbarvená stolice natrávenou krví) a v případě podezření nebo potvrzení žaludečního vředu, je třeba vyloučit maligní onemocnění, jelikož léčba pantoprazolem může příznaky zmírnit a tím zpozdit stanovení diagnózy. Pokud příznaky přetrvávají i přes odpovídající léčbu, je třeba zvážit další vyšetření.
Strana 2 (celkem 10)
Poškození jater U pacientů s těžkým poškozením jater by měly být monitorovány hladiny jaterních enzymů po celou dobu terapie pantoprazolem. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů má být podávání pantoprazolu přerušeno (viz také bod 4.2). Souběžné podávání atazanaviru Souběžné podávání atazanaviru s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud je nezbytné kombinované podávání atazanaviru s inhibitory protonové pumpy, doporučuje se pečlivé klinické monitorování (např. virové nálože) se zvýšením dávky na 400 mg atazanaviru a 100 mg ritonaviru. Denní dávka 20 mg pantoprazolu by neměla být překročena. Gastrointestinální infekce způsobené baktériemi Pantoprazol stejně jako ostatní inhibitory protonové pumpy, může způsobit zvýšení množství bakterií, které jsou za normálních okolností přítomny v gastrointestinálním traktu. Léčba pantoprazolem může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí způsobených bakteriemi jako jsou Salmonella a Campylobacter. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, takže je v podstatě bez sodíku - "natrium free". 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv pantoprazolu na absorpci jiných léčivých přípravků V důsledku silné a dlouhotrvající inhibice sekrece žaludeční kyseliny, pantoprazol může snížit absorpci léčiv, jejichž biologická dostupnost je závislá na pH (např. některá azolová antimykotika jako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a další léky jako je erlotinib). HIV léky (atazanavir) Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy s atazanavirem a jinými HIV léky, jejichž absorpce závisí na pH, může mít za následek podstatné snížení biologické dostupnosti těchto HIV léků a může mít vliv na účinnost těchto léků. A proto se souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy s atazanavirem nedoporučuje (viz bod 4.4.). Kumarinová antikoagulancia (fenprokumon nebo warfarin) Ačkoliv ve farmakokinetických klinických studiích nebyly pozorovány žádné interakce během současného podání fenprokumonu nebo warfarinu, ze zkušeností po uvedení na trh byly v několika izolovaných případech hlášeny změny v INR (protrombinovém času). U pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii (např. fenprokumonem nebo warfarinem) se proto doporučuje monitoring protrombinového času/INR po zahájení, ukončení nebo během nepravidelného užívání pantoprazolu. Jiné interakční studie Pantoprazol je převážně metabolizován v játrech přes enzymatický systém cytochromu P 450. Hlavní metabolická cesta je demetylace pomocí izoenzymu CYP 2C19 a další způsob metabolické cesty obsahuje oxidaci pomocí CYP3A4. Interakční studie s léčivy, které se také metabolizují tímto způsobem, jako jsou karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin a perorální kontraceptiva obsahující levonorgestrel a ethinylestradiol neprokázaly žádné klinicky významné interakce.
Strana 3 (celkem 10)
Výsledky rozsáhlých interakčních studií prokázaly, že pantoprazol neovlivňuje metabolizmus účinných látek metabolizovaných pomocí enzymů CYP1A2 (jako je kofein, teofylin), CYP2C9 (jako je piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (jako je metoprolol), CYP2E1 (jako je ethanol) nebo nezasahuje do p-glykoproteinem ovlivněné absorpce digoxinu. Rovněž nebyly pozorovány žádné interakce se současně podávanými antacidy. Interaktivní studie založené na současném podávání pantoprazolu s příslušnými antibiotiky ( klaritromycin, metronidazol, amoxicilin) neprokázaly žádné klinicky významné interakce. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Nejsou k dispozici adekvátní údaje o použití pantoprazolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Tento léčivý přípravek by neměl být užíván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Studie na zvířatech prokázaly vylučování pantoprazolu do mateřského mléka. Byla hlášena exkrece pantoprazolu do lidského mateřského mléka. Proto, na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Pantoprazol Teva 40 mg I.V. 4.7.Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky jako jsou závratě a poruchy zraku (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou tyto projevy, pacienti by neměli řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky (ADR) je možno očekávat u přibližně 5% pacientů. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří průjem a bolest hlavy, oba tyto účinky se vyskytují u přibližně 1% pacientů. Při užívání pantoprazolu byly zaznamenány následující nežádoucí účinky. V následující tabulce jsou nežádoucí účinky hodnoceny dle následující klasifikace četnosti: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 do <1/10); méně časté (≥1/1000 do <1/100); vzácné (≥1/10000 do <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Pro všechny nežádoucí účinky hlášené ze zkušeností po uvedení na trh není možné uplatňovat klasifikaci četnosti, a proto se zmiňují s četností „není známo“. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pantoprazolu z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh Četnost Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému
Časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Trombocytopenie, leukopenie
Strana 4 (celkem 10)
Není známo
Poruchy imunitního systému
Poruchy metabolismu výživy
a
Psychiatrické poruchy
Poruchy spánku
Poruchy nervového systému Poruchy oka
Bolest hlavy, závrať
Gastrointestinální poruchy
Průjem, nevolnost / zvracení, abdominální distenze a nadýmání, zácpa, sucho v ústech, bolest břicha a nepříjemné pocity v břiše.
Hypersenzitivita (včetně anafylaktických reakcí a anafylaktického šoku). Hyperlipidémie a zvýšení lipidů (triglyceridů, cholesterolu), změny hmotnosti Deprese (a zhoršení již existujících příznaků)
Hyponatrémie
Dezorientace zhoršení existujících příznaků)
Poruchy vidění / rozmazané vidění.
Strana 5 (celkem 10)
(a Halucinace, již zmatenost (zejména u predisponovaných pacientů, dále zhoršení již existujících příznaků).
Četnost
Časté
Třídy orgánových systémů Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté
Vzácné
Zvýšení jaterních enzymů (transamináz, gama-GT)
Zvýšení bilirubinu
Vyrážka/exa ntém/erupce, pruritus
Kopřivka, angioedém
Velmi vzácné
Není známo
Hepatocelul ární poškození, žloutenka, hepatocelulá rní selhání. StevensJohnsonův syndrom, Lyellův syndrom, erythema multiforme, fotosenzitivi ta
Artralgie, myalgie
Intersticiální nefritida Gynaecomastia Trombofl ebitida v místě vpichu
Asténie, vyčerpanost a malátnost.
Zvýšení tělesné teploty, periferní edém
4.9. Předávkování Žádné příznaky předávkování u člověka nejsou známy. Dávky do 240 mg intravenózně aplikované po dobu dvou minut byly velmi dobře tolerovány. Z důvodu vysoké vazby na proteiny krevní plazmy, není pantoprazol možné rychle eliminovat pomocí dialýzy. V případě předávkování s klinickými známkami intoxikace neexistují žádná specifická doporučení kromě zavedení symptomatické a podpůrné léčby.
Strana 6 (celkem 10)
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory protonové pumpy ATC skupina: A02BC02 Mechanismus účinku Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, který inhibuje sekreci kyseliny chlorovodíkové v žaludku specifickým účinkem na protonovou pumpu parietálních buněk. Pantoprazol se konvertuje na aktivní formu v kyselém prostředí parietálních buněk, kde inhibuje enzym H+, K+ -ATPázu, tj. finální stádium tvorby kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Inhibice je závislá na dávce a ovlivňuje jak bazální, tak stimulovanou sekreci kyseliny. U většiny pacientů dochází k ústupu příznaků do 2 týdnů. Stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy a inhibitory H2 receptorů, pantoprazol snižuje aciditu v žaludku, a tím zvyšuje gastrin v poměru ke snížení acidity. Zvýšení gastrinu je reverzibilní. Jelikož se pantoprazol váže na enzym distálně od hladiny buněčných receptorů, může ovlivňovat sekreci kyseliny chlorovodíkové nezávisle na stimulaci jinými látkami (acetylcholin, histamin, gastrin). Účinek léčivé látky je stejný při perorálním i intravenózním podání. Působením pantoprazolu se zvyšují hodnoty gastrinu při hladovění. Při krátkodobém použití ve většině případů nepřekračují normální horní limit. Při dlouhodobé léčbě se hladiny gastrinu ve většině případů zdvojnásobí. K nadměrnému zvýšení však dochází pouze v izolovaných případech. Následkem toho je při dlouhodobé léčbě vzácně pozorováno mírné až střední zvýšení počtu specifických endokrinních buněk (ECL) v žaludku (jednoduchá až adenomatoidní hyperplázie). Podle dosud provedených studií byla zjištěna tvorba karcinoidních prekurzorů (atypická hyperplázie) nebo gastrických karcinoidů při experimentech na zvířatech (viz bod 5.3). Tyto projevy nebyly pozorovány u člověka. Vliv dlouhodobé léčby pantoprazolem přesahující jeden rok na endokrinní aktivitu štítné žlázy nemůže být vyloučen na základě výsledků studií na zvířatech. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Obecná farmakokinetika Farmakokinetika se neliší při jednorázovém či opakovaném podání. V dávkovém rozmezí 10-80 mg je plazmatická kinetika pantoprazolu lineární jak po perorálním, tak po intravenózním podání. Distribuce Distribuční objem je asi 0,15 l/kg a vazba na sérové proteiny je asi 98%. Eliminace Pantoprazol je téměř výhradně metabolizován v játrech. Hlavní metabolická cesta je demetylace pomocí izoenzymu CYP 2C19 s následnou sulfátovou konjugací a další způsob metabolické cesty obsahuje oxidaci pomocí CYP3A4. Terminální poločas eliminace (t 1/2) je přibližně 1 hod a clearance je asi 0,1 l/h/kg. Vyskytlo se i několik případů jednotlivců se zpožděnou eliminací. Na podkladě specifické vazby pantoprazolu na protonovou pumpu parietálních buněk nekoreluje eliminační poločas s mnohem delší dobou trvání účinku (inhibice sekrece kyseliny). Renální eliminace představuje hlavní cestu exkrece (asi 80%) metabolitů pantoprazolu, zbytek se vylučuje stolicí. Hlavním metabolitem v séru i v moči je desmethylpantoprazol konjugovaný se sulfátem. Poločas hlavního metabolitu (asi 1,5 hod) není o mnoho delší než poločas pantoprazolu. Farmakokinetika u nemocných/ speciální skupiny nemocných Přibližně 3% pacientů evropské populace postrádá funkční enzym CYP2C19 a jsou nazývaní pomalí metabolizéři enzymu CYP2C19. U těchto jedinců se pantoprazol metabolizuje zejména pomocí enzymu CYP3A4. Po podání jednorázové dávky 40 mg pantoprazolu, průměrná plocha pod křivkou plasmatických koncentrací byla přibližně 6x vyšší u pomalých metabolizérů v porovnání s jedinci,
Strana 7 (celkem 10)
kteří mají funkční enzym CYP2C19 (rozsáhlí metabolizéři). Průměrná maximální plasmatická koncentrace se zvýšila o 60%. Tyto výsledky nemají žádné důsledky pro dávkování pantoprazolu. Ke snížení dávky pantoprazolu není nutné přistupovat u pacientů s porušenou funkcí ledvin (včetně dialyzovaných pacientů). Stejně jako u zdravých osob, je i u těchto pacientů poločas pantoprazolu krátký. Jen velmi malý počet pacientů léčených pantoprazolem je zároveň dialyzováno. I když hlavní metabolit má u těchto pacientů mírně prodloužený poločas (2 – 3 hod.), je exkrece ještě rychlá, a proto nedochází ke kumulaci. Ačkoli u pacientů s jaterní cirhózou (A a B dle Childa) dochází ke zvýšení hodnoty poločasu na 7 až 9 hodin a hodnoty AUC se zvyšují 5 – 7 krát, zvyšuje se maximální sérová koncentrace v porovnání se zdravými osobami jen mírně, 1,5 krát. Mírné zvýšení AUC a Cmax u starých dobrovolníků v porovnání s mladšími také není klinicky významné. Děti Po podání jednotlivých intravenózních dávek pantoprazolu 0,8 nebo 1,6 mg/kg dětem ve věku 2 – 16 let nebyly pozorovány významné souvislosti mezi clearance pantoprazolu a věkem nebo tělesnou hmotností. AUC a distribuční objem byly v souladu s hodnotami pro dospělé. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve dvouletých studiích karcinogenity na potkanech byly nalezeny neuroendokrinní neoplazmy. V jedné studii byly nalezeny papilomy dlaždicových buněk v přední části žaludku potkanů. Podrobně byl zkoumán mechanismus vedoucí k tvorbě gastrických karcinoidů při léčbě substituovanými benzimidazoly, což umožňuje závěr, že se jedná o sekundární reakci na nadměrné zvýšení sérových hladin gastrinu, která nastala u potkanů během chronického podávání vysokých dávek. Ve dvouletých studiích na hlodavcích bylo u potkanů a u myších samic pozorováno zvýšené množství jaterních nádorů, což bylo interpretováno jako následek vysokého poměru metabolizace pantoprazolu v játrech. Mírné zvýšení neoplastických změn štítné žlázy bylo pozorováno ve skupině potkanů, kterým byly podávány nejvyšší dávky (200 mg/kg) v jedné dvouleté studii. Výskyt těchto tumorů souvisí se změnami odbourávání tyroxinu v játrech potkanů vyvolanými pantoprazolem. Protože terapeutické dávky u člověka jsou nízké, neočekávají se žádné nežádoucí účinky na štítnou žlázu. V reprodukčních studiích na zvířatech byly při dávce nad 5 mg/kg zjištěny známky mírné fetotoxicity. Výzkumy neodhalily žádné důkazy poškození fertility či teratogenních účinků. Přechod přes placentu byl testován na potkanech a bylo zjištěno, že se zvyšuje s pozdějšími stádii gestace. V důsledku toho se koncentrace pantoprazolu v plodu krátce před porodem zvýšila.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek -
Mannitol, Dihydrát natrium-citrátu, Roztok hydroxidu sodného 1mol/l (pro úpravu pH).
Strana 8 (celkem 10)
6.2. Inkompatibility Pantoprazol Teva 40 mg I.V. se nesmí připravovat s jinými rozpouštědly než je specifikováno v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky v neporušeném obalu. Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci nebo po rekonstituci a naředění byla doložena na dobu 12 hodin při teplotě 25ºC. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25ºC. Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání přípravku po rekonstituci a naředění viz bod 6.3. 6.5. Druh obalu a velikosti balení 15 ml injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem obsahující 40 mg prášku pro přípravu injekčního roztoku. Velikost balení: 1, 5, 10 a 20 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6.
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Roztok k použití se připravuje vstříknutím 10 ml fyziologického roztoku chloridu sodného do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek. Tento roztok může být použit přímo, nebo po smíchání se 100 ml fyziologického roztoku chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Na naředění by se měl používat skleněný nebo plastový obal. Pantoprazol Teva 40 mg I.V. se nesmí připravovat nebo míchat s jinými než uvedenými rozpouštědly. Přípravek by se měl podávat nitrožilně, délka podávání je alespoň 2 - 15 min. Obsah injekční lahvičky je určen pouze na jednorázové použití. Jakékoli zbytky přípravku nebo přípravek, u něhož došlo k vizuálním změnám (např. zakalení, vysrážení) se musí zlikvidovat v souladu s místními požadavky na likvidaci odpadu. 7.
DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ
Teva Pharmaceuticals CR s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 09/526/10-C
Strana 9 (celkem 10)
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.7.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.10.2010
Strana 10 (celkem 10)
