Závažné krvácení – faktor ovlivňující prognosu nemocných s AKS
Marian Branny Plzeň 6.6.2008
Krvácení u nemocných s akutním koronárním syndromem
jak často se vyskytuje ? n jaké jsou prediktory rizika ? n jaký je podíl farmakologické léčby ? n jak můžeme snížit riziko krvácení ?
n
AKS = STE / non-STE
ACS - epidemiologie a přirozený průběh nemoci Počet hospitalizovaných ACS (ČR 2006) celkem NSTE ACS Infarkt myokardu STEMI
33 454 20 188 6 808
Widimsky,IJC,119,2007
ACS - epidemiologie a přirozený průběh nemoci Savonito, JAMA, 1999 Volmink, Heart, 1998
In-hospital mortality
1-year mortality
Case 1 (NQMI) : příjem n
n
n
n
64 –letá žena s klidovou stenokardií, trvání 10 minut, dušností, pocením Hemodynamicky stabilní Léčba prvního kontaktu: UHF, aspirin, opiát Ústup stenokardie v průběhu 10 minut.
Case 1 (NQMI) : Rekurentní stenokardie
• Po příjezdu na sál rekurence AP a STE • Integrilin,clopidogrel,ústup AP PCI
Case 1 (NQMI) : Po Intervenci n
n
2.den v třísle, PCI se st entembolest na ACD
masivní hematom, pokles TK – chirurgická revize, 4x TRF, 3x defibrilace pro Finální EKG: nedošlo k vyvinutíKT/KF Q kmitu ve svodech II, III, aVF.
Dimise 42.den
Case 2 (“high risk” PCI): Přijetí
n
n
n
n n
76-letý muž, stp.NQIM DS před 6 měsíci, léčený konzervativně přijatý pro novou AP (III CCS) Léčba: UHF, Aspirin,Plavix TnI +,negativní T (EKG) Indikován k SKG
Case 3 (UA): PCI Case 2: Post-Stent Post GPI [Integrilin] 2 hodiny po výkonu hypotenze, tachykardie, pokles Hb,HTK, palpační bolestivost břicha CT – krvácení do retroperitonea Chirurgická revize, vysazení GPI IIb/ IIIa, heparinu,ASA,Plavixu Po 12 hodinách od operace STE II,III,aVF – KF, KPCR, převoz na angio sál Uzávěr ACD, arytmická bouře, exitus letalis n
PCI, stent umístěn do místa léze
n
No reflow za stentem
n
Bradykardie, přechodné STE
Pacient dostal Integrilin Výsledek za 5 min po aplikaci léčby
Noční můra intervenčního kardiologa
Trombus
Albert Einstein
„Život je jako jízda na kole. Když chcete jet vpřed, musíte držet balanc. Ale abyste udrželi balanc, musíte se pohybovat vpřed.“
Balancovánímezi meziúčinností účinnostía léčby a Balancování rizikem Balancování mezi účinností a rizikem rizikem léčby
Riziko
Riziko ischemických příhod
Riziko krvácení
Účinnost antikoagulace Hemostasa
Trombosa
Milestones in ACS Management AntiAnti-Thrombin Rx Heparin
LMWH
AntiAnti-Platelet Rx GP IIb/IIIa Aspirin blockers
Bivalirudin
[ Fondaparinux ]
Clopidogrel
Treatment Strategy Conservative
Early invasive
PURSUIT ESSENCE
ICTUS
REPLACE 2 CURE
OASIS-5
8–12%
~ 5% stents
ACUITY
SYNERGY
TACTICS TIMITIMI-18
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 PCI
ISAR-REACT 2
~85% stents
2004 2005
DrugDrug-eluting stents
4-8%
PRISMPRISM-PLUS
Ischemic risk
Death/MI Bleeding risk
Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, Manoukian, MD.
2006
Výskyt závažného krvácení ve studiích AKS Typ studie RST RST RST RST
Název/autor EPIC (NEJM, 1994) PURSUIT (NEJM, 1998) SYNERGY (JAMA, 2004) ACUITY (NEJM,2006)
Závažné krvácení 6,6% 10,8% 9,1% 5,7%
Výskyt velkého krvácení u AKS GRACE Registr Argentina, Australie, Belgie, Brazílie, Canada, Francie, Itálie, Nìmecko, Nový Zeland, Polsko, Rakousko, Španìlsko, USA, Velká Británie 1999-2002
% "Velké krvácení"
6 5 4
Celkem
NAP
NSTEMI
STEMI
3 2 1
N=24,045
0
GRACE Registry Moscucci M, et al. Eur Heart J 2003; 24: 1815-1823.
Vliv krvácivých komplikací Major Bleeding Predicts Mortality in ACS na hospitaliční mortalitu pacientů s ACS 24,045 ACS patients in the GRACE registry, in -hospital in-hospital - GRACE registry (n=24 045)death 40,0
Incidence of major bleeding 3,9%
Krvácení: P<0.001 3 x vyšší riziko úmrtí Patients (%) mortality
30,0 2 2 ,8
20,0
No Bleed B leed
1 8 ,6 1 6 ,1
1 5 ,3
10,0 5 ,3
5 ,1
7 ,0
3 ,0
0,0
Overall Unstable ACS Angina Moscucci M et al. Eur Heart J 2003;24:18152003;24:1815-23.
NSTEMI
STEMI
Krvácení – rizikové faktory n n n n n
Věk Pohlaví Chronické ledvinné selhávání Anemie Podání IIb/ IIIa destičkových blokátorů
AKS – souhrn léčebných možností
Aspirin u AKS = základní léčba
53% snížení rizika úmrtí
Plavix = základní léčba AKS
21% méně úmrtí / IM
17% méně úmrtí / IM
Je dlouhodobá terapie Clopidogrelem správným řešením? 10%
8,80%
Singifikantní krvácení (%)
8%
P=0,07
6,70% P=0,001
P=0,001
6% 4%
ASA+Clopidogrel ASA+placebo
3,80%
3,70% 2,70%
2,60%
2% 0% CURE
CREDO
CHARISMA
N=12.563
N=2.116
N=15.603
1rok FU
1rok FU
2,5r FU
Major bleed
Major bleed
Major+moderate bleed
UHF/ LMWH vs.placebo – randomizované studie (proč je používáme?)
45% méně úmrtí a reinfarktů
32
m %
ú ě én
v í t r m
k s e
ě n i p u
I C P
Radiální přístup – současný stav znalostí Agostoni P., metaanalýza , JACC, vol 44, 349- 364 • 14 randomizovaných studií , • Celkem 3224 pacientů (1668 AR / 1556 AF) • Většina 6F sheat, 1 studie 7F sheat, 1 studie 5/6F sheaty • AR: heparin ano u všech AR • Duální antiagregační léčba pouze ve 4 studiích, GPI ve 2 studiích • Lokální komplikace: pseudoaneurysma, AV fistula, re troperitoneální krvácení, velký hematom, cévní chirurgie, transfúze
Radiální přístup – současný stav znalostí Agostoni metaanalýza, výsledky: AR AF
p value
MACE (%)
2,1
2,3
Komplikace lokální (%)
0,3
2,8
p 0,0001
33,8
n.s.
Celkový čas (min) Selhání cévního vstupu (%)
35,0 7,2
2,4
n.s.
P 0,0001
Flouro čas(min)
8,9
7,8
p 0,0001
Hospitalizace (dny)
1,8
2,4
p 0,0001
Závěr (1) n Výskyt
krvácení u AKS je stejně častý jako výskyt ischemických komplikací (reIM, revask.) n Krvácení u AKS = 3x vyšší riziko úmrtí n Stratifikace rizika a prevence krvácení je stejně důležitá jako prevence ischemických komplikací pro snížení úmrtí
Závěr (2) n Rizikové
faktory: věk, pohlaví,CHRI,anemie, použití GPI IIb/ IIIa receptorů n Vyvarovat se předávkování léků n Omezit podání transfúzí n Preferovat transradiálního cévní přístup
Závěr (3) n
Povolené a doporučené kombinace léků: • • • •
n
Anopyrin 400mg(100mg) Plavix 600mg(75mg) Heparin 50-70j/kg Integrilin 180ug/kg bolus (2x) + infúze 2ug/kg/min
Nepovolené kombinace léků • •
Trombolytika+GPI+heparin+pPCI Kombinace LMWH a UHF
Děkuji za pozornost
Věk – prediktor krvácení % RBC Transfusion
20
18,5
17,9 14,1
15 9,7
10,3
10 4,5 5
0 <65 yrs
65–75 yrs Non-CABG
Alexander KA, JAMA 2005;294:3108– –16. 2005;294:3108 2005;294:3108–16.
> 75 yrs Overall
Věk nad 75 let = vyšší mortalita (30 dnů) Celkem 6002 pts, REPLACE-2.
806 pts (13.4%) >75 let.
18,0% 15,0%
16,0% 13,0%
30-Day Mortality
14,0% 12,0%
p<0.0001
p=0.0001
10,0%
No Yes
8,0% 6,0% 4,0% 2,0%
0,4%
0,5%
0,0% Major Bleeding
Transfusions
Voeltz MD, Lincoff AM, Feit F, Manoukian SV. Circulation 2005;112(17):II-613. Abstract.
Ženské pohlaví – prediktor krvácení N=32,601 p ts z CRUSADE registru pts
všichni
1.46 (1.22, 1.73)
Ž eny Ženy
1.72 (1.30, 2.28)
Muži
1.27 (0.97, 1.66)
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Pravděpodobnost krvácení Alexander KP, et. al. Circulation 2006
Chronické ledvinné selhání – prediktor krvácení (Replace 2) ≥ 1,0 ml/sec N=4824 30-d úmrtí
5 (0.1%)
< 1,0 ml/sec N=886
p value
< 14 (1.6%) 0.001
30-d AIM
305 (6.3%)
75 (8.5%)
0.018
Úmrtí,revask,AIM hospitalizační velké krvácení TIMI velké + malé krvácení
338 (7.0%)
84 (9.5%)
0.010
123 (2.5%)
< 54 (6.1%) 0.001 < 46 (5.2%) 0.001
114 (2.4%)
Chew DP et al. Am J Cardiol 2005;95:581–585.
Anemie – prediktor krvácení 6,010 pts z REPLACE-2. 1,362 pts (22.7%) mělo anémii/krvácivou příhodu v anamnéze.
6,0%
4.9% 5,0% P=0.0001
4,0% Major Bleeding
2.8% Definice dle protokolu : >30g/Lpokles Hb intracranialní, retroperitoneálníl, 2TU transfuze
3,0% 2,0% 1,0% 0,0% Non-Anemic
Anemic
Voeltz MD, Attubato MJ, Feit F, Lincoff AM, Manoukian SV. J Am Coll Cardiol 2005;45(3)[Suppl 2005;45(3)[Suppl A]:1037A]:10371313-31A. Abstract.
Závažné krvácení je často zapříčiněno chybným dávkováním UHF/ LMWH/ GPI (CRUSADE) Závažné krvácení %
35
Rizika 1,5 – 6x
30 25
1.08 (0.94-1.26)*
20
1.39 (1.11-1.74)*
1.36 (1.10-1.68)*
15 10 5 0 n
0 =2
74 n
0 =2
63 n
0 =2
73
7 n=
14 n
3 =2
27 n
UFH
9 =3
98
9 n=
22
2 n=
37
LMWH
poddávkování
Vhodná dávka
n
79 n
9 =1
55
1 n=
78
GP IIb/IIIa Inhibitors
předávkování
Alexander et al. JAMA 2005;294:3108-16
8 =5
předávkování
In-hospital mortality (%)
Vliv chybného dávkování léků na hospitalizační mortalitu pacientů (CRUSADE) Rizika 2 – 6x
15
p<0.001* 12.4
12 9
p=0.04* 5.8
p=0.08* 4.3
6 3.8
3.9
3.3
3.4
2.5
3
1.2
0 UFH Recommended dose
LMWH Mild excess dose
GPIIb/IIIa inhibitors Major excess dose
*Excess dose vs. no excess dose Alexander et al. JAMA 2005;294:3108-16
Transfúze – u nemocných s AKS N=24,111 30-Day Survival By Transfusion Group
Rao SV, et. al., JAMA 2004;292:1555– –1562 2004;292:1555 2004;292:1555–1562
Závažné krvácení: TIMI definice n
Závažné: • Nitromozkové • Pokles Hb o 50g/l anebo HTK o 15%
n
Nezávažné • Pokles Hb o 30g/l anebo HTK o 10%
Závažné krvácení: GUSTO definice n Závažné: • •
Nitromozkové Krvácení mající vliv na hemodynamicku a vyžadující léčbu
n Nezávažné: •
Vyžadující podání transfúze
The OASIS 5 Study
Operations Committee: S. Yusuf (Chairman), J.P. Bassand, A. Budaj, S. Chrolavicius, K.A.A. Fox, C.B. Granger, S.R. Mehta, C. Joyner, R.J.G. Peters, L. Wallentin Coordinating Center: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Canada
OASIS 5: cíle studie Hlavní cíl (efektivita): prokázat, že Fondaparinux je nejméně stejně účinný jako Enoxaparin v léčbě NSTEMI/ UA Hlavní cíl (bezpečnost):určit, zda Fondaparinux má méně nežádoucích krvácivých komplikací než Enoxaparin.
Endpointy Primární endpoint (efektivita): první výskyt kompozitního endpointu úmrtí, IM, opakované ischemie do 9. dne Primární endpoint (bezpečnost): závažné krvácení do 9. dne Risk benefit:
úmrtí, IM, opakovaná ischemie, krvácení do 9. dne
Sekundární endpointy: všechny výše uvedené zvlášt do 180. dne 1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 THR06-023
Sekundární endpoint: Fondaparinux význam ně snižuje m ortalitu oproti Enoxaparinu 30.den (6 m ěs) 0.04
Kumulativní riziko
En oxap arin 0.03
Rizika o 14% 0.02
Fondaparinux
0.01
H R : 0.83 95% C I: 0.71-0.97 p= 0.02
0.0 0
3
6
9
Fondaparinux: 2.9% (n=295) Enoxaparin: 3.5% (n=352)
12
15 dny
18
21
24
27
30
-Associated Reduction in Major Primární / sekundární endpoint (bezpečnost): Bleeding Appeared Early and was Maintained up to Fondaparinux snižuje výskyt závažného krvácení
Cumulative KumulativníHazard riziko
0.05 0.05
Enoxaparin
0.04 0.04 0.03 0.03
Fondaparinux 0.02 0.02
HR: 0.62 95% CI: 0.54-0.72 0.54-0.72 p<0.001
0.01 0.01 0.0 0.0 0
THR06-023 THR06-023
o 48%
3
6
9
Fondaparinux: 3.1% (n=313) Fondaparinux: Enoxaparin: 5.0% (n=494) Enoxaparin:
12
15 Dny Days
18
21
24 24
27 27
30 30
Vliv závažného krvácení na mortalitu
Cumulative Hazard
0.20
0.15
5x riziko 0.10
0.05 Major Bleed 9 days No Major Bleed 9 days
0.00 0
30
60
90 Days
120
150
Adjusted HR (95% CI) at day 30: 5.06 (4.59-5.62); at day 180: 3.16 (2.92-3.44)
Budaj et al. JACC 2006;abstract 972-224 THR06-023
180
PCI- komplikace Enoxaparin (%) n=3104
Fondaparinux (%) n= 3135
HR (95% CI)
1 Všechny komplikace
8.6
9.5
1.11 (0.94-1.29)
Koronární komplikace2
5.2
6.0
1.16 (0.94-1.42)
Katetrový trombus a žádné koronární komplikace
0.1
0.3
2.99 (0.81-11.04)
Všechny katetrové tromby
0.4
0.9
3.59 (1.64-7.84)3
Events
1
Includes death, MI or stroke at 48 hours, plus the events listed in the table closure, new thrombus with reduced flow, dissection, no reflow 3 p=0.001 2Abrupt
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 THR06-023
OASIS 5: shrnutí n
n
n
n
Fondaparinux v krátkodobém efektu (9 dnů) je stejně účinný jako Enoxaparin co se týče snížení výskytu kompozitu úmrtí / MI / rekurentní ischemie Fondaparinux je až o 17% účinnější než Enoxaparin v redukci úmrtnosti (6-ti měsíční časový horizont) Fondaparinux je o 48% účinnější než Enoxaparin v redukci závažného krvácení Máme k dispozici zajímavé antitrombotikum – účinnější, ale bezpečnější
Non-ST-segment elevation ACS – závěry (3) n Pokud
máte v ordinaci nemocného, který má/měl před <24 hodinami typickou stenokardii, na ekg má STD nebo hluboké, symetrické negativity T vlny ve více jak 2 svodech… n Anopyrin tbl 400mg n Zavolat RZP n Odeslat rovnou do Kardiocentra
Primární endpoint: Fondaparinux je stejně účinný jako Enoxaparin 9.den Čas do vzniku příhody:smrt / MI / RI 0.06
Kumulativní riziko
0.05 0.04 0.03
Enoxaparin
0.02
Fondaparinux
0.01
HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13
0.0
0
1
2
3
4
5 dny
THR06-023
Fondaparinux: 5.8% (n=579) Enoxaparin: 5.7% (n=573)
6
7
8
9
Randomizovaná, multicentrická, dvojitě slepá studie 20,078 pa cientů s UA/NSTEMI pacientů Aspirin, Clopidogrel, GPI, PCI dle lokálních zvyklostí
Randomizace
Fondaparinux
Enoxaparin
2.5 mg s.c. 1x denně do 8. dne
1 mg/kg s.c. 2xdenně 2-8 dnů
1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76
THR06-023
Non-ST-segment elevation ACS – závěry (2) nemocní s vysokým rizikem ( rekurentní / refrakterní AP, HF, arytmie, 2mm STD / hrotnaté, negativní T) – katetrizace do 120 minut n nemocní s nízkým rizikem ( není rekurence AP, bez ekg změn, negativní Tn, nejsou arytmie ani HF) – katetrizace elektivně n nemocní se středním rizikem – do 72 hod n
Non-ST-segment elevation ACS – závěry (1) NSTE ACS je časté onemocnění, které se pojí s nepříznivou prognosou nemocných n v posledních 20 létech klesá počet QIM a stoupá výskyt NQIM n nemocniční mortalita QIM je vyšší než NQIM n jednoroční mortalita QIM je však nižší než NQIM
n
Riziko ve vztahu k nutnosti revaskularizaci
AKS: randomizované studie hodnotící přínos časné invazivní léčby
% 0 2 o í t r m ú a k i z i r í n e ž í Sn
Antiagregační léčba u AKS n
n
n n
n
Aspirin u všech pts, 160-325mg první dávka, 75-100mg po dobu života Clopidogrel ihned 300mg, dále 75mg po dobu 1 roku (vyjma pts s vysokým rizikem krvácení) Je-li KI aspirinu, nahradit Plavixem Nemocný indikovaný k urgentní PCI – 600mg Plavixu v jedné dávce Nemocní indikovaní k AKB vysadí Plavix 5 dnů před operací (je-li to možné)
Farmakologická léčba AKS a rizika závažného krvácení n n
antiischemické léky riziko krvácení antikoagulanční léky • • •
n
+++ ++ +
antiagreganční léky • • •
n
heparin/ LMWH Fondaparin Bivaluridin IIb/ IIIa blokátory Clopidogrel ASA
revaskularizace
+++ ++ +
% 7 4
n é m
m ú ě
k s e v rtí
ě n i up
I C P
ACS:časná invazivní vs.konzervativní terapie
m x 2
ú ě én
e v í t r m
n i p sku
C P ě
6 o I (d
) n i hod
AKS: doporučení pro dlouhodobou léčbu (1) n
n
n
Statiny všem nemocným (nezáleží na hodnotě cholesterolu), cílové hodnoty LDL mají být <2,6mmol/l ACE inhibitory (např. Prestarium)všem s EF <40% a nemocným s DM, hypertenzí,nebo CHRI ACE inhibitory také všem ostatním nemocným k zamezení opakování ischemické příhody
AKS: doporučení pro dlouhodobou léčbu (2) n Beta
blokátory všem se sníženou funkcí levé komory n Sartany všem, kteří netolerují ACEI a/anebo se srdečním selháním či EF <40% n Verospiron všem, kteří jsou léčeni ACEI, BB, mají EF 40%,DM a srdeční selhání (KI: CHRI a hyperkalemie)
Hippocrates, 460-366 B.C
„…pro extrémní nemoci, extrémní léčba má být použita…“ Hippocrates
ACS – 6-ti měsíční mortalita % Mortalita v 6 měsících 10%
ST-segment depression 8.9% (n=4,263)
8%
ST-segment elevation 6.8% (n=3,369)
6% 4%
T-wave inversion 3.4% (n=2,723)
2%
30
60 90 120 150 Days from Randomization
Savonitto et al. JAMA. 1999;281:707-713.
180
ACS - epidemiologie a přirozený průběh nemoci
Savonito, JAMA, 1999
