Wat hebben zij gemeen?
7 g Stikstof/dag uitgescheiden in de urine 43 g Eiwit/dag verloren uit het lichaam 170 g nat Spiergewicht verloren per dag Levert niet meer dan 20-25 g glucose Niet meer dan 6-8% van het energie verbruik Het resterende deel (92-94%) komt van vetverbranding
14 g Stikstof/dag uitgescheiden in de urine 87 g Eiwit/dag verloren uit het lichaam 340 g nat Spiergewicht verloren per dag Levert niet meer dan 40-50 g glucose Niet meer dan 10-12% van het energie verbruik Het resterende deel (88-90%) komt van vetverbranding
??
!!! !!!
Glucose metabolisme and hyperlactatemie bij goede circulatie (geen shock) bij ontsteking/stress en groei (immuuncellen, groeiende weefsels: cellen, matrix) Glycogen Glucose-6-phosphate
Glucose
glycolysis
Gluconeogenesis in liver and kidney
Cytosol Cori-cycle
Immune cells, biomass, NADPH
Lactate
Pyruvate
Fatty acids
Energy!! Acetyl CoA
Biomass, immune cells
Oxaloacetate
Citrate
Biomass, immune cells
TCA-cycle Biomass, immune cells
Mitochondrion
Zwangerschap leidt tot hyperlactatemie
Pinto, J., et al. (2014). "Following healthy pregnancy by NMR metabolomics of plasma and correlation to urine." Journal of Proteome Research.
Hyperglycemie (± 10 mmol) versnelt het glucose transport in immuun cellen, spier, hart
Glucokinase
10
Zhao, F. Q. and A. F. Keating (2007). "Functional properties and genomics of glucose transporters." Curr Genomics 8(2): 113-128.
Effect van intraveneuze glucose op de endogene glucose productie in gezonde vrijwilligers 3 EGP (mg.kg.min)
Before glucose
2
During glucose
* *
1
*
*
0 1
2
4
4 + INS
* P < 0.05 Glucose delivery Mg.kg-1.min-1
Wolfe RR et al, Metabolism 1979; 28: 210
Effect van enterale glucose toediening op het verschijnen van glucose in de circulatie (Ra) en de endogene productie (EGP) bij ernstig zieke patienten
Glucose Ra
EGP # P < 0.05
mol.kg.min
40 30
20 #
#
#
10
0 28% CHO 53% CHO 75% CHO Schwarz JM, Am. J. Clin. Nutr 2000; 72: 940
Gluconeogenese kan niet onderdrukt worden bij ernstige ziekte (ICU); met vet minder anabolisme Glucose Kinetics and13 C Glucose Oxidation. In patients receiving TPN-lipids, GRa
(3.7 +/- 0.5 mg/kg/min [20.1 +/- 2.8 [micro sign]mol/kg/min]) was higher than exogenous glucose infusion (0.6 +/- 0.1 mg/kg/min [3.3 +/- 0.6 [micro sign]mol/kg/min]), which indicates that 3.1 mg/kg/min (17.2 [micro sign]mol/kg/min) of glucose was produced from endogenous sources (Figure 4). This value is markedly higher compared with resting postabsorptive values observed in healthy individuals, and indicates a marked stimulation of
endogenous glucose production as a result of metabolic stress.
Figure 4. Total glucose rate of appearance, endogenous glucose production, glucose oxidation, and nonoxidative glucose disposal during glucose-based total parenteral nutrition (TPN-G) or lipid-based total parenteral nutrition (TPN-L). *p < .05; **p < .02 vs. TPN-G. Mean +/- SEM values. The13 C glucose oxidation (which corresponds to plasma glucose oxidation, including oxidation of glucose synthesized from glycerol and amino acids in the gluconeogenic pathway) exceeded net carbohydrate oxidation by 1.7 +/- 0.8 mg/kg/min (9.4 +/- 4.4 [micro sign]mol/kg/min), suggesting that there is an
Tappy, L., et al. (1998). "Effects of isoenergetic glucose-based or lipid-based parenteral nutrition on glucose metabolism, de novo lipogenesis, and respiratory gas exchanges in critically ill patients." Crit Care Med 26(5): 860-867.
important stimulation of gluconeogenesis in these patients [20]. Some of the
?
glucose (1.2 +/- 0.5 mg/kg/min [6.7 +/- 2.8 [micro sign]mol/kg/min]) was metabolized in nonoxidative pathways (which may correspond to glycogen synthesis or de novo lipogenesis) (Figure 4).
Borst voeding wordt gedragen door insulineresistentie!
Mohammad MA, Sunehag AL, Chacko SK, Pontius AS, Maningat PD, Haymond MW. Mechanisms to conserve glucose in lactating women during a 42-h fast. American Journal of Physiology - Endocrinology And Metabolism. 2009 October 1, 2009;297(4):E879-E88.
“Opregulering” van de PPP tijdens “estivation” (hongeren in de zomer)
Ramnanan CJ, Storey KB. Glucose-6-phosphate dehydrogenase regulation during hypometabolism. Biochemical and Biophysical Research Communications 2006;339:7-16.
Upregulatie PPP bij oxidatieve stress in gist
Ralser, M., et al. (2009). "Metabolic reconfiguration precedes transcriptional regulation in the antioxidant response." Nat Biotech 27(7): 604-605.
No oxidation
Anaplerosis
Levine AJ, Puzio-Kuter AM. The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes. Science. 2010 Dec 3;330(6009):1340-4.
Wat hebben deze situaties gemeen?
Samenvatting van dit deel • Om eiwit te sparen zijn drie metabole paden gewijzigd: • Glycogeensynthese is afgeremd • Pyruvaatomzetting naar acetyl CoA (leidend tot volledige oxidative) is afgeremd • Omzetting van lactaat (ook alanine, glutamine) naar glucose = gluconeogenese = (voor lactaat) Cori cycling is toegenomen
• Glucose is gebruikt voor die doeleinden die alleen door glucose bereikt kunnen worden:
• Synthese van immuuncellen en biomassa (groei: cellen, matrix) • Handhaving van de redoxstatus, functie van macrofagen etc
• Om deze reacties te versnellen
• Verandert de activiteit van cruciale enzymen • Stijgen glucose en lactaat
• Deze wijzingen in het glucosemetabolisme worden allereerst in de glycolyse georkestreerd • Wat is het effect van insuline resistentie? Eiwitsparing leidend tot langere overleving!
Insulineresistentie en voeding • • • •
Velen van jullie weten dat beter Pro-oxidatieve effecten van sommige LCFA’s Overeten Post-bariatrische chirurgie vermindert insuline resistentie en treedt onmiddelijk na operatie op: • Instantane stopzetting van het eten van pro-oxidatieve voeding • Stopzetting van inname van heel veel voeding (ook veel vet) • (Incretins verbeteren de insuline productie en de glucose spiegels maar verhogen de insuline gevoeligheid niet)
Gunstige (?) en ongunstige effecten van orale antidiabetica
Kahn BB, McGraw TE. Rosiglitazone, PPARgamma, and type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363(27): 2667-2669.
Gunstige en ongunstige effecten van orale antidiabetica
Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Long-term metformin use is associated with decreased
Euglycemische clamp studies bij septische patiënten en vrijwilligers, nuchter (Glucose infusie zoveel als nodig) Experiment
Insulinemia mIU/ml
Glycemia mmol/L
Glucose infusion mg/kgBW/min
Glucose oxidation mg/kgBW/min
Glc. non-oxid. disposal mg/kg/BW/min
Volunteers
250
5 mmol
11
3.4
7.6
Sepsis
250
5 mmol
3.6
2.8
0.4
Volunteers
1250
5 mmol
17.2
4.5
11.6
Sepsis
1250
5 mmol
6.4
3.7
2.3
Rusavy, Z., et al. (2004). "Influence of insulin on glucose metabolism and energy expenditure in septic patients." Critical Care 8(4): R213 - R220.
Studies Intensive Insulin Therapy Authors
Study design
Glucose dosage/ Nutrition Van den Berghe PRCT ICU on mech. 200-300g/d CHO i.v. EN e.a. 20011 vent. predominantly and PN starting on 1258 patients card.surg. patients admission Van den Berghe PRCT ICU medical 255-340 g CHO/d EN e.a. 200667 and PN starting on 1200 patients admission De Azevedo e.a. PRCT critical illness Low CHO:33% Cal of EN 201071 IIT: 45% CHO Cal of EN 337 patients Total Cal not indicated
Glucose level target
Outcome
IIT: 4.4-6.1 mmol C: Insulin when gluc >10-11.1 mmol IIT: 4.4-6.1 mmol C: Insulin when gluc >12 mmol 33% Cal CHO: Insulin when gluc >10 mmol 45% Cal CHO IIT: gluc 6.7-10 mmol
Preiser e.a. 200972 1101 patients Brunkhorst e.a. 200873 537 patients
PRCT in general 140 g CHO/d adult ICU’s EN? PRCT severe sepsis 140 ± 90 g CHO/d 2x2 factorial design EN and PN (fluid res.; IIT)
Effects attributable to ICU stay > 5 d: IIT: Mortality: 4.6%; C: 8% (S); LOS ICU: shorter and less infection (S) No effect on total mortality IIT: less renal failure, shorter mech. vent., shorter LOS ICU (S) Low CHO: Insulin 2 IU/day; IIT 52 IU/d. Low CHO hypoglycemia. 3.5% of pat.; IIT: 16%.: related to neurological signs and mortality. Overall mortality and morbidity (NS) IIT a: 7.8-10 mmol Hypoglycemia IIT a: 2.7%; IIT b: 8.7% (S) IIT b: 4.4-6.1 mmol Endpoint results (NS). Study # due to glucose targets achieved in minority ITT: 4.4-6.1 mmol Glucose < 2.2 mmol IIT: 17%; C: 4.1% C: 10-11.1 mmol Serious adverse events: IIT:10.9 %; C:5.2% HES vs Ringer’s lactate HES: increased ARF. Study # due to AE’s
Finfer e.a. 20093 6104 patients
PRCT ICU patients 109-129 g CHO/d expected > 3d ICU EN and PN
IIT: 4.5-6 mmol C: 10 mmol or less
Mortality IIT: 27.5%; C: 24.9. OR 1.14 (S) Gluc <2.2 mmol IIT 6.8% C: 0.5% (p <0.001) LOS ICU,mech. vent., renal replacement (NS)
Insulineresistentie en konsekwenties • Acute situaties • Trauma • Acute ziekte
• “Life events” (groei, borstvoeding, zwangerschap, rui) • Hongeren • Overzomering, overwintering, migreatie: eiwit sparen en levensverlenging • Opbouw van vetmassa en vetvrije massa voorafgaand aan deze situaties
• Twijfel aan de waarde van orale antidiabetica • Overweeg dat afremming van de Cori-cyclus en bevordering van glucoseoxidatie schadelijk kunnen zijn wanneer de inname van koolhydraten laag is • Streef naar hogere glucose concentraties als het organisme in “stress” is en dien ruime hoeveelheden koolhydraten toe
• Verbeter de gevoeligheid voor insuline wanneer groei schadelijk is (bv. Kanker) • Vermijd inflammatoire noxen (overeten, roken, chronische ziekte) • Rol anti-oxidanten (polyphenolen etc).
Drie gezichtspunten om op te kouwen
• Inflammatie goed of slecht? • Metabool syndroom goed of slecht? • Wat is de rol van niet-subcutaan vet? (Menendez?)
Beans et al Expert Reviews Mol Medicine 2003 Vol. 5 March
Stages of wound healing: Trauma/Damage/Disease Clotting Early inflammation
Late inflammation: Growth biomass/cells Remodeling/strengthening
Ontsteking • Immuuncellen/bloedplaatjes doen plaatselijk werk • Stolling, verwijderen debris, bereiden voor, produceren groeifactoren • Bouwen weer op
• Immuun cellen sturen het metabolisme • Sturen locale genezingsprocessen, groei etc • Sturen de periferie (vnl spier) samen met de lever om een geschikt mengsel van bouwstenen (glucose, glutamine, proline, alanine, glycine veel meer dan aanwezig in spier eiwit; essentiele aminozuren , andere niet-essentiele aminozuren) te leveren • Vet levert energie
• De manier, waarop het metabolisme beinvloed wordt, veroorzaakt insulineresistentie • Ontsteking en insulineresistentie zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden en zijn gunstige adaptieve mechanismen. (Echter: bij chronische ziekten is en onevenwichtigheid tussen pro- and anti-inflammatoire modulatoren.
Ontsteking en Metabool syndroom • Periodontitis/Paradontose • Psoriasis • Rheumatoide Arthritis • Nierfalen • COPD • Spruw/Coeliakie • Obesitas • Kwashiorkor • AIDS
Ontsteking en MetS • Periodontitis/Paradontose • Psoriasis • Rheumatoide Arthritis • Nierfalen • COPD • Spruw/Coeliakie • Obesitas • Kwashiorkor • AIDS
Inflammation and Metabolic Syndrome • Periodontitis (Brushing your teeth improves MetS) • Psoriasis • Rheumatoide Arthritis • Nierfalen • COPD • Spruw/Coeliakie • Obesitas (Gewichtsverlies verbetert MetS) • Kwashiorkor • AIDS (MetS verergert na Retrovirale behandeling)
MetS • Treedt op na elke vorm van langdurige ontstekingsactiviteit • Kan verbeterd worden door het ontstekingsfocus te elimineren • Is niet primair veroorzaakt doordat het lichaam verkeerd reageert. • Tegen die achtergrond:
• Wat is de rol van al dat levervet?
De ziekte van Crohn
Why is there so much fat in:
Vet depots in gezonde toestand • • • • •
Alle lymfeknopen zijn ingebed in vet Het grootste deel van de vrouwelijke borst bestaat uit vet De nier is door vet omgeven Beenmerg bevat enorme hoeveelheden vet In de buurt van de epididymis vlak bij de testis bevindt zich een vetlob
• Deze organen moeten in staat zijn snel cellen aan te maken en het omgevende vet is veel actiever (cytokines, adipokines etc) dan subcutaan vet (behalve bij huidziekten) • Speelt vet een adaptieve rol (als stroma cellen; vergelijk stroma cellen bij Ca)?
Conclusies/Suggesties • De adaptieve rol van de insulineresistentie/ontstekingconnectie is een feit (met enkele nuances) • Gezichtspunt: MetS wordt veroorzaakt door chronische ontsteking. De cardiovasculaire symptomen zijn een “final common pathway”. Provocerend: atherosclerose is het beste wat het lichaam kan doen en kan beschouwd worden als succesvolle littekenvorming? Dit heeft consekwenties voor behandeling? • Locale vetophoping en onsteking gaan hand in hand. Provocerend: het is een algemeen verschijnsel en kan geen vergissing zijn? Vetcellen kunnen als stroma cellen functioneren nodig voor het primaire proces (Ca, immuuncellen en matrix, groeiende weefsels) om te groeien, prolifereren, borstvoeding etc? • Dit alles heeft gevolgen voor behandeling, onderzoek etc.
