Waarom we nog steeds aan kanker sterven Vrij Nederland (VN) 3 oktober 2015 tekst Michiel Hulshof Wat hebben vele miljarden euro’s aan kankeronderzoek de afgelopen twintig jaar opgeleverd? En wat staat ons de komende twintig jaar te wachten? Vrij Nederland ging te rade bij vijf specialisten. In het najaar van 1995 zat ik met dertig andere geneeskundestudenten achter een microscoop om een preparaat van borstkankercellen te bekijken, toen de docent ons bijpraatte over de laatste ontwikkelingen op het gebied van immuuntherapie. ‘Straks kunnen we kanker genezen,’ zei hij. ‘Let maar op, misschien gaan jullie dat nog tijdens je studie meemaken.’ Dat was de eerste keer dat ik de belofte van een kankervrije wereld hoorde. Het is nu 20 jaar later. Nog altijd vormt kanker ’s lands meest gevreesde ziekte, terwijl de kans er ooit aan te lijden steeds verder stijgt: 1 op de 3 vrouwen en 1 op de 2 mannen krijgen ooit in hun leven kanker.Even hardnekkig als de ziekte zelf, blijkt het geloof dat we haar binnen afzienbare tijd onder controle hebben. Twee jaar geleden baarde het Antoni van Leeuwenhoek (AvL) opzien door te verklaren dat kanker ‘binnen twintig jaar een chronische ziekte’ zou zijn. KWF kankerbestrijding verwoordt het in haar radio- en tv-campagne zo: ‘De dag dat niemand hoeft te sterven aan kanker komt eraan.’ Maar klopt dat wel? Wat heeft twintig jaar en vele miljarden euro’s aan kankeronderzoek opgeleverd? En wat staat ons de komende twintig jaar te wachten? Voor een antwoord op deze vragen sprak ik met vijf specialisten die elk vanuit een eigen vakgebied het probleem te lijf gaan. De oncoloog ‘Chronisch, chronisch,’ bromt emeritus hoogleraar Bob Pinedo, ‘wat betekent dat: kanker wordt een chronische ziekte? Stel, iemand heeft alvleesklierkanker en hij gaat binnen drie weken dood, en je vindt een therapie waardoor hij blijft leven, na hoeveel tijd is het dan een chronische ziekte? Een jaar? Twee jaar? Tien jaar?’ Pinedo ontvangt me in zijn woning in Amsterdam-Zuid. De /éminence grise/ van het Nederlandse kankeronderzoek is al meer dan veertig jaar een absolute autoriteit. Er zijn, zegt hij, grote stappen gemaakt in de behandeling van kanker. ‘In 1972 begon ik in Utrecht als /chef de clinique/. Toen lagen patiënten met uitzaaiingen eigenlijk allemaal te wachten op hun dood. De algemene houding was: we gaan er niet meer voor, er valt toch niets aan te doen. Dat kan je je nu niet meer voorstellen.’ Pinedo herinnert zich zijn eerste patiënt, een jonge collega met teelbalkanker. ‘Daar gingen mensen in die tijd nog gewoon aan dood. Ik heb hem als eerste in Europa behandeld met het nieuwe medicijn Cisplatine, waarmee in de VS goede
resultaten werden behaald. Hij genas volledig.’ Het nieuwe middel zorgde dat het genezingspercentage van teelbalkanker steeg van 15 naar 80 procent. ‘Een enorm verschil.’ De meeste doorbraken duren veel langer, zegt Pinedo. Neem de immuuntherapie, de nieuwste belofte. Hierbij wordt het eigen immuunsysteem van de patiënt gestimuleerd zodat het zelf de kankercellen opruimt. ‘Twintig jaar geleden waren wij al met een dergelijke aanpak bezig. We hebben daar toen in /The Lancet/ over gepubliceerd.’ Het team van Pinedo liet destijds een 58-jarige Braziliaanse patiënt met longuitzaaiingen van een melanoom (een vorm van huidkanker) opereren. De kankercellen werden buiten het lichaam vermalen, ingevroren en bestraald om ze te doden. Vervolgens werden ze als een ‘lichaamseigen’ vaccin weer in de bloedbaan van de patiënt geïnjecteerd. ‘Zo leerde zijn immuunsysteem dit type kankercellen te doden.’ Hoewel de experimentele aanpak succes had, leidde het niet tot de gehoopte omwenteling. ‘Het was even nieuws, maar het onderzoek raakte weer in de vergetelheid. Tot een paar jaar geleden. Nu wordt het ineens weer geciteerd in allerlei wetenschappelijke publicaties. Dat komt vooral omdat de kennis over het immuunsysteem enorm is verbeterd.’ Nieuwe medicijnen zoals Ipilimumab of Pembrolizumab schakelen de natuurlijke ‘rem’ op ons immuunsysteem uit, zodat kankercellen heviger worden aangevallen. Het leidt tot goede resultaten bij bijvoorbeeld melanomen. ‘Uitgezaaide melanomen waren eigenlijk niet te genezen. Nu gaan we naar 20 tot 50 procent volledige genezing,’ zegt Pinedo. Zijn boodschap: ja, het is complex. En ja, het gaat soms traag. Maar toch wordt kanker langzaam maar zeker steeds beter behandelbaar. De cijfers geven hem gelijk. Tussen 1989 en 2012 is het aantal kankerpatiënten dat vijf jaar na de diagnose nog in leven is, gestegen van 47 naar 62 procent, zo blijkt uit gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie. Pinedo verwacht een verdere verbetering door de immuuntherapieën, gecombineerd met betere vormen van diagnostiek, waardoor sporen van kankercellen in het bloed gevonden kunnen worden en gecompliceerde biopten achterwege kunnen blijven. ‘Wat ik wel een probleem blijf vinden, zijn de strenge regels in Nederland. Je kan niet meer zomaar een nieuwe of experimentele behandeling uitproberen. Dat is jammer. Vroeger waren die regels veel soepeler.’ Aan het einde van het gesprek voegt hij nog iets toe. ‘We moeten veel meer aan preventie gaan doen. Kanker heeft vaak te maken met leefgewoonten. Gaat u eens naar Kreta. Die mensen roken niet, eten gezond, lopen elke dag over die steile straatjes en blijven tot op hoge leeftijd actief. Dan ziet u dat kanker daar veel minder voorkomt. Veel vormen van kanker zijn een straf op slechte levensgewoonten.’
De immunoloog ‘Het grote probleem,’ zegt professor Ton Schumacher van het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, ‘is dat kanker niet één ziekte is, maar honderden of duizenden ziektes. Je zou zelfs kunnen zeggen dat elke patiënt een andere vorm van kanker heeft.’ Dat besef bestaat nog niet zo lang. Tot voor kort werden patiënten met uitgezaaide kanker vrijwel uitsluitend behandeld met chemotherapie. ‘Dat zijn middelen die voornamelijk schade toebrengen aan alle snel delende cellen, zoals tumorweefsel, maar bijvoorbeeld ook haarcellen.’ Sinds het mogelijk is voor elke tumor te bepalen welke genetische mutatie eraan ten grondslag ligt, worden er veel specifiekere medicijnen ontwikkeld. Zo bleek bij melanomen in de helft van de gevallen sprake van een mutatie in het zogenoemde BRAF-gen. Oplossing: een medicijn dat zich specifiek tegen cellen met een BRAF-mutatie richt. Deze vorm van ‘personalised medicine’ leek een tijd lang dé oplossing waarmee in de toekomst alle tumoren met bekende genmutaties bestreden konden worden. Maar dat viel tegen. Tumorcellen blijken zich niet zo eenvoudig te laten vangen. ‘Zodra je een patiënt behandelt met een BRAF-remmer, slinkt de tumor snel. Maar na een tijdje is het effect uitgewerkt. Die tumorcellen passen zich aan en worden resistent. Dan kan je roepen dat het hopeloos is, dat het nooit gaat werken omdat we altijd achter de feiten blijven aanlopen. Of je kiest voor een aanpak die we bij het hiv-virus hebben gehanteerd: een cocktail samenstellen van verschillende medicijnen. Daarmee kan een tumor wellicht langdurig onderdrukt worden. De hamvraag is nu: kunnen we voldoende aanvliegroutes vinden om tumoren aan te vallen?’ En zo komen we te spreken over zijn eigen vak: immuuntherapie. Op dat gebied behoort Schumacher tot de wereldtop van wetenschappers. ‘Jarenlang bleef immuuntherapie een nooit ingeloste belofte,’ zegt hij. ‘Tien jaar geleden hadden nog maar weinig mensen er vertrouwen in.’ Maar fundamenteel onderzoek, onder andere van hemzelf, naar de werking van T-afweercellen heeft geleid tot nieuwe inzichten. ‘We weten nu hoe T-afweercellen tumorcellen herkennen. En we weten dat ons lichaam allerlei remmen heeft gezet op de afweerreactie.’ Die kennis heeft geleid tot nieuwe medicijnen die door oncologen als Pinedo worden gezien als doorbraak. ‘Met immuun-therapie behandel je in feite niet de tumor, maar je eigen afweersysteem,’ zegt Schumacher. ‘Resistentie lijkt daarbij een veel minder groot probleem.’ Behalve medicijnen die het afweersysteem aanjagen, biedt immuuntherapie nog een andere behandelingsmogelijkheid. ‘De gedachte is simpel. In sommige kankervormen tref je T-afweercellen aan in de tumor, waarmee je eigen lichaam de kanker te lijf gaat. Wat we doen is de tumor verwijderen en deze T-cellen in het laboratorium opkweken tot enorme hoeveelheden. Die geef je dan weer terug aan de patiënt.’ Vooral bij – opnieuw – melanomen lijken de resultaten veelbelovend. Een volgende stap is het ontwikkelen van technologie die T-cellen ‘leert’ hoe ze de
tumorcellen moeten aanvallen. Dit zou immuuntherapie ook mogelijk moeten maken voor tumoren die het eigen afweersysteem niet goed herkent, zoals bepaalde vormen van bloedcelkanker. Er is veel belangstelling voor de techniek. Het bedrijf T-Cell Factory, waarvan Schumacher in 2014 medeoprichter was, legt zich hierop toe. Het werd afgelopen voorjaar voor 20 miljoen euro overgenomen door een Amerikaanse farmaceut. Als alle doelstellingen worden gehaald, zou de overnamesom nog kunnen oplopen tot 242 miljoen euro. En daar hebben we meteen het grootste probleem te pakken: de kosten. ‘De meeste medicijnen waarover ik spreek zijn op dit moment ridicuul duur,’ zegt Schumacher. Grofweg moet je denken aan bedragen van 50 duizend euro per patiënt per jaar. ‘Dat is niet zo’n probleem als het alleen om melanomen gaat, maar als we ook longkanker en andere veel voorkomende tumoren ermee kunnen behandelen, dan kan je uitrekenen dat de kosten van de zorg gaan exploderen.’ Ziekenhuizen die geen goede afspraken hebben gemaakt met de zorgverzekeraars moeten de dure kankermedicatie zelf betalen. Om die reden bieden sommige ziekenhuizen de behandelingen niet aan. Het AvL heeft de begroting voor dure geneesmiddelen weliswaar uitgebreid van 32 miljoen euro in 2014 naar ruim 40 miljoen euro in 2015, maar, zegt Schumacher, ‘die groei kan niet onbeperkt doorgaan.’
De biotechnoloog Huub Schellekens, hoogleraar farmaceutische biotechnologie aan de Universiteit Utrecht, staat er niet om bekend dat hij een blad voor de mond neemt. Dat doet hij dan ook niet. ‘Al verhogen we het onderzoeksbudget met een factor tien,’ zegt hij als ik hem ontmoet in zijn werkruimte op de Uithof, ‘dan nog geloof ik niet dat we het kankerprobleem gaan oplossen.’ Volgens Schellekens hoort kanker onlosmakelijk bij het menselijk leven. ‘De evolutie heeft geleid tot de mens, een organisme met cellen die een hoge graad van specialisatie hebben. Om dat te kunnen bereiken, hebben we een ingebouwd mechanisme dat ervoor zorgt dat cellen kunnen afsterven of juist extra geprikkeld raken en gaan groeien.’ Evolutionair gezien is kanker geen groot probleem, zegt Schellekens. ‘Het vermindert de kans op voortplanting nauwelijks. En zodra je kinderen hebt en je dna hebt doorgegeven, geldt /survival of the fittest /niet meer. Kanker zou je kunnen zien als de prijs die we betalen voor onze plaats in de evolutie.’ Maar waarom dan die hardnekkig terugkerende boodschap dat kanker op termijn te genezen, of althans niet langer dodelijk, is? Schellekens, cynisch: ‘Dat is pr. Er moet gewoon geld voor onderzoek worden binnengehaald. De industrie heeft een andere drijfveer: die wil medicijnen verkopen. Ook een fonds als KWF Kankerbestrijding leeft van het idee dat kanker oplosbaar is.’ De Utrechtse hoogleraar liet zijn studenten onderzoek doen naar alle artikelen over medische doorbraken
die in de afgelopen 35 jaar in de landelijke pers verschenen. Conclusie: de meeste van die artikelen gingen over kanker. ‘We zagen ook dat onderzoekers claims recyclen: eens in de zoveel jaar lees je dat uitgezaaide kanker binnenkort de wereld uit is.’ Volgens Schellekens heeft de enorme aandacht voor kankeronderzoek ook nadelige gevolgen. ‘Het zuigt inventiviteit weg bij andere vakgebieden. Waarom hebben we in 35 jaar tijd geen nieuw antibioticum kunnen ontwikkelen? Dat is financieel niet interessant. Voor een vijfdaagse behandeling kun je geen /top dollar/ vragen. Voor kanker wel. Families zijn bereid al hun spaargeld aan te spreken om opa nog die ene, kostbare experimentele behandeling te geven.’ Schellekens was jarenlang lid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen dat beoordeelt of nieuwe medicijnen in Nederland kunnen worden toegelaten. Volgens hem is de gemiddelde effectiviteit van nieuwe kankermedicijnen sinds 1996 niet of nauwelijks verbeterd. ‘De industrie maakt alleen maar het zelfde soort medicijnen. Ik zat me soms enorm te ergeren: zitten we hier nu echt een middel goed te keuren dat voor 100 duizend euro zes dagen aan een mensenleven toevoegt?’ Wat Schellekens betreft betekent het niet dat er in de behandeling van kanker geen verbeteringen mogelijk zijn. ‘Ik geloof uiteraard dat het helpt dat we kanker steeds vroeger kunnen opsporen en dat we steeds betere ondersteunende therapie ontwikkelen. We moeten alleen af van dat idee dat het oplosbaar is met hele dure individuele medicijnen voor elke individuele kankerpatiënt.’
De chirurgen Tenslotte bel ik Koert Kuhlmann, oncologisch chirurg in het AvL, die ik al jarenlang ken. Twee dagen later zit ik aan tafel met hem en professor Theo Ruers, hoofd van de chirurgische divisie. Het wordt een geanimeerd gesprek. Ruers: ‘Ik wil geen Calimero-verhaal ophangen, maar wat wel wordt vergeten, is dat de chirurgie verantwoordelijk is voor het overgrote deel van alle kankergenezingen. Bij veel patiënten wordt kanker dus helemaal geen chronische ziekte.’ Kuhlmann: ‘Voor de helft van alle kankerpatiënten is het mes van de chirurg voldoende. Daarna zijn ze er vanaf. Klaar.’ Ruers: ‘Stel je voor dat we als chirurgen iets slims kunnen bedenken waardoor we 10 of 15 procent meer overleving bereiken. Dat is in de oncologische wereld heel veel. Maar misschien klinkt dat minder sexy en vernieuwend dan een nieuw medicijn dat heel specifiek een tumor aanvalt. Hetzelfde geldt voor screening. Daarvoor is ook weinig aandacht, terwijl het vroeg opsporen van dikke-darmkanker leidt tot dertig procent minder
sterfgevallen. Ik ken geen medicijn dat zulke mooie cijfers haalt.’ De forse belangstelling van media en industrie voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen staat in schril contrast met de aandacht voor nieuwe technieken in de operatiekamer, vinden de twee oncologisch chirurgen. Maar ja, met een nieuwe chirurgische techniek valt wellicht minder te verdienen – je kan het moeilijk patenteren. Ruers: ‘De operatiekamer van vandaag is niet veel anders dan die van twintig jaar geleden, terwijl de wereld buiten het ziekenhuis enorm is veranderd. We rijden allemaal in een auto met TomTom, in de lucht hangen satellieten die op 750 kilometer hoogte het glucosegehalte in maïs kunnen bepalen, en het Amerikaanse leger bestuurt vanuit een controlekamer raketten aan de andere kant van de wereld. Terwijl dat er allemaal is, bestaan dezelfde technieken nog niet voor chirurgen die een tumor willen verwijderen die op twintig centimeter diepte in het lichaam van de patiënt zit.’ Kuhlmann: ‘Vooral bij moeilijk bereikbare tumoren doen we alles op de tast. Bij een endeldarmtumor diep in het bekken leidt dat ertoe dat in 1 op de 5 gevallen niet al het tumorweefsel wordt weggehaald.’ Het AvL ontwikkelt daarom ‘de operatiekamer van de toekomst’, met een heus navigatiesysteem waarop de chirurg een driedimensionale ‘landkaart’ ziet: het lichaam van de patiënt met daarop de ‘bestemming’: de tumor. Daaromheen worden de vitale structuren weergegeven die tijdens de operatie gespaard moeten blijven. De landkaart wordt voor de operatie opgemaakt met behulp van MRI- en CT-scans. Tijdens de operatie ziet de chirurg op deze ‘TomTom’ precies waar zijn instrumenten zich bevinden ten opzichte van de tumor, zodat hij hem in zijn geheel kan verwijderen. Kuhlmann: ‘Daar gaat het om bij oncologische chirurgie. Het ergste wat je kan overkomen, is dat je mensen na drie maanden weer ziet en de tumor is terug.’ Ruers: ‘We onderzoeken ook of je dat navigatiesysteem kan combineren met slimme naalden en slimme messen die door middel van licht het tumorweefsel van dichtbij herkennen. Op die manier kunnen we nog preciezer werken.’ En hoe meer operaties slagen, hoe minder patiënten daarna nog aan de dure kankermedicatie hoeven. Het geloof in een nieuw wondermiddel dat kanker voor eens en voor altijd de wereld uit helpt, is natuurlijk aantrekkelijk. Wellicht zelfs zó aantrekkelijk dat we liever vergeten dat de werkelijkheid minder eenduidig is. Aan het eind van het gesprek vraag ik de AvL-chirurgen of /zij/ geloven dat de-dag-dat-niemand-meer-aan-kanker-hoeft-te-sterven nabij is. Ruers: ‘De eerlijkheid gebiedt te zeggen dat het een langzaam proces is. De vijfjaarsoverleving van kankerpatiënten stijgt gemiddeld met een half tot 1 procent per jaar. En we zitten nu op zo’n 60 procent.’
