Waarde van Raclopride-PET in de Differentiële Diagnose van de Ziekte van Parkinson en Multipele Systeematrofie Kristien Clerinx, Wim Vandenberghe, Eduard D’Hondt, Koen Van Laere Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, Leuven
ABSTRACT Inleiding en doel: In het verleden hebben 2 studies gesuggereerd dat Raclopride-PET een bijdrage kan leveren tot de vaak moeilijke differentiële diagnose tussen de ziekte van Parkinson en multipele systeematrofie. Het doel van deze studie was na te gaan in hoeverre dit ook in ons centrum het geval is. Methode: Uit een database van 82 patiënten in UZ Gasthuisberg die een Raclopride-PET ondergingen, werd door middel van dossierstudie de klinische diagnose bij de laatste klinische follow-up volgens internationaal aanvaarde criteria bepaald, zonder voorkennis van de resultaten van de Raclopride-PET. In het totaal voldeden 5 patiënten aan de klinische criteria voor PD en 8 aan de criteria voor MSA. Tot nu toe gebeurde in ons centrum enkel een kwalitatieve beoordeling van de PET beelden, zonder vergelijking met normale controles. We gingen eerst na wat de diagnostische waarde is van deze kwalitatieve beoordeling. In tweede instantie werden voor deze studie ook 10 gezonde controles gerekruteerd voor Raclopride-PET, en werden de beelden van patiënten en controles kwantitatief geanalyseerd en vergeleken. Resultaten: De positieve predictieve waarde (PPW) van de kwalitatieve beoordeling was 100%, de negatieve predictieve waarde (NPW) 41,67%, de sensitiviteit 12,5% en de specificiteit 100%. Slechts bij 46,15% van de gescande patiënten kwam de klinische diagnose overeen met het besluit van de kwalitatieve beoordeling van de Raclopride-PET-beelden. Kwantitatieve analyse van de beelden toonde significante verschillen in striatale raclopride binding tussen de 3 groepen, maar met veel overlap. Discriminantanalyse gaf echter wel een goede scheiding van de 3 groepen. Besluit: De kwalitatieve beoordeling van Raclopride-PET, zoals die in het verleden in ons centrum gebeurde, draagt weinig bij tot de differentiële diagnose van PD en MSA. Discriminantanalyse lijkt een meer veelbelovende benadering. Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of deze discriminantanalyse ook nieuwe casussen correct kan classificeren.
Kernwoorden: ziekte van Parkinson (PD), multipele systeematrofie (MSA), Raclopride-PET, differentiële diagnose.
INLEIDING De kliniek van multipele systeematrofie (MSA) bestaat uit een combinatie van extrapiramidale, piramidale, cerebellaire en autonome symptomen. Het is één van de belangrijkste differentiële diagnoses van de ziekte van Parkinson (PD). Deze differentiële diagnose is op klinische basis niet altijd eenvoudig, zeker niet bij aanvang van de symptomen, door de overlap in klinische kenmerken (1,2,3). Pathologisch wordt MSA gekenmerkt door neuronale degeneratie en gliose in substantia nigra, nucleus caudatus, putamen, globus pallidus, locus coeruleus, olivopontocerebellaire banen, intermediolaterale cellen in ruggemerg en Onuf’s nucleus; en microsopische oligodendrogliale cytoplasmatische α-synucleïne inclusies. Bij PD is er vooral celverlies van de pars compacta van de substantia nigra; en komen α-synucleïne inclusies voor in de neuronen (lewy lichaampjes) (1,4,7,29). Tijdens het leven is de diagnose van PD en MSA gebaseerd op klinische expertise en wordt deze gesteld aan de hand van consensus criteria (11,24,25). Clinicopathologische studies hebben echter aangetoond dat slechts bij 76 tot 90% de klinische diagnose van PD bij autopsie wordt bevestigd en dat de belangrijkste differentiële diagnose MSA is (5,6). Toch is het van groot belang vroegtijdig een juiste diagnose te stellen, daar de evolutie, prognose en behandeling van deze aandoeningen verschillend zijn (3,4,29). De respons op levodopa en dopamineagonisten, de standaard behandeling voor PD, bij MSA is wisselend. Vaak is er helemaal geen respons, en als er toch respons is, is deze bijna steeds van korte duur (8,9,10). In het verleden toonden studies reeds dat autonome functietesten, sfincter electromyogram, CT beeldvorming, MRI en electrofysiologische investigaties alle een zekere bijdrage kunnen leveren, maar de differentiële diagnose van PD en MSA bij individuele patiënten niet kunnen maken (1,2,11,12). Met de ontwikkeling van nucleaire beeldvorming opende zich een nieuwe waaier aan diagnostische mogelijkheden (14).
Nucleaire beeldvorming van de presynaptische nigrostriatale neuronen is nuttig gebleken in het onderscheiden van PD van gezonde controles, maar kan geen onderscheid maken tussen PD en MSA (11,14,17,18,22,23). Studies hebben aangetoond dat striatale postsynaptische neuronen die D2-receptoren bevatten, worden aangetast bij MSA, maar niet bij PD, waar er initieel zelfs een upregulatie bestaat van de D2-receptoren bij ontstaan van de ziekte. Later verdwijnt de upregulatie en daalt deze verder onder de normaalwaarde (14,15,16,20). Vanuit deze verschillen in pathologie bij PD en MSA groeide de overtuiging dat functionele beeldvorming van de postsynaptische D2-receptor, door middel van 11C-raclopride-PET en 123Iiodobenzamide-SPECT, nuttig zou zijn bij de differentiële diagnose (18,22,23). In het verleden hebben 2 studies gesuggereerd dat Raclopride-PET inderdaad een bijdrage kan leveren tot de differentiële diagnose (22,23). Antonini et al. toonden in 1997 een perfecte scheiding van PD en MSA door middel van Raclopride-PET (23). Ghaemi et al. toonden 5 jaar later eveneens een significant verschil tussen PD en MSA, maar met belangrijke overlap (22). Het doel van deze studie was na te gaan in hoeverre Raclopride-PET in ons centrum bijdraagt tot de differentiële diagnose van PD en MSA. In een database van interne verwijzingen voor RaclopridePET, werden 5 PD en 8 MSA patiënten geïdentificeerd die beantwoordden aan gevestigde klinische diagnostische criteria met bewezen hoge positieve predictieve waarde (PPW) voor de uiteindelijke pathologische diagnose. Deze klinische diagnose werd in de huidige studie als gouden standaard gehanteerd. Er werden bovendien 10 gezonde controles gerekruteerd voor RaclopridePET in het kader van deze studie. De RaclopridePET-beelden werden op een kwalitatieve en kwantitatieve wijze beoordeeld, en de bijdrage van dit onderzoek tot de differentiële diagnose werd geëvalueerd.
METHODE 1. Studie populatie Uit een database van 82 patiënten die gedurende de periode van 14-12-2001 tot 02-09-2005 in UZ Gasthuisberg werden verwezen voor RaclopridePET, werd retrospectief door middel van dossierstudie de klinische diagnose bij de laatste klinische follow-up bepaald. Dit gebeurde zonder voorkennis van de resultaten van de RaclopridePET. Toekenning van de klinische diagnose gebeurde volgens de criteria volgens Gelb et al. voor PD en volgens de consensuscriteria voor MSA (24,25). Clinicopathologische correlatiestudies hebben aangetoond dat deze criteria een hoge PPW hebben voor de uiteindelijke pathologische diagnose. De criteria volgens Gelb voor mogelijke
PD en voor waarschijnlijke PD hebben een PPW van respectievelijk 92% en 93 % voor de anatomopathologische diagnose van PD (6). Beide groepen werden geïncludeerd in onze studie. De consensuscriteria voor mogelijke MSA en voor waarschijnlijke MSA hebben een PPW van respectievelijk 86 % en 91% voor de anatomopathologische diagnose van MSA (27). Enkel de patiënten die voldeden aan de criteria voor waarschijnlijke MSA werden geïncludeerd. De klinische diagnose volgens deze criteria werd in de huidige studie als gouden standaard gehanteerd. Omdat we door de retrospectieve opstelling van onze studie er niet met zekerheid op konden vertrouwen dat de patiënten in het verleden hun dopamine-agonisten hadden gestopt voor het onderzoek, hebben we alle patiënten die op het ogenblik van de Raclopride-PET behandeld werden met dopamine-agonisten geëxcludeerd. Dit heeft er voor gezorgd dat we met zekerheid kunnen zeggen dat er geen interferentie is van medicatie. In het verleden hebben studies immers aangetoond dat dopamine-agonisten kunnen interfereren met de binding van Raclopride aan de D2 receptor (20,21). Tot nu toe gebeurde in ons centrum enkel een kwalitatieve, visuele beoordeling van de Raclopride-PET beelden, zonder vergelijking met gezonde controles. Bovendien waren er tot recent nog geen gezonde controles gescand in ons centrum, wat de interpretatie van het onderzoek belemmerde. In het kader van deze studie werden daarom 10 gezonde vrijwilligers voor Raclopride-PET gerekruteerd. De gezonde controles hadden geen neurologische voorgeschiedenis en hun familiale anamnese was negatief. Ze namen geen neuroleptica of dopaminerge medicatie. Klinisch neurologisch onderzoek toonde bij hen geen afwijkingen. Ook MRI beeldvorming toonde geen afwijkingen die de resultaten van onze studie zouden kunnen beïnvloeden. Aan de gezonde controles werd informed consent gevraagd en de procedure werd goedgekeurd door de Commissie voor Medische Ethiek van UZ Gasthuisberg. In samenwerking met de dienst nucleaire geneeskunde werd in het kader van deze studie ook een kwantitatieve analyse van de Raclopride-PETbeelden uitgevoerd, om na te gaan of deze kwantitatieve analyse de diagnostische waarde van het onderzoek doet toenemen. 2. 11-C-Raclopride PET Alle personen kregen 222MBq (6mCi, ±5%) van 11-C-raclopride in een trage intraveneuze injectie. Alle scans gebeurden op de zelfde PET scan (Siemens HR+, Ehrlangen, Germany). Er werd een 68 Ge transmissie scanning uitgevoerd voor attenuatiecorrectie. Een dynamische acquisitie werd uitgevoerd, gestart onmiddellijk na de toediening
van de tracer, over een periode van 60 minuten (6 frames van 30 seconden, 2 frames van 60 seconden en 11 frames van 300 seconden). Reconstructie van de beelden gebeurde door middel van 3D gefilterde terugprojectie met attenuatie-, verstrooiings- en random-correctie en met een zoom factor van 2,5. 2D Gaussiaanse postreconstructie filtering werd gebruikt met een isotrope waarde van 0,48cm. 3. Beeldverwerking en data-analyse Omdat er op het ogenblik van de scan geen arteriële bloedstalen werden genomen, gebruikten we het gevestigde referentieregio-model voor de berekening van parametrische beelden (MRTM2 model) zoals geïmplementeerd in PMOD v2,65 (PMOD Inc, Zurich, Switzerland) (28). Parametrische beelden van zowel de bindingspotentiaal (BP) van de radioligand als van zijn locale snelheid van influx (K1) relatief ten opzichte van de referentieregio werden verkregen. De locale snelheid van influx van Raclopride kan gezien worden als een benaderende weerspiegeling van de perfusie van de verschillende hersenregio’s. Als referentieregio werd de occipitale cortex gebruikt (30,31,32). Er werd geen cerebellaire referentieregio gebruikt, omdat cerebellaire degeneratie bij MSA de metingen in de referentieregio zou kunnen beïnvloeden. Wij kozen daarom om als referentieregio een occipitaal gebied te gebruiken in plaats van een cerebellaire regio, in tegenstelling tot Ghaemi et al. en Antonini et al. (22,23). Voorafgaand aan de modellering werd de extracerebrale activiteit gemaskeerd en werden de dynamische activiteitsbeelden gesmooth met een Gaussiaanse kernel van 6mm. De parametrische mappen werden spatieel genormaliseerd met behulp van SPM2 (Statistical Parametric Mapping, Wellcome Department of Cognitive Neuroscience, London) gebaseerd op de K1 beelden, naar de in SPM2 geïmplementeerde SPECT template. (MNI Montreal Neurological Institute) Dezelfde transformatie werd meegegeven aan de bindingspotentiaal (BP) beelden. Twee analyse methoden werden toegepast. Voor individuele resultaten werd een vooraf gedefinieerde voxel of interest (VOI)-aanpak gebruikt, gebruik makend van een eerder beschreven 92-VOI template gebaseerd op Brodmann area’s en subcorticale scheiding van het putamen in anterieure en posterieure deel (voor de BP beelden werd enkel het putamen en nucleus caudatus onderzocht). Voor optimale anatomische accuraatheid werd translatie van subcorticale VOI structuren toegestaan (33). Ratio’s van anterieure putamen/posterieure putamen en van nc. caudatus/putamen van de K1 en BP waarden werden additioneel berekend voor zowel de linker als rechter regio’s.
Conventionele statistische discriminantanalyse werd uitgevoerd op VOI waarden, gebruik makend van ofwel alleen de BP waarden ofwel de BP waarden in combinatie met K1 waarden (SPSS v 11, SPSS Inc. Heverlee, Belgium). Voor de discriminant analyse, werd een “stepwise forward model” gebruikt, gebaseerd op de significante “oneway ANOVA VOI’s” (na Tukey’s post-hoc correctie) en gebruik makend van de F-ratio methode. Cross-validatie, gebruik makend van de zogenaamde “leave-one-out” techniek werd toegepast om meer betrouwbare en realistische metingen te bekomen voor nieuwe klinische casussen. Verschillen werden als significant beschouwd wanneer de p-waarde kleiner was dan 0,05.
RESULTATEN 1. Populatie Van de 82 gescande patiënten voldeden 13 patiënten (5 vrouwen, 8 mannen) aan de klinische criteria voor mogelijke of waarschijnlijke PD volgens Gelb et al., en 9 patiënten (6 vrouwen, 3 mannen) aan de consensuscriteria voor waarschijnlijke MSA (24,25). Er voldeden 2 patiënten aan de NINDS criteria voor waarschijnlijke progressieve supranucleaire verlamming (PSP), maar wegens het te kleine aantal PSP patiënten werd deze groep niet geïncludeerd in de studie (26). Eveneens ondergingen 2 patiënten met genetisch bevestigde ziekte van Huntington een Raclopride-PET, maar ook deze werden niet geïncludeerd. Van de overige patiënten was er ofwel te weinig klinische informatie, of ze voldeden niet aan de criteria voor een klinische diagnose van PD, MSA of PSP. Tabel 1 geeft een overzicht van de gescande populatie. Tabel 1: Overzicht gescande populatie Totaal Raclopride-PET-Scans
92
Gezonde controles
10
PD
13
MSA
9
PSP
2
Huntington
2
Niet voldoen aan criteria
33
Geen contacten onze dienst neurologie
23
In de tabel wordt een overzicht weergegeven van de klinische beoordeling van de totale gescande populatie in ons centrum. Enkel de gezonde controles en de PD en MSA patiënten werden verder geïncludeerd in onze studie.
Uit de PD groep werden 8 patiënten en uit de MSA groep werd 1 patiënt niet geïncludeerd in onze studie, omdat ze op het ogenblik van de scan werden behandeld met dopamine agonisten (20,21).
Tabel 2: Klinische demografische kenmerken van de gezonde controles, PD en MSA patiënten Controles (n=10)
PD (n=5)
MSA (n=8)
Leeftijd op tijdstip PET (jaar)
61,6 (± 6,5)
64,1 (± 9,8)
59,0 (± 8,5)
Duur klinische follow-up (maanden)
-
48,2 (± 22,5)
50,5 (± 13,5)
Interval ziekte begin- PET (maanden)
-
33,0 (± 8,4)
48,7 (± 15,3)
Geslachtsverhouding (vrouw/man)
5/5
0/5
5/3
In de tabel wordt een overzicht gegeven van geslacht van de subjecten, de leeftijd op het tijdstip van de Raclopride-PET, de totale duur van de klinische follow-up en de duur van het interval tussen het begin van de ziekte tot het tijdstip van de Raclopride-PET. De gegevens zijn weergegeven als gemiddelde (± standaard deviatie) van de 3 groepen. Er wordt eveneens weergegeven wat de verhoudingen zijn tussen aantal vrouwen en mannen in de 3 groepen.
In het totaal werden dus 23 personen geïncludeerd in onze studie: 5 in de PD groep, 8 in de MSA groep en 10 gezonde controles. Tabel 2 geeft de klinische demografische kenmerken weer van de 3 groepen. Bij vergelijking van de 3 groepen werd geen significant verschil aangetoond in de leeftijd op het tijdstip van de Raclopride-PET, de duur van de klinische follow-up of het interval tussen het ziektebegin en de datum van de PET scan. 2. Een analyse van de kwalitatieve beoordeling van de Raclopride-PET Tot nu toe gebeurde in ons centrum enkel een visuele, kwalitatieve beoordeling van de Raclopride-PET beelden, zonder vergelijking met gezonde controles. Tabel 3: Analyse van de kwalitatieve beoordeling van de Raclopride-PET Klinische diagnose Resultaat PET
MSA
PD
Afwijkend
1
0
Normaal
7
5
Totaal
8
5
In de tabel wordt een vergelijking weergegeven van de klinische diagnose en de resultaten van de kwalitatieve beoordeling van de Raclopride-PET beelden, zoals die tot nu toe in ons centrum gebeurde.
Uit de gegevens die worden weergegeven in tabel 3 kan worden afgeleid dat slechts in 46,15% van de gescande patiënten de diagnose bij laatste klinische follow-up overeenkwam met de diagnose volgens Raclopride-PET. De positieve predictieve waarde (PPW) was 100%, de negatieve predictieve waarde (NPW) 41,67%, de sensitiviteit 12,5% en de specificiteit 100%. We moeten deze hoge PPW relativeren vermits er maar 1 positieve uitslag was bij kwalitatieve beoordeling van Raclopride-PET. 3. Kwantitatieve analyse 3.1 Kwantitatieve vergelijking van de Raclopride-bindingspotentialen tussen MSA, PD en controles. De Raclopride-bindingspotentialen (BP) ter hoogte van de nc. caudatus, het putamen, het anterieure putamen en het posterieure putamen werden bepaald voor de 3 groepen. Additioneel werden de ratio’s anterieure putamen/posterieure putamen en nc. caudatus/putamen berekend. Een overzicht van deze waarden wordt weergegeven in tabel 4 en Figuur 1. PD versus gezonde controles: Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de twee groepen. Wel was er een nietsignificante trend tot verminderde binding van Raclopride bij de PD patiënten in vergelijking met de controles, zowel in de nc. caudatus al in het putamen.
Tabel 4: Bindingspotentiaal van Raclopride BP NC CAUDATUS
BP PUTAMEN
BP ANT PUT
BP POST PUT
BP AP/PP
BP NC/PUT
1,418 (± 0,115)
1,714 (± 0,158)
1,939 (±0,143)
1,564 (± 0,173)
1,246 (± 0,060)
0,833 (± 0,090)
1,175 (± 0,304)
1,647 (± 0,369)
1,808 (± 0,387)
1,539 (± 0,373)
1,186 (± 0,126)
0,713 (± 0,098)
1,187 (± 0,144)
1,284 (± 0,380)
1,526 (± 0,373)
1,122 (± 0,390)
1,424 (± 0,235)
0,982 (± 0,171)
Controles Gemiddelde (± SD)
PD gemiddelde (± SD)
MSA gemiddelde (± SD)
De tabel geeft een overzicht van de bindingspotentialen (BP) van Raclopride ter hoogte van de nc. caudatus(NC) , het putamen, het anterieure putamen (ANT PUT) en het posterieure putamen (POST PUT). Ook de ratio’s anterieure putamen/posterieure putamen (AP/PP) en nc caudatus/putamen (NC/PUT) worden weergegeven. Alle waarden zijn uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie van de 3 groepen.
A
B 2,0
2,5
D2 binding caudate (all)
D2 binding putamen (all)
1,8 1,6
2,0
1,4 1,2
1,5
1,0 0,8
1,0
0,6 0,4
p = NS
p = NS
p = 0.054
0,5
p = NS
0,2 0,0
p = 0.017
p = 0.033 0,5
Controls
1,5
IPD
2,5
MSA
0,0
3,5
C
0,5
Controls
1,5
IPD
2,5
MSA
3,5
D 2,5
2,5
D2 binding anterior putamen (all)
2,0
2,0
1,5
1,5
1,0
1,0
p = NS 0,5
D2 binding posterior putamen (all)
0,5
p = NS
p = NS (0.06)
p = NS
p = 0.021 0,0
0,5
Controls
1,5
IPD
2,5
MSA
0,0 3,5
E
0,5
Controls
1,5
p = 0.017 IPD
2,5
MSA
3,5
MSA
3,5
F 2,0
1,4
D2 binding - ratio anterior/posterior putamen (all)
1,8
p = 0.036
p = NS
D2 binding - ratio caudate/putamen (all)
1,2
p = NS (0.06) 1,6
1,0
1,4
0,8
1,2
0,6
p = 0.019
p = NS
1,0
0,5
Controls
1,5
IPD
2,5
MSA
0,4 3,5
p = NS 0,5
Controls
1,5
IPD
2,5
Figuur 1: Vergelijking van de Raclopride-bindingspotentialen (BP) en berekende ratio’s tussen de 3 groepen. A. vergelijking van de BP in de nucleus caudatus B. vergelijking van de BP in het putamen C. vergelijking van de BP in anterieure putamen D. vergelijking van de BP in posterieure putamen E. vergelijking van de berekende ratio’s anterieure/posterieure putamen F. vergelijking van de berekende ratio’s nucleus caudatus/putamen Anova voor elke regio een significant verschil (p < 0.05) tussen de 3 groepen. De p-waarden van de paarsgewijze vergelijking door middel van de post-hoc Tukey-test staan weergegeven in de figuur. Significante p-waarden zijn aangeduid in het geel.
PD versus MSA: Ondanks het geringe aantal PD patiënten vonden we een significant verschil in de ratio anterieure/posterieure putamen (p=0,036) en de ratio nc. caudatus/putamen (p=0,019) van de Raclopride bindingspotentialen. Bij de binding in het putamen was er overal verminderde binding bij MSA in vergelijking met PD, maar dit verschil was niet significant.
A Discriminantanalyse met enkel BP
MSA versus controles: Er werd een significant verminderde binding aangetoond bij MSA in vergelijking met de controles ter hoogte van de nc. caudatus (p=0,033), het putamen (p=0,017), het anterieure putamen (p=0,021) en het posterieure putamen (p=0,017) maar niet in de ratio’s. Voor alle waarden en regio’s vonden we een uitgebreide overlap tussen de 3 groepen.
B Discriminantanalyse met enkel BP Voorspelde groep discriminantanalyse GROEP Originele
Aantal
%
Aantal
TOTAAL
9
0
1
10
1
6
1
8
PD
2
0
3
5
Controle
90,0
0,0
10,0
100,0
MSA
12,5
75,0
12,5
100,0
40,0
0,0
60,0
100,0
8
0
2
10
1
6
1
8
Controle
PD
2
1
2
5
Controle
80,0
0,0
20,0
100,0
MSA
12,5
75,0
12,5
100,0
40,0
20,0
40,0
100,0
PD
C Discriminantanalyse met BP en K1
PD
MSA
MSA
%
MSA
BP-
Controle
PD Crossgevalideerd
Controle
volgens
D Discriminantanalyse met BP en K1 Voorspelde groep volgens BP- en K1discriminantanalyse GROEP Originele
Aantal
%
Aantal
PD
0
0
10
0
8
0
8
PD
0
1
4
5
Controle
100,0
0,0
0,0
100,0
MSA
0,0
100,0
0,0
100,0
0,0
20,0
80,0
100,0
10
0
0
10
0
7
1
8
0
1
4
5
Controle
100,0
0,0
0,0
100,0
MSA
0,0
87,5
12,5
100,0
0,0
20,0
80,0
100,0
Controle
PD
PD
Figuur 2:Conventionele discriminantanalyse op VOI waarden, gebruik makend van ofwel alleen BP-waarden ofwel BP-waarden in combinatie met K1-waarden, door middel van een stepwise forward model. In de cross-validatie wordt ieder subject geclassificeerd volgens de functies die werden bekomen uit analyse van alle andere subjecten, behalve dat subject. A-B: C-D:
TOTAAL
10
MSA
%
MSA
MSA
PD Crossgevalideerd
Controle
Controle
Discriminantanalyse met enkel de BP-waarden: In tabel B wordt de vergelijking weergegeven tussen de klinische diagnose en de classificatie volgens discriminantanalyse met/zonder cross-validatie, enkel gebruik makend van de BP-waarden. Discriminantanalyse met BP- en K1-waarden: In tabel D wordt de vergelijking weergegeven tussen de klinische diagnose en de classificatie volgens discriminantanalyse met/zonder cross-validatie, gebruik makend van de BPwaarden in combinatie met de K1-waarden.
3.2 Discriminantanalyse In figuur 2 worden de resultaten van de discriminantanalyse weergegeven. Door discriminantanalyse, gebruik makend van enkel de bindingspotentiaal waarden (BP), werd 78,3% van de subjecten correct geclassificeerd (69,6% met cross validatie). Door discriminantanalyse, gebruik makend van zowel de bindingspotentiaal waarden (BP) als de influxwaarden (K1), werd 95,7% van de subjecten correct geclassificeerd (91,3 % met crossvalidatie).
DISCUSSIE Een correcte vroegtijdige diagnose is van groot belang om patiënten met PD of MSA tijdig te kunnen inlichten over het verloop en de prognose van hun aandoening en om een correcte behandeling te kunnen starten. Het verloop van PD is mild, met weinig invloed op de levensduur van de patiënt. MSA heeft daarentegen een slechtere prognose met een gemiddelde overleving van 7 tot 9 jaar (29). De respons op levodopa en dopamine-agonisten, de standaard behandeling voor PD, bij MSA is wisselend. Vaak is er helemaal geen respons, en als er toch respons is, is deze bijna steeds van korte duur (8,9,10). Ook diepe hersenstimulatie, die bij een deel van de PD patiënten een substantiële klinische verbetering teweegbrengt, heeft geen effect bij MSA (4). Hughes et al. toonden in 1992 door middel van een clinicopathologische studie dat slechts 76 % van de patiënten die tijdens hun leven de klinische diagnose van PD kregen, ook bij autopsie voldeden aan deze diagnose (5). Bij herhaling van de studie in 2001 toonden Hughes et al. dat de diagnosische nauwkeurigheid gestegen was tot 90% en dat de meeste vals positieven de uiteindelijke diagnose van MSA kregen (6). Verbeterde instrumenten om tijdens het leven de juiste diagnose te stellen zijn dus nog steeds welkom. Ghaemi et al. en Antonini et al. suggereerden in het verleden dat Raclopride-PET een bijdrage kan leveren in de differentiële diagnose van PD en MSA (22,23). In ons centrum werd de laatste jaren een groot aantal patiënten verwezen voor een Raclopride-PET, die enkel visueel, kwalitatief werd beoordeeld, zonder vergelijking met gezonde controles. Onze studie toont aan dat de bijdrage van deze kwalitatief beoordeelde Raclopride-PET beelden tot de differentiële diagnose beperkt is, vooral wegens de zeer lage sensitiviteit (12,5% ). Slechts in 46,15% van de gescande patiënten kwam diagnose volgens de Raclopride-PET overeen met de klinische diagnose die werd gesteld aan de hand van strikte criteria.
Een tweede luik van onze studie bestond uit een kwantitatieve analyse van de striatale Raclopride bindingspotentialen in de PD en MSA groepen in vergelijking met gezonde controles. Wij vonden een significant verminderde binding van Raclopride bij de MSA patiënten ter hoogte van de nc. caudatus en het putamen in vergelijking met de gezonde controles, hoewel er toch een overlap bestond tussen de twee groepen. Het verschil was het grootst in het posterieure putamen. Dit is in overeenstemming met de resultaten van Ghaemi et al. die eveneens een significant verminderde putaminale Raclopride binding bij MSA in vergelijking met de controle groep, met belangrijke overlap vaststelden. Ook daar was het verschil het grootst in het posterieure putamen (22). Onze bevindingen staan echter in contrast met de studie van Antonini et al., die een strikte scheiding kon aantonen tussen de MSA groep en de controle groep, zonder overlap. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is dat Antonini et al. andere klinische diagnostische criteria gebruikten voor MSA, die niet gevalideerd waren door clinicopathologische studies (23). Bij vergelijking van de MSA groep met de PD groep vonden wij een significant verschil in de berekende ratio’s anterieure/posterieure putamen en nc. caudatus/putamen. Wij konden echter geen significant verschil aantonen in Raclopride binding bij de MSA groep in vergelijking met de PD groep, hoewel onze studie in heel het putamen een neiging tot verminderde binding bij MSA suggereerde. Ghaemi et al. en Antonini et al. toonden wel een significant verminderde Raclopride binding in de MSA groep in vergelijking met de PD groep (22,23). Dat de neiging tot verminderde Raclopride binding die wij vonden bij MSA in vergelijking met PD niet significant was, zou verklaard kunnen worden door het feit dat de PD groep in onze studie slechts een klein aantal patiënten bevat. Onze studie toonde, zoals Antonini et al., geen significant verschil tussen de gezonde controles en de PD groep (23). Wij vonden eerder een trend tot verminderde putaminale Raclopride binding bij PD. Ghaemi et al. vonden wel een significant verschil tussen de gezonde controles en PD, waarbij de Raclopride binding sterk gestegen was bij de PD groep (22). Er zijn volgens ons verschillende verklaringen voor de tegenstellingen in de resultaten. Ten eerste kan het feit dat de PD groep in onze studie slechts een klein aantal patiënten bevat opnieuw een rol hebben gespeeld. Vervolgens zou ook het gegeven dat Ghaemi et al. andere criteria hebben gebruikt voor de klinische diagnose van PD, die minder voorspellend zijn dan de criteria volgens Gelb, mogelijks invloed gehad hebben (22). Tot slot zouden we ook kunnen verwachten dat de ziekteduur op het tijdstip van de Raclopride-PET een rol heeft gespeeld. Verschillende studies in het verleden hebben
immers aangetoond er bij PD in het begin van de ziekte een upregulatie bestaat van de striatale postsynaptische neuronen die D2 receptoren bevatten. Later verdwijnt deze upregulatie en daalt deze verder onder de normale waarde (14,15,16,20). We zouden dus verwachten dat de gemiddelde ziekteduur op het ogenblik van de PET scan bij de PD groep van Ghaemi et al. minder lang zou zijn dan in onze studie. Vergelijking van de studie populaties toonde echter dat de ziekteduur op het tijdstip van de PET in de PD groep van Ghaemi et al. niet korter was dan in onze studie (22). Hoewel wij dus significante verschillen in Raclopride binding vonden tussen de 3 groepen, suggereert de belangrijke overlap toch dat het discriminerend vermogen van dit onderzoek op individueel niveau beperkt is. Tenslotte maakten we daarom gebruik van discriminantanalyse. De resultaten van onze studie suggereren dat deze strategie bruikbaar zou zijn om de differentiële diagnose te stellen in nieuwe klinische casussen. Correcte classificatie overeenstemmend met de klinische diagnose werd bekomen in 78,3% (69,6% met cross validatie) wanneer we enkel de Raclopride bindingspotentialen gebruiken en in 95,7% (91,3 % met crossvalidatie) wanneer we zowel de bindingspotentialen als de influxwaarden gebruiken. Toekomstige studies met nieuwe MSA en PD patiënten zullen moeten uitwijzen of deze discriminantanalyse ook nieuwe gevallen correct kan classificeren. Wij zijn ons er van bewust dat deze studie enkele beperkingen heeft. Vooreerst vermelden we de retrospectieve opstelling en de kleine aantallen in onze studie populatie, vooral in de PD groep. Vervolgens beseffen we ook dat onze patiënten geen pathologische diagnose kregen en dat de klinische diagnose, die wij als gouden standaard gebruiken in onze studie, geen PPW heeft die kleiner is dan 100 %. Het is dus mogelijk dat patiënten klinisch een verkeerde diagnose kregen. Wij maakten in onze studie geen onderscheid tussen MSA-P en MSA-C omdat er in de literatuur geen duidelijke criteria beschreven zijn om te differentiëren tussen deze twee entiteiten. We besluiten ten slotte dat onze studie aantoont dat de kwalitatieve beoordeling, zoals die in het verleden gebeurde in ons centrum, weinig bijdraagt tot de differentiële diagnose van PD en MSA. Discriminant analyse lijkt een meer veelbelovende benadering. In de toekomst zullen nieuwe studies moeten uitwijzen of deze discriminant analyse ook nieuwe casussen correct kan classificeren.
Referenties: 1. 2. 3.
4.
5.
6.
7. 8. 9.
10.
11. 12.
13.
14.
Quinn NP. Multiple system atropy- the nature of the beast. J. Neurol, Neurosurg Psychiatry. 1989; (Suppl.):78-89 Wenning GK, Colisimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol. 2004; 3: 93-103 Tison F, Yekhlef F, Chrysostome V, Balestre E, Quinn NP, Poewe W, Wenning GK. Parkinsonism in Multiple System Atrophy: Natural History, Severity (UPDRS-III), and Disability Assessment Compared with Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2002; 17:701-709 Chadwick W. Christine, Michael J. Aminoff. Clinical Differentiation of Parkinsonian Syndromes: Prognostic and Therapeutic Relevance. Am J Med. 2004;117:412-417 Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J. Neurol, Neurosurg Psychiatry. 1992; 55(3): 181-84 Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson’s disease. Neurology. 2001; 57: 1497-1499 Fearnley JM, Lees AJ. Striatonigral degeneration. A clinicopathological study. Brain. 1990; 113: 1823-1842 Colisimo C, Pezzella FR. The symptomatic treatment of multiple system atrophy. European Journal of Neurology. 2002; 9: 195-199 Churchyard A, Donnan GA, Hughes A, Howells DW, Woodhouse D, Wong JY, Kalnins RM, Mendelsohn FA, Paxinos G. Dopa resistance in multiple-system atrophy: loss of postsynaptic D2 receptors. Ann Neurol. 1993; 34(2): 219-26 Hughes AJ, Colosimo C, Kleedorfer B, Daniel SE, Lees AJ. The dopaminergic response in multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55(11): 1009-13 Niall P Quinn. How to Diagnose Multiple System Atrophy. Movement Disorders. 2005; 20: S5-S10 Seppi K, Schocke MFH, Wenning GK, Poewe W. How to diagnose MSA early: the role of magnetic resonance imaging. J Neural Transm. 2005; 112: 1625-1634 Eckert T, Barnes A, Dhawan V, Frucht S, Gordon MF, Feigin AS, Eidelberg D. FDG PET in the differential diagnosis of parkinsonian disorders. Neuroimage. 2005; 26: 912-921 Eckert T, Eidelberg D. The role of functional neuroimaging in the differential diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease and multiple
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
system atrophy. Clin Auton Res. 2004; 14: 8491 Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV, Playford ED, Quinn N, Mathias CJ, Lees AJ, Marsden CD, Bannester R, Frackowiak RS. Striatal D2 receptor status in patients with Parkinson’s diease, striatonigral degeneration, and progressive supranuclear palsy, measured with 11C-raclopride and positron emission tomography. Ann Neurol. 1992; 31(2): 184192 Rinne JO, Laihinen A, Ruottinen H, Ruotsalainen U, Någren K, Lehikoinen P, Oikonen V, Rinne UK. Increased density of dopamine D2 receptors in the putamen, but not in the caudate nucleus in early Parkinson’s disease: a PET study with 11C raclopride. Journal of the Neurological Sciences. 1995; 132: 156-161 Marshall V, Grosset D. Role of Dopamine Transporter Imaging in Routine Clinical Practice. Movement Disorders 2003; 18: 14151423 Kim YJ, Ichise M, Ballinger JR, Vines D, Erami SS, Tatschida T, Lang AE. Combination of Dopamine Transporter and D2 Receptor SPECT in the Diagnostic Evaluation of PD, MSA, and PSP. Movement disorders. 2002; 17: 303-312 Wenning GK, Shlomo YB, Hughes A, Daniel SE, Lees A, Quinn NP. What clinical features are most usefull to distinguish definite multiple system atrophy from Parkinson’s disease? J Neurol, Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 434440 Antonini A, Schwarz J, Oertel WH, Beer HF, Madeja UD, Leenders KL. (11C)raclopride and positron emission tomography in previously untreated patients with Parkinson’s disease: Influence of L-dopa and lisuride therapy on striatal dopamine D2-receptors. Neurology 1994;44(7):1325-9 Schwarz J, Oertel WH, Tatsch K. Iodine-123Iodobenzamide Binding in Parkinsonism: Reduction bij Dopamine Agonists but Not LDopa. Journal of Nuclear Medicine 1996;37:1112-1115 Ghaemi M, Hilker R, Rudolf J, Sobesky J, Heiss W-D. Differentiating multiple system atrophy from Parkinson’s disease: contribution of striatal and midbrain MRI volumetry and multi-tracer PET imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry2002;73:517-523 Antonini A, Leenders KL, Vontobel P, Maguire RP, Missimer J, Psylla M, Günther I. Complementary PET studies of striatal neuronal function in the differential diagnosis between multiple system atrophy an Parkinson’s disease. Brain 1997;120:21872195
24. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease. Arch Neurol 1999;56:33-39 25. Gilman S, Low PA, Quinn N, Albanese A, Ben-Shlomo Y, Fowler CJ, Kaufmann H, Klockgether T, Lang AE, Lantos PL, Litvan I, Mathias CJ, Oliver E, Robertson D, Schatz I, Wenning GK. Consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy. Journal of the Neurological Sciences 1999;163:94-98 26. Litvan I, Agid Y, Calne D, Campbell G, Dubois B, Duvoisin RC, Goetz CG, Golbe LI, Grafman J, Growdon JH, Hallett M, Jankovic J, Quinn NP, Tolosa E, Zee DS. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (SteeleRichardson-Olszewski syndrome): Report of the NINDS-SPSP International Workshop. Neurology 1996;47:1-9 27. Osaki Y, Ben-Shlomo Y, Wenning GK, Daniel SE, Hughes A, Lees AJ, Mathias CJ, Quinn N. Do published criteria improve clinical diagnostic accuracy en multiple system atrophy? Neurology 2002;59:1486-1491 28. Ichise M, Liow J-S, Lu J-Q, Takano A, Model K, Toyama H, Suhara T, Suzuki K, Innis RB, Carson RE. Linearized Reference Tissue Parametric Imaging Methods: Application to (11C) DASB Positron Emission Tomography Studies of the Serotonin Transporter in Human Brain. Journal of Cerebral Bloodflow and Metabolism 2003;23:1096-1112 29. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J. Neurology in Clinical Practice. Fourth edition, 2004 30. Cumming P, Rosa-Neto P, Watanabe et al. Effects of acute nicotine on hemodynamics and binding of 11C-Raclopride to dopamine D2,3 receptors in pig brain. Neuroimage, 2003;19(3):1127-1136 31. Guardia J, Catafau AM, Batlle F. Striatal dopaminergic D2 receptor density measured by 123I iodobenzaminde SPECT in the prediction of treatment outcome of alcohol-dependent patients. Am J Psychiatry, 2000; 157(1):127129 32. Leslie WD, Greenberg CR, Abrams DN, Hobson D. Clinical deficits in Huntington disease correlate with reduced striatal uptake on iodine-123 epidepride single-photon emission tomography. Eur J Nucl Med 1999; 26(11):1458-1464 33. Van Laere, Nuttin, Gabriels et al. Metabolic Imaging of Anterior Capsular Stimulation in Refractory Obsessive-Compulsive Disorder: A Key Role for the Subgenual Anterior Cingulate and Ventral Striatum. J Nucl Med 2006; 47(5):740-747
