Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson Overzicht en biologische basis

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson – Overzicht en biologische basis

Natasja MORTIER

Promotor: Dr. Gudrun Nys

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 - 2009

Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson – Overzicht en biologische basis

Natasja MORTIER

Promotor: Dr. Gudrun Nys

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student (en))

(handtekening promotor)

(Naam student)

(Naam promotor)

I. ABSTRACT ...........................................................................................................................1 II. INLEIDING ..........................................................................................................................2 III. METHODEN .......................................................................................................................3 IV. RESULTATEN....................................................................................................................4 4.1 Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson.........................................................................4 4.1.1 Gerichte aandacht...................................................................................................................5 4.1.1.1 Relevant en irrelevant .....................................................................................................5 4.1.1.2 Vrijwillig en automatisch................................................................................................8 4.1.2 Volgehouden aandacht...........................................................................................................9 4.1.3 Verdeelde aandacht ..............................................................................................................11 4.1.4 Set-shifting...........................................................................................................................15 4.1.5 Gelateraliseerde aandachtsstoornissen.................................................................................17 4.2 Op zoek naar de biologische basis van aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson..........19 4.2.1 Neuro-anatomie....................................................................................................................19 4.2.2 Neurotransmitters.................................................................................................................21 4.2.2.1 Dopamine......................................................................................................................21 4.2.2.2 Serotonine .....................................................................................................................25 4.2.2.3 Noradrenaline................................................................................................................25 4.2.2.4 Acetylcholine ................................................................................................................25

V. DISCUSSIE ........................................................................................................................26 VI. REFERENTIES .................................................................................................................30

I. ABSTRACT Doelstelling: In deze scriptie wordt een overzicht gegeven van stoornissen van de verschillende subtypes van aandacht (gerichte aandacht, volgehouden aandacht, verdeelde aandacht, set-shifting en gelateraliseerde aandacht) in de ziekte van Parkinson en wordt er gezocht naar de mogelijke neuro-anatomische en neurobiochemische oorzaken van deze aandachtsstoornissen. Ten slotte wordt een evaluatie gemaakt van de klinische en therapeutische relevantie van deze bevindingen en worden hiaten in de huidige literatuur belicht. Methologie: Literatuurstudie. Artikels werden gezocht met Pubmed. Resultaten en discussie: Er zijn aanwijzingen voor het bestaan van stoornissen van gerichte, verdeelde, volgehouden en gelateraliseerde aandacht en set-shifting in de ziekte van Parkinson.

Deze

aandachtsstoornissen

kunnen

leiden

tot

een

vermindering

van

levenskwaliteit. Zowel corticale als subcorticale dysfunctie werd in verband gebracht met cognitieve stoornissen. Onevenwichten van de neurotransmitters dopamine, noradrenaline en acetylcholine lijken allen een rol te spelen in het ontstaan van aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson. Ten slotte zijn er aanwijzingen voor het bestaan van subtypes van de ziekte van Parkinson waarin aandacht en cognitie verschillend worden aangetast, en waarop dopaminerge medicatie een verschillend effect heeft. Voor de toekomst zou het nuttig zijn zijn om in neuropsychologische onderzoeken patiënten onder te verdelen naargelang de zijde waar de symptomen zijn begonnen (linkzijdig of rechtszijdig) en motorisch hoofdsymptoom (tremor, rigiditeit of bradykinesie) en om deze groepen zowel met als zonder medicatie te testen.

1

II. INLEIDING De ziekte van Parkinson (Parkinson’s disease, PD) is een neurodegeneratieve aandoening waarbij de nigrostriatale dopaminerge neuronen progressief verloren gaan. De ziekte wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een of meer van drie motorische hoofdsymptomen: rusttremor, rigiditeit (stijfheid) en bradykinesie (traagheid). Een unilaterale presentatie van deze symptomen in een vroege fase van de ziekte komt in de meeste gevallen voor en wordt op zich beschouwd als een diagnostisch criterium (Gelb et al., 1999). Vaak persisteert de asymmetrie van deze symptomen, zelfs bij progressie naar bilaterale ziekte. Ernstiger symptomen worden dan waargenomen aan de initieel getroffen zijde. Deze lateralisatie uit zich ook bij de niet-motorische symptomen van PD. Sensibele stoornissen zoals pijn en een verlaagde pijndrempel komen meer voor aan het aangetaste lidmaat. Ook werd asymmetrie van autonome functie vastgesteld bij patiënten met unilaterale ziekte (Djaldetti et al., 2006). Op metabole hersenscans (PET) werd vervolgens de integriteit van het dopaminerge systeem in beide hemisferen beoordeeld. Contralateraal van het zieke lidmaat kon een verminderde presynaptische striatale tracer (18F-dopa)-uptake worden waargenomen, alsook een opregulatie van de postsynaptische receptoren (zie figuur 1). De veranderingen waren significant minder uitgesproken aan de ipsilaterale zijde (Schreckenberger et al., 2004). Figuur 1: Bij een patiënt met parkinsonisme dominante

en

rechtszijdig

rigiditeit

gecombineerde

werd

een

presynaptische

(bovenste rij) en postsynaptische (onderste rij) PET-scan genomen. Men

bemerkt

op

twee

opeenvolgende doorsneden sterk verminderde presynaptische

18

F-

Dopa uptake in het linkerstriatum, en

licht

postsynaptische

opgereguleerde 18

F-DMFP-

opname in het linkerputamen. Aan de rechterzijde is zowel pre- als postsynaptische opname normaal. (Overgenomen uit Schreckenberger et al., 2004; zie bijlage 1).

2

Ook cognitieve symptomen zoals dementie, hallucinaties, stoornissen van visuospatiële aandacht en executieve functies behoren tot het ziektebeeld van PD (Williams-Gray et al., 2006). Aangezien dopamine als neuromodulator betrokken is bij een aantal cognitieve processen, vooral aandacht (Nieoullon, 2002), is het relevant om uit te zoeken of de asymmetrische dopaminedepletie ook leidt tot asymmetrische cognitieve symptomen. Hierover is tot nu toe weinig bekend. Een aantal studies vonden gelateraliseerde aandachtsstoornissen in PD die sterke gelijkenissen vertoonden met hemispatieel neglect. Neglect is een stoornis die vaak ontstaat na een beroerte in de rechterhemisfeer. De patiënten gedragen zich alsof de helft van hun wereld is opgehouden te bestaan. Ze zijn niet in staat stimuli in de contralaterale ruimte te rapporteren, erop te reageren of zich er naar te richten (Danckert and Ferber, 2006). De oorzaak van zowel de gelateraliseerde als de nietgelateraliseerde aandachtsstoornissen in PD is nog grotendeels onbekend. Kennis over de biologische basis van deze aandachtsstoornissen zou belangrijke implicaties kunnen hebben op therapie.

III. METHODEN Voor dit literatuuronderzoek werden artikels op Pubmed gezocht. De zoektermen werden verkregen door eerst oriënterende overzichtsartikelen te lezen over de ziekte van Parkinson, hemispatieel neglect en aandachtsstoornissen in het algemeen. Een overzichtsartikel dat aandachtsstoornissen bij een andere neurodegeneratieve ziekte in kaart bracht werd als voorbeeld gebruikt. Hierin werd een onderscheid gemaakt tussen gerichte aandacht, verdeelde aandacht, volgehouden aandacht en executieve functie (Perry en Hodges, 1999). Voor elk van deze subtypes van aandacht werd een aparte zoektstrategie uitgevoerd, met termen verkregen uit bovenstaand overzichtsartikel. Enkel Engelstalige artikels van de laatste tien jaar werden weerhouden. Artikels die handelden over aandachtsstoornissen bij PDpatiënten die ook dementie hadden ontwikkeld, werden geweerd. Het is immers nog niet duidelijk of de aandachtsstoornissen die bij deze groep patiënten voorkomen een uiting zijn van vergevorderde PD-pathologie, of dat deze anderzijds een symptoom zijn van dementie ongerelateerd aan het verloop van de ziekte van Parkinson zelf. Ook werd enkel gezocht op studies die bij mensen zijn uitgevoerd. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de zoektermen gebruikt bij elk hoofdstuk. Er werd telkens een combinatie van zoekterm 1, 2 en 3 ingegeven.

3

Tabel 1: Gebruikte zoektermen per hoofdstuk Hoofdstuk Zoekterm 1 Parkinson’s disease Gerichte aandacht

Volgehouden aandacht

Parkinson’s disease

Verdeelde aandacht


Set-shifting


Gelateraliseerde aandacht


Biologische basis


Zoekterm 2 Selective attention Inhibition of return Negative priming Attentional blink Sustained attention Vigilance Alertness Divided attention Dual task Set-shifting Set-switching Task-switching Cognitive flexibility Hemiparkinson Unilateral Asymmetry Neglect Imaging Anatomy Dopamine Serotonin Acetylcholine Noradrenalin Norepinephrine On off

Zoekterm 3

Cognition Attention Cognition Attention

Ook in de referentielijsten van de op die manier verkregen artikels werden andere relevante studies opgespoord. Op deze manier werd getracht een zo volledig mogelijk overzicht te krijgen van de studies die handelden over aandachtsstoornissen bij PD-patiënten zonder dementie.

IV. RESULTATEN 4.1 Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson Aandacht is geen uniforme cognitieve functie, maar kan onderverdeeld worden in verschillende subtypes van aandacht die functioneel en anatomisch van elkaar verschillen. Aan de hand van verschillende soorten neuropsychologische taken kan men bijvoorbeeld gerichte van verdeelde aandacht onderscheiden. Met functionele beeldvorming ziet men activatie van verschillende hersengebieden bij het maken van deze taken. Het aandachtssysteem is echter nog niet volledig in kaart gebracht, en verschillende modellen stellen telkens een andere onderverdeling van subtypes aandacht voor. In dit overzichtsartikel

4

hebben we ervoor gekozen de volgende subtypes van aandacht te onderscheiden en te bespreken: (1) gerichte aandacht, (2) volgehouden aandacht, (3) verdeelde aandacht, (4) setshifting en (5) gelateraliseerde aandacht. 4.1.1 Gerichte aandacht Ons vermogen tot gerichte aandacht zorgt ervoor dat we in staat zijn boodschappen te doen in een supermarkt. Gerichte aandacht stelt ons in staat efficiënt op zoek te gaan naar een relevante stimulus (de items op ons boodschappenlijstje), en irrelevante stimuli te negeren (de duizenden andere producten die op verleidelijke wijze staan uitgestald en de rest van ons gezichtsveld innemen). Zonder gerichte aandacht zouden we in een grootwarenhuis eindeloos rondjes lopen, van onze queeste afgeleid door iedere opvallende stimulus die ons blikveld kruist. Een studie van Poliakoff en Smith-Spark (2008) onderzocht aan de hand van vragenlijsten die zowel aan de patiënten als aan hun partners werden gegeven wat de alledaagse cognitieve problemen waren die PD-patiënten ondervonden. Ze rapporteerden onder andere vaak afgeleid te worden van begonnen taken, een uiting van verminderd vermogen tot gerichte aandacht. Verminderde gerichte aandacht kan ook aanleiding geven tot visuospatiële inschattingsfouten. PD-patiënten vergissen zich vaker dan controles bij het inschatten van de afstand waarop lijnen zich van elkaar bevinden (Finton et al., 1998). Op een eenvoudige aandachtstaak die de invloed van afleidende stimuli op variabele afstanden van het doelwit onderzocht, vertoonden PD-patiënten een verlengde reactietijd en maakten ze meer fouten dan controles (Lee et al., 1999). 4.1.1.1 Relevant en irrelevant Zelfs in de omschrijving van gerichte aandacht kan men al een tweeledigheid ontwaren: het vermogen de aandacht te richten op een relevante stimulus kan intuïtief worden gedissocieerd van het vermogen een irrelevante stimulus te negeren. In onderzoeken werd deze tweeledigheid van gerichte aandacht verder onder de loep genomen. Positieve priming treedt op wanneer eenzelfde doelwit meermaals na elkaar wordt gepresenteerd. Bij gezonde proefpersonen treedt dan een facilitatie-effect op: de reactietijd vermindert. Positieve priming had bij PD-patiënten een veel groter effect dan bij controles (Troche et al., 2006), wat suggereerde dat PD-patiënten overdreven gerichte aandacht

5

besteedden aan relevante stimuli. Als PD-patiënten bij een sorteertaak gevraagd werd met beide dimensies van een object tegelijk rekening te houden (bijvoorbeeld vorm en kleur), scoorden ze even goed als controles (Filoteo and Maddox, 1999), zelfs als de regels ingewikkelder werden en het werkgeheugen dus zwaarder werd belast (Filoteo et al., 2007). Als echter gevraagd werd om slechts met één dimensie rekening te houden (cirkel gaat hier, vierkant gaat daar) en de andere zichtbare dimensie te negeren, scoorden de PD-patiënten significant slechter dan controles (Filoteo en Maddox, 1999; Filoteo et al., 2007). Het negeren van irrelevante stimuli is voor PD-patiënten dus een moeilijker gegeven dan het richten van de aandacht naar relevante stimuli. PD-patiënten lijken een deficiënt vermogen tot inhibitie te vertonen, waardoor afleidende stimuli te veel interfereren en de eenmaal gerichte aandacht minder vlot kan worden verbroken. Inhibitie op zich is een executieve functie: cognitieve functies die betrokken zijn bij het plannen en correct uitvoeren van doelgerichte taken. Inhibitie kan worden onderzocht aan de hand van taken waarbij een automatisch proces dient onderdrukt of een gestart motorisch of cognitief proces dient afgebroken te worden. PD-patiënten hebben moeite met de inhibitie van reflexieve oogvolgbewegingen (Chan et al., 2005; Amador et al., 2006), en het onderdrukken van een motorisch antwoord dat al mentaal was voorbereid (Gauggel et al., 2004; Bokura et al., 2005). Een vermindering van frontale activiteit, correlerend aan een verminderd vermogen tot inhibitie, werd op het EEG waargenomen (Bokura et al., 2005) (zie tabel 2).

Tabel 2: Inhibitie bij PD-patiënten Auteur Subjecten Taken Gauggel et 32 PD Neuropsychologische al., 2004 31 NC batterij

Resultaten -RTPD > RTNC bij taak voor inhibitie -RTPD niet gecorreleerd aan cognitieve achteruitgang of ernst motorische symptomen

Bokura et al., 2005

13 PD 14 NC

-Frontale testen + ERP -Inhibitie-taak + ERP

Chan et al., 2005

18 PD 18 NC

Oogvolgbewegingen

-RT PD = RTNC -ERP: Verschillend patroon frontale functies in PD in vergelijking met NC; gecorreleerd met verminderde prestatie op frontale testen en met commissiefouten op inhibitie-taak -PD: meer fouten bij antisaccadetaak -PD: verminderd vermogen saccades te inhiberen bij taak waarbij saccades moesten worden uitgesteld

Amodor et 14 PD Oogvolgbewegingen PD: verminderd vermogen reflexieve saccade te al., (2006) 11 NC inhiberen ERP: Event-related potentials; NC: normale controles; RT: reactietijd

6

De Stroop Colour Word test is een vaak gebruikte test om deficiënte inhibitie aan te tonen. Hierbij worden de namen van kleuren in een inkt van een andere kleur afgedrukt. Proefpersonen dienen zo snel mogelijk de kleur van de inkt te benoemen. Omdat het lezen van woorden een eerder automatisch proces is, wordt hier vooral een beroep gedaan op het vermogen deze automatische reactie te inhiberen. De Stroop test werd bij PD-patiënten al vaak toegepast en telkens werd een groter interferentie-effect gevonden bij de patiënten in vergelijking met controles (zie tabel 3), ook bij pas gediagnosticeerde patiënten in een vroeg stadium van de ziekte (Dujardin et al., 1999).

Tabel 3: Stroop Colour Word test bij PD-patiënten Auteurs Taak Resultaten Dujardin et al., 1999 Stroop PD < controles Dujardin et al., 2003 Stroop PD < controles Weintraub et al., 2005 Stroop PD < controles Pollux & Robertson, 2002 Stroop PD < controles Hsieh et al., 2008 Stroop PD < controles PD: Ziekte van Parkinson

Troche et al. (2006) onderzochten het effect van negatieve priming (NP): deze wordt omschreven als de verlenging van reactietijd die optreedt als het doelwit zelf een afleider was in de vorige trial. Inhibitie, opgebouwd in de vorige trial, zou dan moeten overwonnen worden vooraleer aandacht en reactie op het doelwit mogelijk is. NP is dus een maat voor inhibitie waarbij een grotere NP een groter vermogen tot inhibitie impliceert. De resultaten van studies die NP-taken uitvoerden bij PD-patiënten, spreken elkaar echter tegen (zie tabel 4). Men vond voor PD-patiënten zowel een vermeerderd (Wylie and Stout, 2002), een verminderd (Grande et al., 2006), als een vergelijkbaar NP-effect (Troche et al., 2006) in vergelijking met controles. Deze verschillende resultaten zouden kunnen worden toegeschreven aan verschillen in methodiek. Een andere verklaring is dat er subgroepen van PD-patiënten bestaan waarvan de cognitieve functies op verschillende wijze werden aangetast. Zo hadden de PD-patiënten in het onderzoek van Filoteo et al. (2002) allen tremor als hoofdsymptoom. Bij hen werd verminderde NP vastgesteld. Wylie en Stout (2002) vonden post hoc bij de subgroep van patiënten met tremor een vergelijkbaar effect op NP als met controles, dit in tegenstelling tot wat men bij de volledige patiëntengroep vond, waar het NP-effect groter was. Ten slotte vonden zij in de subgroep waar bradykinesie de voornaamste presentatie van de ziekte was een verlengde NP. Dit resultaat werd bevestigd door het onderzoek van Troche et al. (2006).

7

Tabel 4: Verschillende resultaten van een NP-taak bij verschillende motorische hoofdsymptomen Hoofdsymptoom Taak Resultaten Auteurs Volledige PD groep NP taak NP PD > NP controles Wylie & Stout, 2002 NP PD < NP controles Grande et al., 2006 (Tremor of bradykinesie) NP taak NP taak NP PD = NP controles Troche et al., 2006 Tremor NP taak NP PD < NP controles Filoteo et al., 2002 NP taak NP PD = NP controles Wylie & Stout, 2002 Bradykinesie NP taak NP PD > NP controles Wylie & Stout, 2002 NP taak NP PD > NP controles Troche et al., 2006 NP: Negatieve priming; PD: Ziekte van Parkinson

4.1.1.2 Vrijwillig en automatisch Met vrijwillige gerichte aandacht wordt bedoeld: aandacht voor relevante stimuli en/of inhibitie van irrelevante stimuli, geïnitieerd door de wil. Deze vorm van aandacht wordt dus endogeen opgewekt en wordt in experimentele settings vaak getoetst aan de hand van opdrachten waarbij proefpersonen volgens opgelegde regels bepaalde stimuli moeten detecteren dan wel negeren. Daar tegenover staat automatische gerichte aandacht, ook omschreven als exogeen uitgelokte aandacht. Deze vorm van aandacht ondervindt geen invloed van de wil (Grande et al., 2006) en omvat reflexieve fenomenen zoals inhibition of return en attentional blink. Inhibition of return (IOR) wijst op een normaal fenomeen waarbij proefpersonen een tragere respons vertonen op een doelwit dat op dezelfde locatie verschijnt als een voorafgaande cue, in vergelijking met een doelwit dat op een nieuwe locatie wordt geprojecteerd. Dit is een automatisch proces, waarbij men als het ware vermijdt steeds dezelfde ruimtelijke locatie op te zoeken. Hierdoor zou de zoekstrategie efficiënter verlopen. Grande et al. (2006) onderzochten PD-patiënten in zowel een IOR als een NP taak. NP wordt gezien als een uiting van vrijwillige inhibitie: het effect is immers beïnvloedbaar door de wil, in tegenstelling tot het IOR-effect, dat uitsluitend reflexmatig plaatsvindt. Het onderzoek van Grande en collega’s was waardevol omdat de omstandigheden waarin het experiment werd uitgevoerd voor beide taken zoveel mogelijk gelijk werden gehouden. Op de IOR taak scoorden PDpatiënten gelijk als controles, terwijl er een significante vermindering van NP werd vastgesteld. PD-patiënten zouden volgens deze studie dus problemen hebben met vrijwillige en niet met automatische inhibitie. De resultaten die het onderzoek van Briand et al. (2001) aan het licht bracht toonden zelfs vermeerderde IOR, die met meer gevorderde ziekte werd gecorreleerd. De auteurs spraken van actievere automatische aandachtsprocessen in PD, veroorzaakt door een vermindering van vrijwillige aandachtsprocessen. Deze zouden in

8

normale omstandigheden de automatische processen tonisch onderdrukken. Poliakoff et al. (2003) rapporteerden, in contrast met Briand et al. (2001), dat deze IOR bij PD-patiënten verminderd was ten opzichte van controles op een vibriotactiele IOR taak. Volgens Poliakoff zou automatische inhibitie dus ook verminderd zijn. Vergelijkbaar met de IOR is de attentional blink, een normaal fenomeen waarbij 100 tot 500 milliseconden na het detecteren van een stimulus, personen een verminderd vermogen vertonen een tweede stimulus op te merken. Men knippert als het ware de tweede stimulus weg. Vardy et al. (2003) vergeleken PD-patiënten met controles op een taak voor attentional blink, waaruit bleek dat deze evenveel fouten maakten, zij het met een verschillend foutenpatroon. Het lijkt er dus op dat PD-patiënten een andere strategie ontwikkeld hebben om dezelfde taak uit te oefenen.

Tabel 5: Automatische inhibitie bij PD-patiënten Auteurs Taak Resultaten Briand et al., 2001 IOR taak IORPD > IORcontroles Poliakoff et al., 2003 IOR taak IORPD < IORcontroles Vardy et al., 2003 AB taak ABPD = ABcontroles Grande et al., 2006 IOR taak IORPD = IORcontroles AB: Attentional blink; IOR: Inhibition of return; PD: Ziekte van Parkinson

De resultaten rond automatische inhibitie lijken voorlopig tegenstrijdig (tabel 5). Een probleem is de veelheid aan experimentele methodes waarin weinig consistentie kan herkend worden. Dit bemoeilijkt de vergelijking tussen verschillende studies. Een voorzichtig besluit zou zijn dat vrijwillige aandachtsprocessen kunnen gedissocieerd worden van automatische, en dat daarin vooral vrijwillige inhibitie lijkt aangetast in PD-patiënten. 4.1.2 Volgehouden aandacht Volgehouden aandacht wordt gekenmerkt door de mogelijkheid de aandacht te richten en gedurende een lange tijd te onderhouden. Men kan dit testen door langdurige, monotone taken te presenteren aan proefpersonen. De termen volgehouden aandacht, vigilantie (of waakzaamheid) en tonische alertheid worden in de literatuur vaak door elkaar gebruikt. Deze termen hebben inderdaad een zeer gelijkaardige betekenis, maar zouden moeten onderscheiden worden van de term arousal, die duidt op een meer algemene toestand van bewust zijn zonder activatie van specifieke aandachtsprocessen.

9

In tabel 6 worden de artikels samengevat waarbij volgehouden aandacht bij PD-patiënten werd geëvalueerd. Hart et al. (1998) zagen dat PD-patiënten meer fouten maakten dan controles op een lange, monotone taak, waarbij er op een knop moest worden gedrukt bij het verschijnen van één welbepaalde cue-doelwit combinatie. In tegenstelling tot de patiënten met majeure depressie misten PD-patiënten niet méér targets in de loop van de test (omissiefouten), maar reageerden ze juist te vaak onnodig (commissiefouten). Dit is een teken van verminderde inhibitie en kan als een probleem van gerichte aandacht beschouwd worden. Brück et al. (2004) vonden een correlatie tussen prefrontale atrofie en verminderde volgehouden aandacht bij PD-patiënten in een vroeg stadium van de ziekte. In andere onderzoeken werd bij PD-patiënten zonder dementie een zeer beperkte achteruitgang van vigilantie opgemerkt (Wascher et al., 1997; Ballard et al., 2002). Bij PD-patiënten die ook orthostatische hypotensie hebben, ziet men dat er meer stoornissen in volgehouden aandacht voorkomen dan bij PD zonder deze autonome aantasting (Allcock et al., 2006). Vooral patiënten met een meer gevorderde ziekte lijken problemen met volgehouden aandacht te vertonen. Er is tot nu toe te weinig onderzoek gedaan naar tekens van gestoorde volgehouden aandacht bij PD-patiënten zonder dementie om daarover tot een sluitende conclusie te komen.

Tabel 6: Volgehouden aandacht bij PD-patiënten Auteur Subjecten Taak Wascher et al., 1997 15 PD Monotone taak en evaluatie 15 controles van executieve functie met ERP Hart et al., 1998 11 PD Monotone taak 7 MD 11 controles Ballard et al., 2002 50 DLB Neuropsychologische 48 PD met dementie evaluatie van reactietijd, 50 PD vigilantie en fluctuatie van 80 AD reactietijd 50 bejaarde controles Brück et al., 2004

20 PD 22 controles

- Evaluatie van geheugen en vigilantie

Resultaten Parameters van activatie waren verminderd bij de monotone taak PD-patiënten maakten meer commissiefouten -Reactietijd van PD is trager dan die van controles, maar beter dan AD -PD vertoont geen verhoogde fluctuatie, in tegenstelling tot PD met dementie Verminderde vigilantie, die correleert met prefrontale atrofie

- fMRI tijdens evaluatie Evaluatie reactietijd, PD met OH vertoont groter vigilantie, werkgeheugen, defect in vigilantie en visueel visueel en verbaal episodisch geheugen dan PD episodisch geheugen AD: Ziekte van Alzheimer; DLB: Dementie met Lewy Bodies; ERP: Event-related potentials; MD: Majeure Allcock et al., 2006

87 PD met OH 88 PD

depressie; OH: orthostatische hypotensie; PD: Ziekte van Parkinson

10

4.1.3 Verdeelde aandacht Verdeelde aandacht wordt gekenmerkt door het vermogen de aandacht te richten op meer dan één relevante stimulus of taak tezelfdertijd. In het dagelijkse leven maakt men vaak gebruik van dit vermogen, bijvoorbeeld bij het autorijden. Daarbij dient de aandacht zowel op het verkeer als op de handeling van het besturen zelf te worden gericht. De meesten onder ons zullen het zelfs niet als een probleem ervaren om ondertussen ook nog een gesprek te voeren met een passagier. In experimentele situaties tracht men dit vermogen te objectiveren aan de hand van dubbeltaken: de proefpersonen oefenen eerst twee taken apart in alvorens deze tegelijk uit te voeren. De taken kunnen motorisch van aard zijn (stappen, op knoppen drukken, een dienblad met glazen dragen), of cognitief (doelwitten tellen, berekeningen uitvoeren, naar een gesproken tekst luisteren). Ook gezonde proefpersonen hebben meer moeite met dubbeltaken dan met de afzonderlijke taken. Ze maken dan meer fouten, of voeren de taak trager uit. Dit fenomeen, waarbij het toevoegen van een tweede taak de uitvoering van één of beide taken verstoort, wordt interferentie genoemd. De capaciteit van onze hersenen om aandacht te richten zou gelimiteerd zijn. Toenemende belasting, door het splitsen van de aandacht over te veel verschillende taken of het verhogen van de complexiteit van een taak, zorgt dan ook bij gezonde personen voor een achteruitgang van de prestatie. Bij PD-patiënten zou er een verminderde aandachtsreserve voorhanden zijn, waardoor verminderde prestatie sneller optreedt (Klingberg, 1998). Tabel 7 is een overzicht van de studies die prestaties van PD-patiënten op taken van verdeelde aandacht onderzochten. Omdat er bij de ziekte van Parkinson een verhoogd risico is op een val, en omdat een dergelijke gebeurtenis een grote negatieve invloed heeft op de levenskwaliteit (Grimbergen et al., 2004), hoeft het niet te verbazen dat onderzoek naar verdeelde aandacht in PD zich vooral richt op de invloed van een secundaire taak op de gang en stand van de patiënt. Morris et al. (2000) onderzochten de interferentie van een verbaal-cognitieve taak op het evenwicht van PD-patiënten en dat van controles, en merkte dat alhoewel PD-patiënten het op de individuele taken slechter deden dan controles, de interferentie die optrad bij de dubbeltaak bij beide groepen vergelijkbaar was. Andere onderzoeken vonden wel een significant verschil van verslechtering van gang en stand tussen PD-patiënten en controles bij de uitvoering van dubbeltaken (O' Shea et al., 2002; Rochester et al., 2004; Yogev et al., 2005; Yogev et al., 2007). Mogelijk was de secundaire taak in het eerste onderzoek te weinig cognitief belastend om verschillen aan te tonen.

11

Er werd tevens onderzoek gevoerd naar de invloed van het type secundaire taak op het lopen. Eén hypothese stelt dat interferentie in dubbeltaken vooral optreedt ten gevolge van overbelasting van eenzelfde deel van de cerebrale cortex (Klingberg, 1998). Twee tegelijk uitgevoerde motorische taken zouden in de motorische cortex in competitie gaan met elkaar, en zo een deterioratie van een motorische dubbeltaak teweegbrengen. Een cognitieve secundaire taak zou dan geen effect hebben op de primaire motorische taak. O’ Shea et al. (2002) vonden echter geen verschillend effect op de gang van PD-patiënten, of de secundaire taak nu cognitief of motorisch van aard was. Andere onderzoekers (Rochester et al., 2004; Galletly and Brauer, 2005) vonden wel verschillen. Het opvallende resultaat van deze studies was echter dat een cognitieve taak meer interferentie veroorzaakte met gang en stand dan een motorische taak. Ook bij een volledig cognitieve dubbeltaak werd bij PD-patiënten geen verschil met controles opgemerkt (Dujardin et al., 1999). Dit lijkt in te gaan tegen bovenstaande hypothese. Een andere hypothese stelt dan weer dat stimuli komende van verschillende modaliteiten interferentie tot stand brengen door inhibitie van de andere modaliteit (Klingberg, 1998). Inhibitie is een executieve functie. Executieve functies en verdeelde aandacht zijn met elkaar vervlochten. Zo stelden Yogev et al. (2005) vast dat een verminderde executieve functie gecorreleerd was met een verminderde prestatie op een dubbeltaak, maar niet met de apart uitgevoerde taken. Hausdorff et al. (2003) vonden een correlatie tussen de enkele taak en motorische functie bij PD, maar niet tussen motorische functie en de dubbeltaak. Er zijn dus veel aanwijzingen om te vermoeden dat verminderde verdeelde aandacht bij PD-patiënten ontstaat bij een verminderde executieve functie, en niet door een verslechtering van een geïsoleerde modaliteit. Ook de complexiteit van de secundaire taak was van belang: een meer complexe cognitieve taak zorgde voor meer interferentie dan een eenvoudige cognitieve taak; deze laatste had echter op zich weer een grotere invloed op de gang dan een motorische taak die nochtans als meer complex werd beschouwd (Galletly and Brauer, 2005). Zowel het type als de complexiteit van de secundaire taak hadden dus een invloed op het uitvoeren van de dubbeltaak. In een onderzoek van Ho et al. (2002) stelde men vast dat het volume en de snelheid van spreken bij PD-patiënten verminderden in vergelijking met controles bij het tegelijkertijd uitvoeren van een visuo-manuele taak. De uitvoering van de visuo-manuele taak was echter vergelijkbaar met die van de controles. Hieruit werd geconcludeerd dat in PD tijdens een dubbeltaak de aandacht eerder uitgaat naar de nieuwere taak, ten koste van de meer

12

automatische taak. Dit in tegenstelling tot wat er bij gezonde proefpersonen gebeurt: deze zullen de automatische taak goed blijven uitvoeren ten koste van de nieuwe taak. Die pathologische redistributie van aandacht in PD kan ook verklaren waarom PD-patiënten veel vaker vallen, zelfs als de motorische toestand nog niet zo sterk is achteruitgegaan (Bloem et al., 2006). Als de aandacht echter opnieuw op de automatische taak wordt gevestigd, vermindert de interferentie en wordt de dubbeltaak beter uitgevoerd. Dit werd ontdekt door Canning (2005), die in één van de trials expliciet de opdracht gaf om de aandacht op het lopen te richten, en niet op het dragen van een dienblad. Ook auditieve cues die het loopritme aangaven verbeterden de uitvoering van de dubbeltaken bij PD-patiënten (Rochester et al., 2005). Met visuele en somatosensorische cues werd ook verbetering van gang bij PDpatiënten gezien (Nieuwboer et al., 2007). Het zou kunnen dat bij PD-patiënten, door een verminderd vermogen automatische taken uit te voeren (een taak van de basale ganglia), het lopen een verhoogde aandacht vraagt. Deze aandacht wordt dan intern gemoduleerd. We hebben reeds gezien dat dit vrijwillig richten van aandacht in PD-patiënten gestoord lijkt. Bij dubbeltaken moeten PD-patiënten dus een zwaarder beroep doen op hun vermogen tot interne modulatie (de taak die bij controles nagenoeg automatisch wordt uitgevoerd behoeft bij PDpatiënten aandacht) en dit met minder reserve voor vrijwillige aandacht. PD-patiënten worden bij dubbeltaken dus ook dubbel getroffen ten opzichte van normale controles. Bij gebruik van externe cues zouden PD-patiënten ook meer beroep doen op externe, reflexieve modulatie van aandacht voor het lopen, waardoor er meer interne aandachtsreserve voorhanden is op het moment van uitvoeren van de secundaire taak. Hierdoor zou interferentie met de secundaire taak verminderen (Müller et al., 2000). Normale controles daarentegen ondervinden een negatief effect van externe cues op dubbeltaken. Bij hen verloopt lopen wel automatisch, waardoor de aandacht die getrokken wordt door deze externe cues wel een extra belasting betekent op de aandachtsreserves (Baker et al., 2008). Ook het fenomeen van freezing – episodes waarbij PD-patiënten onwillekeurig stoppen met stappen, vaak na het opmerken van een opvallende stimulus – dat op het eerste gezicht paradoxaal lijkt, zou hiermee kunnen worden verklaard. Stimuli trekken de aandacht (extern, reflexief) van de patiënt tijdens het lopen. Deze stimuli zijn echter niet ontworpen om het lopen te faciliteren: de patiënt kan zich niet door de stimuli laten leiden. Hierdoor moet terug heviger beroep worden gedaan op de interne modulatie van de patiënt om de aandacht, gevangen door de stimulus, te verbreken en een juist gangpatroon te genereren.

13

Conclusie: bij PD-patiënten zijn er dus duidelijke aanwijzingen voor het bestaan van een stoornis van verdeelde aandacht. De problemen zijn waarschijnlijk te wijten aan een limitatie van de aandachtsreserves, die te maken heeft met verminderde executieve functie en een verminderd vermogen automatische motorische programma’s uit te voeren. De stoornis van verdeelde aandacht uit zich dus vooral bij dubbeltaken waarbij één van de taken een geautomatiseerd motorisch proces is, zoals lopen of spreken.

Tabel 7: Verdeelde aandacht bij PD-patiënten Auteur Subjecten Type primaire taak Dujardin et 17 PD Cognitief al., 1999 17 NC Morris et 30 PD Motorisch al., 2000 (waaronder 15 vallers) 15 NC Ashburn et 48 PD Motorisch al., 2002 (waaronder 29 vallers) O’ Shea et 15 PD Motorisch al., 2001 15 NC Ho et al., 2002 Hausdorff et al., 2003 Rochester et al., 2004

15 PD 15 NC 10 PD 18 PD 15 NC

Type secundaire taak 1) Cognitief (+) 2) Cognitief (++) Verbaal

Resultaten Geen verschil tussen PD en controle bij uitvoeren dubbeltaken Interferentie bij dubbeltaken vergelijkbaar met controles

Cognitief

Meer overhellen in stand bij vallers

1) Motorisch 2) Cognitief

- Verminderd loopritme

Verbaal

Motorisch

Motorisch

Cognitief

Motorisch

1) Motorisch 2) Cognitief 3) Combinatie 1+2

- type secundaire taak maakt geen verschil Verminderd volume en en snelheid van spraak bij dubbeltaak Verhoogde stapduur, verhoogde variabiliteit van stappen - Verminderde stapsnelheid, verminderde staplengte - Cognitieve en combinatietaak zorgden voor grotere interferentie dan motorische taak

Canning, 2005

Rochester et al., 2005

Yogev et al., 2005

12 PD

20 PD 10 NC

30 PD 28 NC

Motorisch

Motorisch

Motorisch

Motorisch

Motorisch

1) Cognitief (+) 2) Cognitief (++) 3) Cognitief (++)

- Invloed van depressie, cognitie en vermoeidheid - Staplengte en stapsnelheid verminderen bij dubbeltaken - Deze parameters verbeteren bij vestigen aandacht op het stappen - In de laatste trial is er een significante verbetering van stapsnelheid - Staplengte vergroot dankzij auditieve cues, geen effect bij visuele cues - Variabiliteit van stappen vergroot bij alle dubbeltaken - Executieve functie is gecorreleerd met variabiliteit tijdens dubbeltaken, niet tijdens de enkele taak

14

Auteur

Subjecten

Galletly & Brauer, 2005 Yogev et al., 2007

16 PD 16 NC

Wu & Hallet, 2007

Type primaire taak Motorisch

21 PD 15 vallers zonder PD 11 NC

Motorisch

15 PD 14 NC

Motorisch

Type secundaire taak 1) Cognitief 2) Verbaal 3) Motorisch 1) Geen dubbeltaak 2) Cognitief

1) Motorisch (+) 2) Cognitief (+) 3) Motorisch (++) 4) Cognitief (++)

Resultaten Staplengte verminderde in condities 1) en (2), significant meer dan bij (3) - Verhoogde asymmetrie van stappen bij PD en vallers in conditie (1) - Verhoogde asymmetrie in vergelijking met controles en conditie 1) bij uitvoeren dubbeltaken -De verschillende types secundaire taak veroorzaken vergelijkbare interferentie

- De verschillende types secundaire taak veroorzaken eenzelfde patroon van hersenactiviteit met fMRI (+) Gemakkelijke taak ; (++) Moeilijke taak; PD: ziekte van Parkinson; NC: Normale controles

4.1.4 Set-shifting Een ander aspect van aandacht dat mogelijk kan gestoord zijn is het verschuiven van de aandacht, ook set-shifting, set-switching en cognitieve flexibiliteit genoemd. Iemand moet in staat zijn om de aandacht los te maken van de prikkel ze op dit moment vasthoudt, ze te verplaatsen (over ruimte of tijd of tussen mentale categorieën) en ze vervolgens op een nieuwe stimulus te richten. Deze laatste stap kan men ook beschouwen als behorende tot gerichte aandacht. Een vaak gebruikte, voor set-shifting specifieke test vraagt aan proefpersonen om te reageren op een doelwit dat verschillende dimensies kan aannemen, bijvoorbeeld een letter of een cijfer. In sommige trials wordt de letter of het cijfer vergezeld door een neutrale stimulus (bijvoorbeeld “2#”), in andere door de in die trial irrelevante dimensie (bijvoorbeeld “2A”). In de cued conditie wordt telkens vóór het verschijnen van het doelwit de opdracht gegeven om op de letter dan wel het cijfer te reageren, en kunnen de proefpersonen de taak mentaal voorbereiden. In de uncued conditie gebeurt dit niet of wordt de tijd tussen cue en doelwit zodanig verkort dat er onvoldoende voorbereiding mogelijk is. De proefpersonen dienen dan gebruik te maken van een voordien aangeleerde sequentie, die in de meerderheid van de gevallen de juiste taak voorspelt. In de eerste conditie komt set-shifting dus eerder tot stand door de reactie op externe stimuli (reactieve flexibiliteit). Dit is een automatisch proces dat reageren op onverwachte stimuli mogelijk maakt. Het vermogen om adequaat te reageren op deze onverwachte stimuli zou bij PD wel eens verminderd kunnen zijn. Met event related potentials werden verlengde latentietijden opgenomen als reactie op onverwachte visuele

15

(Hozumi et al., 2000) en auditieve (Tsuchiya et al., 2000) stimuli. In de tweede conditie wordt set-shifting bewerkstelligd door spontane flexibiliteit, een intern gemedieerd en vrijwillig proces. PD-patiënten scoorden op bovenstaand beschreven test in sommige gevallen slechter dan gezonde controles in trials zonder externe cue (Cools et al., 2003; Werheid et al., 2007) (zie tabel 8 voor een overzicht). Uit één experiment bleek dat controles en PD-patiënten vergelijkbaar scoorden voor de uncued conditie, en patiënten juist minder voordeel haalden uit een externe cue dan gezonde controles (Witt et al., 2006). Pollux (2004) vergeleek de prestatie in een cued conditie tussen trials met een korte en een lange tijd tussen cue en doelwit om het effect van mentale voorbereiding op set-shifting te onderzoeken. Vooral als er een lange tijd was tussen cue en doelwit weken de prestaties van PD-patiënten af van de controles, en dit enkel wanneer er een irrelevante dimensie aan de taak werd toegevoegd. Ook Cools et al. (2001b) vonden alleen in de distractor conditie een probleem met set-shifting bij PD-patiënten. Mogelijk speelt een probleem van gerichte aandacht ook een rol in het tot stand komen van het set-shifting deficiet bij PD-patiënten.

Tabel 8: Cued en uncued set-shifting bij PD-patiënten Auteurs Subjecten Cools et al., 2003 12 PD 12 NC Pollux, 2004

18 PD 18 NC

Resultaten PD slechter als er geen externe cue is - PD heeft voordeel met langere voorbereidingstijd, maar minder dan NC - Geen deficiet set-shifting bij trial zonder irrelevante dimensie

Witt et al., 2006

Werheid et al., 2007

20 jongere NC = NCj 20 oudere NC = NCo 20 PD

16 PD 16 NC NC: normale controle; PD: ziekte van Parkinson

- Wel deficiet bij trial met irrelevante dimensie NCj >NCo voor uncued NCo = PD voor uncued NCo > PD voor cued uncued conditie slechter

Significante stoornissen van cognitieve flexibiliteit lijken vooral bij patiënten voor te komen die als voornaamste presentatievorm hypokinesie vertoonden (Hayes et al., 1998; Tomer et al., 2002; Lyros et al., 2008). Bij PD-patiënten waarbij tremor op de voorgrond staat zijn

16

testen van set-shifting minder tot niet significant gestoord, wat zou kunnen wijzen op een verschillende aantasting van circuits in deze twee subgroepen van patiënten (zie tabel 9).

tabel 9: Invloed van motorische symptomatologie op set-shifting bij PD-patiënten Auteurs Subjecten Taak Resultaten Hayes et al., 1998 1a/b) 17 PD, 13 NC a) Cognitieve set 1) PD < NC switching taak 2a) 12 PD PDhypokinetisch
Lyros et al., 2008

15 PDPIGD 15 PDnon-PIGD

Neuropsychologische batterij

- Reactieve flexibiliteit gecorreleerd aan ernst bradykinesie - PDPIGD < NC en PDnonPIGD voor psychomotorische snelheid en cognitieve flexibiliteit

15 NC - PDnonPIGD < NC en PDPIGD voor verbaal leren en visuospatiale perceptie - PD < NC voor de meeste cognitieve tests NC: normale controles; PIGD: Posturale instabiliteit en moeilijke gang; PD: ziekte van Parkinson

Bij PD-patiënten lijkt er dus een stoornis te zijn van set-shifting voor een subgroep van patiënten die te onderscheiden is op basis van hun motorische symptomatologie. 4.1.5 Gelateraliseerde aandachtsstoornissen PD is gekenmerkt door een vroege en persisterende lateralisatie van de motorische symptomen. Deze lateralisatie is gerelateerd aan dopaminedepletie in de contralaterale hemisfeer (Schreckenberger et al., 2004). Het is niet met zekerheid geweten of de cognitieve symptomen in PD, en in het bijzonder de aandachtsstoornissen, ook lateralisatie vertonen. Daarom gingen we in de literatuur op zoek naar symptomen van unilateraal neglect bij PDpatiënten. Het neglectsyndroom kan het best omschreven worden als een gelateraliseerde aandachtsstoornis. Deze komt het meest voor na beschadiging van de rechterhersenhelft door een cerebrovasculair accident of een trauma. De rechterhemisfeer is bij mensen gespecialiseerd in visuospatiële verwerking, waarschijnlijk voortvloeiend uit de dominantie van de linkerhemisfeer voor taal. Patiënten met een neglectsyndroom lijken geen interactie te

17

hebben met de contralaterale ruimte. Dit is in de meeste gevallen dus de linkerkant. Er bestaat enerzijds een visuoperceptueel probleem, waarbij patiënten stimuli aan één kant niet opmerken, en anderzijds een perceptuomotorisch probleem, waarbij de patiënten zich niet richten naar die kant. Wetende dat aandachtsstoornissen bij PD-patiënten voorkomen, verwachten we dus sporen van neglect te vinden, en dit vooral bij LPD-patiënten. Dit zijn PD-patiënten met meer uitgesproken motorische symptomen aan de linkerkant van het lichaam, overeenkomend met meer uitgesproken dopaminedepletie in de rechterhersenhelft. Bij PD-patiënten werd inderdaad al een asymmetrie van aandacht opgemerkt. Ebersbach et al. (1996) rapporteerden dat LPD-patiënten een bias naar rechts vertoonden bij spontane visuele exploratie van de ruimte, daar waar PD-patiënten met meer gevorderde ziekte aan de rechterkant (RPD) en normale controles zich initieel vooral naar links richtten. Bij taken waarbij de proefpersonen het midden van een lijn moesten aanduiden, werd op vergelijkbare wijze een rechtswaartse bias gerapporteerd voor LPD-patiënten, terwijl RPD-patiënten en normale controles een linkswaartse bias vertoonden (Lee et al., 2001). LPD-patiënten rapporteerden meer tegen de linkerkant van deuren te botsen (Davidsdottir et al., 2005). Lee et al. (2001) vroegen aan PD-patiënten hun lichaam zodanig te positioneren dat ze net door openingen van verschillende breedte zouden kunnen passeren. LPD-patiënten beoordeelden de opening kleiner dan ze in werkelijkheid was. In een test met de computer, waarbij patiënten moesten aangeven wanneer een object met variërende oppervlakte even groot was als een object met een vaste oppervlakte, bleek dat LPD-patiënten de visuele ruimte boven (zowel links als rechts) en links kleiner beoordeelden dan in werkelijkheid het geval was, in tegenstelling tot RPD-patiënten en normale controles (Harris et al., 2003). Bij bisectie van een verticale lijn zetten LPD-patiënten het merkpunt onder het eigenlijke midden, terwijl RPD-patiënten vergelijkbaar met normale controles de merker erboven plaatsten (Lee et al., 2002). Hieruit blijkt dat er bij LPD-patiënten een vertekening is van de visuoperceptuele ruimte. Anderzijds vonden Wright et al. (2007) evidentie voor een contractie van de perceptuomotorische ruimte links bij zowel RPD- als LPD-patiënten. Het neglectsyndroom houdt echter meer in dan gelateraliseerde aandachtssymptomen. Het volledige syndroom zou enkel tot stand komen bij een combinatie van een asymmetrische aandachtsstoornis, een lateralisatie in motorisch richten en een probleem met het spatiale werkgeheugen.

Ook

niet-gelateraliseerde

symptomen

maken

deel

uit

van

het

neglectsyndroom: patiënten hebben problemen met visualisatie en mentale rotatie van

18

voorwerpen en met het inschatten van tijdsintervallen. Ze hebben de neiging vooral visuele details op te merken, terwijl grotere patronen ongedetecteerd blijven (Danckert and Ferber, 2006). Deze symptomen zijn ook in PD-patiënten opgemerkt. Tabel 10 geeft een overzicht van de voornaamste symptomen van neglect en studies die deze symptomen beschreven bij PD-patiënten.

Tabel 10: Symptomen van unilateraal neglectsyndroom bij PD-patiënten Symptomen van unilateraal Symptomen bij PD-patiënten Auteurs neglect (Danckert & Ferber, 2006) Asymmetrische aandachtsstoornis LPD: rechtswaartse bias bij Lee et al., 2001 lijnbisectie op scherm Lateralisatie in motorisch richten LPD: rechtswaartse bias bij Ebersbach et al., 1996 spontane visuele exploratie Problemen met spatiaal LPD < RPD bij taak voor spatiaal Foster et al., 2007 werkgeheugen werkgeheugen Problemen met mentale PD < NC voor mentale rotatie Lee et al., 1998 manipulatie voorwerpen Problemen met herkenning grote - PD = NC voor herkenning kleine Barrett et al., 2001 patronen patronen - PD < NC voor herkenning grote configuraties Problemen met temporele aspecten RPD overschat korte intervallen en Koch et al., 2005 van aandacht LPD overschat korte en onderschat lange intervallen ten opzichte van NC LPD: Linkszijdige ziekte van Parkinson; NC: Normale controles; PD: Ziekte van Parkinson; RPD: Rechtszijdige ziekte van Parkinson

4.2 Op zoek naar de biologische basis van aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson 4.2.1 Neuro-anatomie In dit hoofdstuk proberen we een verklaring te vinden voor de verschillende aandachtsstoornissen. Uit het vorige hoofdstuk blijkt dat veel van de aandachtsproblemen stoornissen van executieve functies zijn. Executieve functies zijn allerlei doelgerichte en gedragsregulerende hogere cognitieve functies. Bepaalde eerder besproken aandachtsfuncties zoals set-shifting, inhibitie en het verdelen van de aandacht vallen onder deze executieve functies. Voorbeelden van niet-aandachtsgerelateerde executieve functies zijn het plannen van taken en het werkgeheugen. Ook voor deze functies zijn er problemen gevonden in PDpatiënten (Muslinovic et al., 2005). Executieve functies worden gereguleerd in de prefrontale cortex. Nu kan het dat bij PD-patiënten een verkeerd functioneren van de prefrontale cortex

19

zélf dit prefrontaal syndroom veroorzaakt, of dat dysfunctie in een ander hersengebied, bijvoorbeeld de basale ganglia, invloed uitoefent op de prefrontale cortex. Dit laatste is mogelijk omdat er anatomische verbindingen bestaan tussen de basale ganglia en de frontale cortex. Drie daarvan die niet-motorische functies moduleren zijn: de verbinding met de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), de verbinding met de laterale orbitofrontale cortex (OFC) en die met de anterieure cingulaire cortex (ACC). Van elk van deze frontale regio’s is beschreven welke de voornaamste cognitieve functies zijn (Tekin and Cummings, 2002). Voor de DLPFC zijn dat de voorheen genoemde executieve functies zoals plannen, setshifting en het ordenen van acties in de tijd. De OFC staat in voor bepaalde persoonlijkheidskenmerken. Na beschadiging van de OFC komt ontremd gedrag en emotionele labiliteit voor. De ACC is in verband gebracht met motivatie en bij patiënten met dysfunctie van de ACC wordt verhoogde apathie gezien. Bij PD-patiënten werden neuropsychologische tests afgelegd die telkens gevoelig waren voor stoornissen in een van deze drie regio’s. Alleen tests gevoelig voor DLPFC-functie waren significant gestoord in vergelijking met normale controles (Zgaljardic et al., 2006). Ook Lewis et al. (2003) vonden enkel voor DLPFC-specifieke taken problemen bij PD-patiënten. Tijdens plantaken werd met PET-onderzoek een te hoge doorstroming van de DLPFC gezien bij PD-patiënten in vergelijking met controles (Cools et al., 2002). De DLPFC-subcorticale lus ontvangt ook afferenten van andere corticale gebieden, onder andere van de regio 7a die zich in de posterieure pariëtale kwab bevindt. Regio 7a speelt een rol in visuospatiële processen, waaronder visuospatiële aandacht, het plannen van visuospatiële strategieën (Tekin and Cummings, 2002) en visueel gemedieerde bewegingen zoals grijpen. Het zou kunnen dat inbreng van dit hersengebied in de subcortico-frontale verbinding verstoord wordt, waardoor visuospatiële aandachtsproblemen worden veroorzaakt bij PD-patiënten. Visuospatiële problemen komen in het algemeen meer voor na beschadiging van de rechterhemisfeer. Zowel in de rechter DLPFC (Cools et al., 2002) als in de rechter caudatus (Brück et al, 2001; Dagher et al, 2001; Marié et al., 1999) werden afwijkingen gevonden met PET ten opzichte van controles, daar waar dit niet het geval was links. Dit zou een verklaring kunnen geven voor het voorkomen van neglect bij PD-patiënten. Neglect wordt vooral beschreven na infarct van de superieure temporale gyrus (STG) rechts, de inferieure pariëtale cortex (IPC) en de inferieure frontale gyrus (IFG). Het neglectsyndroom werd echter ook beschreven na een infarct van de rechter nucleus caudatus of het putamen. Met MRI werd aangetoond dat er na een infarct van de nucleus caudatus een

20

verminderde perfusie was van de STG, IPC en IFG (Karnath et al., 2004). Mentis et al. (2002) vonden met

18

FDG-PET bij PD-patiënten in vergelijking met normale controles een

lager metabolisme in rust ter hoogte van de pariëto-temporo-occipitale regio. Met SPECT werd bilaterale hypoperfusie van de occipitale en posterieure pariëtale cortices gevonden in PD-patiënten in vergelijking met normale controles (Abe et al., 2003). Mentis et al. (2002) konden voor executieve en visuospatiale problemen dezelfde pathologische PET in rust vinden, wat betekent dat deze twee soorten cognitieve stoornissen waarschijnlijk dezelfde onderliggende pathologie hebben. De aantasting van de basale ganglia bij de ziekte van Parkinson leidt dus mogelijk tot functionele corticale disruptie, zowel in frontale als posterieure gebieden. Deze zouden dan op hun beurt de desexecutieve en visuospatiële symptomen in PD kunnen uitlokken. Asymmetrie in de aantasting van de basale ganglia zou dan ook leiden tot een asymmetrie in dysfunctie van corticale gebieden, waarbij vooral aantasting van de rechterhemisfeer klinische visuospatiële stoornissen zou veroorzaken. 4.2.2 Neurotransmitters De motorische symptomen van PD worden veroorzaakt door een tekort aan dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Met levodopa kunnen deze symptomen verminderd worden. Het is verleidelijk te denken dat de cognitieve symptomen ook door een tekort aan dopamine worden veroorzaakt. Uit veel onderzoeken is echter gebleken dat de cognitieve symptomen helemaal niet met hetzelfde succes worden opgeheven met levodopa. Serotonerge, noradrenerge en cholinerge systemen worden ook aangetast in PD. Het is mogelijk dat de symptomen geheel of gedeeltelijk door stoornissen in deze striatale neurotransmittersystemen veroorzaakt worden. Hieronder zullen we onderzoeken bespreken die gezocht hebben naar de relatie tussen neurotransmitters en aandachts- of executieve problemen in PD. 4.2.2.1 Dopamine Postmortem studies vonden een verminderde concentratie van D1 en D2 dopaminereceptoren in de nucleus caudatus (Matilla et al., 2001). Alleen de verminderde concentratie van D1 receptoren was gecorreleerd aan het bestaan van een cognitieve stoornis. Onder pramipexole, een selectieve D2 receptor agonist (Brusa et al., 2005) werd geen verschil gevonden op tests van geheugen, aandacht en executieve functies. Kulisevsky et al. (2000) verdeelden een groep voordien ongemediceerde PD-patiënten voor een kuur met levodopa of pergolide.

21

L-dopa en pergolide zijn gecombineerde D1/D2 agonisten. Met beide kuren werd initieel een korte verbetering van aandacht, werkgeheugen en executieve functie vastgesteld, die daarna weer afnam. Het zou interessant zijn het effect van selectieve D1 stimulatie op cognitie te onderzoeken. Vergelijkingen tussen patiënten die nog nooit eerder dopaminerge medicatie namen (de novo) en patiënten die wel dopaminerge medicatie nemen (on) kunnen ons iets leren over de cognitieve toestand die veroorzaakt wordt door de ziekte zelf, zonder interferentie door medicatie. Als de cognitieve toestand de novo slechter is dan onder medicatie, pleit dit voor een opheffen van het defect door dopamine en dus voor dopaminedepletie als oorzaak van het cognitief defect. Als daarentegen de de novo-patiënten beter scoren dan on-patiënten, is de zaak complexer en kan het zijn dat de cognitieve problemen worden veroorzaakt door een relatief teveel aan dopamine in de voorheen minder aangetaste hersenhelft. Het kan echter ook zijn dat voortschrijding van de ziekte (die de medicatie uiteindelijk noodzakelijk maakte) een zodanige vermindering van cognitie heeft teweeggebracht dat deze onvoldoende door de medicatie kan worden opgeheven. Ten slotte is het ook mogelijk dat dopaminerge medicatie geen invloed heeft op de cognitie en de cognitieve problemen niet, of niet exclusief, door dopaminedepletie werden veroorzaakt. Dergelijke studies vonden op het eerste gezicht uiteenlopende resultaten gaande van een opheffing van het cognitief deficiet onder L-dopa (Righi et al., 2007), over een afwezigheid van effect van L-dopa (Tomer et al., 2007; Stoffers et al., 2001) tot verminderde prestatie op neuropsychologische tests onder L-dopa (Tomer et al., 2007). Als men rekening houdt met de aard van de neuropsychologische tests ziet men geen verschil tussen de novo- en on-patiënten op tests van reactieve flexibiliteit (Tomer et al., 2007) en spatiale frequentie (Righi et al., 2007). Deze tests zijn sensitief voor stoornissen in de extern gemedieerde aandacht. Testen voor interne modulatie zijn deze voor spontane flexibiliteit, waarbij Tomer et al. (2007) bij LPD-patiënten een vermindering van flexibiliteit vonden onder medicatie, maar niet RPD-patiënten. Een andere intern gemedieerde modaliteit is semantische herkenning; hierbij blijkt dat de novo PD-patiënten problemen hebben met het herkennen van bepaalde semantische groepen boven andere. Deze groep PD-patiënten had met beperkte visuele informatie problemen met het herkennen van dieren, maar niet van werktuigen. Na het geven van dopaminerge medicatie klaart dit deficiet op, wat dus sterk in de richting wijst van een dopaminedepletie gemedieerd cognitief deficiet voor deze specifieke semantische categorie. Conclusie: dopaminedepletie lijkt niet de oorzaak te zijn

22

van extern gemedieerde aandachtsproblemen, maar speelt mogelijk een rol bij intern gereguleerde aandachtsprocessen. Tabel 11: Neuropsychologische tests bij de novo en gemediceerde PD-patiënten Auteur Kulisevsky et al., 2000

Subjecten 20 PD

Test Neuropsychologische batterij

Resultaten Geen verandering voor aandacht, werkgeheugen of set-shifting

Swainson et al., 2000

36 hersenlesies (19 PF, 17 TE) 19 jonge NC 53 PD (3 groepen) 19 oudere NC 18 PD de novo 18 PD on 20 PD de novo 15 PD on 50 NC

Set-shifting

Motorische verbetering PD1
Stoffers et al., 2001 Righi et al., 2007

Tomer et al., 2007

35 PD

PD2> PD1 Vrijwillige set-shifting

Zowel PDde novo als PDon < NC

Herkennen van prenten op verschillende niveaus van visuele informatie; verschillende semantische groepen: “levende dingen” – “werktuigen”

- PDon en NC zelfde patroon resultaten: dieren en tools vaakst herkend op niveau 4

Intra-en extradimensionele shift test/ spontane shift

- LPD: spontane flexibiliteit verminderd alleen bij ON

- PDde novo alleen bij semantische groep “dieren” meer visuele info nodig (niveau 5) - Geen verschil voor contrast-sensitiviteit en spatiale sensitiviteit

- RPD: reactieve flexibiliteit minder, onafhankelijk van medicatie NC: Normale controles; PD: Ziekte van Parkinson; PF: Prefrontaal; TE: Temporaal

Het acute effect van dopaminedepletie en -aanvulling kan men waarnemen aan de hand van on/off-taken. Patiënten maken dezelfde neuropsychologische tests minstens acht uur na de laatste dosis medicatie, als deze zo veel mogelijk uitgewerkt is (de off-toestand) en binnen drie uur na het geven van medicatie, als de medicamenteuze respons optimaal is (de ontoestand). Als er geen verschil is impliceert dit dat dopaminedepletie geen rol speelt in het ontstaan van die pathologie of dat er bijkomende problemen zijn die een vermindering van cognitieve functie veroorzaken. Als er een verbetering is met dopamine zou dit betekenen dat dopaminedepletie een rol speelt in het ontstaan van de problemen en dat door dit tekort aan te vullen de functie terug goed verloopt. Als functies verergeren bij toevoegen van dopamine impliceert dit het overdoseren van regio’s in de hersenen die relatief minder verarmd waren in dopamine of het bestaan van een andere etiologie die negatief beïnvloed wordt door dopamine. Men vindt vooral twee soorten resultaten: deze waarbij er geen verschil is tussen patiënten in de on- en off-toestand (Riekkinen et al., 1998; Lewis et al., 2005; Grande et al., 2006; Wright et al., 2007) en deze waarbij dopamine het deficiet kan opheffen of verbeteren.

23

(Hayes et al., 1998; Cools et al., 2001a; Cools et al., 2003; Shook et al., 2005). Bij de onderzoeken waar dopamine een verbetering teweegbrengt, gaat het telkens om tests van setshifting. Hierbij merkt men ook op dat de impulsiviteit verhoogt (Cools et al., 2001a; Shook et al., 2005), soms zelfs tot boven het niveau van de normale controles (Shook et al., 2005). Te hoge impulsiviteit zou kunnen wijzen op het overdoseren van de orbitofrontalesubcorticale lus, die in vergelijking met de DLPFC minder dopaminedepletie vertoont (Swainson et al., 2000).

Tabel 12: Neuropsychologische tests bij PD-patiënten in on- en off-toestand Auteur Subjecten Medicatiestatus Test Resultaten Riekkinen 43 PD On en off Neuropsychologische Tragere reacties in off-toestand, maar et al., 27 NC batterij geen vermindering accuraatheid van 1998 aandacht Hayes et al., 1998

Cools et al., 2001a Mattila et al., 2001

Cools et al., 2002

1) 17 PD 13 NC 2) 5 PD 29 PD 27 NC 44 PD 36 NC

11 PD 6 NC

1) On 2) On en off

Set-shifting

1) PD< NC 2) PDon> PDoff

15 off 14 on - Patiënten namen dopaminerge medicatie tijdens het leven

Set-shifting

Set-shifting beter bij PDon

- Retrospectief: neuropsychologische evaluaties

- D1 en D2 receptoren verminderd in nucleus caudatus

- 15 patiënten namen ook neuroleptica On en off

- Postmortem studie: D1/D2 receptor densiteit in hersenweefsel Plantaak en PET

- Vermindering D1 receptoren gecorreleerd met verminderde cognitie

- DLPFC rechts: bij PDoff meer doorstroming dan NC tijdens planning; bij PDon gelijk als NC

Cools et al., 2003 Brusa et al., 2005

12 PD 12 NC 20 PD

On en off

Set-shifting

- Normale doorstroming basale ganglia L-Dopa verbetert set-shifting

On en off

- Aandachtstaak

Geen verschil PDon en PDoff

Lewis et al., 2005 Shook et al., 2005

20 PD 20 NC 15 PD 15 NC

On en off

- Executieve taak Set-shifting

On en off

Set-shifting

Grande, 2006 Wright, 2007

14 PD 14 NC 8 PD 8 NC

On en off

Gerichte aandacht

On en off

Gerichte aandacht: wijzen naar de middellijn DLPFC: Dorsolaterale prefrontale cortex; NC: Normale controles; PD: emissietomografie

PDoff < NC PDon= PDoff PDon = NC PDoff < NC PDon = PDoff Bias naar links , onafhankelijk van zijde waar symptomen begonnen, ernst of medicatietoestand Ziekte van Parkinson; PET: Positron-

24

4.2.2.2 Serotonine Omdat serotonine een inhiberende werking op striataal dopamine zou hebben, verwachtten Scholtissen et al. (2006) een verbetering van de motorische parameters bij depletie van serotonine bij PD-patiënten. Op cognitief vlak daarentegen werd een verslechtering verwacht omdat de corticale functie zou worden aangetast. Ze verminderden farmacologisch de serotonineniveaus in PD-patiënten en controles. Er werd echter op motorische noch neuropsychologische tests een verschil gevonden tussen patiënten en controles. Verlies van serotonerge neuronen bij PD-patiënten wordt eerder geassocieerd met neuropsychiatrische symptomen zoals depressie en apathie, symptomen die niet verdwijnen met dopaminerge medicatie (Zgaljardic et al., 2004). Affectieve en cognitieve symptomen in PD waren gecorreleerd met een verschillend patroon van hersenmetabolisme in rust, wat zou betekenen dat ze door verschillende mechanismen worden veroorzaakt (Mentis et al., 2002). 4.2.2.3 Noradrenaline Riekkinen et al. (1997) vonden bij PD-patiënten een vermindering van aandacht na farmacologische noradrenalinedepletie, waar deze bij onthouding van de dopaminerge medicatie niet werd waargenomen. Men achtte noradrenalinedepletie verantwoordelijk voor de verminderde aandacht en dopaminedepletie voor de motorische traagheid in PD. Bédard et al. (1998) zagen een partieel herstel van aandachts- en frontale functies bij PD-patiënten onder naphtoxazine, een selectieve noradrenerge alfa-1 agonist. Postmortem studies van hersenen bij PD-patiënten toonden aan dat in regio’s die rijk waren aan noradrenaline minder dopamine verloren gegaan was (Tong et al., 2006). Er werd geponeerd dat noradrenaline mogelijk een neuroprotectieve rol heeft in PD. 4.2.2.4 Acetylcholine Acetylcholine speelt een belangrijke rol in cognitie. In PD is er een verval van cholinerge neuronen in de nucleus basalis van Meynert, die cholinerge input naar de cortex verzorgt (Zgaljardic et al., 2004). Belangrijk is ook de nauwe interactie tussen het dopaminerge en het cholinerge systeem in de basale ganglia. Acetylcholine bevordert de loslating van dopamine in het striatum via presynaptische receptoren. In postmortem studies werd ook verminderde distributie van nicotinereceptoren opgemerkt in de nucleus caudatus, het putamen en de substantia nigra, parallel met de vermindering van dopaminerge neuronen (Pimlott et al., 2004). Bédard et al. (1999) onderzochten de gevolgen van langdurige farmacologische

25

blokkering van acetylcholine bij PD-patiënten. Deze bleek een specifieke vermindering van executieve functies uit te lokken. Ook een acute uitlokkingstest met een subklinische dosis scopolamine die bij normale controles geen effect had, veroorzaakte kortstondig een dysexecutief syndroom. Beide patiëntengroepen namen bij de tests hun normale dopaminerge medicatie voort. Dit suggereert dus dat er bij PD-patiënten een vermindering is van acetylcholine die hen gevoeliger maakt voor executieve dysfunctie. Een postmortem studie (Matilla et al., 2001) vond ter hoogte van de prefrontale cortex een vermindering van cholinetransferase (betrokken bij de synthese van acetylcholine) die correleerde met verminderde cognitie van de patiënten.

Tabel 13: Invloed van acetylcholine op cognitie bij PD-patiënten Auteur Subjecten Medicatiestatus Taak Bédard 1) 19 PD 1) 2 weken 1) Neuropsychologische et al., cholinerge tests sensitief en 1999 2) 10 PD, 10 blocker/placebo; insensitief voor subcortico-frontale NC dopa on schade 2) subklinische dosis 2) Tests voor subcorticoscopolamine/ frontale schade placebo; (executieve functies) dopa on Mattila 44 PD Patiënten namen - Retrospectief: et al., 36 NC dopaminerge neuropsychologische 2001 medicatie tijdens evaluaties het leven - Postmortem studie: 15 patiënten namen cholinetransferase in ook neuroleptica hersenweefsel NC: Normale controles; PD: Ziekte van Parkinson

Resultaten 1) Specifieke exacerbatie dysexecutief syndroom 2) Induceert transiënt dysexecutief syndroom in PD

Cholinetransferase verminderd in prefrontale cortex, correlatie met Lewy body pathologie en verminderde cognitie

V. DISCUSSIE PD-patiënten vertonen aandachtsstoornissen van verschillende aard. Gerichte aandacht lijkt aangetast, waarbij vooral tests van vrijwillige inhibitie gestoord waren. Deze resultaten konden echter niet consistent worden teruggevonden. Veel hangt af van de experimentele setup, en de studie van de geïsoleerde componenten van aandacht staat nog niet op punt. Een beter inzicht in het precieze mechanisme van gerichte aandacht is daarvoor nodig. Voorlopig lijkt het interessant in uniforme studie-omstandigheden deze componenten tegen elkaar uit te zetten, zoals in het onderzoek van Grande et al. (2006), waarbij NP en IOR met elkaar werden vergeleken om het verschil tussen vrijwillige en automatische inhibitie bij PDpatiënten te achterhalen.

26

In meer gevorderde stadia van PD of in PD met dementie werden stoornissen van volgehouden aandacht gevonden. Er is echter nog niet veel onderzoek gedaan naar stoornissen van volgehouden aandacht bij patiënten met PD in een vroeg stadium. Er is een probleem van verdeelde aandacht bij PD-patiënten, vooral als een van de taken waarover men de aandacht moet verdelen een automatische motorische taak is zoals lopen of spreken. Bij PD-patiënten zijn zowel de generatie van automatische motorische programma’s, het vrijwillig coördineren van aandacht en de motorische functie aangetast. Met taken die een beroep doen op al deze processen hebben PD-patiënten dus bijzonder veel moeite, iets wat zich klinisch kan uiten door een valpartij. Vooral daarom lijkt de zoektocht naar therapeutische mogelijkheden om deze problemen te verhelpen belangrijk. Het effect van een fysiotherapeutische training met een apparaat dat ritmische cues gaf die PD-patiënten moesten helpen bij het lopen werd door Nieuwboer et al. (2007) uitgetest. De verbetering van gang, evenwicht en freezing was na een aantal weken training beperkt maar significant. Dit effect nam na de training echter snel af. PD-patiënten zouden dus permanent nood hebben aan zo’n cueing-apparaat om de gang te verbeteren. Het is nog niet onderzocht of PDpatiënten na een dergelijke training ook daadwerkelijk minder vallen. De ziekte van Parkinson is een heterogene ziekte. Mogelijk bestaan er verschillende subtypes van PD, elk met hun eigen typerende cognitieve stoornissen. Bij PD-patiënten lijkt er een stoornis te zijn van set-shifting voor een subgroep van patiënten die te onderscheiden is op basis van hun motorische symptomatologie. Zo zijn er tot nu toe vooral bij patiënten met bradykinesie en rigiditeit als hoofdsymptoom stoornissen van set-shifting gevonden, terwijl patiënten met tremor relatief gespaard lijken. Anderzijds werd bij patiënten met tremor evidentie voor verminderde vrijwillige inhibitie gevonden, daar waar bradykinetische patiënten eerder vermeerderde inhibitie vertoonden. Stoornissen in verschillende neuroanatomische circuits zouden aan de basis liggen van de symptomen brady-/hypokinesie, rigiditeit en tremor. Bradykinesie kan verklaard worden door de dopaminedepletie in de basale ganglia die een pathologisch versterkte inhibitie van het thalamocorticale systeem veroorzaakt. Rigiditeit zou eerder het gevolg zijn van gestoorde output van de basale ganglia naar de midbrain extrapyramidal area in het mesencefale tegmentum. De onderliggende oorzaak van tremor zou een onevenwicht van outputs van de basale ganglia en van het cerebellum naar de thalamus zijn (Wolters and Van Laar, 2003). Het is niet ondenkbaar dat

27

deze onderliggende neuro-anatomische verschillen niet alleen verschillende motorische symptomen, maar ook verschillende cognitieve symptomen zouden veroorzaken. De lateralisatie speelt mogelijk ook een rol in de heterogeniteit van aandachtsstoornissen in PD. De zwaardere aantasting van de rechterhemisfeer bij LPD-patiënten zou leiden tot visuospatiële aandachtsstoornissen. Er zijn aanwijzingen voor het bestaan van symptomen van neglect in PD. De symptomen blijven vaak subklinisch, maar kunnen zich ook uiten door botsingen tegen deuren en andere voorwerpen. Deze ongelukjes kunnen, zeker gekoppeld aan de gelateraliseerde motorische symptomen, aanleiding geven tot vallen en een verminderde levenskwaliteit. Ten slotte is er mogelijk een associatie tussen motorische symptomatologie en lateralisatie van deze symptomen. Katzen et al. (2006) zagen dat er een invloed was op cognitie van zowel de zijde waaraan de symptomen begonnen waren als van het type van motorisch hoofdsymptoom: de groep patiënten met rechtszijdig begonnen tremor scoorden even goed als controles op neuropsychologische tests, terwijl zowel patiënten met rechtszijdig begonnen bradykinesie of rigiditeit als patiënten met linkszijdig begonnen PD een verminderd cognitief vermogen hadden. De biologische basis van aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson is nog niet helemaal duidelijk. Aantasting van subcorticale gebieden kan functionele stoornissen van zowel prefrontale als posterieure corticale gebieden veroorzaken. Asymmetrie in de aantasting van de basale ganglia zou dan ook leiden tot een asymmetrie in dysfunctie van corticale gebieden, waarbij vooral aantasting van de rechterhemisfeer klinische visuospatiële stoornissen zou veroorzaken. In beeldvormingsonderzoeken werd tot nu toe nog te weinig aandacht besteed aan mogelijke corticale dysfuncties. Wat dopamine betreft, zijn er aanwijzingen dat de depletie ervan een rol speelt in de verergering van aandachtsprocessen die uitgaan van de DLPFC en daardoor vooral het vermogen tot set-shifting treft. Ook het overdoseren van hersengebieden die relatief minder aangetast waren door de ziekte zou cognitieve stoornissen kunnen veroorzaken. Mogelijk zou dit tot discrepanties in de uitkomsten van verschillende onderzoeken kunnen geleid hebben, bijvoorbeeld in experimenten waarbij medicatie gegeven en weerhouden wordt. Verder onderzoek naar eventuele verschillen in effect van dopaminerge medicatie bij subgroepen van PD zou verduidelijking kunnen brengen.

28

Dopamine is echter waarschijnlijk niet de enige neurotransmitter die belangrijk is in het ontstaan van aandachts- en andere cognitieve stoornissen. Ook noradrenaline en acetylcholine spelen mogelijk een rol in het ontstaan van aandachtsstoornissen in PD. Met de cholinesterase-inhibitor rivastigmine, een medicijn dat de afbraak van acetylcholine remt, werd reeds in een gerandomiseerd dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek een significante verbetering van aandacht gevonden bij PD-patiënten met dementie (Wesnes et al., 2005). Men is voorzichtig met het gebruik van dergelijke cholinerge medicatie bij PDpatiënten wegens de mogelijkheid tot het verergeren van de motorische en andere dopaminedepletie-gerelateerde symptomen door het verder uit balans brengen van de dopamine-acetylcholine verhouding in de basale ganglia. Toch zou het interessant zijn het effect van cholinerge medicatie te onderzoeken bij PD-patiënten zonder dementie. Als conclusie kunnen we stellen dat er aanwijzingen zijn voor verschillende soorten aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson. Deze aandachtsstoornissen kunnen leiden tot een vermindering van levenskwaliteit, bijvoorbeeld ten gevolge van een val. De oorzaak van deze aandachtsstoornissen is nog grotendeels onbekend. Zowel corticale als subcorticale dysfunctie werd in verband gebracht met cognitieve stoornissen. De precieze rol van de neurotransmitters dopamine, noradrenaline en acetylcholine dient nog nader te worden onderzocht. Ten slotte zijn er aanwijzingen voor het bestaan van subtypes van PD waarin aandacht en cognitie verschillend worden aangetast, en waarop dopaminerge medicatie een verschillend effect heeft. Het zou interessant zijn om in neuropsychologische onderzoeken patiënten onder te verdelen naargelang de zijde waar de symptomen zijn begonnen (LPD of RPD) en motorisch hoofdsymptoom (tremor, rigiditeit of bradykinesie) en om deze groepen zowel met als zonder medicatie te testen.

29

VI. REFERENTIES ABE Y., KACHI T., KATO T., ARAHATA Y., YAMADA T., WASHIMI Y., IWAI K., ITO K., YANAGISAWA N., SOBUE G.: Occipital hypoperfusion in Parkinson’s disease without dementia: correlation to impaired cortical visual processing. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74, 419-422. ALLCOCK L., KENNY R. A., MOSIMANN U. P., TORDOFF S. WESNES K., HILDRETH A., BURN D.: Orthostatic hypotension in Parkinson’s disease: association with cognitive decline? Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2006, 21, 778-783. AMADOR S., HOOD A., SCHIESS M., IZOR R., SERENO A.: Dissociating cognitive deficits involved in voluntary eye movement dysfunctions in Parkinson’s disease patients. Neuropsychologia, 2006, 44, 1475-1482. ASHBURN A., STACK E., PICKERING R., WARD C.: A community-dwelling sample of people with Parkinson’s disease: characteristics of fallers and non-fallers. Age Ageing, 2001, 30, 47-52. BALLARD C. G., AARSLAND D., MCKEITH J., O’ BRIEN J., GRAY A., CORMACK F., BURN D., CASSIDY T., STARFELDT R., LARSEN J.-P., BROWN R., TOVEE M.: Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB with parkinsonism. Neurology, 2002, 59, 1714-1720. BAKER K., ROCHESTER L., NIEUWBOER A.: The effect of cues on gait variability – reducing the attentional cost of walking in people with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord., 2008, 14, 314-320. BARRETT A., CRUCIAN G., SCHWARTZ R., NALLAMSHETTY H., HEILMAN K.: Seeing trees but not the forest: limited perception of large configurations in Parkinson’s disease. Neurology, 2001, 56, 724-729.

30

BÉDARD M., MASSIOUI F., MALAPANI C., DUBOIS B., PILLON B., RENAULT B., AGID Y.: Attentional deficits in Parkinson’s disease: Partial reversibility with Naphtoxazine (SDZ NVI-085), a selective noradrenergic alpha-1 agonist. Clin. Neuropharmacol., 1998, 21, 108-117. BÉDARD M., PILLON B., DUBOIS B., DUCHESNE N., MASSON H., AGID Y.: Acute and long-term administration of anticholinergics in Parkinson’s disease: specific effects on the subcortico-frontal syndrome. Brain Cogn., 1999, 40, 289-313. BLOEM B., GRIMBERGEN Y., VAN DIJK J., MUNNEKE M.: The “posture second” strategy: a review of wrong priorities in Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci., 2006, 248, 196204. BOKURA H., YAMAGUCHI S., KOBAYASHI S.: Event-related potentials for response inhibition in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2005, 43, 967-975. BRIAND K., HENING W., POIZNER H., SERENO A.: Automatic orienting of visuospatial attention in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2001, 39, 1240-1249. BRÜCK A., KURKI T., KAASINEN V., VAHLBERG T., RINNE J. O.: Hippocampal and prefrontal atrophy in position with early non-demented Parkinson’s disease is related to cognitive impairment. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2004, 75, 1467-1469. BRÜCK A., PORTIN R., LINDELL A., LAIHINEN A., BERGMAN J., HAAPARANTA M., SOLIN O., RINNE J.: Positron emission tomography shows that impaired frontal lobe functioning in Parkinson’s disease is related to dopaminergic hypofunction in the caudate nucleus. Neurosci. Lett., 2001, 311, 81-84. BRUSA L., TIRABOSCHI P., KOCH G., PEPPE A., PIERANTOZZI M., RUGGIERI S., STANZIONE P.: Pergolide effect on cognitive functions in early mild Parkinson’s disease. J. Neurol. Transm., 2005, 112, 231-237. CANNING C.: The effect of directing attention during walking under dual-task conditions in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord., 2005, 11, 95-99.

31

CHAN F., ARMSTRONG I., PARI G., RIOPELLE R., MUNDZ D.: Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2005, 43, 784-796. COOLS R., BARKER R., SAHAKIAN B., ROBBINS T.: Enhanced or impaired cognitive function in Parkinson’s disease as a function of dopaminergic medication and task demands. Cereb. Cortex, 2001a, 11, 1136-1143. COOLS R., BARKER R., SAHAKIAN B., ROBBINS T.: Mechanisms of cognitive set flexibility in Parkinson’s disease. Brain, 2001b, 124, 2503-2512. COOLS R., BARKER R., SAHAKIAN B., ROBBINS T.: L-Dopa medication remediates cognitive inflexibility, but increases impulsivity in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2003, 41, 1431-1441. COOLS R., STEFANOVA E., BARKER R., ROBBINS T., OWEN A.: Dopaminergic modulation of high-level cognition in Parkinson’s disease: The role of the prefrontal cortex revealed by PET. Brain, 2002, 125, 584-594. DAGHER A., OWEN A., BOECKER H., BROOKS D.: The role of the striatum and hippocampus in planning – A PET activation study in Parkinson’s disease. Brain, 2001, 124, 1020-1032. DANCKERT J., FERBER S.: Revisiting unilateral neglect. Neuropsychologia, 2006, 44, 987-1006. DJALDETTI R., ZIV I., MELAMED E.: The mystery of motor asymmetry in Parkinson’s disease. Lancet Neurol., 2006, 5, 796-802. DUJARDIN K., DEFEBVRE L.; KRYSTKOWIAK P., DEGREEF J., DESTEE A.: Executive function differences in multiple system atrophy and Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord., 2003, 9, 205-211.

32

DUJARDIN K., DEGREEF J., ROGELET P., DEFEBVRE L., DESTEE A.: Impairment of the supervisory attentional system in early untreated patients with Parkinson’s disease. J. Neurol., 1999, 246, 783-788. EBERSBACH G., TROTTENBERG T., HÄTTIG H., SCHELOSKY L., SCHRAG A., POEWE W.: Directional bias of initial visual exploration – A symptom of neglect in Parkinson’s disease. Brain, 1996, 119, 79-87. FILOTEO J., MADDOX W.: Quantitative modeling of visual attention processes in patients with Parkinson’s disease: effects of stimulus integrality on selective attention and dimensional integration. Neuropsychology, 1999, 13, 206-222. FILOTEO J., MADDOX W., ING A., SONG D.: Characterizing rule-based category learning deficits in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2007, 45, 305-320. FILOTEO J., RILLING L., STRAYER D.: Negative priming in patients with Parkinson’s disease: Evidence for a role of the striatum in inhibitory attentional processes. Neuropsychology, 2002, 16, 242-250. FINTON M., LUCAS J., GRAFF-RADFORD N., UITTI R.: Analysis of visuospatial errors in patients with Alzheimer’s disease or Parkinson’s disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 1998, 20, 186-193. FOSTER E., BLACK K., ANTENOR-DORSEY J.A., PERLMUTTER J., HERSHEY T.: Motor asymmetry and substantia nigra volume and related to spatial delayed response performance in Parkinson’s disease. Brain Cogn., 2008, 67, 1-10. GALLETLY R., BRAUER S.: Does the type of concurrent task affect preferred and cued gait in people with Parkinson’s disease? Aust. J. Physiother., 2005, 51, 175-180. GAUGGEL S., RIEGER M., FEGHOFF T.-A.: Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2004, 75, 539-544.

33

GELB D.J., OLIVER E., GILMAN S.: Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch. Neurol., 1999, 56, 33-39. GRANDE L., CROSSON B., HEILMAN K., BAUER R., KILDUFF P., MCGLINCHEY R.: Visual selective attention in Parkinson’s disease: dissociation of exogenous and endogenous inhibition. Neuropsychology, 2006, 20, 370-382. GRIMBERGEN Y., MUNNEKE M., BLOEM B.: Falls in Parkinson’s disease. Curr. Opin. Neurol., 2004, 17, 405-415. HARRIS J., ATKINSON E., LEE A., NITHI K., FOWLER M.: Hemispace differences in the visual perception of size in left hemiParkinson’s disease. Neuropsychologia, 41, 2003, 795807. HART R., WADE J., CALABRESE V., COLENDA C.: Vigilance performance in Parkinson’s disease and depression. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 1998, 20, 111-117. HAUSDORFF J., BALASH J., GILADI N.: Effects of cognitive challenge on gait variability in patients with Parkinson’s disease. J. Geriatr. Psychiatry Neurol., 2003, 16, 53-58. HAYES A., DAVIDSON M., KEELE S., RAFAL R.: Toward a functional analysis of the basal ganglia. J. Cogn. Neurosci., 1998, 10, 178-198. HO A., IANSEK R., BRADSHAW J.: The effect of a concurrent task on Parkinsonian speech. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 2002, 24, 36-47. HOZUMI A., HIRATA K., TANAKA H., YAMAZAKI K.: Perseveration for novel stimuli in Parkinson’s disease: an evolution based on event-related potentials topography. Mov. Disord., 2000, 15, 835-842. HSIEH Y., CHEN K., WANG C., LAI C.: Cognitive and motor components of response speed in the Stroop test in Parkinson’s disease patients. Kaohsieng J. Med. Sci., 2008, 24, 197-203.

34

KARNATH H.O., FRUHMANN BERGER M., KÜKER W., RORDEN C.: The anatomy of spatial neglect based on voxelwise statistical analysis: a study of 140 patients. Cereb. Cortex, 2004, 14, 1164-1172. KATZEN H., LEVIN B., WEINER W.: Side and type of motor symptom influence cognition in Parkinson’s disease. Mov. Disord., 2006, 21, 1947-1953. KLINGBERG T.: Concurrent performance of two working tasks: potential mechanisms of interference. Cereb. Cortex, 1998, 8, 593-601. KOCH G., BRUSA L., OLIVERI M., STANZIONE P., CALTAGIRONE C.: Memory for time intervals in impaired in left hemi-Parkinson patients. Neuropsychologia, 2005, 43, 11631167. KULISEVSKY J., GARCÍA-SÁNCHEZ C., BERTHIER M., BARBANOJ M., PASCUALSEDANO B., GIRONELL A., ESTÉVEZ-GONZÁLEZ A.: Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive functions in Parkinson’s disease: A two-year follow-up study of previously unmedicated patients. Mov. Disord., 2000, 15, 613-626. LEE A., HARRIS J., ATKINSON E., FOWLER M.: Evidence from a line bisection task for visuospatial neglect in left hemiparkinson’s disease. Vision Res., 2001, 41, 2677-2686. LEE A., HARRIS J., ATKINSON E., NITHI K., FOWLER M.: Dopamine and the representation of the upper visual field: evidence from vertical bisection errors in unilateral Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2002, 45, 357-367. LEE A., HARRIS J., CALVERT J.: Impairments of mental rotation in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 1998, 36, 109-114. LEE S., WILD K., HOLLNAGEL C., GRAFMAN J.: Selective visual attention in patients with frontal lobe lesions or Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 1999, 37, 595-604.

35

LEWIS S., COOLS R., ROBBINS T., DOVE A., BARKER R., OWEN A.: Using executive heterogeneity to explore the nature of working memory deficits in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2003, 41, 645-654. LEWIS S., SLABOSZ A., ROBBINS T., BARKER R., OWEN A.: Dopaminergic basis for deficits in working memory but not attentional set-shifting in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2005, 43, 823-832. LYROS E., MESSINIS L., PAPATHANASOPOULOS P.: Does motor subtype influence neurocognitive performance in Parkinson’s disease without dementia? Eur. J. Neurol., 2008, 15, 262-267. MARIÉ R., BARRÉ L., DUPUY B., VIADER F., DEFER G., BARON J.: Relationships between striatal dopamine denervation and frontal executive tests in Parkinson’s disease. Neurosci. Lett., 1999, 260, 77-80. MATILLA P., RÖYTTA M., LÖNNBERG P., MARJAMÄKI P., HELENIUS H., RINNE J.: Choline acetyltransferase activity and striatal dopamine receptors in Parkinson’s disease in relation to cognitive impairment. Acta Neuropathol., 2001, 102, 160-166. MEIRAN N., FRIEDMAN G., YEHENE E.: Parkinson’s disease is associated with goal setting deficits during task switching. Brain Cogn., 2004, 260-262. MENTIS M., McINTOSH A., PERRINE K., DHAWAN V., BERLIN B., FEIGIN A., EDWARDS C., MATTIS P., EIDELBERG D.: Relationships among the metabolic patterns that correlate with mnemonic, visuospatial, and mood symptoms in Parkinson’s disease. Am. J. Psychiatry, 2002, 159, 746-754. MORRIS M., IANSEK R., SMITHSON F., HUXHAM F.: Postural instability in Parkinson’s disease: a comparison with and without a concurrent task. Gait Posture, 2000, 12, 205-216. MÜLLER U., WACHTER T., BARTHEL H., REUTER M., VON CRAMON D. Y.: Striatal [123I] β-CIT SPECT and prefrontal cognitive functions in Parkinson’s disease. J. Neurol. Transm., 2000, 107, 303-319.

36

MUSLIMOVIC D., POST B., SPEELMAN J., SCHMAND B.: Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology, 2005, 65, 1239-1245. NIEOULLON A.: Dopamine and the regulation of cognition and attention. Prog. Neurobiol., 2002, 67, 53-83. NIEUWBOER A., KWAKKEL G., ROCHESTER L., JONES D., VAN WEGEN E., WILLEMS A.M., CHAVRET F., HETHERINTON V., BAKER K., LIM I.: Cueing training in the home improves gait-related mobility in Parkinson’s disease: the RESCUE trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2007, 78, 134-140. O’SHEA S., MORRIS M., IANSEK R.: Dual task interference during gait in people with Parkinson’s disease: effects of motor versus cognitive secondary tasks. Phys. Ther., 2002, 82, 888-897. PERRY J., HODGES J.: Attention and executive deficits in Alzheimer’s disease. A critical review. Brain, 1999, 122, 383-404. PIMLOTT S., PIGGOTT M., OWENS J., GREALLY E., COURT J., JAROS E., PERRY R., PERRY E., WYPER D.: Nicotinic acetylcholine receptor distribution in Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease, and vascular dementia: In vitro binding study using 5-[125I]-A-85 380. Neuropsychopharmacology, 2004, 29, 108-116. POLIAKOFF E., O’BOYLE D., MOORE A., MCGLONE F., CODY F., SPENCE C.: Orienting of attention and Parkinson’s disease: tactile inhibition of return and response inhibition. Brain, 2003, 126, 2081-2092. POLIAKOFF E., SMITH-SPARK J.: Everyday cognitive failures and memory problems in Parkinson’s patients without dementia. Brain Cogn., 2008, 67, 340-350. POLLUX P.: Advance preparation of set-switches in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2004, 42, 912-919.

37

POLLUX P., ROBERTSON C.: Reduced task-set intertia in Parkinson’s disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 2002, 24, 1046-1056. RIEKKINEN M., KEJONEN K., JÄKÄLÄ P., SOININEN H., RIEKKINEN P. JR.: Reduction of noradrenaline impairs attention and dopamine depletion slows responses in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 1429-1435. RIGHI S., VIGGIANO M., PAGANINI M., RAMAT S., MARINI P.: Recognition of category-related visual stimuli in Parkinson’s disease: Before and after pharmacological treatment. Neuropsychologia, 2007, 45, 2931-2941. ROCHESTER L., HETHERINGTON V., JONES D., NIEUWBOER A., WILLEMS A.-M., KWAKKEL G., VAN WEGEN E.: Attending to the task: Interference effects of functional tasks on walking in Parkinson’s disease and the roles of cognition, depression, fatigue, and balance. Arch. Phys. Med. Rehabil., 2004, 85, 1578-1585. ROCHESTER L., HETHERINGTON V., JONES D., NIEUWBOER A., WILLEMS A.-M., KWAKKEL G., VAN WEGEN E.: The effect of external rhytmic cues (auditory and visual) on walking during a functional task in homes of people with Parkinson’s disease. Arch. Phys. Med. Rehabil., 2005, 86, 999-1006. SCHOLTISSEN B., VERHEY F., ADAM J., PRICKAERTS J., LEENTJENS A.: Effects of acute tryptophan depletion on cognition, memory and motor performance in Parkinson’s disease. J. Neurol. Sci., 2006, 248, 259-265. SCHRECKENBERGER

M.,

HÄGELE

S.,

SIESSMEIER

T.,

BUCHHOLZ

H.,

ARMBRUST-HENRICH H., RÖSCH F., GRÜNDER G., BARTENSTEIN P., VOGT T.: The dopamine D2 receptor ligand

18

F-desmethoxyfallypride: an appropriate fluorinated PET

tracer for the differential diagnosis of parkinsonism. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2004, 31, 1128-1135. SHOOK S., FRANZ E., HIGGINSON C., WHEELOCK V., SIGVARDT K.: Dopamine dependency of cognitive switching and response repetition effects in Parkinson’s patients. Neuropsychologia, 2005, 43, 1990-1999.

38

STOFFERS D., BERENDSE H., DEIJEN J., WOLTERS E.: Motor perseveration is an early sign of Parkinson’s disease. Neurology, 2001, 57, 2111-2113. SWAINSON R., ROGERS R., SAHAKIAN B., SUMMERS B., POLKEY C., ROBBINS T.: Probabilistic learning and reversal deficits in patients with Parkinson’s disease or frontal or temporal

lobe

lesions:

possible

adverse

effects

of

dopaminergic

medication.

Neuropsychologia, 2000, 38, 596-612. TEKIN S., CUMMINGS J.: Frontal-subcortical neuronal circuits and clinical neuropsychiatry – An update. J. Psychosom. Res., 2002, 53, 647-645. TOMER R., AHARON-PERETZ J., TSITRINBAUM Z.: Dopamine asymmetry interacts with medication to affect cognition in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2007, 45, 357367. TOMER R., FISHER T., GILADI N., AHARON-PERETZ J.: Dissociation between spontaneous and reactive flexibility in early Parkinson’s disease. Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol., 2002, 15, 106-112. TONG J., HORNYKIEWICZ O., KISH S.: Inverse relationship between brain noradrenaline level and dopamine loss in Parkinson disease – A possible neuroprotective role for noradrenaline. Arch. Neurol., 2006, 63, 1724-1728. TROCHE

S.,

TRENKWALDER

C.,

MORELLI-CANELO

M.,

GIBBONS

H.,

RAMMSAYER T.: Unimpaired negative but enhanced positive priming in Parkinson’s disease: evidence from an identity and a location priming task. Neuropsychologia, 2006, 44, 1811-1821. TSUCHIYA H., YAMAGUCHI S., KOBAYASHI S.: Impaired novelty detection and frontal lobe dysfunction in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2000, 38, 645-654. VARDY Y., BRADSHAW J., IANSEK R.: Dual target identification and the attentional blink in Parkinson’s disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 2003, 25, 361-375.

39

WASCHER E., VERLEGER R., VIEREGGE P., JASKOWSKI P., KOCH S., KÖMPF D.: Responses to cued signals in Parkinson’s disease – distinguishing between disorders of cognition and of activation. Brain, 1997, 120, 1355-1375. WEINTRAUB D., MOBERG P., CULBERTSON W., DUDA J., KATZ I., STERN M.: Dimensions of executive function in Parkinson’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2005, 20, 140-144. WERHEID K., KOCH I., REICHERT K., BRASS M.: Impaired self-initiated task preparation during task switching in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 2007, 45, 273281. WESNES K., MCKEITH I., EDGAR C., EMRE M., LANE R.: Benefits of rivastigmine on attention in dementia associated with Parkinson’s disease. Neurology, 2005, 65, 1654-1656. WILLIAMS-GRAY C., FOLTYNIE T., LEWIS S., BARKER R.: Cognitive deficits and psychosis in Parkinson’s Disease. CNS Drugs, 2006, 20, 477-505. WITT K., DANIELS C., SCHMITT-ELIASSEN J., KERNBICHLER J., REHM S., VOLKMANN J., DEUSCHL G.: The impact of normal aging and Parkinson’s disease response preparation in task-switching behavior. Brain Res., 2006, 1114, 173-182. WOLTERS E., VAN LAAR T.: Bewegingsstoornissen. VU Uitgeverij, Amsterdam, 2003. WRIGHT W., GURFINKEL V., KING L., HORAK F.: Parkinson’s disease shows perceptuomotor asymmetry unrelated to motor symptoms. Neurosci. Lett., 2007, 417, 10-15. WU T., HALLET M.: Neural correlates of dual task performance in patients with Parkinson’s disease. J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 2008, 79, 760-766. WYLIE S., STOUT J.: Enhanced negative priming in Parkinson’s disease. Neuropsychology, 2002, 16, 242-250.

40

YOGEV G., GILADI N., PERETZ C., SPRINGER S., SIMON E., HAUSDORFF J.: Dual tasking, gait rythmicity, and Parkinson’s disease: which aspects of gait are attention demanding? Eur. J. Neurosci., 2005, 22, 1248-1256. YOGEV G., PLOTNIK M., PERETZ C., GILADIN N., HAUSDORFF J.: Gait asymmetry in patients with Parkinson’s disease and elderly fallers: when does the bilateral coordination of gait require attention? Exp. Brain Res., 2007, 177, 336-346. ZGALJARDIC D., FOLDI N., BOROD J.: Cognitive and behavioral dysfunction in Parkinson’s disease: neurochemical and clinicopathological contributions. J. Neural. Transm., 2004, 111, 1287-1301. ZGALJARDIC D., BOROD J., FOLDI N., MATTIS P., GORDON M., FEIGIN A., EIDELBERG D.: And examination of executive dysfunction associated with frontostriatal circuity in Parkinson’s disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol., 2006, 28, 1127-1144.

41

Bijlage 1: Licentie voor figuur 1

SPRINGER LICENSE TERMS AND CONDITIONS May 04, 2009

This is a License Agreement between Natasja Mortier ("You") and Springer ("Springer") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Springer, and the payment terms and conditions. License Number License date Licensed content publisher Licensed content publication Licensed content title Licensed content author Licensed content date Volume number Issue number Pages Type of Use Details of use Requestor Type Portion of the article Title of your thesis / dissertation Expected completion date Billing Type Company Billing Address

2174200314016 Apr 22, 2009 Springer European Journal of Nuclear Medicine The dopamine D 2 receptor ligand 18F-desmethoxyfallypride: an appropriate fluorinated PET tracer for the differential diagnosis of parkinsonism Mathias Schreckenberger Aug 1, 2004 31 8 1128 - 1135 Thesis / Dissertation University intranet Individual Figures Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson - overzicht en biologische basis May 2009 Invoice Natasja Mortier Offerlaan 158 Gent, other 9000 Belgium

Customer reference info Total

0.00 USD

Aandachtsstoornissen in de ziekte van Parkinson Overzicht en biologische basis

Recommend Documents