Voorwoord. Programma vrijdag 14 maart Plattegrond Ruwenberg. Plenaire voordrachten Evoked potentials van bron tot bit D.F

INHOUDSOPGAVE

pag.

Voorwoord

1

Programma vrijdag 14 maart 2003

3

Plattegrond Ruwenberg

5

Plenaire voordrachten Evoked potentials van bron tot bit D.F. Stegeman

7

VEPs in de Oogheelkunde en Neurologie: tips en tricks F.C.C. Riemslag

15

De SSEP na reanimaties; hoe verder? J.H. Koelman

29

BAEP, BERA of ABR: (nieuwe) klinische indicaties G.A. van Zanten

35

De rol van EP’s bij MS is bijna uitgespeeld B.M.J. Uitdehaag

43

Rol van MAG stim bij prognose CVA H.T. Hendricks

47

Workshops De SSEP na reanimatie; problemen in de praktijk J.G. van Dijk en J.H. Koelman Basistechnieken evoked potentials H. Franssen en D.F. Stegeman

59 zie bijdrage blz. 7

Magneetstimulatie in de praktijk G. Wilts en G. Hageman

61

Pieken en dalen – het EP onderzoek op kinderleeftijd J.W. Pasman en Y. Visco-van den Bogaard

65

Evoked potentials: Normale waarden F.S.S. Leijten - BAEP: I. Volwassenen II. Kinderen - VEP: I. Patroon VEP volwassenen II. Patroon VEP kinderen III. Flits VEP - SSEP: I. n.medianus SSEP volwassenen II. n. medianus SSEP kinderen III. n. tibialis SSEP volwassenen IV n. tibalis SSEP kinderen - MEP

71

106 110 111

Lijst sponsors KNF dagen 2003

115

73 75 85 89 90 95 98

VOORWOORD Evoked potentials in de kliniek anno 2003 In 1947 was Dawson de eerste die -met een superimpositie methode- cerebrale responsies bij de mens kon meten. In 1951 werden de eerste ge-averagede EP’s gepubliceerd. Meer dan 50 jaar later is deze complexe techniek in het algemeen klinisch gebruik opgenomen. Echter, er zijn nog steeds vele onbeantwoorde vragen en discussiepunten rondom technische/fysische aspecten én klinische indicaties. Daarnaast zijn er nieuwe ontwikkelingen, bijvoorbeeld het gebruik van de SEP bij de prognose van het post-anoxisch coma en de opkomst van een geheel nieuwe stimulatie techniek (magneetstimulatie) waarmee op niet-invasieve wijze voor het eerst de motorische baansystemen kunnen worden geëvalueerd. In deze bijscholing wil de commissie een breed scala aan informatie bieden betreffende Evoked Potentials. De op de praktijkgerichte workshopvorm zal volop gelegenheid bieden om op een interactieve manier zich te verdiepen in verschillende aspecten van EP onderzoek en nodigt iedereen uit discussie met de experts aan te gaan. De nascholingscommissie KNF

Onder redactie van: Nascholingscommissie KNF dagen 2003 dr. F.S.S. Leijten dr. J.P.L. van der Plas mw. dr. E.M. Vriens prof. dr. M.J. Zwarts

neuroloog/klinisch neurofysioloog Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht neuroloog/klinisch neurofysioloog TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg neuroloog/klinisch neurofysioloog VU medisch centrum, Amsterdam neuroloog/klinisch neurofysioloog Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

PROGRAMMA VRIJDAG 14 MAART 2003 EVOKED POTENTIALS IN DE KLINIEK ANNO 2003

09.55 - 10.00 uur

Opening M.J. Zwarts

10.00 - 10.20 uur

Evoked potentials van bron tot bit D.F. Stegeman

10.20 - 10.40 uur

VEPs in de Oogheelkunde en Neurologie: tips en tricks F.C.C. Riemslag

10.40 - 11.00 uur

De SSEP na reanimatie; hoe verder? J.H. Koelman

11.00 - 11.30 uur

Pauze

11.30 - 12.05 uur 12.15 - 12.50 uur

Sessie 1 Workshop A, B of C Sessie 2

12.50 - 14.15 uur

Lunch

14.15 - 14.35 uur

BAEP, BERA of ABR: (nieuwe) klinische indicaties G.A. van Zanten

14.35 - 14.55 uur

De rol van EP’s bij MS is bijna uitgespeeld B.M.J. Uitdehaag

14.55 – 15.15 uur

Rol van MAG stim bij prognose CVA H.T. Hendricks

15.15 – 15.45 uur

Pauze

15.45 - 16.20 uur 16.30 - 17.05 uur

Sessie 1 Workshop A, B of C Sessie 2

17.05 uur

Borrel

19.00 uur

Diner

EVOKED POTENTIALS VAN BRON TOT BIT D.F. Stegeman, Afdeling Klinische Neurofysiologie, UMC St Radboud Nijmegen H. Franssen, Afdeling Klinische Neurofysiologie, UMC Utrecht

Inleiding Een opgewekte potentiaal, in het Engels “Evoked Potential” (EP) is een potentiaalverandering die ontstaat in het zenuwstelsel. In het algemeen kan de term “evoked potential” betrekking hebben op opgewekte activiteit in zowel het perifere spier- en zenuwstelsel als op die in het centrale zenuwstelsel. Ook magnetische stimulatie geeft, in dat geval artificiële, “evoked” activiteit in de cortex die daarna zorg draagt voor een motor responsie. We zullen ons hier, beperken tot potentiaalveranderingen opgewekt in het brein door stimulatie van zintuigen of van het perifere zenuwstelsel.

Bronnen van evoked potentials Zoals bekend bevat het brein in de orde van 1010 neuronen, die in principe alle een bijdrage aan het EEG kunnen leveren. Bij activatie van een neuron ontstaat er een ionenstroom door het celmembraan, die een potentiaalverandering in het extracellulaire weefsel tot gevolg heeft. Eén actief neuron alleen geeft zeker geen meetbare potentiaalverandering op de schedel. Aan neuronen kan op allerlei manieren gemeten worden van zeer gedetailleerd tot grof, waarbij het klinische EEG qua specificiteit aan het eind van deze rij van technieken staat. Er zijn tegenwoordig zelfs technieken om aan enkele ionenkanalen te meten (“patch clamp”). Al langer bestaat de mogelijkheid om intracellulair te meten. Verder kan extracellulair de potentiaal van enkele neuronen en van corticale kolommen worden gemeten met kleine elektroden (vaak meer in een array) op korte afstand van de structuren. Tussen dit type metingen en de klinische EEG metingen staat bij de mens nog de mogelijkheid om subduraal het electrocorticogram af te leiden, bijvoorbeeld bij epilepsiechirurgie. Feit is dat om een meetbare EEG (en dus EP) component te verkrijgen een grote groep neuronen ongeveer tegelijkertijd dezelfde activiteit moet laten zien. Het is moeilijk om een schatting te geven hoeveel neuronen dan tegelijk actief moeten zijn. Weinig auteurs laten zich daar expliciet over uit. Men kan het anders benaderen: de hoeveelheid informatie die het EEG signaaltheoretisch bevat, kan gerelateerd worden aan de hoeveelheid informatie die het brein in principe kan opleveren. Uit zo’n berekening volgt dat waneer ieder neuron evenveel bij zou dragen aan het EEG, elke groep van 1000 neuronen, waar elke seconde vele actiepotentialen naar toe gaan en vanaf komen, slechts 1 keer per half uur een bit (0 of 1) informatie kan leveren via het EEG (Stegeman et al., 1994). Ondanks het abstracte en mogelijk frustrerende van zo’n getal voor het EEG onderzoek is de boodschap duidelijk. Alleen veel neuronen die met elkaar ongeveer tegelijk identiek gedrag vertonen geven aanleiding tot meetbare EEG en EP componenten. Bovendien moet de fysieke oriëntatie van deze populatie neuronen redelijk uniform zijn, met andere woorden de bronnen moeten allemaal min of meer dezelfde kant uitwijzen. Er is nog een belangrijk aspect aan de individuele bronnen, namelijk hun elektrische karakter. Wanneer een neuron ter plekke geëxciteerd wordt, stroomt er positieve lading (vaak Na+) het neuron in omdat een neuron in rust intracellulair een negatieve potentiaal heeft ten opzicht van de buitenkant. Er ontstaat dan een z.g. stroomput die een negatief teken. heeft omdat er stroom naar toe gaat (de mintekens in Figuur 1). De positieve lading komt natuurlijk ergens vandaan, en wel uit een stroombron die een positief teken heeft omdat er stroom vanaf komt (plustekens in Figuur 1). Wanneer de bovenbeschreven excitatie op het cellichaam van een corticaal neuron plaatsvindt ontstaat er effectief een enkele stroombron en een stroomput in een “+ -“ configuratie: de dipool (Lopes da Silva & van Rotterdam, 1999; Oostenveld, 2003; Figuur 1). Als de excitatie op een dendriet plaatsvindt

of als er een actiepotentiaal op het axon onstaat, dan zullen er ter weerszijden van de stroomput stroombronnen ontstaan. Er ontstaat dan een “+ - - +” configuratie die quadrupool wordt genoemd. AP voortgeleiding

soma

axon

dendrieten

excitatoire synapsen

Figuur 1: Een excitatoire postsynaptische potentiaalverandering (EPSP) op een dendriet als quadrupoolbron (links onder), als effectieve dipoolbron bij het soma (links boven) en een voortgeleide actiepotentiaal over het axon als quadrupoolbron (rechts).

a

b

c

Figuur 2: a: een anatomische cortexconfiguratie die leidt tot een radiaire dipoolbron; b:een anatomische configuratie die leidt tot een tangentiele dipoolbron; c: impressie van een stroomlijnenpatroon in het hoofd op grond van een eenvoudige corticale radiaire dipoollaag (c: bron:Nunez, 1981). Deze quadrupoolbron beweegt zich voort (Figuur 1). Er kunnen dus twee elementaire elektrofysiologische bronnen onderscheiden worden, namelijk de dipool (+ -) en de quadrupool (+ - - +). In het geval van een voortgeleidende actiepotentiaal langs een axon bestaat de bron altijd uit een quadrupool (Figuur 1). Het zal niet zo moeilijk te begrijpen zijn dat een dipool als bron, vooral op enige afstand bekeken, effectiever is dan een quadrupool. Uit het bovenstaande valt af te leiden dat er breinstructuren zijn die meer en andere die minder “zichtbaar” zijn voor het EEG en EPs. Het zal ook duidelijk zijn dat op bronniveau met name de corticale geordende en gelaagde structuren geschikte bronnen voor meetbare EEG componenten zijn. Met name voor het interpreteren van EP componenten is er nog een belangrijk aspect aan een bronnenconfiguratie. In corticale structuren kunnen de lagen neuronen die voor de EP component zorgen loodrecht op de schedel liggen (radiaire bronnen), evenwijdig aan de schedel liggen (tangentiele bronnen) of ergens daar tussen in. Zowel tangentiele als radiaire bronnen liggen loodrecht op het oppervlak van een gyrus. Het verschil tangentieel-radiair ontstaat door de verschillen in oriëntatie van de gyri ten opzichte van het oppervlak van de hoofdhuid (Figuur 2a en 2b).

Volumegeleiding Neurofysiologische diagnostiek en dus ook EP metingen, zijn mogelijk door het feit dat het lichaamsweefsel elektrische stroom geleidt. Nooit maakt een klinisch neurofysiologische meting gebruik van directe intracellulaire metingen in spier-, zenuw- of hersencel. Altijd is er sprake van metingen “op afstand”. Extracellulaire metingen, vaak aan de rand van het weefsel (huidoppervlak), zijn mogelijk omdat de ionenstromen die door het celmembraan gaat in principe extracellulair “vrij spel” hebben en tot op grote afstand potentiaalveranderingen teweeg kunnen brengen. Dit voordeel van geleidend weefsel heeft ook zijn nadeel. Het vrije spel leidt soms tot complexe stroompatronen en daarmee tot moeilijk te interpreteren potentiaalvelden. Het stroomveld van en eenvoudige serie neuronen als dipoolbronnen op rij is schematisch in Figuur 2c weergegeven.

Wat is signaal (EP component) en wat is ruis (geen EP component) Het meest algemene probleem bij het meten van EPs is het feit dat vrijwel alle componenten kleiner (1-10 µV) en soms veel kleiner (< 1 µV) zijn dan de amplitudes van de overige EEG activiteit. Alhoewel er ook technische stoor- en ruisbronnen zijn, is alle breinactiviteit die tot EEG signalen leidt, behalve de kleine stimulus-geïnduceerde activiteit, de belangrijke storende signaalcomponent. In technische termen betekent dit dat de signaal-ruis-verhouding te laag is om de EP goed te kunnen beoordelen. Om deze toch zichtbaar en analyseerbaar te maken zijn er een tweetal belangrijke methoden in gebruik. Middelen De belangrijkste is het middelen van EEG segmenten die tijdsgebonden zijn aan het moment van optreden van de stimulus. Middelen werkt onder een aantal voorwaarden die niet altijd expliciet getoetst worden. Een belangrijke aanname is dat de signaal-ruis-verhouding niet zodanig laag is dat het nodige aantal middelingen groter is dan wat technisch en klinisch haalbaar is. Er zijn ongetwijfeld potentieel belangrijke EP componenten die zo klein zijn dat ze toch nooit gebruikt zullen kunnen worden. Verder moet de responsie op de stimulus zo goed mogelijk steeds dezelfde zijn. In principe komt er vrijwel altijd een gemiddelde EP repons te voorschijn na middelen. In hoeverre die de feitelijke responsie weergeeft hangt af hoe variabel deze is. Een bekend probleem in dit verband is dat een corticale structuur vaak adapteert aan de stimulus en dus met een steeds kleinere signaalamplitudo reageert. Doorgaan met middelen kan dan zelfs een verslechterend effect op het resultaat hebben. Ook is een constante latentie van de repons een voorwaarde. In geen enkel geval zal een fysiologisch signaal precies aan deze voorwaarden voldoen. Het gaat dus altijd om een afweging, om het compromis tussen de feitelijke signaaleigenschappen en de strikt theoretische voorwaarden. De praktijk laat zien dat middelen vaak voldoende relevante informatie oplevert. Filteren Een andere signaalbehandeling die in feite ook bedoeld is om een EP zo goed mogelijk uit het EEG tevoorschijn te laten komen is filteren. Ook hier gaat het er in feite om signaalcomponenten in het EEG te onderdrukken, in dit geval in termen van frequentiecomponenten, die geen informatie over de gezochte EP bevatten. Het zal duidelijk zijn dat in dit geval ook voorkennis vereist is. Het moet a priori bekend zijn welke de relevante frequentiecomponenten zijn. Ook hier geldt de wet van het compromis. Er zal ook in frequentieland altijd een overlap zijn tussen de gewenste EP component en de rest van het EEG signaal.

Single “trials” Soms is men niet geïnteresseerd in het gemiddelde resultaat maar juist in de enkele “trials” of juist in de variabiliteit van de EP trials, ook als mogelijke stoorfactor (Truccolo et al., 2002). Er zijn procedures ontwikkeld om zo goed mogelijk EP componenten op zo’n single trial basis te analyseren. Een uitdagende toepassing voor de toekomst daarbij is het maken van breingestuurde apparatuur. Het gebruik van de P300 is daarvan een inmiddels klassiek voorbeeld (Farwell & Donchin, 1988). Een andere vorm van opgewekte activiteit in dit verband is er één die niet leidt tot een gemiddelde EP, maar die alleen de mate van synchronisatie van het EEG signaal verandert. Vaak is juist het verlies van synchrone EEG activiteit, dus de-synchronisatie interessant (“Event Related Desynchronization”, bv. Pfurtscheller & Lopes da Silva, 1999). Ook in dat geval is middelen een principieel ongeschikte methode om het signaal te lijf te gaan.

Signaalkwaliteit Met het bovenstaande zijn in grote lijnen de algemene achtergrond en de algemene meetprincipes van EP metingen geschetst. Om feitelijk een betrouwbare EP meting te doen zijn er een aantal (signaal)technische mogelijkheden. Deze zullen we kort aanstippen. Reproduceerbaarheid Een belangrijk facet bij schatten van de betrouwbaarheid van een EP is de mate waarin de curve reproduceerbaar is. Een aantal componenten zal eenmalig optreden ten gevolge van het feit dat de ruis toch niet geheel is “weggemiddeld”. De meest toegepaste en effectieve methode om dat te onderzoeken is het verdelen van het resultaat in twee (of meer) subaverages, waardoor de mate van reproduceerbaarheid vaak onmiddellijk duidelijk wordt

2µV

Figuur 3: Een short latency SSEP resultaat bij een gezonde proefpersoon weergegeven in twee over elkaar geplotte subaverages. De mate van reproduceerbaarheid is in een oogopslag te beoordelen. (bron: Chiappa, 1997)

(Figuur 3). Bovendien kan daarmee de bovengenoemde adaptatie van het signaal in de tijd worden bestudeerd. Signaal zonder EP (prestimulus interval; plus-min average, sham average) Een andere goede manier om een indruk te krijgen van het karakter van het niet gewenste deel van het signaal (de ruis) is om bij de registratie ook een deel van de tijd voorafgaand aan de stimulus mee te registreren. Men weet dan zeker dat de signaalcomponenten die daar geobserveerd worden alleen te maken hebben met de mate waarin het middelen effectief is geweest. Eenzelfde resultaat kan bereikt worden door wel te middelen, maar de opeenvolgende binnenkomende ruwe signalen afwisselend van een plus- en een minteken te voorzien. Het gemiddelde EP signaal moet dan tot nul uitmiddelen, terwijl voor de ruis een + of - teken niet uitmaakt. Een derde manier is een z.g. “sham average”, waarbij de volledige meetprocedure wordt uitgevoerd, echter zonder dat de feitelijke stimulus wordt gegeven. Groepsgemiddeldes en variabiliteit

De resultaten van EP onderzoeken, met name de long-latency responsies, zijn vaak nogal variabel zeker bij vergelijking tussen proefpersonen. Om toch een beeld te krijgen van het gemeenschappelijke in de EPs wordt dan een zogenaamd groepsgemiddelde (“grand average”) gemaakt. Hoewel dit type bewerking nuttig kan zijn, moet men zich realiseren dat een grand average in feite een niet bestaanbare EP is. Door vorm- en latentievariaties tussen componenten bij de verschillende proefpersonen kunnen zelfs de meest kenmerkende aspecten van de individuele EPs geheel verdwijnen.

Digitale wereld Tot nu toe is ingegaan op hoe EPs gemeten en geanalyseerd kunnen worden. Tegenwoordig wordt de meting en ook de signaalverwerking vrijwel altijd met behulp van een digitale computer gedaan. Naast de onmiskenbare voordelen komen daaruit ook een aantal principiële beperkingen voort die we de revue zullen laten passeren. Digitale resolutie Het EEG en de EP zijn zogenaamde analoge signalen, dat wil zeggen zonder enige onderbreking in de tijd en zonder een beperking in amplitudewaarden. De computer biedt echter een keurslijf in tijd en amplitude. In de tijd wordt het signaal bemonsterd met een bepaalde herhalingsfrequentie en in de amplituderichting moet het signaal als een getal afgebeeld worden met ook een eindige precisie (Figuur 4). De noodzakelijke bemonsteringsfrequentie (“sample frequency”) wordt bepaald door de frequentieinhoud van het signaal (zie hieronder). Over de nodige amplituderesolutie en wat dat technisch voor consequenties heeft bestaan nogal wat misverstanden. De nodige resolutie wordt in feite gedicteerd door het niveau van de ruis in het signaal. Een ruw EEG signaal heeft een ruisniveau in de orde van enkele microvolts alleen al door het instrumentarium en de sample interval

1 bit resolutie

Figuur 4: Na het inlezen van een EEG signaal in de computer met een beperkte samplefrequentie en een beperkte amplituderesolutie (gestippeld grid op de achtergrond) blijven van het signaal alleen de meetpunten (zwarte stippen) opgeslagen in de computer. Deze liggen in tijd en amplitude op de kruispunten van het grid (bron: De Weerd &Stegeman, 1990)

elektroden. Een resolutie van 1 µV in de amplituderichting is daarom vrijwel altijd voldoende. De kwaliteit van de zogenaamde analoog-digitaal (A/D) omzetter die het signaal in de computer inleest wordt meestal uitgedrukt in aantal bits. Een A/D omzetter met N bits kan het signaal inlezen in 2N niveaus. Aan de andere kant van het signaal staat de vraag welke amplitude nog gemeten moet kunnen worden. Vroeger hadden de meeste omzetters 12 bits (212 = 4096 niveaus); tegenwoordig hebben ze 16, 20, 22, 24 of zelfs meer bits. Uitgaande van de bovengenoemde resolutie van 1 µV levert een A/D omzetter met 12 bits een dynamisch bereik van 4096 µV, ofwel ± 2 mV. Dat is natuurlijk niet voldoende voor het hele scala van mogelijke signalen, vandaar dat met een variabele versterkingsfactor moet worden gewerkt. Een omzetter met 16 bits heeft met 1 µV resolutie een dynamisch bereik van 216 = 65536 µV ofwel ± 32,5 mV. Voor de meeste toepassingen is dat meer dan voldoende. In feite is dan het gebruik van een variabele versterking overbodig, een principe dat steeds meer toegepast wordt. Met 22 of 24 bits is het zelfs niet meer nodig om een high pass filter in te stellen omdat zelfs het

bereik van de z.g. DC-potentialen tussen huid en elektrodes in het bereik van de A/D omzetter vallen. Vrijwel alle operaties aan het signaal kunnen dan tijdens de meting (on-line) of achteraf in de computer gedaan worden inclusief het (digitaal) versterken of verzwakken. Nyquistcriterium (in tijd en plaats) Een van de belangrijkste randvoorwaarden bij het bemonsteren van signalen in de computer is het voldoen aan het zogenaamde Nyquist criterium dat zegt dat wanneer er in het signaal frequenties voorkomen van Y Hz het signaal bemonsterd moet worden met een frequentie van minstens 2 x Y Hz, de Nyquistfrequentie. In figuur 5 staat weergegeven hoe een sinus volledig verkeerd geïnterpreteerd wordt wanneer niet aan het criterium wordt voldaan. In het geval van de 75 Hz sinus had de sampling moeten gebeuren met minstens 150 Hz en niet met 100 Hz zoals in het voorbeeld. In de praktijk is voor een goede signaalweergave zonder al te veel ingewikkelde operaties een samplefrequentie van minstens 5 tot 10 keer de hoogste Figuur 5: Als een signaal niet vaak genoeg wordt bemonsterd is een reconstructie van het oorspronkelijke signaal niet meer mogelijk. In het voorbeeld: als een sinus met een frequentie van 75 Hz met een samplefrequentie van 100/sec wordt bemonsterd, levert de reconstructie een sinus van 25 Hz op. Dit effect heet “aliasing”. signaalfrequentie aan te raden. Overigens geldt het bemonsteringsprincipe niet alleen voor het EEG in de tijd, maar ook voor de spatiele kenmerken. Het EEG verandert ook als functie van de plaats met een bepaalde spatiele frequentie. Daaruit kan worden afgeleid hoeveel elektroden op het hoofd nodig zijn om het EEG goed te representeren. Op deze manier geïnterpreteerd, levert het klassieke 21 kanaals EEG in feite een te grove bemonstering. De praktijk Digitale EEG en EMG machines voldoen veelal aan de bovenstaande elementaire criteria voor digitale signaalanalyse en weergave. Een probleem kan nog wel eens ontstaan wanneer de apparatuur wel een analoog in te stellen versterking bevat. Wanneer die versterking per ongeluk te laag staat ingesteld kunnen er toch problemen ontstaan door een lage resolutie van het resulterende signaal (je ziet de bitjes).

Van Bit tot Bron De titel van deze bijdrage is “Bron tot Bit”. In feite raakt men daarmee niet het uiteindelijke klinische of wetenschappelijke probleem. Veel essentiëler is natuurlijk de weg terug van het in de computer aanwezige signaal naar wat er zich in het brein afspeelt. Deze interpretatie gebeurt uiteraard in de dagelijkse praktijk met het beoordelen van het EEG en de EP curves. Het systematisch bewandelen van deze weg terug, in de fysica het “inverse probleem, vergt inzicht in alle aspecten van bronnen, volumegeleiding en signaalkenmerken zoals hierboven behandeld. Voor een aantal vormen van EP signalen, vooral de vroege SSEP is deze interpretatie al succesvol gebleken (bv. Franssen et al., 1992) Het voert in dit kader natuurlijk te ver om op details en op al bereikte resultaten in te gaan. Vooral in het kader van de enorm in opkomst zijnde “brain imaging” is het van belang dat er optimaal samengewerkt wordt tussen fysiologen, neurowetenschappers, fysici en klinisch neurofysiologen/neurologen om gelijke tred te houden, respectievelijk met de interpretatie van de elektrofysiologie belangrijk bij te dragen aan de ontwikkelingen rond de brain imaging.

Referenties 1.

Chiappa KH: Evoked potentials in clinical medicine, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.

2. Farwell LA, Donchin E. Talking off the top of your head: Toward a mental prosthesis utilizing event-related potentials' , Electroenceph clin. Neurophysiol, 1998; 70: 510-523.

3. Franssen H, Stegeman DF, Moleman J, Schoobaar RP. Dipole modelling of median nerve SEPs in normal subjects and patients with small subcortical infarcts. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1992; 84:401417. 4. Lopes da Silva F en van Rotterdam A: Biophysical aspects of EEG and magnetoencephalogram generation. Hoofdstuk 5 in: E. Niedermeyer and F. Lopes da Silva (Eds.), Electroencephalography, Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999. 5. Nunez PL: Electric fields of the brain, Oxford University Press, New York, 1981. 6. Oostenveld R, Improving EEG source analysis using prior information. Proefschrift, Universiteit Nijmegen, UMCN, 2003 (in druk). 7. Pfurtscheller G, Lopes da Silva FH. Event-related EEG/MEG synchronization and desynchronization: basic principles. Clin Neurophysiol, 1999;110: 1842-1857. 8. Stegeman DF, Uijen GJH, Praamstra P: EEG en informatie. Hoofdlijnen, 1994; 5 -13. 9. Truccolo WA, Ding M, Knuth KH, Nakamura R, Bressler SL. Trial-to-trial variability of cortical evoked responses: implications for the analysis of functional connectivity. Clin Neurophysiol, 2002; 113:206-226. 10. de Weerd JPC en Stegeman DF: Technical and methodological considerations on the measurement of evoked potentials. In: E.J. Colon and S.L. Visser (Eds.), Evoked potential manual, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1990.

VEPs IN DE OOGHEELKUNDE: TIPS EN TRICKS F.C.C. Riemslag Afdeling Klinische Fysiologie, Bartimeus, Medische Dienst Zeist De electrofysiologie van de Oogheelkunde kent een drietal standaard verrichtingen: Het Electrooculogram (EOG), het Electroretinogram (ERG) en Visual Evoked Potentials (VEPs) (voor een overzicht zie: Gross Potential recording methods in Ophthalmology. Spekreijse and Riemslag 1999). Het EOG wordt gemeten in een beperkt aantal klinische vraagstellingen. Veel vaker worden het ERG en/of het VEP gemeten in diverse oogheelkundige en neurologische vraagstellingen. De combinatie van beide geeft regelmatig waardevolle aanvullende informatie.

ElectroRetinoGrafie Het ERG wordt standaard gemeten met een contactlens waarin via een buisje een zilveren electrode contact kan maken met de cornea. Meer en meer wordt gebruik gemaakt van alternatieve electrodes, zoals de Goldfoil of de DTL electrode. Deze hebben het voordeel dat de afbeelding van de stimulus op de retina niet nadelig beïnvloed wordt, zodat bv. ook met patroonstimuli gewerkt kan worden. De electrode wordt, zeker na gebruik van cornea verdovende druppels niet gevoeld, en de meting is op die wijze veel minder belastend voor de patient. Het oog wordt gestimuleerd met licht flitsen, waardoor in het netvlies een reeks processen op gang komt. In Figuur 1 vindt u een drietal voorbeelden van registraties gemeten volgens de minimum standaard van ISCEV (International Society for Electrophysiology in Vision, WWW.ISCEV.ORG; Marmor et al. 1999). Links is de reeks registraties van een gezonde proefpersoon te vinden, de middelste toont zo’n registratie bij een patient met achromatopsie en de laatste bij een patient met Congenitale Stationaire Nacht Blindheid. Allereerst een opmerking over de stimuli: ISCEV beveelt aan om gebruik te maken van wit licht, alhoewel in het verleden veel gebruik gemaakt werd van blauw licht (optimale stimulus voor de staven, donker geadapteerd gemeten) en rood licht (optimaal voor de Lange-golflengte-gevoelige en de Midden-golflengte-gevoelige kegeltjes (L&M-cones), licht geadapteerd gemeten). Indien een laboratorium desgewenst gebruik wil (blijven) maken van de gekleurde stimuli, dan moeten deze volgens de aanbevelingen zo goed mogelijk photometrisch gelijk gemaakt worden aan de witte aanbevolen stimuli. Er is geen duidelijke reden meer te geven voor het gebruik van gekleurde stimuli: de procedure is optimaal afgestemd op het onderscheid tussen de responsies veroorzaakt door de staafjes en de kegeltjes (inclusief de Korte-golflengte-gevoelige kegeltjes (S-cones)). De standaard beoordeling vindt plaats door amplitudes en de latenties van de diverse componenten te meten. ISCEV beveelt aan dat elk laboratorium zijn eigen normwaarden vaststelt. In Figuur 1 links zien we bovenaan twee door kegels veroorzaakte responsies, in lichtgeadapteerde toestand gemeten. De eerste wordt gemeten met een flitsfrequentie van 1 per 2 seconde, welke respons gekarakteriseerd wordt door een kortdurende negatieve a-golf, gevolgd door een eveneens kortdurende b-golf. De tweede responsie wordt met 30 flitsen per seconde gemeten en er zijn hier drie opvolgende responsies geplot. Deze hoge flits frequentie is gekozen omdat de staven bij zulke hoge frequenties geen responsies meer geven. De daaronder geplotte “rod response” (gemeten met een flitsintensiteit van 2.5ND beneden de standaard intensiteit bestaat uit één positieve golf (b-golf), die zijn oorsprong vindt in de Muller cellen in het netvlies: dit zijn geen neuronen maar glia cellen die een ondersteundende functie hebben voor onder andere het metabolisme van de bipolaire cellen. Pas als de (hoge) standaard intensiteit gebruikt wordt als stimulus wordt ook de negatieve (a-golf) zichtbaar, die zijn oorsprong vindt in de receptoren zelf (deze bestaat bij deze stimulus intensiteit uit twee componenten a1, de kegelrespons, en a2 de staven respons). Ook de b-golf bestaat uit twee te onderscheiden componenten: zo vormen ze samen de “mixed” response. In de onderste registratie is de mixed response gefilterd met een hoogdoorlaat filter (afsnij- frequentie 100Hz). We onderscheiden een vijftal kortdurende golven, ca 8ms van elkaar gescheiden: de Oscillatory Potentials. In de middelste kolom van Figuur 1 vindt u de responsies van een achromatopsie patient. Bij deze aandoening zijn de kegels niet functioneel. De weerslag daarvan

kan goed gezien worden in de mixed response, die bestaat uit slechts één late negatieve golf, en ook de b-golf kent geen dubbel karakter: de kegels dragen niet bij aan de mixed response. In deze achromaat wordt ook in fotopische adaptatie een responsie gemeten, waaruit blijkt dat de achtergrond helderheid niet hoog genoeg is om de staven respons volledig te onderdrukken. De 30Hz respons is wel afwezig. De laatste kolom van Figuur 1 laat de responsies zien van een X-linked CSNB patient. De responsies voor de fotopische stimuli zijn klein, min of meer normaal van vorm, en enigszins vertraagd in pieklatentie. De meest karakteristieke veranderingen voor deze aandoening zijn te zien in de scotopische registratie: de “rod” response is afwezig, de mixed response is sterk veranderd in vorm: de positieve b-golf is maar zeer klein, hetgeen resulteert in een, wat we noemen, “negatief” ERG: een verwarrende term die niet gezien moet worden als een aanduiding voor een afwezig ERG, maar als een aanduiding voor het “electronegatief” karakter van de responsie. Hier bevindt de stoornis zich in de synaptische verbinding tussen de staafjes en de bipolaire cellen. Het signaal komt dus niet hogerop, zodat de b-golf uit de Muller cellen niet tot stand komt. Ik laat de drie verschillende responsies zien om te illustreren dat de beoordeling van een ERG niet alleen bestaat uit meting (beoordeling) van amplitudes en latenties, getallen dus, maar dat beoordeling van de vorm vaak in één oogopslag een aanduiding van een diagnose geeft.

Visual Evoked Potentials Voor patroon VEPs kent ISCEV ook een minimum standaard. Deze beperkt zich tot een zeer klein aantal van de mogelijke verrichtingen: patroon reversal voor schaakborden met hokjes met een afmeting van 1˚ en 0,25˚, en patroon onset zonder een specificatie van de te gebruiken schaakbordgrootte. De patroon reversal responsie is goed bekend, omdat zijn P100 pieklatentie een zeer nauwe interindividuele verdeling kent. Het zal minder bekend zijn dat deze latentie eigenlijk niet zo afhankelijk is van wat voor patroon gebruikt wordt (Figuur 2). Deze recording, die dus een gevoelige test voor looptijdveranderingen biedt, zegt in principe niet zo erg veel over de mate van detailzien van de te onderzoeken patient. De mate van detail zien kan eigenlijk alleen goed onderzocht worden na registratie van de patroon onset stimulus, waarbij het schaakbord verschijnt op een homogeen vlak met de lichte vlakjes precies evenveel helderder dan de helderheid van het homogene veld als de donkere vlakjes minder helder zijn, zodat de totale (over het stimulusveld) gemiddelde helderheid constant blijft (Spekreijse, 1966). We onderscheiden in de occipitaal (2cm boven de inion) afgenomen responsie (Figuur 3) een positieve component op ca 80ms (niet de “P80”, maar de CI), een negatieve op ca 120 ms (de CII) en een late positieve op ca 180ms (CIII). De CI wordt algemeen gedacht zijn oorsprong te vinden in de extrastriate cortex (Maier et al. 1987). De CII is een combinatie van activiteit uit de extrastriate- en uit de striate cortex, waarbij de laatste met name gevoelig is voor de mate van detail in het schaakbordpatroon. De strategie in zo’n procedure is om de schaakbordgrootte te reduceren, net zo lang totdat er geen responsie meer gevonden wordt. Als gedurende die procedure enige indruk bestaat dat de patient “slecht” naar de stimulus kijkt (bv. door vermoeidheid), dan is het van belang een interne controle in de registratie in te bouwen. Dat kan bijvoorbeeld door verschillende blokgroottes simultaan te registreren door ze in een reeks van vier in één middelingsperiode afwisselend aan te bieden. (Figuur 4, zie bv kanaal 2: 2cm boven de inion). Dat zo’n procedure ook een werkelijk lijden kan bevestigen is te zien in de volgende Figuur (5). Deze jongedame werd na tot drie maal toe de oogarts geconsulteerd te hebben naar huis gezonden met een suggestie van conversie/simulatie die aan de ouders was kenbaar gemaakt. Het meisje toonde apatisch gedrag, ook tijdens psychofysisch onderzoek. De orthoptiste bij de opticien vertrouwde het niet echt en verwees patientje naar onze revalidatie instelling voor onderzoek. Bij de VEP registratie bleek 8’ de kleinste schaakbordgrootte die nog een kleine reactie veroorzaakte. Het vervolgens geregistreerde ERG gaf een aanwijzing over de oorzaak van deze toch wel erg lage gezichtsscherpte (TRD).

Wanneer een patient monoculaire klachten heeft die niet door de oogarts begrepen kunnen worden, en het vermoeden bestaat dat de patient aggraveert of zelfs simuleert, dan zijn er trucs nodig om de responsies te meten zonder dat de patient zich bewust is welk oog wordt gemeten. Zo’n truc is weergegeven in Figuur 6. Hier was de patient getroffen door een rondvliegend onderdeel van gereedschap, getroffen aan zijn rechteroog. De oogarts kon geen beschadiging waarnemen. De cliënt scoorde met dat oog alleen lichtperceptie bij de psychofysische visus bepaling. Wanneer nu de responsie van het “goede” linkeroog wordt gemeten dan geeft dat de bovenste recording. Meting via hetzelfde oog maar nu kijkend door 3ND grijsfilter leverde de middelste responsie, die zoals uit de literatuur bekend is, een bredere en tragere vorm heeft. Wanneer nu de patient gevraagd wordt om de stimulus binoculair te bekijken met het grijsfilter voor het goede oog dan zijn er drie mogelijkheden: 1. de patient heeft inderdaad een slecht oog en de responsie is die van het goede oog en dus vertraagd 2. de patient kijkt niet en er wordt geen responsie gevonden en tenslotte 3. de patient simuleert dat zijn oog niet functioneert en er wordt een normale responsie gevonden, zoals weergegeven in de onderste registratie.

Combinatie van responsies van verschillende afleidingen Veel signaal ruisverhouding verbetering kan bij deze procedure bereikt worden door gebruik te maken van de Laplace afleiding. Een berekening van het gewogen gemiddelde van een viertal electrodes die als kruis om een centrale afleiding zijn gemonteerd, welke gemiddelde responsie wordt afgetrokken van de responsie van de middelste electrode. Dit levert op dat de gecorreleerde variaties in alle electrodes niet teruggevonden worden in het eindresultaat. Dat wil zeggen dat in het algemeen diepliggende signaal bronnen niet worden gezien, hetgeen de signaal ruis verhouding aanmerkelijk verbetert. Bij kinderen die niet zo lang geduld kunnen opbrengen kan dit veel opleveren. In gevallen waar de gezichtsscherpte gemeten wordt in verband met het vermoeden van conversie of simulatie is deze methode zeer bruikbaar, omdat zo het middelen niet zo lang hoeft te duren. De patient is dan niet goed in staat is om de stimulus te mijden, omdat met een beperkt aantal stimuli de responsie vastgelegd kan zijn. Figuur 4 is een voorbeeld van zo’n registratie: het onderste kanaal geeft de responsies na combinatie van de vijf daarboven weergegeven responsies. Deze registratie maakt het mogelijk in een oogopslag, en online (!), een idee te krijgen over de gezichtsscherpte (>0,25). Dat is erg van belang bij deze procedures omdat het geregistreerde de te gebruiken stimuli bepaalt. Een geheel andere toepassing van “re”combinatie van responsies is te zien in de volgende figuur (Figuur 6), waarin een onderzoek gedaan is naar de verdeling van de responsies over het achterhoofd. De representatie van het gezichtsveld over de achterpool is zoals bekend antisymmetrisch: het linkerhalfveld is te vinden in de rechterhemisfeer, en andersom. De responsies voor simultane halfveld stimulatie (met een verschillende herhalingsfrequentie) gemeten van een normale proefpersoon gemeten met vijf electroden over de achterpool, steeds drie cm van elkaar en de middelste 1 cm boven de inion, zijn weergegeven in figuur 7. De onderste kanalen in deze figuren zijn bipolaire kanalen: zij geven het verschil weer tussen de responsie op de linkerhemisfeer en de responsie op de rechterhemisfeer. Voor de twee halfveld stimuli levert dat een tegengestelde polariteit van de potentiaal op: immers als het linkerhalfveld wordt gestimuleerd, dan is de rechterelectrode actief en positief, terwijl de linkerelectrode geen reactie vertoont: bij de berekening van het verschil tussen links en rechts levert dat een negatieve potentiaal; stimulatie van het rechterhalfveld geeft een actieve linker electrode, waarvan de inactieve rechter reactie wordt afgetrokken, resulterend in een positieve potentiaal. Bij een albino weten we inmiddels dat deze representatie doorbroken is. Vezels die normaal ipsilateraal projecteren, zoeken bij de albino de andere hemisfeer op: ze overkruisen bij het chiasma. Het gedrag van de monoculaire responsies voor een volveldstimulus is daarom te vergelijken met de halfveld responsies bij de normale proefpersoon (Spekreijse en Apkarian, 1986). Ook in deze registratie geldt weer dat vaak in één oogopslag, en online tijdes de registratie, door beoordeling van het bipolaire kanaal, een diagnose kan worden gesteld, zonder dat erg veel aandacht aan alle amplitudes wordt besteed.

Wanneer men een volveld stimulus gebruikt bij een vermoeden van misrouting, test men simultaan de normaal projecterende vezels en de abnormaal overkruisende vezels, hetgeen het verschil soms moeilijk te beoordelen maakt. Veel van deze patienten vertonen een flinke nystagmus, en men zou kunnen stellen dat dat feit het gebruik van halfveld stimulatie als het ware diskwalificeert. De responsies van figuur 7 zijn echter, de responsies van een “normale” proefpersoon die een nystagmus toonde met een uitslag van zeker 18˚, terwijl ons stimulusveld 13˚ groot is, dus 6.5˚ in beide richtingen. Een ipsilaterale projectie, zoals kan worden gezien in figuur 7 (linkeroog, rechter half veld) kan door iemand met misrouting, door aan de verkeerde kant van de stimulus te kijken, niet worden nagebootst. De volveld responsies van een andere cliënt, die zijn weergegeven in figuur 8 (bovenaan) suggereren misrouting. De halfveld responsies echter tonen heel duidelijk een ipsilaterale component aan. Zo beschouwd leveren de volveld registraties een vals positieve indicatie voor misrouting. Registratie van beide: de volveld- en de halfveld responsies lijkt daarom geboden in de vraag naar de verdeling van de responsies over het achterhoofd. Conclusie In de praktijk van de oogheelkundige diagnostiek is de registratie van de electrische reacties van oog en hersenschors een hulpmiddel dat in veel gevallen de differentiaal diagnostiek kan ondersteunen. De beoordeling van de registraties kan in veel gevallen niet beperkt blijven tot een eenvoudige meting van pieklatenties en –amplitudes. Veelal geeft een beoordeling van de vorm en/of de verdeling van de responsies in een oogopslag uitsluitsel. Voor een dergelijke beoordeling is het stellen van quantitatieve normen weinig zinvol. Dit type beoordeling, vraagt om patroonherkenning, die geleverd moet worden tijdens de meting: de interpretatie van de binnenkomende responsies bepaalt in zo’n geval de te gebruiken stimuli. Een toepassing van een standaard protocol leidt in het algemeen niet tot een dergelijke beoordeling.

Referenties Spekreijse, H. (1966) Thesis: Analysis of EEG responses in man. Spekreijse H. and Apkarian, P. The use of a system analytical approach to electrodiagnostic (ERG and VEP) assessment. Vision Research (1986) 26: 195 – 219. Spekreijse H. and Riemslag F.C.C. Gross potential recording methods in Ophthalmology. In: Vision Research: a practical guide to laboratory methods. Eds: Carpenter, R.H.S. and Robson, J.G. Oxford University Press (1999): 187 – 244. Maier, J., Dagnelie, G., Spekreijse, H. and van Dijk, BW. Principal component analysis for source localization of VEPs in man. Vision Research (1987) 27 (2): 165 – 177.

DE SSEP NA REANIMATIE, HOE VERDER? J.H.T.M. Koelman, E.G.J. Zandbergen Afdeling Neurologie, AMC Amsterdam Patiënten, die na een reanimatie in coma zijn vereisen intensieve medische behandeling. Het is wenselijk in een zo vroeg mogelijk stadium geïnformeerd te zijn over de prognose van een individuele patiënt. Van de patiënten die aansluitend aan een reanimatie comateus blijven, is de uitkomst veelal ongunstig. Na 72 uur is van deze patiënten ongeveer 1/3 overleden 1/3 comateus en 1/3 bijgekomen.1,2 Voor Nederland betekent dit, dat er per jaar zo’n 3000 tot 4000 patiënten 48-72 uur na een reanimatie in coma zijn.3 Van deze patiënten overlijdt meer dan 80% binnen enkele weken tot maanden.4 Van de overlevenden heeft een groot deel neurologische restverschijnselen vooral van cognitieve aard.5

N20 In een systematic review van Zandbergen et al.6 over de prognostische waarde van klinisch neurologisch en klinisch neurofysiologisch onderzoek bij patiënten met coma na reanimatie, bleek de afwezigheid van een corticale SSEP (N20) na bilaterale stimulatie van de n. medianus de beste voorspeller voor een slechte uitkomst (dood of vegetatief) te zijn. Bij 1/3 van de meer dan 500 onderzochte patiënten, was de SSEP beiderzijds afwezig. Al deze patiënten overleden of verbleven in een persisterende vegetatieve toestand. Op basis van een afwezig N20 kan echter maar een beperkt deel van de patiënten met een slechte uitkomst worden geïdentificeerd. Bij 2/3 van de patiënten met een aanwezige SSEP was de uitkomst eveneens slecht. De specificiteit van een beiderzijds afwezige N20 voor een slechte uitkomst was in de onderzochte studies derhalve 100%; de sensitiviteit varieerde in de onderzochte studies tussen de 28 en 73% en was gemiddeld 43%. Afwezige pupilreacties op dag 3 en de afwezigheid van motore reactie op dag 3 voorspelden in alle gevallen eveneens een slechte uitkomst, maar kwamen minder vaak voor dan een afwezige SSEP. Een EEG met een burst suppressie patroon of slechter voorspelde vrijwel altijd correct een slechte uitkomst. Op grond van deze analyse van de literatuur wordt ter bepaling van de prognose bij patiënten met een postanoxisch coma geadviseerd een patiënt 72 uur na de reanimatie neurologisch te onderzoeken en een SSEP en een EEG te verrichten. Bij patiënten met M ≤ 3 (motorische reactie als onderdeel van de Glasgow Coma Score, op pijn pathologisch buigen of slechter) en/of afwezige pupilreacties en/of een EEG met een burst-suppressie patroon of slechter is de aan of afwezigheid van de SSEP doorslaggevend voor het verdere beleid. Het kan lastig zijn om in een ICU omgeving een betrouwbare SSEP te registreren. Artefacten van apparatuur en spier bemoeilijken de registratie. Soms is het noodzakelijk een perifere spierverslapper te geven. Hierdoor verdwijnt wel de spiercontractie van de duimmuis als controle van de stimulatie van de n. medianus. De N9 (Erb) en de N13 (nek) dienen echter als controle voor een goede stimulatie. De in het onderzoek van Zandbergen geincludeerde studies gebruikten verschillende manieren om de n. medianus SSEP te registreren. De stimulus frequentie varieerde van 1-5Hz met een stimulus duur van 0,2ms. In de meeste studies werden per zijde 2 series van minimaal 500 middelingen verricht. Bij vrijwel alle patiënten werd een nek potentiaal (N13) meegenomen in de meting. De aanwezigheid van een nek potentiaal wordt gezien als voorwaarde om tot een uitspraak over de corticale SSEP te komen. Voor de corticale potentiaal wordt afgeleid van C3’ en C4’ ( 1,5 tot 3 cm achter C3 en C4) met Fz als referentie. Om uit te sluiten dat het bij een corticale deflectie om een far-field potential gaat is het aan

te raden steeds de contralaterale zijde mee te registreren. De vereiste bandbreedte loopt van laag frequent 3 tot 20Hz tot hoogfrequent 2000 tot 3000Hz Veel patiënten die na een reanimatie op de ICU verblijven worden gesedeerd. De short latency SSEP is echter relatief resistent tegen sederende medicatie.7,8 In de verschillende studies werden sedativa gebruikt zoals midazolam, fentanyl of propofol. Geadviseerd wordt de sederende medicatie rond het onderzoek zoveel mogelijk te staken. De invloed van een status epilepticus op de SSEP is niet onderzocht, maar het aanwezig zijn van een status epilepticus lijkt geen rede om de SSEP anders te interpreteren. Ook bij een status epilepticus kan een N20 worden gevonden. De SSEP is onderzocht bij groepen consecutieve patiënten bij wie een status epilepticus geen exclusie criterium vormde. Overigens is ook de prognose van een status epilepticus na een reanimatie zeer slecht.5 In een eigen interobserver studie met 5 observers bleek de interobserver variatie klein, maar niet volmaakt (kappa tussen de verschillende onderzoekersparen ≥ 0,76). De belangrijkste reden voor variatie in de beoordeling van SSEP’s leek de hoeveelheid ruis te zijn die de zekerheid over een uitspraak beïnvloedde. Nieuwe richtlijnen over de kwaliteit van de SSEP waarbij gesteld werd dat alleen een betrouwbare uitspraak over aan of afwezigheid van de SSEP kan worden gedaan als de basislijn een ruis laat zien van minder dan 0,2 uV bleken de interobserver variatie eerder te verslechteren dan te verbeteren.

N70 Zoals eerder gezegd kan op basis van de N20 maar bij een beperkt deel van de patiënten met een uiteindelijk slechte uitkomst worden geidentificeerd. Daarom wordt gezocht naar aanvullende diagnostiek teneinde een groter deel van de patiënten met een infauste prognose te kunnen identificeren. Een van de vormen van aanvullende diagnostiek die wat dit betreft wordt onderzocht betreft een latere component van de SSEP, de N70. Over het nut van de N70 (N3) bij de bepaling van de prognose na reanimatie zijn enkele artikelen verschenen.9,10,11 De N70 zou gerelateerd zijn aan meer complexe corticale integriteit en een gevoeligere afspiegeling zijn van corticale functie dan de N20. De N70 zoals die wordt geregistreerd met oppervlakte elektrodes is vermoedelijk samengesteld uit een frontocentrale N60 component afkomstig van supplementaire motor areas en primaire sensibele gebieden en een rond de fissura van Sylvius gegeneerde component afkomstig van de secundaire sensibele gebieden.12 De N70 wordt op een zelfde manier geregistreerd als de N20 alleen is de stimulus frequentie lager (1,2 Hz) en is het aantal benodigde sweeps lager (2 series van 200 middelingen). De vereiste bandbreedte loopt van 1 tot 1000Hz. De N70 komt niet voor zonder N20. In een eerste studie werden opgrond van een afwezige N70 of een N70 met een latentie tijd langer dan 120ms, 2 keer zoveel patiënten met een slechte uitkomst geïdentificeerd als wanneer gebruikt werd gemaakt van een afwezige N20.9 In een studie van een andere onderzoeksgroep was de toegevoegde waarde van de N70 echter een stuk kleiner, en werd voor de N70 176 ms als bepalende latentietijd voor een slechte uitkomst gebruikt.11 Vooralsnog zijn er te weinig studies om een uitspraak over de betrouwbaarheid van de N70 bij het voorspellen van de uitkomst van een patiënt na een reanimatie te doen.

Tijdstip van de SSEP Er zijn in de literatuur 2 patiënten beschreven bij wie de SSEP binnen 24 uur na de reanimatie afwezig was, maar die toch een gunstige uitkomst hadden.13 (overigens is bij een van deze patiënten op grond van de figuren onzeker of de SSEP inderdaad afwezig was).14 Ondermeer deze bevinding heeft geleid

tot het advies het SSEP onderzoek uit te stellen tot 72 uur na de reanimatie. Recent werd echter een patiënt beschreven, met een reanimatie na heroïne overdosering, bij wie drie dagen na de reanimatie de medianus SSEP beiderzijds afwezig was, maar die toch na 16 dagen bij bewustzijn kwam.15 Er zijn enkele studies naar de prognostische betekenis van de SSEP al kort na de reanimatie. In een studie bij een groep van 25 patiënten bij wie de SSEPs 4, 12 en 24 uur na de reanimatie werden verricht, kon de N70 bij 7 patiënten na 4 uur worden geregistreerd bij 11 na 12 uur en bij 14 na 24 uur.16 Ook de latentietijden van de N70 verbeterden in de loop van 24 uur. De N70 na 24 uur leek het beste te correleren met de uiteindelijke uitkomst. In deze studie was bij 2 patiënten de N20 wel aanwezig na 4 uur maar niet meer bij de latere registraties, beide met slechte uitkomst. In een andere studie bij 30 patiënten bij wie de SSEP binnen 40 tot 170 minuten werd geregistreerd was de N20 bij 18 patiënten afwezig die allen overleden.17 Over de SSEP vroeg na een reanimatie zijn vooralsnog onvoldoende gegevens voorhanden om een beleid op te bepalen. De hoop is dat met behulp van de uitkomsten van het PROPAC onderzoek, waarin bij 400 patiënten na een reanimatie na 24, 48 en 72 uur een SSEP wordt verricht en waarin ook de N70, chemische variabelen en de samenhang met klinische parameters wordt onderzocht een betrouwbaardere voorspelling ook al in een vroegere fase mogelijk is.18

A

B

Figuur 1. n. medianus SSEP. A: normale N20 bij stimulatie links over C4’ en bij stimulatie rechts over C3’, met zowel na stimulatie links als na stimulatie rechts aanwezige N9(erb) en N13(nek). B: Afwezige N20 zowel na stimulatie links als na stimulatie rechts. Versterking 0,2uV per divisie, oversteektijd 4 ms per divisie; 2 sets van 512 middelingen

Figuur 2. N70 zowel na stimulatie van de n. medianus links als rechts. Versterking 5 uV per divisie, oversteektijd 20 ms per divisie; 2 sets van 200 middelingen.

Literatuur 1.BRCT I (Brain resuscitation clinical trial I study group). Randomised clinical study of thiopental loading in comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 1986;314:397-403. 2.BRCT II(Brain resuscitation clinical trial II study group). A randomised clinical study of a calcium-entry blocker (lidoflazine) in the treatment of comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 1991; 324: 12251231. 3.De Vos R. Clinical decision making in cardiopulmonary resuscitation. Dissertation, University of Amsterdam 1999. 4.De Vos R, de Haes JCJM, Koster RW, de Haan RJ. Quality of survival after cardiopulmonary resuscitation. Arch Int Med 1999; 159: 249-254. 5. Propac onderzoek; nieuwsbrief Maart 2002 6. Zandbergen EGJ, de Haan RJ, Stoutenbeek CP, Koelman JHTM, Hijdra A. Systematic review of early prediction of poor outcome in anoxic-ischaemic coma. Lancet 1998;352:1808-1812. 7. Drummond JC, Todd MM, U HS: The effect of high dose sodium thiopental on brainstem auditory and median nerve somatosensory evoked potentials in humans. Anesthesiology 1985; 63: 249-54. 8. Kalkman CJ, van Rheineck Leyssius AT, Bovill JG: Influence of high-dose opioid anaesthesia on posterior tibial nerve somatosensory cortical evoked potentials: effects of fentanyl, sufentanil and alfentanil. J Cardiothor Anesth 1988;2:758-64. 9.Madl C, Grimm G, Kramer L. et al. Early prediction of individual outcome after cardiopulmonary resuscitation. Lancet 1993; 341: 855-858. 10.Madl C, Kramer L, Domanovits H et al. Improved outcome prediction in unconscious cardiac arrest survivors with sensory evoked potentials compared with clinical assessment. Crit Care Med 2000; 28: 721726

11. Sherman AL, Tirschwell DL, Micklesen PJ et al. Somatosensory potentials, CSF creatine kinase BB activity, and awakening after cardiac arrest. Neurology 2000;54:889-894 12.Barba C, Frot M, Valeriani M, Tonali P, Mauguière F. Distinct fronto-central N60 and supra-sylvian N70 middle-latency components of the median nerve SEPs as assessed by scalp topographic analysis, dipolar source modelling and depth recordings. Clinical Neurophysiology 2002; 113: 981-992. 13.Guérit JM, Tourtchaninoff M de, Soveges L, Mahieu P. The prognostic value of three-modality evoked potentials in anoxic and traumatic comas. Neurophysiol Clin 1993;23:209-226. 14. Rothstein TL, The role of evoked potentials in anoxic-ischemic coma and severebrain trauma. J Clin Neurophysiol 2000; 17: 486-497. 15. Kaplan PW. Absent cortical somatosensory evoked potentials do not predict persistent vegetative state (PVS) or death. J Clin Neurophysiol 2000; 17: 529 (abstract) 16. Gendo A, Kramer L, Häfner M. et al. Time-dependency of sensory evoked potentials in comatose cardiac arrest survivors. Intensive Care Med 2001; 1305-1311. 17. Nakabayashi M, Kurokawa A, Yamamoto Y. Immediate prediction of recovery of consciousness after cardiac arrest. Intensive Care Med 2001; 27: 1210-1214. 18.Hijdra A. Prognose van postanoxisch coma. PROPAC-onderzoek. Onderzoeksprotocol. AMC 2000.

BAEP, BERA OF ABR, (NIEUWE) KLINISCHE INDICATIES G.A. van Zanten, klinisch fysicus Audioloog, SSTGc, UMC Utrecht

Inleiding De start van het transport en de verwerking van het geluid in het centraal zenuwstelsel begint 1.5-2.5 ms na het begin van een geluidsstimulus. Afhankelijk van de aard van de stimulus kan de verwerking tot seconden na dit moment plaats hebben, zie figuur 1. Figuur 1: de generale vorm van de AEP op klik-stimulatie. Om de snelle en langzame golven zichtbaar te maken is een logaritmische tijdas gebruikt.

AEP op klik-stimulatie

Amplitude (µV)

Post-stimulus tijd In de eerste 8-12 ms vindt transport en verwerking in de gehoorzenuw en hersenstam plaats. Een (ms) weerspiegeling daarvan is elektrofysiologisch meetbaar in het stimulus synchroon gemiddelde EEG, in de vorm van de auditieve brainstem response (ABR). Bij een normale functie van het gestimuleerde oor, gehoorzenuw, en hersenstam is deze respons altijd meetbaar. Abnormaliteiten ervan of afwezigheid worden veroorzaakt door oordisfuncties en/of disfuncties van de gehoorzenuw en/of ook van de hersenstam. De ontwikkeling van kennis over en van de klinische toepassingen van de ABR is zowel op de vakgebieden neurofysiologie als audiologie uitgevoerd. Dit is tevens de oorzaak van de vele door elkaar gebruikte acroniemen voor toepassingen. In de audiologie wordt de response toegepast zowel om afwijkingen van de gehoorzenuw en de hersenstam te bewijzen, als vooral ook om drempelmetingen te doen. Daarbij wordt het stimulusniveau telkens verlaagd, totdat de respons niet meer meetbaar is, zie figuur 2. De responsedrempel geeft een harde indicatie voor de gevoeligheid van het gestimuleerde oor voor geluid. In de neurofysiologie wordt vooral de eerste toepassing gebruikt, waarbij alleen op één of twee matig tot hoge geluidsniveaus wordt gestimuleerd. Deze voordracht behandeld de meettechniek, de interpretatie en de klinische toepassingen van de ABR, alsmede de beperkingen. We zullen hierbij alleen ingaan op de ABR op klikstimulatie.

Figuur 2: BERA toepassing van de ABR. In het linkerpaneel is een normaal oor gestimuleerd. Piek V is nog zichtbaar bij 20 dBnHL In het rechterpaneel is een oor met een cochleair gevoeligheidsverlies gestimuleerd. De responsedrempel is te hoog, 50 dBnHL.

Meettechniek en interpretatie Het is niet eenvoudig om de ABR met een goede kwaliteit te meten. Het vereist een goede applicatie van elektroden, een hoge kwaliteit van de versterking van het elektrodesignaal, een kritische artefact onderdrukking en een interface naar de gebruiker toe, die tijdens het onderzoek veel informatie biedt. Bovendien is een goede patiënt conditionering vereist. Een verkorte handleiding, zowel voor meettechniek als interpretatie is gegeven in de Bijlage. Bij het plakken van elektroden is vooral een lage impedantie van belang. De amplitude van de ABR is < 1 microvolt. De kwaliteit van de ABR is dus erg gevoelig voor EM-interferentie van buiten de patiënt. Impedanties van minder dan 3 kOhm zijn sterk aan te raden. In combinatie met een goede signaal versterker is de ABR dan onder moeilijke externe omstandigheden, zoals in een IC te meten met een voldoende kwaliteit voor een betrouwbare interpretatie. De positie van de elektroden is van minder belang voor een goede respons kwaliteit. De grootste amplitude heeft de ABR als de actieve elektrode op Cz en de referentie op het mastoid zijn geplakt. De common-ground elektrode positie is niet kritisch. Deze wordt veelal lateraal op het voorhoofd geplakt, iets onder de haarlijn. Artefact onderdrukking is absoluut nodig bij onderzoek van wakkere patiënten. Spier aktiviteit genereert op de elektroden veel hogere potentialen dan de ABR. Natuurlijk zorgt het middelingsproces voor een zekere mate van verbetering van de ABR/stoorsignaal verhouding, maar dat werkt aanzienlijk beter als voor de ingang van het middelingsproces te sterke signalen al geweerd worden. Een goede gebruikersinterface biedt de gebruiker continu zicht op het directe elektrodesignaal, zodat de kwaliteit beoordeeld kan worden. Als deze te slecht wordt heeft verder meten in het algemeen geen

zin. De gebruiker moet tevens continu zicht hebben op het ‘ongoing average’. Op grond daarvan kan besloten worden met welk volgend stimulatie niveau verder gemeten gaat worden, na voltooiing van de huidige meting. De interpretatie van het meetresultaat is makkelijker indien op twee kanalen wordt gemeten. Via de ipsi-laterale afleiding tussen Cz en het mastoid van het gestimuleerd oor en ook via de contra-laterale afleiding tussen Cz en het mastoid van het niet gestimuleerde oor. Met name de identificatie van de pieken III en V gaat dan makkelijker, ook indien de pieken I en II niet (goed) identificeerbaar zijn.

Klinische toepassingen Globaal gezien kan met de ABR het auditief systeem bestudeerd worden tot en met het niveau van de hersenstam. Dus voor controle op neurale integriteit van distale deel Ne8 t/m gebied juist caudaal van de IC en voor meting van een gehoorstoornis, op basis van retrocochleaire pathologie (andere benaming voor non-integere neurale verwerking), van gevoeligheidsverlies van het oor in het 3 kHz gebied. Voor oordisfunctie kan een speciale analyse van de response patronen ook bijdragen aan de differentiatie conductief/cochleair verliestype in 80 % van de oren. Normale aspecten Normaalwaarden voor absolute piek latenties zijn enigszins apparatuur afhankelijk en moeten daarom per apparaat, en zonodig per apparaat met instelling, worden opgegeven. Meestal zorgt de fabrikant hiervoor. Indien niet, dan zullen ze door de kliniek zelf gemeten moeten worden voor de instellingen die gebruikt worden. Normale interpiek latenties zijn apparaat onafhankelijk. Deze zijn wel leeftijdsafhankelijk, enigszins geslachtsafhankelijk en afhankelijk van de repetitie frequentie van de klik stimulus. De variatie over leeftijd is zo dat bij a terme pasgeborenen het interval tussen de pieken I en V 5.1-5.2 ms groot is en bij kinderen van 2-6 jaar en ouder 4.0 ms, hetgeen de volwassen waarde is. De variatie tussen geslachten is minder van belang, omdat deze duidelijk kleiner is dan de variatie tussen individuen. Bij verhoging van de repetitie frequentie van 10 naar 100 Hz nemen de absolute latenties toe, maar het effect is groter naarmate de bron van een piek meer centraal gelegen is. Hierdoor nemen de interpiektijden ook toe. De responsedrempel is, bij een herhalingsfrequentie van de klik van 20 Hz, gemiddeld 8 dBnHL, dat wil zeggen 8 dB sterker dan de subjectieve drempel voor de klikstimulus. De 95% grens van het normaal gebied is 20 dBnHL. Bij verdenking CZS disfuncties Bij verdenking op een disfunctie van de gehoorzenuw en/of de hersenstam kan de ABR daar vaak een bewijs voor leveren, hoewel de respons zelf natuurlijk alleen door de auditieve banen in de hersenstam wordt opgewekt. De abnormaliteiten van de response vorm kunnen wel op lokalisatie specifieke afwijkingen duiden, maar zijn niet pathognomonisch. Zo is het mogelijk dat de vroege pieken aanwezig zijn en de late pieken, afkomstig uit de hersenstam, afwezig. In dat geval is er duidelijk alleen van een stamdisfunctie sprake. Bij verdenking gehoorstoornissen Als de responsedrempel verhoogd is, dus hoger dan 20 dBnHL, dan is er sprake van een gevoeligheidsverlies, in tenminste het hoge tonen gebied, van het gestimuleerde oor. Als de responsedrempel bijvoorbeeld op 40 dBnHL ligt, dan is er een verlies van 30 dB bij 3 kHz. Over de verliesomvang bij lage frequenties, beneden de 1 kHz, kan niets geconcludeerd worden. Screening met de ABR, middels volkomen geautomatiseerde apparatuur, automated ABR, AABR, is in gebruik bij de neonatale gehoorscreening, die nu ook in Nederland wordt opgebouwd en in 2006 landelijke dekking zal hebben. Hierbij wordt een klikstimulus met een niveau van 35-45 dBnHL

gebruikt. Bij een ‘pass’ uitkomst werd een respons gevonden. Bij een ‘refer’ uitkomst kon de respons niet bewezen worden (dat kan ook door onrust van de baby gekomen zijn). Diagnostisch audiologisch onderzoek is mogelijk door precies de relatie tussen latentie van de pieken en het stimulatieniveau te analyseren. Hiermee kan bij 80 % van de oren met een gehoorverlies vastgesteld worden of er sprake is van een middenoorcomponent van gehoorverlies (die in principe door de KNO-arts behandelbaar is).

Referenties Handboeken: Advanced evoked potentials, Hans Lüders Ed, 1989, Kluwer Academic Press, Boston Handbook of auditory evoked responses, J.W. Hall III, 1992, Allyn and Bacon, Boston Specifieke referenties naar werk van de auteur: Conijn EA, Brocaar MP, van Zanten GA, van der Drift JF. Comparison between the frequency specificities of auditory brainstem response thresholds to clicks with and without high-pass masking noise. Audiology. 1992;31(5):284-92. Conijn EA, Brocaar MP, van Zanten GA. Low-frequency specificity of the auditory brainstem response threshold elicited by clicks masked with 1590-Hz high-pass noise in subjects with sloping cochlear hearing losses. Audiology. 1992;31(5):272-83. Conijn EA, Brocaar MP, van Zanten GA. Monaural versus binaural auditory brainstem response threshold to clicks masked by high-pass noise in normal-hearing subjects. Audiology. 1990;29(1):29-35. Conijn EA, Brocaar MP, van Zanten GA. Frequency specificity of the auditory brainstem response elicited by 1,000-Hz filtered clicks. Audiology. 1990;29(4):181-95. Review. Conijn EA, Van der Drift JF, Brocaar MP, Van Zanten GA. Conductive hearing loss assessment in children with otitis media with effusion. A comparison of pure tone and BERA results. Clin Otolaryngol. 1989 Apr;14(2):115-20. van der Drift JF, van Zanten GA, Brocaar MP. Brainstem electric response audiometry: estimation of the amount of conductive hearing loss with and without use of the response threshold. Audiology. 1989;28(4):181-93. van Zanten GA, Brocaar MP, Fetter WP, Baerts W. Brainstem electric response audiometry in preterm infants.Scand Audiol Suppl. 1988;30:91-7. van der Drift JF, Brocaar MP, van Zanten GA. The relation between the pure-tone audiogram and the click auditory brainstem response threshold in cochlear hearing loss. Audiology. 1987;26(1):110. van Zanten GA, Brocaar MP. Frequency-specific auditory brainstem responses to clicks masked by notched noise. Audiology. 1984;23(3):253-64.

BIJLAGE Meettechniek en interpretatie ABR/BERA (Bert van Zanten) 1. Stimulus a. -transducer: hoofdtelefoon (standaard) b. -niveau geijkt in dBnHL (eventueel dBpeSPL) c. -golfvorm: puls met een elektrische duur van 0.1 ms d. -polariteit: alternerend, rarefaction, rarefaction en condensation apart. e. -repetitiefrequentie i. vast gekozen tussen 15 en 30 Hz bij drempelbepaling ii. (variabel 10; 20; 40 ;80 Hz bij bepaling adaptatie) 2. Response-afleiding a. 2-kanaalsafleiding gebruiken i. -mediale elektrode op de ‘middellijn van voorhoofd tot vertex (de zogenaamde actieve elektrode op Fz tot Cz) aan te sluiten op beide plusingangen van de voorversterker ii. -ipsilaterale elektrode op het mastoid ter hoogte van de bovenrand oorschelp, of pretrageaal ( de zogenaamde referentie elektrode, aan te sluiten op de miningang van kanaal 1 van de voorversterker) iii. -contralaterale elektrode op het mastoid ter hoogte van de bovenrand oorschelp, of pretrageaal ( de zogenaamde referentie elektrode, aan te sluiten op de miningang van kanaal 2 de voorversterker) iv. -neutrale elektrode juist onder de haarlijn boven de linker of rechter ooghoek (de zogenaamde common elektrode aan te sluiten op de nulingang van de versterker) b. NB 1: de onderlinge elektrode impedanties, gemeten met een standaard elektrode impedantie meter, moeten allen beneden de 3 kOhm zijn. c. NB 2 ofwel goed onderhouden en regelmatig opnieuw gechloreerde Ag-AgCl elektroden gebruiken, of ongechloreerde en goed onderhouden verzilverde of vergulde elektroden gebruiken. Ook disposable elektroden kunnen worden gebruikt. Hierbij geldt ook NB 1. d. NB 3 de elektrodesnoeren richting de (achter) kruin wegleiden en vanaf het hoofd samengebundeld naar de voorversterker voeren (dit om electrische interferentie zoveel mogelijk de dempen). e. NB 4 als de bovenstaande NBs behartigd worden moet met elk goed BERA apparaat in een elektromagnetisch niet al te onvriendelijke milieu een resterende rimpel in de response gerealiseerd kunnen worden van minder dan 20 nanoVolt bij meting aan een slapend persoon zonder stimulatie. 3. Response acquisitie a. -tijdsvenster 0 tot tenminste 12 ms b. -filteren: grensfrequentie van het hoogdoorlaatfilter afhankelijk van de flanksteilheid: (15 Hz bij 24 dB/Oct, 30 Hz bij 12 dB/Oct, 60 Hz bij 6 dB/Oct); grensfrequentie van het laagdoorlaatfilter boven de 3000 Hz c. -versterking: 100.000 tot 200.000 maal; belangrijk is de uiteindelijke verschijningsvorm van de responsie. De verticale ijking moet in V per afstandseenheid (op papier) gegeven worden. d. -artefact-rejection symmetrisch op + en - 15 tot maximaal 25 microvolt. Hierbij geldt dat bij een wat onrustig kind de artefact-rejection eerder strenger dan coulanter moet worden ingesteld. Het gaat hierbij altijd om de balans tussen meettijd en responskwaliteit. Als een kind te onrustig is kan het onderzoek onmogelijk zijn. e. middelen met alternerende stimuluspolariteit op tenminste 1024-2048 geaccepteerde single-klick-responsies

f.

zo mogelijk, condensatie en rarefactie single-klick-responsies middelen in aparte buffers. Bij onzekerheid over de piekidentificatie bij een bepaalde stimulus conditie, deze meting tenminste 1-maal herhalen. g. NB 1 bij voorkeur zou er simultaan 2-kanaals moeten worden gemeten:, de ipsi- en contralaterale afleiding, omdat daarmee piekidentificatie betrouwbaarder kan dan bij 1kanaalsregistratie. Hierbij kan de Cz elektrode dubbel gebruikt worden, dus voor zowel ipsi- als contra-laterale afleiding. h. NB 2 als er alleen unipolair kan worden gestimuleerd, dan bij de hoge niveaus beide polariteiten apart gebruiken en voor de lagere niveaus kiezen voor de polariteit die de meest geprononceerde piek V (of III) laat zien. 4. Meetvolgorde a. -beginnen bij een niveau van 60 of 70 dBnHL en vervolgens, na stapsgewijze verhoging, ook 90 dBnHL doen, omdat dat in de regel een goede identificatie mogelijkheid van piek I biedt. b. -als geen piek I identificeerbaar is en de latentie van piek III en V verlengd is, dan meten bij 100 dBnHL c. drempelen voor piek V (of op piek III, als dit de meest robuuste is) met een oplossend vermogen van hoogstens10 dB rond de drempel. d. Dit per oor. Als de apparatuur dat toelaat is het verstandig eerst de hogere niveaus te bemeten voor beide oren en later, als in het algemeen het kind rustiger is, de lagere niveaus te bemeten. 5. Response interpretatie a. De meest voorkomende situatie: i. Bij de hogere stimulatie niveau’s zijn de absolute latenties normaal: (bij meetmachines, die het stimulus artefact keurig op 0 ms laten beginnen): bij 90 dBnHL: absolute latentie van piek I: 1,5 +/- 0.1 ms; absolute latentie van piek V 6.3-6.7 ms (normale kalenderleeftijd leeftijd 0-3 mnd) ii. de responsdrempels AD & AS liggen op 20 dBnHL of lager. De conclusie is dan een normale oorfunctie in het 3-kHz gebied. iii. als de responsedrempels op een hoger niveau ligt, dan kan geconcludeerd worden tot een verlies in het 3 kHz gebied gelijk aan dit drempelniveau minus 10 dB. Dit verlies is dan van cochleaire aard( omdat bij de hoogste niveaus de absolute latenties normaal zijn) iv. (CAVE bij craniofaciale misvormingen –syndroom van Down en andere afwijkingen met een microcefalie-- kan het voorkomen dat de absolute latentie van piek I, tengevolge van verkorte anatomische afstanden, eigenlijk abnormaal laag had moeten zijn, en een normale latentie bij zo’n individu toch op onderstaande situatie 2) duidt. Het verlies wordt dan qua omvang wel goed ingeschat, maar mogelijk ten onrechte als cochleair getypeerd. Het had conductief getypeerd moeten worden. Er zijn mij geen mogelijkheden bekend om deze fout in individuele gevallen te vermijden. Tympanometrie kan hier wel een alarmbel laten rinkelen voor deze valkuil.) b. Een veel voorkomende situatie: i. Bij de hogere niveaus is de latentie van alle pieken verlengd (en piek I is mogelijk niet eens goed identificeerbaar); ii. De responsedrempel geeft dan in eerste instantie slechts een indicatie van het maximaal aanwezige verlies bij 3 kHz: bijvoorbeeld, 50 dBnHL responsdrempel duidt op een mogelijk aanwezig verlies van niet meer dan 40 dB bij 3 kHz. iii. ALS 1. de interpiektijden van de zichtbare pieken leeftijdsnormaal zijn 2. EN ALS hun latentieniveau-relatie wel de normale vorm heeft, maar horizontaal verschoven is ten opzichte van hun normaalgebied

3. EN ALS de mate van verschuiving komt binnen 10 dB overeen met verlies-indicatie onder 2.2 hier juist boven gevonden, 4. DAN kan het verlies als zeer waarschijnlijk aanwezig en van conductieve aard geïnterpreteerd worden. c. Een minder vaak voorkomende situatie: i. Bij de hogere niveaus zijn de interpiektijden te groot voor de leeftijd. Dit geeft een neurale afwijking aan, ofwel ten gevolge van een vertraagde neurale ontwikkeling, ofwel ten gevolge van beschadiging van het neurale systeem (bijvoorbeeld door hyperbilirubinemie, hersenoedeem, etc). ii. De responsdrempel geeft dan wederom niet meer dan een bovengrens voor het verlies bij 3 kHz. De gevoeligheid van de oren kan niet slechter zijn dan deze grens aangeeft, maar zou beter en zelfs normaal kunnen zijn. iii. over de aard van een eventueel aanwezig verlies kan niets betrouwbaars worden gezegd, behalve dan dat retrocochleaire pathologie aanwezig is, zonder dat al bewezen is dat alleen dit voor de drempelverhoging zorgt iv. in deze situatie moet BERA altijd aangevuld worden met OAE onderzoek d. Een nog minder vaak voorkomende situatie: i. Bij de hogere niveaus zijn de pieken I en II wel aanwezig, maar de hogere pieken zijn niet aanwezig of duidelijk abnormaal laag van amplitude en dan vaak ook met een te grote latentie; ii. De responsdrempel geeft dan wederom niet meer dan een bovengrens voor het verlies bij 3 kHz. Omdat dat in dit geval de drempel voor piek I is, is de verliesschatting lastig. Ik zelf ga meestal niet verder dan de uitspraak dat het oor wel normaal gevoelig zal zijn als piek I bij 40 dBnHL nog gevonden werd en dat er mogelijk ook sprake is van een afwijkend oor als piek I boven de 60 dB drempelt. e. Een mogelijk iets vaker voorkomende situatie: i. Er zijn helemaal geen reproduceerbare pieken aanwezig. Dit wordt veroorzaakt door een uitgevallen oor (verlies tenminste groter of gelijk aan het maximaal gebruikte stimulatieniveau minus 10 dB bij frequenties boven de 1 kHz) EN/OF door een neurale stoornis (die een gebrekkige vuursynchronisatie in de NeAcusticus veroorzaakt). ii. Uiteraard moet bij deze situatie wel het stimulus artefact in de responsies zichtbaar zijn (ten bewijze dat er werd gestimuleerd en dat de apparatuur goed werkte).

DE ROL VAN EP’s BIJ MS IS BIJNA UITGESPEELD B.M.J. Uitdehaag Afdeling Neurologie, VUmc Amsterdam

Inleiding Multipele sclerose (MS) is een van de belangrijkste chronische invaliderende neurologische aandoeningen bij jonge volwassenen in ons land. Er zijn naar schatting zo'n 15.000 mensen in Nederland die aan deze aandoening leiden. Kenmerkend voor de aandoening is dat de klinische verschijnselen qua aard en ernst een sterkte variabiliteit tonen, zowel inter- als intra-individueel. Die onvoorspelbaarheid maakt de aandoening ongrijpbaar voor de patiënt en leidt daarom vaak tot veel onzekerheid. Ook bij de arts kan er sprake zijn van twijfel bij het stellen van de diagnose, maar ook daar waar het gaat om het instellen van een behandeling speelt het ontbreken van betrouwbare prognostische parameters een belangrijke rol, zeker nu de therapeutische mogelijkheden zich de laatste jaren hebben uitgebreid. Centraal in de pathologie van MS staat de demyelinisatie (het verlies van myeline) in het centrale zenuwstelsel (CZS). Myeline is een multilammelaire structuur die de axonen als een schede omgeeft en in het CZS gevormd wordt door de oligodendrocyt. In deze myelinelaag zitten er op regelmatige afstanden insnoeringen, de zogenaamde 'knopen van Ranvier'. Deze architectuur vormt de basis voor de saltatoire geleiding, waarbij er ter hoogte van de achtereenvolgende knopen depolarisatie van de membraan van het axon plaats vindt. Met het verloren gaan van de myelineschede is deze vorm van zenuwgeleiding niet meer mogelijk. Hierdoor kunnen er neurologische functiestoornissen optreden, die qua aard afhankelijk zijn van de plaats in het CZS waarin er demyelinisatie optreedt. Er zijn overigens steeds meer aanwijzingen dat er in het verloop van de ziekte verlies van axonen optreedt, wat mogelijk gecorreleerd is aan de meer permanente uitvalsverschijnselen.

Magnetic resonance imaging (MRI) De belangrijkste ontwikkeling voor de diagnostiek en de follow-up van MS in de laatste 25 jaar is zonder twijfel de introductie van het beeldvormend onderzoek van het CZS door middel van MRI. Met behulp van deze techniek kunnen met een zeer hoge sensitiviteit laesies in hersenen en meer recent ook in het ruggenmerg in beeld gebracht worden. Tegenover de hoge sensitiviteit staat een lagere specificiteit. De betrouwbaarheid van het onderzoek voor het stellen van de diagnose kan desalniettemin hoog zijn als gebruik gemaakt wordt van specifieke MRI criteria. De klassieke techniek om MS laesies in de hersenen met behulp van MRI te detecteren is de T2 gewogen opname. Op deze sequentie heeft vocht een hoog signaal (wit) en is normale myeline wat donker. De laesies worden zichtbaar als focale gebieden met een verhoogd signaal. Met behulp van T1 gewogen opnames in combinatie met intraveneus toegediend paramagnetisch contrastmiddel (gadolinium-DTPA) wordt soms aankleuring gezien in een deel van de laesies. Dit wijst op een verstoring van de normale bloed-hersen barrière (BHB), vermoedelijk als uiting van lokale activiteit van het ontstekingsproces. Het proces van aankleuring is een voorbijgaand verschijnsel, waardoor het aantonen van het simultaan bestaan van aankleurende en niet- aankleurende laesie bij hetzelfde onderzoek een aanwijzing vormt dat het ziekteproces in de tijd gedissocieerd is. Het is inmiddels ook mogelijk om goede MRI beelden te maken van het ruggenmerg. Hierin worden bij MS ook vaak afwijkingen gezien in de vorm van focale laesies of een diffuus verhoogd signaal.

Diagnose De diagnose MS is een klinische waarschijnlijkheidsdiagnose, zekerheid kan alleen door de patholoog anatoom geboden worden. Voor het stellen van de diagnose wordt er in de klinische praktijk gebruik gemaakt van internationaal geaccepteerde criteria. In de loop van de tijd zijn er verschillende criteria geweest, die vanzelfsprekend een aantal zeer overeenkomstige elementen hebben, maar met name verschillen in de waardering van de resultaten van hulponderzoek. De twee pijlers waarop de diagnose altijd al heeft gerust zijn de dissociatie in tijd en plaats. Die elementen vormen dan ook de kern van alle criteria. Dat betekent dat er aangetoond moet worden dat op verschillende momenten in de tijd laesies in de witte stof van het CZS zijn ontstaan. Als regel wordt een interval van 30 dagen aangehouden tussen de twee momenten. Mochten er binnen die tijd nieuwe afwijkingen ontstaan, dan wordt dat niet gezien als een tweede moment, maar worden de afwijkingen bij dezelfde episode gerekend. Daarnaast moet aangetoond worden dat er op verschillende plaatsen in het CZS laesies aanwezig zijn.

Schumacher criteria In de jaren ’60 werd er vooral ten behoeve van de uniformiteit van klinisch onderzoek een panel van deskundigen, louter bijeengebracht die criteria voor het stellen van een zekere klinische diagnose op moest stellen. Deze criteria werden in 1965 gepubliceerd met de voorzitter van het panel, George Schumacher, als eerste auteur en de criteria werden dan ook in het vervolg naar hem genoemd. De criteria zijn vrijwel volledig gebaseerd op de klinische waarneming, hulponderzoek speelde geen enkele rol. In deze criteria is de periode van 30 dagen te vinden, die nog steeds geldt als minimum periode tussen twee episodes, en ook de 24 uur die een klinisch verschijnsel moet aanhouden, alvorens men van een ‘exacerbatie’ kan spreken. Als er niet meerdere episodes zijn, maar er is sprake van een progressief beloop over ten minste 6 maanden, kan ook de diagnose MS gesteld worden. Al snel na publicatie werden deze criteria de gouden standaard en ze zijn dan ook wereldwijd in vele klinische en epidemiologische studies gebruikt. De criteria maakte op geen enkele manier gebruik van de resultaten van laboratorium-, neurofysiologisch en beeldvormend onderzoek. Met de groeiende ervaring in deze onderzoeken ontstond de behoeft om deze onderzoeken een plaats te geven in de diagnostiek om zodoende meer zekerheid te geven bij de classificatie van patiënten.

Poser criteria In 1982 werden door een werkgroep onder leiding van Charles Poser nieuwe criteria voor de diagnose MS opgesteld, die in 1983 werden gepubliceerd. Binnen deze Poser criteria wordt onderscheid gemaakt tussen zekere ('definite') MS en waarschijnlijke ('probable') MS. Binnen elk van deze groepen wordt weer gedifferentieerd tussen een klinische basis en een door laboratorium bevindingen (liquor onderzoek) ondersteunde basis voor de diagnose. Een afwijking bij neurofysiologisch en/of MRI onderzoek wordt in dit verband een 'para-klinisch' bewijs voor een laesie genoemd. Dit ‘para-klinisch’ bewijs kan alleen gebruikt worden voor het aantonen van dissociatie in plaats. Voor het aantonen van dissociatie in tijd, waarbij ook weer de 30 dagen aangehouden wordt, kan men alleen gebruik maken van de kliniek. Bij een primair progressieve vorm van MS kan men met de Poser criteria soms problemen krijgen en in die gevallen werd dan ook nogal eens teruggegrepen naar de Schumacher criteria.

McDonald criteria Onder voorzitterschap van Ian McDonald werden in juli 2000 door een internationaal panel van MS experts nieuwe criteria opgesteld voor de diagnose MS. Men had zich tot doel gesteld om criteria op te stellen die door praktiserende artsen konden worden gebruikt, die ook bij een primair progressief

beloop adequaat waren en waarin, vanwege de unieke sensitiviteit voor pathologische veranderingen, MRI bevindingen geïntegreerd waren. Als vanouds vormen ook in deze criteria weer dissociatie in tijd en plaats de pijlers voor de diagnose MS. MRI heeft daarbij echter een zeer belangrijke plaats gekregen, niet alleen voor het aantonen van de dissociatie in plaats, maar vooral ook voor het aantonen van dissociatie in tijd.

Neurofysiologisch onderzoek De belangrijkste neurofysiologische onderzoeken in het kader van MS zijn de 'evoked potentials' (EP's). Hierbij wordt gezocht naar een centrale geleidingsvertraging in een baansysteem, waar EP’s voor beschikbaar zijn. De meest frequent uitgevoerde EP’s bij de verdenking op MS zijn de VEP (visueel), de SSEP (somatosensibel) en de MEP (motorisch). Minder vaak wordt gekozen voor andere EP’s, zoals de BAEP (auditief). Het is van belang te vermelden dat voor het betrouwbaar vaststellen van een geleidingsvertraging de vorm van de EP behouden moet zijn.

EP’s bij de diagnostiek De belangrijkste bijdrage van een EP bij de diagnostiek is het aantonen van een centrale geleidingsvertraging in een baansysteem dat klinisch niet aangedaan is. Als er al sprake is van klinische betrokkenheid van het betreffende baansysteem heeft een EP geen meerwaarde, met wellicht de uitzondering van het niet vermoeden van demyelinisatie als oorzaak van de gevonden symptomatologie. In de beschreven zin kan de EP dus bijdragen aan het aantonen van disseminatie in plaats. In de Poser criteria werden de EP’s dan ook in die zin opgenomen. In de meest recente McDonald criteria is de rol van EP’s weer sterk gereduceerd. Slechts de VEP wordt nog genoemd en dan alleen in het kader van de dissociatie in plaats. Gezien het feit dat in de meeste gevallen de MRI voor die pijler sensitiever is, is in de praktijk het belang van de VEP voor het stellen van de diagnose uiterst beperkt. Dit lijkt ook gerechtvaardigd als men de resultaten beschouwd van een systematische review van de literatuur die door de Amerikaanse Academy of Neurology werd uitgevoerd. Hierbij werd gevonden dat de relatie tussen een afwijkende VEP en een verhoogde kans op het ontwikkelen van zekere MS maar matig sterk was. Onderzoek naar de relatie tussen een afwijkende SSEP en het ontwikkelen van MS leverde tegenstrijdige resultaten op en was dus niet conclusief, terwijl de relatie tussen BAEP en MS er met enige zekerheid zelfs niet leek te zijn. EP’s na het stellen van de diagnose Naast een rol bij het stellen van de diagnose, kan hulponderzoek een rol spelen als prognosticum, bij het volgen van het ziekteproces en als uitkomstmaat van studies. Op dit moment is er geen enkel instrument dat naar volle tevredenheid een van die rollen, laat staan alle, kan vervullen. EP’s zijn theoretisch inzetbaar op alledrie de fronten. Er zijn aanwijzingen dat er een zekere relatie is tussen afwijkende bevindingen bij EP onderzoek en de ontwikkeling van handicap in de daaropvolgende jaren. Dit is waarschijnlijk gelegen in het feit dat met behulp van EP’s subklinische laesies kunnen worden aangetoond. Dit laatste geldt echter ook voor MRI onderzoek. Voor beide onderzoeken geldt dat, voor zover er enige waarde moet worden voor het stellen van een prognose, dit voornamelijk geldt op groepsniveau en niet op individueel niveau. Hoewel theoretisch EP’s niet alleen verslechtering, maar ook verbetering zouden moeten kunnen vastleggen, zijn de resultaten van de onderzoeken, hoofdzakelijk cross-sectioneel) die de klinische ziekteactiviteit en de resultaten bij EP onderzoek vergelijken teleurstellend. Als gevolg van bovenstaande is de waarde van EP als uitkomstmaat voor studies onzeker. Daarbij kan het afhankelijk zijn van het veronderstelde werkingsmechanisme van het te testen product of volgen van het beloop van de centrale geleidingstijd zinvol geacht wordt.

Ten slotte Bij het onderzoek naar MS is er in toenemende mate aandacht is voor de rol van axonale schade als bron van (blijvende en progressieve) handicap. De parameters die op dit moment bij EP onderzoek worden vastgelegd, leveren ten aanzien van dat aspect geen bijdrage. Als de neurofysiologie een rol van betekenis wil blijven spelen in het kader van MS zijn er nieuwe ontwikkelingen nodig. Literatuur Fuhr P and Kappos L. Evoked potentials for evaluation of multiple sclerosis. Clin. Neurophysiol. 2001;112:2185-2189. Gronseth GS and Ashman EJ. Practice parameter: The usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review). Neurology 2000;54:17201725. Leocani L and Comi G. Neurophysiological investigations in multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 2000;13:255-261. McDonald WI, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2001;50:121-127.

ANALYSIS OF RECOVERY PROCESSES AFTER STROKE BY MEANS OF TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION HT Hendricks1 MD, PhD, JW Pasman2 MD, PhD, JL Merx3, MD, J van Limbeek4, MD, PhD, MJ Zwarts2 MD, PhD 1. Department of Rehabilitation Medicine, University Medical Center St. Radboud, Nijmegen 2. Department of Clin.Neurophysiology, University Medical Center St. Radboud, Nijmegen 3. Department of Radiology, University Medical Center St. Radboud, Nijmegen 4. SMK- Research, St. Maartenskliniek, Nijmegen Accepted for publication J Clin Neurophysiology, correspondence:[email protected]

Abstract Objective:Motor evoked potentials (MEPs) to analyze the integrity of fast corticospinal functions as the neurophysiological basis for motor recovery in stroke patients. Methods: A cohort study including 44 acute stroke patients with paralysis of the upper and or the lower extremity. MEPs of the abductor digiti minimi muscle (ADM), the biceps brachii muscle (BB), the vastus medialis muscle (VM) and the tibialis anterior muscle (TA) were performed within 10 days (mean 6.9, range 3-10) and 40 days (mean 27.8, range 14- 40) after stroke onset. A separate score was defined for proximal and distal motor functions of the upper and lower extremity within the original Fugl-Meyer Motor Assessment. Motor performance was evaluated simultaneously with the MEP assessments and at 26-weeks poststroke. Results: For all the muscles in which a response was present at the first investigation, obvious recovery of the fast corticospinal functions occurred. For the ADM amplitude ratio and the VM MEP amplitude the differences between the two investigations were statistically significant. A MEP response could be elicited in more cases on the second than on the first MEP assessment. A present MEP response at the first registration indicated nearly always subsequent motor recovery, both for proximal and distal motor functions of the upper and lower extremity. However, motor recovery was also observed in some patients for whom no MEP response could be elicited. Regression analysis showed significant relationships between the ADM and BB MEP amplitude parameters and the 26-week hand and arm motor scores. No relationship existed between the TA and VM MEP parameters and the leg motor scores. Conclusions: Motor recovery manifests neurophysiologically often as the recovery of fast corticospinal functions. In many cases, assessment by MEPs is more sensitive than clinical examination to detect residual corticospinal functions, which forms the pathofysiological basis for the predictive value of MEPs for motor recovery after stroke.

Introduction More than 80% of all acute stroke patients exhibit motor deficits with various degrees of severity1. Motor recovery occurs in most cases1,2, and is more favorable in proximal than in distal muscles3. The occurrence of motor recovery illustrates the considerable recovery potential of the human brain, particularly in the case of complete paralysis of the affected extremity. In the early poststroke phase, the reversal of diaschisis, the resolution of edema, blood and toxic metabolic products, and the survival of ischemic penumbra have been suggested as the main pathofysiological processes responsible for short-term motor recovery. During the more chronic phases, functional reorganization processes are supposed to contribute to motor recovery; see for recent reviews Nudo et al., 20014 and Rossini and Pauri, 20005. Despite the extensive research, the neurophysiological processes that account for motor recovery are not completely understood.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a noninvasive neurophysiological technique, in which motor potentials are evoked by means of magnetical stimulation of the motor cortex. This procedure allows an objective and quantifiable assessment of the motor pathways within the central nervous system. It is assumed that TMS discharges the fast corticospinal connections involved in voluntary activation. TMS has been used in the study of prognosis after stroke. Motor evoked potentials (MEPs) obtained from arm and hand muscles in an early phase after the stroke appeared to be predictive for arm and hand motor recovery6-10. Lower extremity MEPs have also been studied in the prognosis of motor and functional outcome11,12. However, the pathofysiological basis for the predictive value of MEPs has not been explored extensively. The present study concerns a repeated investigation of the interhemispheric differences of MEP parameters for the proximal and distal muscles of the upper and lower extremity, in a homogeneous sample of stroke patients with complete paralysis of the upper and or the lower extremity. The aim of the study was to assess the recovery of fast corticospinal functions as the neurophysiological manifestation of motor recovery in stroke patients. Furthermore we assessed the relationship between the MEP parameters and the clinical motor scores for proximal and distal motor functions of the upper and lower extremity.

Methods Patients Forty-four consecutive patients with acute ischemic stroke were recruited for 1.5 years from the department of neurology of a university hospital. Patients were included only if they had had a stroke with complete paralysis of the upper and or the lower extremity. Patients with poor prognosis for survival (loss of consciousness, or severe co-morbidity) and patients with pre-existent impairments or disabilities of the extremities were not included. Patients with a history of craniotomy, epilepsy, cardiac prosthetic valve, pacemaker implantation, or severe polyneuropathies were also not included. Written informed consent was obtained from all patients before study entry. The local ethical committee approved the study protocol. All patients had neurological examination on admission and stroke severity was classified according to the Scandinavian Stroke Scale13. Computed tomography (CT) was performed on admission and after one week. The stroke localization was categorized as cortical, subcortical, the basal ganglia, or the brain stem. The extend of the lesion was measured and classified as small (<2cm), moderate (2-5cm), extensive (5-10 cm), and very extensive (>10cm). The characteristics of all included patients are shown in Table 1. All patients received standard medical treatment according to the guidelines of the Dutch Society of Neurology, including a multidisciplinary paramedical team approach. If immediate home discharge was not possible, further treatment was given in either a rehabilitation center, a special therapy unit within a nursing home or a standard nursing home. Neurophysiological assessment Patients were assessed by TMS within 10 days (mean 6.9, range 3-10) (t1) and 40 days (mean 27.8, range 14-40) (t2) after stroke onset. The same researcher (JP) performed all the recordings. Patients were positioned comfortably in a supine position. Two self-adhesive recording surface electrodes were placed 3 cm apart over the muscle bellies of the abductor digiti minimi muscle (ADM), the biceps brachii muscle (BB), the vastus medialis muscle (VM), and the tibialis anterior muscle (TA). ADM and TA were regarded as representative of distal motor functions, and BB and VM of proximal motor functions. The MEPs were recorded using a Nicolet Viking or Oxford Synergy electromyograph. Band-pass filter 20 Hz- 3 kHz, amplifier range 100 mV and display sensitivity of 0.5 mV/division. The muscles were studied separately for both the affected and unaffected side. Data from the unaffected side were compared to normative data and used as control. The MEP data from the

unaffected side felt within the range of normative data. Transcranial magnetic stimulation (TMS) was performed using a Magstim 200 magnetic stimulator with a 9-cm mean diameter circular coil. For cortical stimulation the coil was placed in a tangential plane above the vertex. Stimulation intensity was set at 80% of maximum stimulator output. If no reproducible response was found, the stimulation intensity was increased to 100% (maximum output). The left hemisphere was stimulated by a counter-clockwise current; the right hemisphere was stimulated by a clockwise current. Cervical motor roots were stimulated by the same coil applied over the seventh cervical spinal level with a stimulation intensity of 80% or 100%. Additionally, the ulnar nerve and the peroneal nerve were stimulated electrically (supramaximal) at the wrist and at the lateral popliteal fossa, respectively, in order to assess the maximal compound motor action potential (CMAP). The MEPs after cortical stimulation were recorded while the patient tried to perform a weak contraction of the contralateral muscle (i.e., the muscle under investigation). At least 2 responses were obtained to assess the reproducibility of the responses. The presence of a MEP was defined as a reproducible response with minimal peak-to-peak amplitude of 200 µ V. A 100-millisecond post-stimulus period was analyzed. Latencies were measured between the onset of the stimulus artifact and the onset of the first negative deflection from the baseline, excluding random EMG activity when the MEPs were recorded during voluntary contraction. The MEP latency after cervical stimulation was taken as measure for the peripheral conduction. Total motor conduction time (TMCT) was the shortest latency between cortical stimulation and muscle response. Central motor conduction time (CMCT) was calculated by subtracting the peripheral latency from TMCT. The ADM and the TA peak-peak amplitude after cortical stimulation were divided by the peak-peak-amplitude of the CMAP after electrical stimulation to calculate an amplitude ratio. The test sequence was from distal (electrical stimulation) to proximal (TMS). Table 1 Title: Characteristics of the patients, initial stroke severity, and CT findings Gender (M/F) Mean age in years (range) Mean SSS score (range) Infarct localization (n): Cortical Subcortical Cortical-subcortical Basal ganglia Subcortical-basal ganglia Cortical-subcortical-basal ganglia Brain stem Infarct size (n): Small (<2cm) Moderate (2-5cm) Extensive (5-10cm) Very Extensive (>10cm) M: male, F: female, SSS: Scandinavian Stroke Scale.

21/22 66.93 (19-84) 16.97 (2-32) 3 1 11 7 5 16 1 2 18 20 4

Motor assessment Motor assessment was performed at the first (t1) and the second (t2) MEP investigation, and regularly during follow-up until the 26-week (t3). We defined a separate motor score for the proximal and distal motor functions within the upper and lower limb subset of the FuglMeyer Motor Assessment (FMA)14. This cumulative numerical scoring system is based on the sequential recovery stages that can be observed in hemiplegic patients. In accordance with the original assessment, the motor functions were scored under standardized test conditions. For the upper extremity, the proximal arm score included motor functions of the shoulder, elbow and forearm, with a maximum score of 30 points, whereas the hand score concerned the 7 original hand items of the FMA with a maximum of 14 points. For the lower

extremity, the proximal leg motor score included motor functions of the hip and knee, with a maximum score of 16 points, whereas the crural score concerned dorsiflexion at the ankle (maximal score, 2 points). According to the inclusion criteria, all patients had an entry motor score for proximal and distal motor functions of the upper and lower extremity of 0 points. Clinical follow-up was performed by one of the authors (HH) who was not aware of the MEPs results, or the CT findings. Analysis The paired t test was used to compare the amplitudes, the amplitude ratios and the CMCTs of the affected with the non-affected side. The differences of the amplitudes and the amplitude ratios and the CMCTs between the first and second MEP investigation were also assessed by the paired t test. Regression analysis was performed to assess the relationship between MEP parameter and the 26-week motor scores, in patients in whom MEP responses were present at the first and or the second investigation.

Results Of the initially included patients, 43 had complete paralysis of the upper extremity and 30 had complete paralysis of the lower extremity. Two patients died at day-5 and day-26, respectively. One patient had a recurrent stroke at day-42, and another patient underwent above knee amputation (day-48) because of severe vasculopathy with ulceration at the heel. The follow-up was thus complete for 40 patients with initial paralysis of the upper extremity, and for 27 patients with paralysis of the lower extremity. Unfortunately, TA MEPs were not performed in four of the included patients. Four patients refused second MEP assessment. In many cases, no response could be elicited after maximal stimulation of the affected hemisphere. In patients for whom responses were present at the first and or the second MEP assessment, evident interhemispheric differences were measured for the amplitude ratios, the amplitudes, and the CMCTs (Table 2). The relationships between the MEP assessments and the presence of motor recovery at t1 and t2 are expressed in contingency tables, as well as the relationships between MEPs and the presence of motor recovery at 26-week follow-up (Table 3). The results of the regression analysis are shown in table 4. Detailed results were as follows. Table 2. The amplitude ratios, the amplitudes, and the CMCTs for patients in whom responses were present at the first and or the second MEP assessment

ADM

Mean ratio

Affected side Mean SD .27 .23

Non-affected Side Mean SD .57 .15

Significance

.29 8.43 8.06 1.78

.26 2.81 2.14 1.55

.63 6.76 6.74 5.97

.17 1.91 2.24 4.88

.002 .093 .106 .010

2 1 2 1

1.68 16.21 16.50 .24

1.71 14.95 15.03 .37

6.24 6.03 6.08 .79

3.21 1.61 1.83 .38

.000 .027 .008 .026

2 1 2 amplitude 1

.37 22.07 22.00 .54

.34 4.52 3.83 .33

.84 17.76 16.92 5.06

.45 3.28 2.97 3.77

.009 .048 .001 .001

amplitude

MEP Assessment 1st /2nd 1

2 1 2 amplitude 1

CMCT (msec) BB

Mean (mV)

CMCT (msec) TA

Mean ratio

amplitude

CMCT (msec) VM

Mean (mV)

P .006

2 .84 1.00 4.03 2.27 .000 1 19.14 2.85 15.24 1.49 .000 2 18.73 5.92 13.88 2.78 .003 Abbreviations: ADM, Abductor digiti minimi muscle; BB, Biceps brachii muscle; TA, Tibialis anterior muscle; VM, vastus medialis muscle; MEP Motor evoked potential; CMCT, Central motor conduction time; SD, Standard Deviation. CMCT (msec)

ADM MEPs At the first and second MEP registration, 7 patients (18%) and 10 patients (28%) had a present ADM response, respectively. In the 7 patients with a present response at the first assessment, the amplitude ratio of the affected side increased from 0.27 (SD [Standard Deviation]=0.23) to 0.38 (SD=0.24) on the second assessment, p=0.028. The CMCT decreased from 8.43 msec (SD=2.81) to 8.17 msec (SD=2.43), p=0.314. The relationships between ADM MEPs and the presence of hand motor recovery are shown in Table 3. Two of the 7 patients, in whom the ADM response was present at the initial assessment, showed hand motor recovery at that moment and 4 patients still had complete hand paralysis. However, 6 of the 7 patients, for whom the ADM response was initial present, exhibited hand motor recovery at the 26-week motor assessment. At the second MEP assessment, 5 of the 10 patients in whom the response was present showed hand motor recovery, whereas ultimately 8 of these 10 patients exhibited hand motor recovery at 26week motor assessment. Two patients exhibited hand motor recovery during follow-up, but had no ADM response at t1 or t2. Another patient exhibited already hand motor recovery at t1, but had no ADM response. Unfortunately she refused second MEP investigation. Her 26week hand motor score was maximal. Regression analysis (table 4) showed that both the amplitude ratio at t1 and at t2 had a significant relationship with the 26-week hand motor score, however, the relationship at t2 was more evident. Figure 1 illustrates the relationship between the ADM amplitude ratios on the first and second investigation, and the chronologically (t1, t2, 26-week) measured motor scores. Table 3. Contingency tables for the relationships between MEPs (first and second assessment) and the presence of motor recovery at t1 and t2, and the relationships between MEPs (first and second assessment) and the presence of motor recovery at 26-week during follow-up (t3)

YES NO

1st MEP RECOVERY T1 (n) YES 2 1

NO 5 32

2th MEP RECOVERY T2 (n) YES 5 0

NO 5 26

YES NO

2 2

8 28

7 1

9 19

YES NO

0 0

7 16

3 0

10 7

YES NO

0 2

11 14

9 3

8 4

YES NO

1st MEP RECOVERY T3 (n) YES 6 5

NO 1 28

2th MEP RECOVERY T3 (n) YES 8 2

NO 2 24

YES NO

8 6

2 24

10 3

6 17

YES NO

6 4

1 12

9 0

4 7

ADM

BB

TA

VM

ADM

BB

TA

VM YES 10 1 14 3 NO 10 6 4 3 Abbreviations: ADM, Abductor digiti minimi muscle; BB, Biceps brachii muscle; TA, Tibialis anterior muscle; VM, vastus medialis muscle.

BB MEPS For BB, MEPs could be obtained in 10 (25%) and 16 patients (40%) from the affected side on the first and second investigation, respectively. In the 10 patients with a present response at the first assessment, the mean amplitude of the affected side increased from 1.78 mV (SD=1.55) to 2.17 mV (SD=1.97) on the second assessment, p= 0.210. The CMCT decreased from 16.21 msec (SD=14.95) to 9.47 msec (SD=2.74), p=0.140. Table 3 shows the relationships between BB MEPs and the presence of arm motor recovery. Only 2 of the 10 patients, in whom a BB response could be elicited at the initial assessment, showed arm motor recovery at that moment, whereas 8 of these 10 patients exhibited arm motor recovery at the 26-week motor assessment. At the second MEP registration, 6 of the 16 patients with a present response showed arm motor recovery at that moment, and 10 patients still had complete arm paralysis. Ultimately, 10 of the 16 patients with present BB response at the second investigation exhibited arm motor recovery at follow-up. Three patients exhibited motor recovery during follow-up, but had no responses at t1 or t2. Two patients exhibited already arm motor recovery at t1, but had no BB response. One of these had a MEP response at t2; the other patient refused second MEP investigation. Her 26-week arm motor score was maximal. Regression analysis (Table 4) showed that both the BB amplitude at t1 and at t2 had significant relationships with the 26-week arm motor score, p=0.000 and p= 0.012, respectively. Table 4. Regression analysis

Hand Model

Arm Model

Unstandar-dized Coefficients B Std. Error

Standardized Coefficients Beta

t

Sign. level

(Constant) ADM1

5.996 17.186

2.021 6.953

.658

2.966 2.472

.009 .020

Constant ADM 2

4.425 17.11

2.080 5.528

0.738

2.128 3.095

0.009 0.004

Constant BB1

3.961 3.820

2.127 0.796

0.789 4.802

1.862 0.000

0.042 0.000

Constant

3.277

3.415

0.960

0.036

BB2

3.701

1.445

0.565

2.561

0.012

0.773 1.187

0.216 0.713

0.449

3.571 1.665

0.002 0.062

1.023 -0.268

0.325 0.643

-0.124

3.152 -0.416

0.005 0.343

8.556 4.897

1.646 3.642

0.310

5.199 0.310

0.000 0.098

Distal leg Model Constant TA 1 Constant TA 2 Proximal leg Model Constant VM 1

Constant 9.942 1.384 7.185 0.000 VM 2 9.743 0.006 0.004 0.017 0.493 Abbreviations: ADM, Abductor digiti minimi muscle at the first (1) and second (2) MEP registration; BB, Biceps brachii muscle; TA, Tibialis anterior muscle; VM, vastus medialis muscle; Std. Error, Standard error.

TA MEPs At the first and second MEP registration a TA response could be obtained in 7 patients (30%) and 13 patients (65%), respectively. In the 7 patients with a present response at the first assessment, the amplitude ratio of the affected side increased from 0.23 (SD=0.36) to 0.45 (SD=0.17) on the second assessment, p=0.150. The CMCT decreased from 22.07 msec (SD=4.51) to 20.20 msec (SD=1.77), p=0.200. Table 3 shows the relationships between TA MEPs and the presence of crural motor recovery. None of the 7 patients, in whom a TA response could be elicited at the initial assessment, showed crural motor recovery at that moment, whereas 6 of these 7 patients exhibited crural motor recovery at the 26-week motor assessment. At the second assessment, 3 of the 13 patients with a present response showed crural motor recovery, and ultimately 9 of these 13 patients exhibited crural motor recovery at follow-up. One patient exhibited motor recovery during follow-up, but had no responses at t1 or t2. No relationship was found between the TA MEP parameters and the 26-week crural motor scores (Table 4). VM MEPs At the first and second MEP registration 11 patients (41%) and 17 patients (71%) had a present VM response, respectively. In the 10 patients with a present response at the first assessment, the amplitude of the affected side increased from 0.54 mV (SD=0.33) to 1.20 (SD=1.24) on the second assessment, p=0.032. The CMCT decreased from 19.15 msec (SD=2.85) to 19.22 msec (SD=7.45), p=0.450. Table 3 shows the relationships between VM MEPs and the presence of motor recovery. None of the 11 patients, in whom a VM response could be elicited at the initial assessment, showed proximal leg motor recovery at that moment, whereas 10 of these 11 patients exhibited proximal motor recovery of the leg at the 26-week motor assessment. Two patients with proximal motor recovery of the leg at t1 had no initial VM MEP. At the second assessment, 9 of the 17 patients with a present response exhibited proximal motor recovery of the leg at that moment, and ultimately 14 of these 17 patients exhibited proximal leg motor recovery. Three patients exhibited motor recovery during follow-up, but had no responses at t1 or t2. No relationship was found between the VM MEP parameters and the 26-week proximal leg motor scores (Table 4).

Figure 1. Amplitude ratios of the abductor digiti minimi muscle after stimulation of the affected side at the first and second MEP investigation, in combination with the hand motor scores at the MEP investigations and at 26-week

Normalised 1.0 MEP amplitude

15

MEP1

MEP2

Motor score (FMA)

10

0.5 5

0.0

0

1

2 1

2

26 (Weeks)

Abbreviations: MEP, Motor evoked potential;FMA: Fugl-Meyer Motor Assessment 14, hand section within the upper extremity part.

Discussion Partial or even complete motor recovery after initial paralysis represents an intriguing example of the recovery potential of the brain. The objectives of the present study were to assess neurophysiological recovery processes, and to explore the prognostic value of TMS with respect to recovery of proximal and distal motor functions of the upper and lower extremity. The recovery of fast corticospinal functions was evident for the muscles studied. The amplitude ratios and the amplitudes improved substantially in those patients in whom a MEP response could be elicited at the initial assessment. For the ADM amplitude ratio and the VM MEP amplitude the differences between the two investigations were statistically significant. Moreover, for all the muscles studied, a MEP response could be elicited in more cases on the second than on the first MEP assessment. These findings are in accordance with previous studies6,15. Heald et al.6 studied the MEPs of the pectoralis major, biceps and triceps brachii, and thenar muscles sequentially in 118 first-ever stroke patients during a one-year follow-up. Decreased MEP amplitudes returned to normal, and on some occasions initially absent MEPs reappeared. The treshold to stimulation decreased at the follow-up investigations. Traversa et al.15 used brain mapping by TMS to study functional reorganization of brain motor output longitudinally in 15 subacute stroke patients. The brain motor output area was significantly enlarged on the second versus the first assessment, as well as the MEP amplitudes. The CMCT improvements in our study were also comparable with previous research6. Compared to earlier studies we have assessed neurohysiological recovery in a homogeneous sample of stroke patients with complete paralysis of the affected extremity at onset, whose prognosis for subsequent motor recovery is generally poor2,16. We observed evident neurophysiological and motor recovery in several patients, both for proximal and distal muscles of the upper and lower extremity. A recent systematic review for the early prediction of motor and functional outcome after stroke17 showed obvious evidence for the prognostic value of MEPs. As for the prognostic test properties, the results of this review were as follows. The specificity for predicting motor

recovery of the upper extremity was consistently very high for subgroups of patients with paralysis or severe paresis. The sensitivity, on the other hand, was rather low. The present study yielded some interesting findings within this context. A substantial proportion of the patients had a present response for some of the studied muscles at the first MEP investigation (t1), without the ability to contract those muscles voluntary at that moment. Nevertheless, nearly all muscles that generated motor potentials after cortical stimulation at t1 showed ultimately motor recovery. This was observed both for proximal and distal muscles of the arm and leg. Apparently, the residual fast corticospinal functions as detected by MEPs were insufficient to exert any voluntary movements at t1. The fast corticospinal functions improved during follow-up, and at any moment voluntary movements became possible. The neurophysiological and the clinical data at t2 provide evidence for this course. Several mechanisms may explain the dissociation between clinical and neurophysiological data at t1. First of all, the nonphysiological volley of electromagnetic transcranial stimulation might have evoked potentials in the muscles studied, whereas the physiological voluntary innervation was not possible at that moment. Furthermore, severe apraxia or motor neglect at t1 could have impeded voluntary movements. Although we performed no formal tests for cognitive functions, severe apraxia was observed in some of the patients who had present arm MEPs at t1, but were incapable to perform voluntary arm and hand movements. On the other hand, in some patients no MEP response could be elicited for a given muscle at t1and t2, yet partial or even complete recovery of the related motor functions occurred. This phenomenon was most frequently observed for BB and VM MEPs and recovery of proximal motor functions. Several mechanisms might have accounted for this observation. First of all, long-term corticospinal recovery, occurring after t1 and t2, may explain the absence of early MEP responses in some cases. The recovery profiles of 2 patients in our study underline this explanation. In both patients arm and hand motor recovery occurred after t2. Furthermore, the observed motor recovery in some occasions could have been of non-corticospinal origin, which has particularly been described for the recovery of proximal motor functions18. Several alternative motor pathways have been described, including small, slowly conducting corticospinal neurones19 and indirect corticoreticulospinal pathways. The difference between proximal and distal motor functions within this context may also be explained by the fact that the fast corticospinal system exerts more influence on distal than on proximal muscles20. However, insufficient stimulation in combination with lack of facilitation might also explain the insensitivity. Our study yielded indeed some evidence for this explanation. Some patients could contract the studied muscles at t1 or t2, while they had no MEP response. Regression analysis showed significant relationships between the ADM amplitude ratios and the 26-week hand motor score, and between the BB amplitudes and the 26-week arm motor scores. No relationship existed between the TA and VM MEP parameters and the crural and proximal leg motor scores. This finding confirms the paradigm that motor functions of the upper extremity are more dependent on the integrity of the fast corticospinal functions than the lower extremity. In only few occasions present MEP at t1 was associated with absent motor recovery at follow-up. Absent response at t2, while the first investigation showed a present MEP was also seen. Nonsurvival of ischemic penumbra or subclinical recurrent stroke may have occurred in these cases. For all the muscles studied, a MEP response could be elicited in more cases on the second than on the first MEP assessment. In conclusion, motor recovery manifests neurophysiologically often as the recovery of fast corticospinal functions. In many cases, neurophysiological assessment by MEPs is more sensitive than clinical examination to detect residual corticospinal functions, which forms the basis for the prognostic use of MEPs for motor recovery of the upper and lower extremity in stroke patients. Further research within this context should address the sensitivity of the

MEPs. The sensitivity might be enhanced by optimizing the location of the stimulation (hot spot), or by using an alternative stimulation paradigm (e.g. paired pulse).

Acknowledgments Parts of this research were supported by a grant from Zorg onderzoek Nederland, Medische wetenschappen (014-32-022).

References 1. Bonita R, Beaglehole R. Recovery of motor function after stroke. Stroke 1988;19:1497-1500. 2. Jorgenson H, Nakayama H, Raaschou H, Olsen T. Recovery of walking function in stroke patients: The Copenhagen Stroke Study. Arch Phys Med Rehabil 1995;76:27-32. 3. Twitchell T. The restoration of motor function following hemiplegia in man. Brain 1951;74:443-80. 4. Nudo RJ, Plautz EJ, Frost SB. Role of adaptive plasticity in recovery of function after damage to the motor cortex. Muscle Nerve 2001; 24:1000-1019. 5. Rossini PM, Pauri F. Neuromagnetic methods tracking human brain mechanisms of sensorimotor areas plastic reorganisation. Brain Research Reviews 2000;33:131-154. 6. Heald A, Bates D, Cartlidge NE, French JM, Miller S. Longitudinal study of central motor conduction time following stroke. 2. Central motor conduction measured within 72 h after stroke as a predictor of functional outcome at 12 months. Brain. 1993;116 (6):1371-1385. 7. Hendricks HT, Hageman G, Van Limbeek J. Prediction of recovery from upper extremity paralysis after stroke by measuring evoked potentials. Scand J Rehabil Med. 1997;29 (3):155-159. 8. Escudero JV, Sancho J, Bautista S, Escudero M, Lopez-Trigo J. Prognostic value of motor evoked potential obtained by transcranial magnetic brain stimulation in motor function recovery in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1998;29 (9):1854-1859. 9. Palliyath S. Role of central conduction time and motor evoked response amplitude in predicting stroke outcome. Electromyogr clin Neurophysiol. 2000;40:315-320 10. Rapisarda G, Bastings E, Maertens de Noordhout AM, Pennisi G, Delwaide PJ. Can motor recovery in stroke patients be predicted by early transcranial magnetic stimulation? Stroke 1996: 27 (12):2191-2196. 11. D'Olhaberriague L, Espadaler Gamissans J-M, Marrugat J, Valls A, Oliveras Ley C, Seoane J-L. Transcranial magnetic stimulation as a prognostic tool in stroke. J Neurol Sc 1997;147:73-80. 12. Steube D, Wietholter S, Correll C. Prognostic value of lower limb motor evoked potentials for motor impairment and disability after 8 weeks of 13. Lindenstrom E, Boysen G, Waage Christiansen L, Rogvi Hansen B, Würtzen Nielsen P. Reliability of Scandinavian neurological stroke scale. Cerebrovasc Dis 1991;1:103-107. 14. Fugl-Meyer A, Jaasko L, Leyman I, Olsson S, Steglind S. The post-stroke hemiplegic patient. 1. A method for evaluation of physical performance. Scand J Rehab Med 1975;7:13-31. 15. Traversa R, Cicinelli P, Bassi A, Rossini PM, Benardi G. Mapping of cortical reorganization after stroke. Stroke1997;28:110-117. 16. Hendricks HT, Van Limbeek J, Geurts A, Zwarts MJ. Motor recovery after stroke. A systematic review of the literature. Arch Phys Med Reabil 2002; in press. 17. Hendricks HT, Zwarts MJ, Plat EF, Van Limbeek J.Systematic review for the early prediction of motor and functional outcome after stroke by using motor-evoked potentials. Arch Phys Med Reabil 2002;83(9):1303-8. 18. Turton A, Wroe S, Trepte N, Fraser C, Lemon RN. Contralateral and ipsilateral EMG responses to transcranial magnetic stimulation during recovery of arm and hand function after stroke. Electroencephalogr clin Neurophysiol 1996;101:316-328. 19. Edgley SA, Eyre JA, Lemon RN, Miller S. Comparison of activation of corticospinal neurones and spinal motoneurones by magnetic and electrical stimulation in the monkey. Brain 1997;120:839853. 20. Turton A, Lemon RN. The contribution of fast corticospinal input to the voluntary activation of proximal muscles in normal subjects and in stroke patients. Exp Brain Res 1999;129:559-572.

DE SSEP NA REANIMATIE; PROBLEMEN IN DE PRAKTIJK J.G. van Dijk, Afdeling Neurologie LUMC Leiden J.H.T.M. Koelman, Afdeling Neurologie AMC Amsterdam De SSEP voor het beoordelen van de prognose bij een patiënt in coma na een reanimatie wordt in een verre van ideale situatie gemaakt. Artefacten van omgevingsapparatuur, maar ook spierartefacten kunnen leiden tot niet optimale registraties en de interpretatie van de SSEP sterk bemoeilijken. In deze workshop worden problemen met de interpretatie van de SSEP besproken. De workshop is in hoge mate interactief van opzet.

DE KLINISCHE PRAKTIJK VAN MAGNETOSTIMULATIE G. Wilts, Afdeling Neurologie, Medisch Spectrum Twente G. Hageman, Afdeling Neurologie, Medisch Spectrum Twente

Inleiding Corticale magnetostimulatie is een veilige, niet-invasieve, patiëntvriendelijke techniek waarmee de geleiding langs centrale en perifere motorische banen van het zenuwstelsel kan worden onderzocht. Er kunnen magnetische stimuli worden gegeven ter hoogte van bijvoorbeeld de motorische cortex, de cervicale of de lumbale wervelkolom en de (diep gelegen) perifere zenuwen. In de afgelopen jaren is er zeer veel onderzoek gedaan naar de bruikbaarheid van magnetostimulatie bij diverse neurologische aandoeningen. In deze workshop wordt eerst ingegaan op de praktische uitvoering waarbij o.a. een video wordt getoond. Vervolgens wordt het gebruik van magnetostimulatie besproken bij multiple sclerose, CWKstenose en spinale aandoeningen zoals ALS en spastische spinaalparalyse. Daarna zal nog het gebruik van magnetostimulatie als mogelijke “marker” bij het chronische vermoeidheidssyndroom en chronische toxische encephalopathie (“schildersziekte”) aan bod komen, de prognostische waarde bij een CVA en patiënten in coma. Een en ander wordt geïllustreerd met enkele voorbeelden. Tenslotte wordt nog kort ingegaan op de betekenis van een normale motorische respons bij een conversieve verlamming. Er wordt in deze workshop niet ingegaan op therapeutische mogelijkheden van magnetostimulatie, bijvoorbeeld bij depressies.

Methode De ontlading van een condensatorbank in een stroomspoel leidt tot een in de tijd variërende stroom, waardoor een magnetisch veld met een maximale grootte van ongeveer 2-5 Tesla wordt opgewekt. Door het gebruik van verschillende spoelgrootten en configuraties kan meer of minder selectief worden gestimuleerd. Hoe geringer de afstand tussen de spoel en het gestimuleerde weefsel is, des te sterker wordt de geïnduceerde elektrische stroom. Bij corticale stimulatie wordt een stroom geïnduceerd in de motorische cortex en wel in de gyrus precentralis, waarschijnlijk op de overgang van grijze naar witte stof, die wordt voortgeleid over corticospinale banen. Er wordt juist lateraal van de cortex gestimuleerd, hetgeen registratie van een motorische respons in de armspieren mogelijk maakt en enkele centimeters meer naar frontaal voor een respons in het contralaterale been. Bij cervicale of lumbale stimulatie wordt zo proximaal mogelijk gestimuleerd, binnen enkele centimeters voorbij het foramen intervertebralis van de betreffende wortel. Met oppervlakte-electroden wordt de reactie afgeleid van de m.biceps brachii, de n. abductor digiti minimi, de m.vastus lateralis of medialis en de m.tibialis anterior of extensor digitorum brevis. Er kan een centrale conductietijd worden berekend door de latentietijden verkregen bij cervicale (arm) en lumbale (been) stimulatie af te trekken van de latentietijden bij corticale stimulatie. Met facilitatie (door lichte aanspanning van de geregistreerde spier) kan de amplitude van de motorische respons worden verhoogd en de latentietijd met circa 1,5 ms worden verkort. In Enschede zijn normaalwaarden voor de centrale conductietijd naar de arm 7-8,5 ms en naar het been 11,5-15,5 ms (1). Bij de laatste dient rekening te worden gehouden met de lengte van de patiënt. De methode wordt uitgebreider beschreven in referenties 2-5.

Multiple sclerose

Er is zeer veel literatuur over het gebruik van magnetostimulatie bij MS (6-9), maar er is vaak enige twijfel of magnetostimulatie iets toevoegt aan klinische gegevens. In een onderzoek van 25 patiënten met “definite MS” werd aangetoond dat de centrale conductietijd duidelijk correleerde met pyramidale afwijkingen zoals een voetzoolreflex van Babinski en hyperreflexie, maar ook met subklinische functiestoornissen (6). In een ander onderzoek van 44 MS-patiënten werd de sensitiviteit van magnetostimulatie vergeleken met de VEP. Negen en dertig (88,6%) van de patiënten had een vertraagde centrale conductietijd, terwijl er VEP-afwijkingen werden gevonden bij 74,4% (7). Niet alleen de centrale conductietijd is van belang bij MS, maar ook de amplitude en de variabiliteit van de motorische responses (8). MEP afwijkingen komen het meest voor bij secundair progressieve MS en veel minder bij benigne MS (9).

CWK-stenose In een Nederlands onderzoek van 28 patiënten met een cervicale spondylotische myelopathie werden bij 27 patiënten afwijkingen gevonden in de MEP’s, vooral in de beenspieren (10). Een vertraagde centrale conductietijd naar de m.biceps correleert met een stenose op niveau C4-C5 of hoger. In een onderzoek van 47 patiënten werden MEP-afwijkingen gevonden bij 8 patiënten nog zonder klinische tekenen van een myelopahtie (11).

ALS, andere spinale aandoeningen Bij patiënten met ALS zijn de motorische latentietijden vaak slechts gering vertraagd, maar er is wel een duidelijk verminderde amplitude. Als er overwegend pseudobulbaire verschijnselen bestaan, is de MEP vaak afwezig (12). Magnetostimulatie-bevindingen zijn beschreven bij vele andere spinale aandoeningen zoals syringomyelie (13), spastische spinaalparalyse (14), traumatische dwarslaesie (15,16), Friedreichse ataxie (17) en scoliose chirurgie (18).

Chronische vermoeidheidssyndroom, toxische encephalopathie Vermoeidheid is een subjectief symptoom, voorkomend bij vele aandoeningen zoals multiple sclerose, maar ook bij het chronische vermoeidheidssyndroom. Er zijn pogingen gedaan om met magnetostimulatie meer objectieve gegevens te verzamelen door het herstel van amplitudes van MEP’s te bestuderen na een uitputtende taak (19). Moeheid, geheugen en concentratiestoornissen, depressie en hoofdpijn vormen de symptomen van de chronische toxische encephalopathie. Diagnostische criteria zijn vooral gericht op mate van blootstelling aan oplosmiddelen of bestrijdingsmiddelen en neuropsychologische stoornissen (20). Het is nog onzeker of magnetostimulatie hierbij een diagnostische rol kan hebben.

CVA Er zijn vele factoren die de prognose bepalen van patiënten met een CVA, zoals de leeftijd, het bewustzijn bij binnenkomst, de grootte van het infarct op de CT-scan, een voorkeursstand van de ogen, de Barthel-score, urine incontinentie en een hyperglycaemie. Elders in deze cursus wordt door collega Hendricks aandacht besteed aan de prognostische waarden van magnetostimulatie bij patiënten met een a.cerebri media infarct (21). Het gaat daarbij om het functionele herstel van een paralytische arm. De aan- of afwezigheid van motorische responses en de reactie op facilitatie bij een afwezige respons hebben een goede prognostische waarde, meer dan latenties en amplitudes (22).

Magnetostimulatie kan ook van belang zijn bij patiënten met een locked-in syndroom: een aanwezige MEP voorspelt een goed herstel (23)

Coma In een groot onderzoek van 213 comateuze patiënten, 126 mannen, 87 vrouwen, leeftijd 3-83 jaar, gemiddeld 36 jaar, werd magnetostimulatie verricht 1-3 dagen na ontstaan (24). De oorzaak van het coma was bij 140 patiënten een ernstige contusio cerebri, 25 een hersenbloeding, 14 een SAB, 29 een diffuze hypoxia en 5 een intoxicatie. Alle patiënten werden beademd. De MEP resultaten werden in 4 groepen ingedeeld, groep Ia normale MEP bdz., Ib vertraagde MEP, II eenzijdig geen respons, III beiderzijds geen respons. Er bleek een duidelijke prognostische waarde.

Literatuur 1) G. Hageman, C.J. Eertman-Meyer, J.Tel-Hampsink De klinisch-diagnostische betekenis van magnetostimulatie-onderzoek Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1993;137:2323-2328 2) A.Curra, N.Modugno, M.Inghilleri et al Transcranial magnetic stimulation techniques in clinical investigation Neurology 2002 : 59 :1851-1859 3) M.Weber, A.A. Eisen Magnetic stimulation of the central and peripheral nervous systems Muscle and Nerve 2002; 25:160-175 4) K.R. Mills, S.J.Bonivace, M.Schubert Magnetic brain stimulation with a double coil: the importance of coil orientation Electro encephalography and clinical neurophysiology 1992; 85:17-21 5) D. Claus Central motor conduction: method and normal results. Muscle and Nerve 1990; 13:1125-1132 6) S.M. Jones, L.J. Streletz, V.E. Raab et al. Lower extremity motor evoked potentials in multiple sclerosis. Archives of Neurology 1991; 48:944-948 7) N.Mayer, C.Baumgarner, J.Zeitlhofer, L.Deecke. The sensitivity of transcranial cortical magnetic stimulation in detecting pyramidal tract lesions in clinically definite multiple sclerosis. Neurology 1991; 41:566-569 8) T.C. Britton, B.U. Meyer, R. Benecke.Variability of cortically evoked motor responses in multiple sclerosis. Electro encephalography and clinical Neurophysiology 1991; 81:186-194 9) M. Filippi, A. Campi, S. Mammi et al. Brain magnetic resonance imaging and multimodal evoked potentials in benign and secondary progressive multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58:31-37 10) D.L.J. Tavy, G.L. Wagner, R.W.M. Keunen et al. Transcranial magnetic stimulation in patients with cervical spondylotic myelopathy: clinical and radiological correlations. Muscle and nerve 1994; 17:235241 11) C. Brunhölzl, D. Claus. Central motor conduction time to upper and lower limbs in cervical cord lesions Archives of Neurology 1994; 51:245-249 12) A. Eisen, W. Shytbel, K. Murphy, M. Hoirch. Cortical magnetic stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle and Nerve 1990; 13:146 – 151 13) K. Bötzel, T.N. Witt. Transcranial cortical stimulation in syringomyelia correlation with disability? Muscle and Nerve 1992; 16:537-541 14) J.E. Nielsen, K. Krabbe, P. Jennum et al. Autosomal dominant pure spastic paraplegia: a clinical, paraclinical and genetic study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psyciatry 1998; 64:61-66 15) N.J. Davey, H.C. Smith, E.Wells et al. Responses of thenar muscles to transcranial magnetic stimulation of the motor cortex in patients with incomplete spinal cord injury. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1998; 65:80-87 16) R.A.L. Macdonell, G.A. Donnan. Magnetic cortical stimulation in acute spinal cord injury Neurology 1995; 45:303-306 17) A.Cruz Martines, B. Anciones. Central motor conduction to upper and lower limbs after magnetic stimulation of the brain and peripheral nerve abnormalities in 20 patients with Friedreich’s ataxia Acta Neurologica Scandinavia 1992; 85:323-326 18) H.L. Edmonds, M.P.J. Paloheino, M.H. Backman et al. Transcranial Magnetic Motor evoked potentials for functional monitoring of motor pathways during scoliosis surgery. Spine 1989; 14:683-686

19) J. Liepert, S. Kotterba, M. Tegenthoff, J.L. Malin. Central fatique assessed by transcranial magnetic stimulation. Muscle and Nerve 1996; 19:1429-1434 20) J.A.F. van den Hoek, M.M. Verberk, G. van der Laan, G. Hageman. Chronische encephalopathie door oplosmiddelen; het Solvent Team project. Nederlands Tijdschrift voor geneeskunde 2001; 145: 256-260 21) H.T. Hendricks, G. Hageman, J. van Limbeek. Prediction of recovery from upper extremity paralysis after stroke by measuring evoked potentials. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine 1997; 29:155-159 22) A. Catano, M. Houa, J.M. Varoyer et al. Magnetic transcranial stimulation in non-haemorrhagic sylvian strokes : interest of facilitation for early functional prognosis. Electro encephalography and clinical Neurophysiology 1995; 97:349-354 23) C. Barsetti, J. Mathis, C.W. Hess. Multimodal electrophysiological studies including motor evoked potentials in patients with locked-in syndrome: report of six patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57:1403-1406 24) J. Zentner, V. Rohde. The prognostic value of somatosensory and motor evoked potentials in comatose patients. Neurosurgery 1992; 31:429-434

PIEKEN EN DALEN – HET EP-ONDERZOEK OP KINDERLEEFTIJD J.W. Pasman en Y. Visco-van den Bogaard Afdeling klinische neurofysiologie, UMCN St. Radboud, Nijmegen Voor het toepassen van evoked potentials (EP’s) in de dagelijkse kinderneurologische praktijk is het noodzakelijk dat men inzicht heeft in de ontogenese van de verschillende perifere en centrale afferente baansystemen (auditief, visueel en somatosensibel). Vanuit de ontwikkeling van deze baansystemen (zowel neuroanatomisch als functioneel) kan inzicht verkregen worden in de mechanismen die van belang zijn bij EP-veranderingen tijdens de maturatie. De maturatie verloopt voor de verschillende EP’s (visueel, somatosensibel of auditief) via vaste patronen. Het eindpunt van de maturatie wordt, afhankelijk van het type evoked potential, echter op verschillende leeftijden bereikt. Omdat de maturatie voor de verschillende EP’s grofweg volgens dezelfde patronen verloopt, zal de EP-maturatie aan de hand van de auditieve EP’s worden geïllustreerd. Over het algemeen bestaat er een redelijk tot goede correlatie tussen de functionele ontwikkeling van het auditieve systeem enerzijds en gedragsobservaties, auditieve reflexactiviteit en neurofysiologische waarnemingen anderzijds. De complexe ontogenese van het auditieve systeem wordt weerspiegeld door de belangrijke veranderingen die optreden tijdens de maturatie van de auditieve evoked potentials tussen de 25e week postconceptie en het einde van het tweede levensjaar met betrekking tot de Brainstem Auditory Evoked Potentials (BAEP) en Middle Latency Auditory Evoked Potentials (MLAEP) en tot na het 10e levensjaar met betrekking tot de Long Latency Auditory Evoked Potentials (LLAEP). Zie figuren 1 en 2. De volgende mechanismen spelen bij de maturatie van EP’s een rol: 1] maturatie van de cochlea, 2] toename van de synaptische efficiëntie, 3] groei van dendrieten, 4] axonale myelinisatie en 5] (lichaams)groei. De cochlea begint te functioneren rond de 20e week postconceptie (PC). De perifere componenten van het auditieve systeem zijn min of meer uitgerijpt vlak na de à terme datum (40-52 weken PC). Verder vindt rond de à terme datum een belangrijke ontwikkeling van synapsen plaats, naast een duidelijke groei van dendrieten. Myelinisatie van de hersenen vindt plaats tijdens de tweede groeispurt van de hersenen. Deze groeispurt begint tijdens de tweede helft van de zwangerschap en duurt tot ver in het tweede jaar na de à terme datum. De myelinisatie van de auditieve baansystemen is aan het eind van de zwangerschap bij 95 % van de foetussen voltooid. Gilles (1976 en 1983) toonde aan dat de myelinisatie van het auditieve systeem plaats vindt in een caudorostrale richting. De algemene aspecten van de maturatie van de BAEP hebben betrekking op verlaging van de gehoorsdrempel, afname van latentietijden en toename van amplitudes. Ten aanzien van de gehoorsdrempel is er een duidelijke daling te constateren met het stijgen van de postconceptieleeftijd. Voor de 30e week postconceptie ligt de gehoorsdrempel rond de 50 dB, terwijl na de 38e week postconceptie de gehoorsdrempel rond de 30 dB ligt. In de tussenliggende periode wordt een aanzienlijke spreiding in de individuele gehoordrempels gevonden. De BAEP kan vanaf de 25e week postconceptie geregistreerd worden. Door de lage signaal/ruis verhouding is de herkenbaarheid van de diverse componenten aanvankelijk gering. De herkenbaarheid kan vergroot worden door gebruik te maken van zgn. grand composite group averages (zie figuren l en 2). Deze grand composite group averages geven inzicht in de interindividuele stabiliteit van de diverse BAEP componenten en kunnen dienen als sjabloon bij de beoordeling van individuele curven. Tussen de 25e en 32e week postconceptie nemen de opkomstpercentages van de afzonderlijke BAEP componenten aanzienlijk toe. De opkomstpercentages van de afzonderlijke BAEP componenten zijn daarom van belang bij de beoordeling van BAEP’s op premature leeftijd. De latentietijden van belangrijkste en meest stabiele BAEP componenten tonen een duidelijke afname tijdens de premature periode, waarbij de grootste afname optreedt tussen 25 en 32 weken postconceptie. De interpieklatenties tonen eveneens een afname tijdens de premature periode, echter na de 37e week postconceptie is deze afname van de interpieklatenties nihil. (figuur 3).

Figuur 1 De grand composite group averages van BAEP's op verschillende leeftijdsniveaus tussen de 25e en 52e week postconceptie. De getoonde registraties zijn samengesteld uit meerdere Individuele registraties. Het brede stimulusartefact is het gevolg van de synchronisatie procedure tijdens de summatie van de individuele registraties. N = aantal kinderen, N1 = aantal registraties, i.l. = ipsilaterale afleiding, c.l. = contralaterale afleiding.

Figuur 2 De maturatie van de LLAEP tussen 28 weken postconceptie en het 16e levensjaar

Figuur 3. Gemiddelden en standaarddeviaties voor latentietijden van ipsilaterale BAEP componenten I, II, IIN, III, V, en contralaterale BAEP componenten IIc, IIINc en Vc op verschillende leeftijdsniveaus tussen de 25e en 52e week postconceptie. De amplitudes van de BAEP nemen met het stijgen van de postconceptieleeftijd toe. De belangrijkste toename vindt plaats in de premature periode en deze toename is het meest uitgesproken voor BAEP component V. Een gelijksoortige trend van afnemende latentietijden en toenemende amplitudes zien we bij het jonge kind. Voor de interpretatie van BAEP's vervaardigd bij pasgeborenen en jonge kinderen is het van belang om naast ipsilaterale afleidingen tevens contralaterale afleidingen te betrekken. De identificatie van een aantal BAEP componenten, maar vooral de identificatie van piek V kan hierdoor vergemakkelijkt worden. Daarnaast dient bij een moeilijk te interpreteren BAEP een gehoorsdrempel bepaald te worden en kan de vergelijking met een grand composite group average een waardevol hulpmiddel zijn. Zonodig dient bij verdenking op perifere pathologie een aanvullend KNO-onderzoek plaats te vinden. Vanwege de veranderingen van o.a. latentietijden, amplitudes en morfologie is het voor de dagelijkse EP-praktijk bij kinderen van belang om normaalwaarden per leeftijdscategorieën te hanteren die recht doen aan de snelheid van de maturatie van de EP-componenten in bepaalde perioden plaatsvindt.

Klinische toepassingen EP’s op kinderleeftijd 1. Neonatale pathologie Bij pasgeborenen met een verhoogde kans op het ontwikkelen van een infantiele encefalopathie, is het vervaardigen van EP’s zinvol om geïnformeerd te worden over zowel het perifere als centrale afferente systeem. Bij ± 2,5 % van de kinderen behandeld op de neonatale intensive care worden bij BAEP onderzoek aanwijzingen gevonden voor sensorineurale gehoorsverlies. Daarnaast hebben recente studies een relatie aangetoond tussen een verlengde conductietijd (interpieklatentie) over de hersenstam en het optreden van neurologische afwijkingen op vroegkinderlijke leeftijd, terwijl normale BAEP's een voorspellende waarde hebben m.b.t. een normale neurologische ontwikkeling. Voor de andere EP’s geldt grotendeels hetzelfde. EP’s zouden goed correleren met zowel de korte als lange termijn prognose.

2.

Hydrocefalus Bij meer dan 85 % van de pediatrische patiënten met een hydrocefalus worden EP afwijkingen gevonden. Deze afwijkingen zijn echter niet gecorreleerd aan etiologie, schedelomtrek of hersenstamsymptomatologie. Na het plaatsen van een shunt nemen de absolute latentietijden van de EP’s af. Daarnaast nemen ook de interpieklatentietijden van EP’s af. Bovendien kan ook de morfologie van de EP bij een hydrocefalus veranderen. EP’s kunnen daardoor een zekere rol spelen bij de follow-up van patiëntjes met een (al dan niet gedraineerde) hydrocefalus.

3.

Neurodegeneratieve aandoeningen/leukodystrofieën Er zijn een groot aantal neurodegeneratieve aandoeningen die op kinderleeftijd manifest worden. Bij kinderen met een aspecifieke klinische presentatie in combinatie met afwijkende EP’s is de kans op een neurodegeneratieve aandoening aanzienlijk. Vaak gaat het om afwijkende SEP’s al dan niet in combinatie met BAEP en/of VEP afwijkingen. Verder kunnen serieel vervaardigde EP’s helpen bij het onderscheiden van progressieve ten opzichte van nietprogressieve aandoeningen. Abnormale EP's worden gevonden bij de volgende ziektebeelden: metachromatische leukodystrofie, m. Pelizaeus-Merzbacher, m. Krabbe, adrenoleukodystrofie, M. Canavan en M. Alexander. Het gaat hierbij om afwezige responsen, verlengde latentietijden of verlengde interpieklatentietijden. Dit kan gelden voor zowel de perifere als centrale EPcomponenten. Wel is het centrale deel van de EP’s vaker aangedaan. Bij de ceroid lipofuscinosis kan de diagnose in de vroege symptomatische fase moeilijk zijn. De VEP kan dan een belangrijke diagnostische bijdrage leveren. Bij de kinderen met een late ‘infantile-onset’ ceroid lipofuscinosis kunnen er duidelijk verhoogde VEP-amplitudes worden gevonden. De VEP kan daardoor als specifieke test voor dit ziektebeeld gelden. Bij de volgende aandoeningen worden BAEP afwijkingen, passend bij een gestoorde myelinisatie op hersenstamniveau, beschreven: Leigh's disease, maple syrup urine disease, hyperglycinaemie, pyruvaat decarboxylase deficiëntie, galactosemie en de phenylketonurie. De gevonden afwijkingen zijn niet specifiek voor de genoemde aandoeningen en bestaan uit verlengde absolute latentietijden, verlengde interpieklatentietijden en afwezigheid van een of meer BAEP componenten (vooral componenten III tot en met V).

4.

Hereditaire ataxiën De EP’s kunnen behulpzaam zijn bij het onderscheid tussen acute en progressieve ataxiën. Daarnaast kunnen EP’s een rol spelen bij de differentiatie van de hereditaire ataxiën. De bekende hereditaire ataxiën hebben een min of meer specifiek EP-profiel. Zo hebben b.v. patiëntjes met een Friedreichse ataxie duidelijk afwijkende BAEP’s, verlengde corticale SEP’s vanuit de n. medianus, maar binnen de norm vallende perifere SEP componenten. Verder is de VEP bij deze patiëntjes vertraagd, maar met een normale amplitude. Daarentegen hebben b.v. patiëntjes met een ataxia telangiectasia normale BAEP’s en laaggevolteerde tot afwezige VEP’s. De SEP-afwijkingen zijn vaak minder uitgesproken dan bij de Friedreichse ataxie.

5.

Demyeliniserende aandoeningen SEP’s kunnen van belang zijn bij de differentiaal diagnostiek bij kinderen met sensibele stoornissen. Hierbij kan vooral ook gedacht worden aan de differentiatie tussen organische en niet-organische oorzaken. Bij kinderen met MS worden in vrijwel alle gevallen afwijkende EP’s gevonden.

6.

Neurofibromatose Bij neurofibromatose kan de klinische presentatie sterk variëren. Hierdoor kunnen EP’s een belangrijke rol spelen bij de diagnostiek, vooral omdat reeds bij jonge kinderen de EP’s, met name de BAEP’s en VEP’s, vertraagd kunnen zijn. Het hoge percentage afwijkende EP’s, zelfs bij jonge patiëntjes met neurofibromatose, maakt EP’s geschikt als methode om patiëntjes over langere tijd te vervolgen.

7.

Mentale retardatie

Bij kinderen met een niet-progressieve ontwikkelingsstoornis worden zelden EPafwijkingen gevonden. Indien bij kinderen met een ontwikkelingsstoornis afwijkende EP’s worden gevonden, is er meestal sprake van een degeneratieve aandoening. Bij autistische kinderen worden afwezige BAEP's (passend bij cochleaire pathologie) of licht verlengde I- V intervallen beschreven, daarnaast worden bij kinderen met een minimal brain dysfunction eveneens verlengde I- V intervallen beschreven. Ook bij patiënten met het syndroom van Down worden BAEP afwijkingen gemeld, bestaande uit een verkort I- V interval. In een groep patiënten met mentale retardatie met een onbekende etiologie werd bij 31 % een verlengd I- V interval gevonden. Bij het ontstaan van de beschreven BAEP afwijkingen bij patiënten met een mentale retardatie kan auditieve deprivatie op jonge leeftijd mogelijk een rol spelen. De EP’s kunnen als indicator dienen voor en richting geven aan verdere medisch-diagnostische onderzoeken bij patiënten met mentale retardatie. 8.

Coma Bij comateuze patiëntjes op de neurointensive care, die al dan niet behandeld worden met sedativa/anesthetica, kunnen de EP’s van waarde zijn in de beoordeling van de ernst van het coma en bij het vaststellen van hersendood. Hierbij is de waarde van de SEP groter dan van de BAEP en VEP mede omdat de SEP zowel informatie geeft over de hersenstam als over de (sub)corticale structuren. Enkele studies geven aan dat wellicht de combinatie van BAEP en SEP van prognostische waarde zou kunnen zijn. Het is bij kinderen belangrijker dan bij volwassenen om de EP-onderzoeken te herhalen omdat de EP’s bij kinderen een grotere variabiliteit in de tijd vertonen dan bij volwassenen. Verder is het belangrijk dat al in een vroeg stadium gestart wordt met het seriële EP-onderzoek bij comateuze patiëntjes.

LITERATUUR 1. Chiappa KH (ed). Evoked potentials in clinical medicine. Third edition 1997. New York:

Lippincott-Raven. 2. Dobbing J, Sands J. Quantitative growth and development of human brain. Arch Dis Child 1973;

48: 757-767. 3. Dobbing J. The later growth of the brain and its vulnerability. Pediatrics 1974; 53: 2-7. 4. Gilles FH. Myelination in the neonatal brain. Human pathology 1976; 7: 244-248. 5. Gilles FH, Leviton A and Dooling AC. The developing human braln. Boston: John Wright PSG

lnc, 1983. 6. Halliday AM (ed). Evoked potentials in clinical testing. Second edition 1993. Churchill

Livingstone. 7. Majnemer A, Rosenblatt B, Riley PS. Prognostic significance of multimodality evoked response

testing in high-risk newborns. Pediatr Neurol 1990; 6:367374. 8. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Maassen B, Notermans SLH. Detectability of auditory

evoked responses components in preterm infants. Early Human Development 1991; 26: 129-141. 9. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Stegeman DF, Visco YM. The effect of preterm birth on

brainstem, middle latency and cortical auditory evoked responses (BMC-AERs). Early Human Development 1992; 31: 113-129. 10. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Maassen B, Visco YM. The effect of early and late preterm birth on brainstem, middle latency and cortical auditory evoked responses in children with normal neurodevelopment. Journal of Clinical Neurophysiology 1996; 13: 234-241. 11. Pasman JW, Rotteveel JJ, Maassen B, Visco YM. The maturation of auditory cortical evoked responses between (preterm) birth and 14 years of age. European journal of Paediatric Neurology 1999; 3: 79-82.

PIEKEN EN DALEN – HET EP-ONDERZOEK OP KINDERLEEFTIJD J.W. Pasman en Y. Visco-van den Bogaard Afdeling klinische neurofysiologie, UMCN St. Radboud, Nijmegen Voor het toepassen van evoked potentials (EP’s) in de dagelijkse kinderneurologische praktijk is het noodzakelijk dat men inzicht heeft in de ontogenese van de verschillende perifere en centrale afferente baansystemen (auditief, visueel en somatosensibel). Vanuit de ontwikkeling van deze baansystemen (zowel neuroanatomisch als functioneel) kan inzicht verkregen worden in de mechanismen die van belang zijn bij EP-veranderingen tijdens de maturatie. De maturatie verloopt voor de verschillende EP’s (visueel, somatosensibel of auditief) via vaste patronen. Het eindpunt van de maturatie wordt, afhankelijk van het type evoked potential, echter op verschillende leeftijden bereikt. Omdat de maturatie voor de verschillende EP’s grofweg volgens dezelfde patronen verloopt, zal de EP-maturatie aan de hand van de auditieve EP’s worden geïllustreerd. Over het algemeen bestaat er een redelijk tot goede correlatie tussen de functionele ontwikkeling van het auditieve systeem enerzijds en gedragsobservaties, auditieve reflexactiviteit en neurofysiologische waarnemingen anderzijds. De complexe ontogenese van het auditieve systeem wordt weerspiegeld door de belangrijke veranderingen die optreden tijdens de maturatie van de auditieve evoked potentials tussen de 25e week postconceptie en het einde van het tweede levensjaar met betrekking tot de Brainstem Auditory Evoked Potentials (BAEP) en Middle Latency Auditory Evoked Potentials (MLAEP) en tot na het 10e levensjaar met betrekking tot de Long Latency Auditory Evoked Potentials (LLAEP). Zie figuren 1 en 2. De volgende mechanismen spelen bij de maturatie van EP’s een rol: 1] maturatie van de cochlea, 2] toename van de synaptische efficiëntie, 3] groei van dendrieten, 4] axonale myelinisatie en 5] (lichaams)groei. De cochlea begint te functioneren rond de 20e week postconceptie (PC). De perifere componenten van het auditieve systeem zijn min of meer uitgerijpt vlak na de à terme datum (40-52 weken PC). Verder vindt rond de à terme datum een belangrijke ontwikkeling van synapsen plaats, naast een duidelijke groei van dendrieten. Myelinisatie van de hersenen vindt plaats tijdens de tweede groeispurt van de hersenen. Deze groeispurt begint tijdens de tweede helft van de zwangerschap en duurt tot ver in het tweede jaar na de à terme datum. De myelinisatie van de auditieve baansystemen is aan het eind van de zwangerschap bij 95 % van de foetussen voltooid. Gilles (1976 en 1983) toonde aan dat de myelinisatie van het auditieve systeem plaats vindt in een caudorostrale richting. De algemene aspecten van de maturatie van de BAEP hebben betrekking op verlaging van de gehoorsdrempel, afname van latentietijden en toename van amplitudes. Ten aanzien van de gehoorsdrempel is er een duidelijke daling te constateren met het stijgen van de postconceptieleeftijd. Voor de 30e week postconceptie ligt de gehoorsdrempel rond de 50 dB, terwijl na de 38e week postconceptie de gehoorsdrempel rond de 30 dB ligt. In de tussenliggende periode wordt een aanzienlijke spreiding in de individuele gehoordrempels gevonden. De BAEP kan vanaf de 25e week postconceptie geregistreerd worden. Door de lage signaal/ruis verhouding is de herkenbaarheid van de diverse componenten aanvankelijk gering. De herkenbaarheid kan vergroot worden door gebruik te maken van zgn. grand composite group averages (zie figuren l en 2). Deze grand composite group averages geven inzicht in de interindividuele stabiliteit van de diverse BAEP componenten en kunnen dienen als sjabloon bij de beoordeling van individuele curven. Tussen de 25e en 32e week postconceptie nemen de opkomstpercentages van de afzonderlijke BAEP componenten aanzienlijk toe. De opkomstpercentages van de afzonderlijke BAEP componenten zijn daarom van belang bij de beoordeling van BAEP’s op premature leeftijd. De latentietijden van belangrijkste en meest stabiele BAEP componenten tonen een duidelijke afname tijdens de premature periode, waarbij de grootste afname optreedt tussen 25 en 32 weken postconceptie. De interpieklatenties tonen eveneens een afname tijdens de premature periode, echter na de 37e week postconceptie is deze afname van de interpieklatenties nihil. (figuur 3).

Figuur 1 De grand composite group averages van BAEP's op verschillende leeftijdsniveaus tussen de 25e en 52e week postconceptie. De getoonde registraties zijn samengesteld uit meerdere Individuele registraties. Het brede stimulusartefact is het gevolg van de synchronisatie procedure tijdens de summatie van de individuele registraties. N = aantal kinderen, N1 = aantal registraties, i.l. = ipsilaterale afleiding, c.l. = contralaterale afleiding.

Figuur 2 De maturatie van de LLAEP tussen 28 weken postconceptie en het 16e levensjaar

Figuur 3. Gemiddelden en standaarddeviaties voor latentietijden van ipsilaterale BAEP componenten I, II, IIN, III, V, en contralaterale BAEP componenten IIc, IIINc en Vc op verschillende leeftijdsniveaus tussen de 25e en 52e week postconceptie. De amplitudes van de BAEP nemen met het stijgen van de postconceptieleeftijd toe. De belangrijkste toename vindt plaats in de premature periode en deze toename is het meest uitgesproken voor BAEP component V. Een gelijksoortige trend van afnemende latentietijden en toenemende amplitudes zien we bij het jonge kind. Voor de interpretatie van BAEP's vervaardigd bij pasgeborenen en jonge kinderen is het van belang om naast ipsilaterale afleidingen tevens contralaterale afleidingen te betrekken. De identificatie van een aantal BAEP componenten, maar vooral de identificatie van piek V kan hierdoor vergemakkelijkt worden. Daarnaast dient bij een moeilijk te interpreteren BAEP een gehoorsdrempel bepaald te worden en kan de vergelijking met een grand composite group average een waardevol hulpmiddel zijn. Zonodig dient bij verdenking op perifere pathologie een aanvullend KNO-onderzoek plaats te vinden. Vanwege de veranderingen van o.a. latentietijden, amplitudes en morfologie is het voor de dagelijkse EP-praktijk bij kinderen van belang om normaalwaarden per leeftijdscategorieën te hanteren die recht doen aan de snelheid van de maturatie van de EP-componenten in bepaalde perioden plaatsvindt.

Klinische toepassingen EP’s op kinderleeftijd 2. Neonatale pathologie Bij pasgeborenen met een verhoogde kans op het ontwikkelen van een infantiele encefalopathie, is het vervaardigen van EP’s zinvol om geïnformeerd te worden over zowel het perifere als centrale afferente systeem. Bij ± 2,5 % van de kinderen behandeld op de neonatale intensive care worden bij BAEP onderzoek aanwijzingen gevonden voor sensorineurale gehoorsverlies. Daarnaast hebben recente studies een relatie aangetoond tussen een verlengde conductietijd (interpieklatentie) over de hersenstam en het optreden van neurologische afwijkingen op vroegkinderlijke leeftijd, terwijl normale BAEP's een voorspellende waarde hebben m.b.t. een normale neurologische ontwikkeling. Voor de andere EP’s geldt grotendeels hetzelfde. EP’s zouden goed correleren met zowel de korte als lange termijn prognose.

2.

Hydrocefalus Bij meer dan 85 % van de pediatrische patiënten met een hydrocefalus worden EP afwijkingen gevonden. Deze afwijkingen zijn echter niet gecorreleerd aan etiologie, schedelomtrek of hersenstamsymptomatologie. Na het plaatsen van een shunt nemen de absolute latentietijden van de EP’s af. Daarnaast nemen ook de interpieklatentietijden van EP’s af. Bovendien kan ook de morfologie van de EP bij een hydrocefalus veranderen. EP’s kunnen daardoor een zekere rol spelen bij de follow-up van patiëntjes met een (al dan niet gedraineerde) hydrocefalus.

3.

Neurodegeneratieve aandoeningen/leukodystrofieën Er zijn een groot aantal neurodegeneratieve aandoeningen die op kinderleeftijd manifest worden. Bij kinderen met een aspecifieke klinische presentatie in combinatie met afwijkende EP’s is de kans op een neurodegeneratieve aandoening aanzienlijk. Vaak gaat het om afwijkende SEP’s al dan niet in combinatie met BAEP en/of VEP afwijkingen. Verder kunnen serieel vervaardigde EP’s helpen bij het onderscheiden van progressieve ten opzichte van nietprogressieve aandoeningen. Abnormale EP's worden gevonden bij de volgende ziektebeelden: metachromatische leukodystrofie, m. Pelizaeus-Merzbacher, m. Krabbe, adrenoleukodystrofie, M. Canavan en M. Alexander. Het gaat hierbij om afwezige responsen, verlengde latentietijden of verlengde interpieklatentietijden. Dit kan gelden voor zowel de perifere als centrale EPcomponenten. Wel is het centrale deel van de EP’s vaker aangedaan. Bij de ceroid lipofuscinosis kan de diagnose in de vroege symptomatische fase moeilijk zijn. De VEP kan dan een belangrijke diagnostische bijdrage leveren. Bij de kinderen met een late ‘infantile-onset’ ceroid lipofuscinosis kunnen er duidelijk verhoogde VEP-amplitudes worden gevonden. De VEP kan daardoor als specifieke test voor dit ziektebeeld gelden. Bij de volgende aandoeningen worden BAEP afwijkingen, passend bij een gestoorde myelinisatie op hersenstamniveau, beschreven: Leigh's disease, maple syrup urine disease, hyperglycinaemie, pyruvaat decarboxylase deficiëntie, galactosemie en de phenylketonurie. De gevonden afwijkingen zijn niet specifiek voor de genoemde aandoeningen en bestaan uit verlengde absolute latentietijden, verlengde interpieklatentietijden en afwezigheid van een of meer BAEP componenten (vooral componenten III tot en met V).

4.

Hereditaire ataxiën De EP’s kunnen behulpzaam zijn bij het onderscheid tussen acute en progressieve ataxiën. Daarnaast kunnen EP’s een rol spelen bij de differentiatie van de hereditaire ataxiën. De bekende hereditaire ataxiën hebben een min of meer specifiek EP-profiel. Zo hebben b.v. patiëntjes met een Friedreichse ataxie duidelijk afwijkende BAEP’s, verlengde corticale SEP’s vanuit de n. medianus, maar binnen de norm vallende perifere SEP componenten. Verder is de VEP bij deze patiëntjes vertraagd, maar met een normale amplitude. Daarentegen hebben b.v. patiëntjes met een ataxia telangiectasia normale BAEP’s en laaggevolteerde tot afwezige VEP’s. De SEP-afwijkingen zijn vaak minder uitgesproken dan bij de Friedreichse ataxie.

5.

Demyeliniserende aandoeningen SEP’s kunnen van belang zijn bij de differentiaal diagnostiek bij kinderen met sensibele stoornissen. Hierbij kan vooral ook gedacht worden aan de differentiatie tussen organische en niet-organische oorzaken. Bij kinderen met MS worden in vrijwel alle gevallen afwijkende EP’s gevonden.

6.

Neurofibromatose Bij neurofibromatose kan de klinische presentatie sterk variëren. Hierdoor kunnen EP’s een belangrijke rol spelen bij de diagnostiek, vooral omdat reeds bij jonge kinderen de EP’s, met name de BAEP’s en VEP’s, vertraagd kunnen zijn. Het hoge percentage afwijkende EP’s, zelfs bij jonge patiëntjes met neurofibromatose, maakt EP’s geschikt als methode om patiëntjes over langere tijd te vervolgen.

7.

Mentale retardatie

Bij kinderen met een niet-progressieve ontwikkelingsstoornis worden zelden EPafwijkingen gevonden. Indien bij kinderen met een ontwikkelingsstoornis afwijkende EP’s worden gevonden, is er meestal sprake van een degeneratieve aandoening. Bij autistische kinderen worden afwezige BAEP's (passend bij cochleaire pathologie) of licht verlengde I- V intervallen beschreven, daarnaast worden bij kinderen met een minimal brain dysfunction eveneens verlengde I- V intervallen beschreven. Ook bij patiënten met het syndroom van Down worden BAEP afwijkingen gemeld, bestaande uit een verkort I- V interval. In een groep patiënten met mentale retardatie met een onbekende etiologie werd bij 31 % een verlengd I- V interval gevonden. Bij het ontstaan van de beschreven BAEP afwijkingen bij patiënten met een mentale retardatie kan auditieve deprivatie op jonge leeftijd mogelijk een rol spelen. De EP’s kunnen als indicator dienen voor en richting geven aan verdere medisch-diagnostische onderzoeken bij patiënten met mentale retardatie. 8.

Coma Bij comateuze patiëntjes op de neurointensive care, die al dan niet behandeld worden met sedativa/anesthetica, kunnen de EP’s van waarde zijn in de beoordeling van de ernst van het coma en bij het vaststellen van hersendood. Hierbij is de waarde van de SEP groter dan van de BAEP en VEP mede omdat de SEP zowel informatie geeft over de hersenstam als over de (sub)corticale structuren. Enkele studies geven aan dat wellicht de combinatie van BAEP en SEP van prognostische waarde zou kunnen zijn. Het is bij kinderen belangrijker dan bij volwassenen om de EP-onderzoeken te herhalen omdat de EP’s bij kinderen een grotere variabiliteit in de tijd vertonen dan bij volwassenen. Verder is het belangrijk dat al in een vroeg stadium gestart wordt met het seriële EP-onderzoek bij comateuze patiëntjes.

LITERATUUR 1. Chiappa KH (ed). Evoked potentials in clinical medicine. Third edition 1997. New York: Lippincott-Raven. 2. Dobbing J, Sands J. Quantitative growth and development of human brain. Arch Dis Child 1973; 48: 757-767. 3. Dobbing J. The later growth of the brain and its vulnerability. Pediatrics 1974; 53: 2-7. 4. Gilles FH. Myelination in the neonatal brain. Human pathology 1976; 7: 244-248. 5. Gilles FH, Leviton A and Dooling AC. The developing human braln. Boston: John Wright PSG lnc, 1983. 6. Halliday AM (ed). Evoked potentials in clinical testing. Second edition 1993. Churchill Livingstone. 7. Majnemer A, Rosenblatt B, Riley PS. Prognostic significance of multimodality evoked response testing in high-risk newborns. Pediatr Neurol 1990; 6:367374. 8. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Maassen B, Notermans SLH. Detectability of auditory evoked responses components in preterm infants. Early Human Development 1991; 26: 129-141. 9. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Stegeman DF, Visco YM. The effect of preterm birth on brainstem, middle latency and cortical auditory evoked responses (BMCAERs). Early Human Development 1992; 31: 113-129. 10. Pasman JW, Rotteveel JJ, de Graaf R, Maassen B, Visco YM. The effect of early and late preterm birth on brainstem, middle latency and cortical auditory evoked responses in children with normal neurodevelopment. Journal of Clinical Neurophysiology 1996; 13: 234-241.

11. Pasman JW, Rotteveel JJ, Maassen B, Visco YM. The maturation of auditory cortical evoked responses between (preterm) birth and 14 years of age. European journal of Paediatric Neurology 1999; 3: 79-82.

SPONSORS KNF DAGEN 2003

Allergan GlaxoSmithKline OSG Oxford Instruments Pfizer VIA Sys Healthcare