Diagnostiek en advies inzake erfelijkheid bij erfelijke nierziekte
Elena Levtchenko kinderarts-nefroloog
4 November 2006
Mogelijke situaties
• Voorkomende nierziekte waarbij een deel van patiënten een erfelijke vorm hebben: - nefrotisch syndroom
• Erfelijke (nier)ziekte: -
cystinose
• Syndromale afwijkingen waarbij de nieren zijn (soms) aangetast: - Wolf-Hirschorn syndroom
2
Erfelijke vormen van nefrotisch syndroom
Nefrotisch syndroom
• Eiwit verlies via urine • Laag eiwitgehalte in bloed • Oedemen (vochtophoping) • Komt vaak voor: in Nederland ~ 90 nieuwe patiënten per jaar
4
Nefrotisch syndroom
Erfelijk
Niet erfelijk
5
6
Nierfilter Bloedvat cellen
Basaal membraan
Podocyten
7
Nierfilter
8
Nierfilter
Somlo & Mundel, 2000
Benzing, 2004
9
Nierfilter
10
Nefrotisch syndroom
Congenitaal
Infantiel
<1 maand
1mnd - 1 jaar
> 1 jaar
Erfelijke vormen
Reactie op therapie
11
Erfelijke vormen van nefrotisch syndroom
• •
•
•
Autosomaal recessief Congenitale NS van Finse type (NPHS1- nefrine) Steroïde-resistente NS (NPHS2 - podocine) Autosomaal dominant Steroïde-resistente NS (ACTN4, alfa-actinine 4 ) Op basis van WT-1 gen mutaties Op basis van CD2AP gen mutaties Geassocieerd met syndromen: Denys-Drash syndroom Frasier syndroom Pierson syndroom ... Geassocieerd met mitochondriële ziekte Associatie met doofheid of diabetes, maar proteïnurie kan een eerste teken zijn 12
Waneer vermoeden van de erfelijke vorm van nefrotisch syndroom?
• Op kinderleeftijd <10% hebben een erfelijke vorm • Klinisch beeld:
•
- jongere leeftijd bij begin van de ziekte - geen reactie op de behandeling met steroïden - onderzoek nierweefsel (nierbioptie) - andere ziekte verschijnselen Positieve familie anamnese
13
Congenitaal nefrotisch syndroom van Finse type
Autosomaal recessief: mutatie in nefrine (chromosoom 19) Incidentie: in Finland 1:8200 pasgeborene
14
Congenitaal nefrotisch syndroom van Finse type •Nefrotisch syndroom vaak reeds in utero •Zeer hoog eiwitgehalte in urine •Prematuriteit (te vroeg geboren) •Oedemen •Slechte groei •Vatbaarheid voor infecties •Snelle achteruitgang van nierfunctie •Geen reactie op behandeling •Niertransplantatie - de enige levensreddende behandeling •Recidief na de niertransplantatie : 25% 15
Erfelijkheidadvies bij Finse type nefrotisch syndroom
• Bevestigen diagnose: analyse van nefrine gen (NPHS1): -
consequenties voor behandeling (alleen ondersteunend)
• Genotype-fenotype correlatie: -
soort van genetische afwijking kan klinisch beloop bepalen
• Dragerschap onderzoek van de ouders • Prenatale diagnostiek bij kinderwens 16
Denys-Drash syndroom
17
Denys-Drash syndroom (DDS)
• Aangeboren of vroeg begonnen nefrotisch syndroom (diffuse mesangiale sclerose) • Snelle achteruitgang van de nierfunctie • Genitaal afwijkingen bij jongens • Hoge kans op niertumor (Wilms tumor) en gonadoblastoma
18
Frasier syndroom (FS)
• XY Man → Vrouw • Hoge kans op gonadoblastoma • Begin nefrotisch syndroom vanaf 2-5 jaar • Achteruitgang van de nierfunctie • Nierweefsel onderzoek: focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
19
Erfelijkheidadvies bij Denys-Drash en Frasier syndroom
• Beide worden veroorzaakt door een mutatie van WT1 gen (meestal verschillende soorten mutatie)
• Autosomaal dominant • Consequenties voor de behandeling: -
geslachtsbepaling verwijderen van nieren en gonaden om tumoren te voorkomen alleen ondersteunende behandeling
20
Nefrotisch syndroom
Kinder(nefroloog) ⇔ Klinisch geneticus Stellen/bevestigen van de diagnose (Soms) bepalen van prognose Consequenties voor de behandeling Genetische counseling van gezin Prenatale diagnostiek 21
De procedure
• • • • • • • • • •
Aanmelding Het intake gesprek: klinisch geneticus of genetisch consulent Familiegegevens Opvragen medische gegevens Aanvullend medisch onderzoek DNA onderzoek Eindgesprek Schriftelijke samenvatting (Maatschappelijk werk) Duur: tot 6 maanden
22
Erfelijke stofwisselingsziekte: cystinose
Cystinose: autosomaal recessieve ziekte (CTNS gen, 17p13) • Nierziekte
• Oogschade
• Endocrine schade
9Fanconi syndroom: 1 jaar
9Fotofobie
9Hypothyroidie
9Nierfalen: 1e decade
9Retinopathie
9Diabetes mellitus 9Hypogonadisme
PT • Neurologische
en
spierschade 9Encephalopathie 9Stroke-achtige episodes Polyurie, aminoacidurie, glucosurie, phosphaturie, Na+, K+ , Ca 2+, HCO3- verlies,
9Spierzwakte 9Slikstoornissen
verlies van lage moleculaire eiwitten en albumine 24
celkern
cystine
H+ cysteine
cystinosine
H+ cystine
lysosoom
eiwit afbrak
cytoplasma
25
Diagnose, behandeling
• Meten van verhoogde cystine gehalte in een soort van witte bloedcellen (granulocyten)
• Behandeling: cysteamine (zo vroeg mogelijkheid)
26
Behandeling met cysteamine
cystinosine cytoplasma cytoplasm
cystine NH2
cysteamine
cysteine – cysteamine
cysteine
COOH
lysosome NH2
CH lysosoom
SH
CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH
CH2
HS
S
+
S CH2
NH2
NH2
CH NH2
COOH
COOH
cystine
+
COOH
S S
lysine transporter
CH2 CH2 NH2
cysteine transporter
27
Klinisch geneticus nodig?
• Bevestigen van de diagnose: -
in zeldzame gevallen foute diagnose mogelijk
• Genetische counseling van gezin •
Prenatale diagnostiek
Kinder(nefroloog) ⇒ Klinisch geneticus 28
Chromosomale afwijking: Wolf-Hirschhorn syndroom
Wolf-Hirschhorn syndroom (WHS)
• (micro)deletie van chromosoom 4 • ernstig geestelijk handicap • slechte groei • slappe spierspanning • epilepsie • gehoorstoornissen • vatbaarheid voor infecties • oogproblemen • hartproblemen • nierproblemen (< 30%?) 30
Screening naar nierproblematiek bij WHS
Klinisch geneticus ⇒ Kinder(nefroloog) (nier problemen kunnen prognose bepalen)
Echo nieren
CT scan
Mictiecystogram 31
Concluderend
• Bij (vermoeden) erfelijke nierziekte is een consult
van
klinisch geneticus noodzakelijk: - bevestigen diagnose - consequenties voor de behandeling, prognose - counseling van het gezin, prenatale diagnostiek
• Erfelijke diagnostiek en advies: interactie tussen (kinder)nefroloog, klinisch geneticus en andere specialisten
• Toekomst: groeiende kennis van artsen en patiënten, uitgebreide mogelijkheden van DNA diagnostiek en behandelingsmethoden 32
VRAGEN?
Waneer erfelijkheidsonderzoek?
• U zelf of uw kind hebt een ziekte en uw arts vermoed dat deze erfelijk is
• Uw kind heeft een bekende erfelijke ziekte en er is een verdenking op een nieraandoening
• In uw familie er is een erfelijke ziekte ontdekt en u wilt weten of dit iets betekent voor u en/of uw kinderen
• U hebt vragen over de oorzaak en de erfelijkheid van de aandoening van uw kind
• U en uw partner hebben bloedverwantschap en er is een kinderwens 34
De procedure
• • • • • • • • • • •
Aanmelding: Het intake gesprek: klinisch geneticus of genetisch consulent Familiegegevens Opvragen medische gegevens Aanvullend medisch onderzoek Stamboomonderzoek DNA onderzoek, literatuuronderzoek, teambespreking Eindgesprek Schriftelijke samenvatting Maatschappelijk werk Duur: tot 6 maanden
35
