VLIV DIALYZAČNÍ LÉČBY NA SÉROVÉ HODNOTY MATRIX-METALOPROTEINÁZ PŘED A PO TRANSPLANTACI LEDVINY

Původní práce

VLIV DIALYZAČNÍ LÉČBY NA SÉROVÉ HODNOTY MATRIX-METALOPROTEINÁZ PŘED A PO TRANSPLANTACI LEDVINY THE EFFECT OF DIALYSIS ON PRE- AND POST-TRANSPLANT SERUM MATRIX-METALLOPROTEINASE LEVELS OLGA MAREČKOVÁ1, VLADIMÍR TEPLAN1, JAN PIŤHA1, MARTA KALOUSOVÁ2, TOMÁŠ ZÍMA2, JELENA SKIBOVÁ1, ONDŘEJ VIKLICKݹ 1

Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Ústav klinické chemie a laboratorní diagnostiky, 1. LF UK, Praha

2

ABSTRAKT

Úvod: Matrix-metaloproteinázy (MMP) hrají významnou roli u kardiovaskulárních (KV) onemocnìní. Zmìny sérových hladin MMP jsou popisovány i u nemocných dialyzovaných a po transplantaci ledviny. Nejèastìji se jedná o matrixmetaloproteinázy 2 a 9 (MMP-2 a MMP-9) a matrix-metaloproteinázu PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A, tìhotenský plazmatický protein-A). Cílem této práce je urèit, zda zmìny sérových hodnot MMPs, prokázané u nemocných pøed transplantací ledviny (TL) a jeden rok po TL, jsou ovlivnìny typem dialyzaèní léèby a její délkou. Metody: Sérové MMP-2, MMP-9, PAPP-A byly stanoveny pøed TL a za 12 mìsícù po TL u 239 nemocných, 172 mužù, 67 žen, vìk 53 (22–80) rokù. Kontrolní skupinu tvoøilo 22 zdravých osob, 10 mužù, 12 žen, vìk 51,0 (22–76) rokù. Sérové MMP byly stanoveny ELISA testem. Subklinickou aterosklerózu jsme definovali jako Belcaro skóre mìøené ultrasonograficky na karotidách. Glomerulární filtrace GFR ml/min/1,73 m2 byla mìøena jako clearance kreatininu a MDRD. Výsledky: Hladiny PAPP-A v séru byly pøed TL, tedy v èase 0, zvýšené proti kontrolám (p < 0,001). Vliv typu dialýzy se projevil pøedevším pøed TL, kdy u skupiny CAPD nemocných jsou pøi pøíchodu k TL vyšší hladiny MMP-2 ve srovnání s nemocnými léèenými HD (332,7 ± 108 proti 234 ± 49,2 ng/ml, p < 0,05). Hladiny PAPP-A jsou u CAPD nemocných naopak nižší než u HD nemocných (13,2 ± 4,9 proti 21,4 ± 10,3, p < 0,001). Doba dialýzy má významnou pozitivní korelaci s hladinami PAPP-A, zjištìnými pøed TL (r = 0,310, p < 0,01). Sérové hladiny MMP-9 byly pøed TL srovnatelné s kontrolami, 1 rok po TL byly proti kontrolám významnì zvýšené (p < 0,001). Zvýšené hodnoty MMP-9 jeden rok po TL významnì pozitivnì korelovaly s funkcí štìpu, stanovenou jako MDRD (r = 0,3102, p < 0,01). Závìr: Vliv typu dialýzy se projevil pøedevším pøed TL, kdy u CAPD nemocných byly vyšší hladiny MMP-2 ve srovnání s nemocnými léèenými HD. Hladiny PAPP-A byly u CAPD naopak nižší než u HD. Doba dialýzy významnì pozitivnì korelovala s hladinami PAPP-A pøed TL. Novým zjištìním je významná pozitivní korelace zvýšených hodnot MMP-9 jeden rok po TL s renální funkcí stanovenou jako MDRD. Klíèová slova: transplantace ledviny, kardiovaskulární riziko, matrix metaloproteinázy. dialyzaèní léèba pøed transplantací

ABSTRACT

Introduction: Matrix-metalloproteinases (MMPs) play an important role in cardiovascular (CV) disease. Changes in the serum levels of MMPs have been reported in both dialysis patients and renal transplant recipients, most often in matrix-metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9, respectively), and pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A). The aim of our study was to determine whether the changes in serum MMP levels, as documented in patients scheduled for renal transplantation (RTx) and at one year post-RTx, are affected by the type of dialysis treatment and its duration. Methods: The serum levels of MMP-2, MMP-9, PAPP-A were determined prior to RTx and at 12 months post RTx in 239 patients [172 men, 67 women, age 53 (22–80) years]. A control group was made up by 22 healthy individuals [10 men, 12 women, age 51 (22–76) years]. Serum MMP levels were determined using ELISA. Our definition of subclinical atherosclerosis used the Belcaro score as measured by carotid ultrasound. Glomerular filtration rate (GFR; ml/min/1,73 m2) was measured as creatinine clearance and MDRD.

54

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce Results: Serum PAPP-A levels prior to RTx (time 0) were increased as compared with controls (p < 0.001). An effect of the type of dialysis was most pronounced particularly prior to RTx, with CAPD patients showing higher MMP-2 compared with HD-treated patients (332.7 ± 108 vs 234 ± 49.2 ng/ml; p < 0.05). By contrast, PAPP-A levels in CAPD patients were lower than in HD-treated patients (13.2 ± 4.9 vs. 21.4 ± 10.3; p < 0.001). Dialysis duration shows a significant correlation with pre-RTx PAPP-A levels (r = 0.310; p < 0.01). Pre-RTx serum levels of MMP-9 were comparable with those of controls, to be significantly increased at one year post-RTx (p < 0.001). The increased levels of MMP-9 at one-year post-RTx correlated significantly with graft function determined as MDRD (r = 0.3102; p < 0.01). Conclusion: An effect of the type of dialysis was particularly most pronounced before Rtx, with CAPD -treated patients found to have higher MMP-2 levels compared with HD-treated patients. By contrast, PAPP-A levels in CAPD patients were lower compared with HD-treated patients. Dialysis duration correlated with pre-RTx PAPP-A levels. A new finding is the correlation of increased MMP-9 levels at one year post-RTx with renal function determined as MDRD. Keys words: renal transplantation, cardiovascular risk, matrix metalloproteinases, pre-transplant dialysis treatment

ÚVOD

METODY

Matrix-metaloproteinázy (MMP) hrají významnou roli u kardiovaskulárních (KV) onemocnìní. Nejèastìji se jedná o matrix-metaloproteinázy 2 a 9 (MMP-2 a MMP-9) a matrix-metaloproteinázu PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A, tìhotenský plazmatický protein-A). Sami jsme použili v naší døívìjší práci hladiny tìchto sérových MMP jako markery KV rizika u nemocných po transplantaci ledviny (Mareèková et al., 2011). Období po TL mùže být ovlivnìno dle literárních údajù délkou a typem dialýzy pøed TL. Je popsán rozdílný vliv dialyzaèní metody na rozvoj funkce štìpu a pøežívání štìpu i jedince (Van Biesen et al., 2000; Goldfarb-Rumyantzev et al., 2005; Lecián et al., 2008). Cílem pøedkládané práce je urèit, zda zmìny sérových hodnot MMP, prokázané u nemocných pøed a jeden rok po TL, mohou být ovlivnìny typem a délkou dialyzaèní léèby pøed TL.

Soubory nemocných a kontrol: U souboru 239 nemocných pøicházejících k TL byly stanoveny sérové hodnoty PAPP-A, MMP2 a MMP9 v èase 0 (pøi pøíchodu k TL) a 12 mìsícù po TL. Soubor byl rozdìlen na 2 skupiny podle typu dialyzaèní léèby pøed TL: 1. Hemodialýza (HD), 2. Peritoneální dialýza (CAPD). Charakteristika obou skupin je v tab. 1. Nemocní byli v dobì studie ve stabilizovaném klinickém stavu. Základním onemocnìním byla: chronická glomerulonefritida 102×, chronická tubulointersticiální nefritida 71×, polycystické ledviny 32×, hypertenzní nefropatie 8×, diabetická nefropatie 17×, tumory 6×, jiné diagnózy 3×. Arteriální hypertenzi mìlo 90 % nemocných a byli léèeni kombinacemi antihypertenzních lékù. Imunosupresivní léèba po TL sestávala z cyklosporinu A, takrolimu,

Tab. 1: Charakteristika souboru nemocných léèených pøed TL buï HD, nebo CAPD. Uvádìné hodnoty jsou vyjádøeny jako prùmìr ± SD nebo jako %. Zkratky: BMI – Body Mass Index. Je uvedena statistická významnost rozdílù mezi skupinami.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

55

Původní práce Tab. 2: MMP pøi pøíchodu k TL. Je uvedena hodnota 3 sledovaných matrix-metaloproteináz (MMP) – PAPP-A, MMP-9 a MMP-2 jednak u všech nemocných pøicházejících k TL (èas 0), jednak rozdìlenì u HD a CAPD. Je uvedena statistická významnost rozdílù mezi HD a CAPD.

mykofenolát mofetilu a prednisonu. Kombinaci mykofenolát mofetil s takrolimem mìlo 65 % nemocných. Kontrolní skupinu tvoøilo 21 zdravých osob, 10 mužù, 11 žen, vìk 51,0 (22–76) rokù. Pro úplnost byla urèována 1 rok po TL glomerulární filtrace GFR ml/min/1,73 m2 jako clearance kreatininu a MDRD. Dále jsme hodnotili sonograficky na karotidách u všech nemocných po TL subklinickou aterosklerózu – viz laboratorní metody. V dobì studie nebraly vyšetøované osoby žádné speciální potravové doplòky. Studie byla schválena etickou komisí IKEM. Všechny sledované osoby vyjádøily informovaný souhlas se zaøazením do studie.

byla definována semikvantitativní klasifikací – Belcaro score (Belcaro et al., 1996). Tato klasifikace hodnotí stupeò preklinické aterosklerózy podle následujících sonografických nálezù: Stupeò 1 – normální nález, jsou patrné 3 jasnì oddìlené vrstvy /intima-medie, adventicie a periadventicie. Stupeò 2 – granulace intimy-medie nebo ztluštìní vrstvy intimy-medie nad 1 mm. Stupeò 3 – hemodynamicky nevýznamný plát. Tlouštka intimy-medie více než 2 mm. Stupeò 4 – stenotický plát více než 50% prùsvitu arterie. Pokroèilá ateroskleróza je definována jako Belcaro score více než 2. Statistické zpracování

Materiál Pro analýzu bylo použito krevní sérum. Krevní vzorky byly odebrány z periferní žíly, ráno, nalaèno, potom centrifugovány a získané sérum skladováno pøi -80 °C. Analýzy byly provedeny do 6 mìsícù po odbìru. Vzorky byly pro analýzu rozmrazovány vždy jen jednou.

Výsledky jsou vyjádøeny jako prùmìr ± SD a v pøípadì velké interindividualní variability jako median. Analysis of variance, Mann-Whitney test a t-test byly použity pro hodnocení rozdílù mezi skupinami. Korelace mezi jednotlivými parametry byla ovìøována pomocí korelaèního koeficientu dle Pearsona a Spearmana. Výsledky jsou považovány za statisticky významné pro p < 0,05.

Laboratorní metody Stanovení PAPP-A, MMP-2 a MMP-9 v séru bylo provádìno pomocí ELISA kitù. Výsledky jsou vyjádøeny v nanogramech na mililitr (ng/ml). Funkce ledvin byla urèována jako clearance kreatininu a jako MDRD. Bìžné biochemické parametry byly stanoveny standardními metodami klinické biochemie doporuèenými International Federation of Clinical Chemistry, s použitím autoanalyzátorù. Ultrasonografické vyšetøení Sonografické vyšetøení bylo provádìno na karotických a femorálních arteriích pøístrojem Toshiba APLIO 50 XV (Tochini, Japan) 7,5–10 MHz lineární sondou 3–70 dní po TL. Pøítomnost preklinické aterosklerózy

56

VÝSLEDKY Skupina nemocných léèených pøed pøíchodem k TL hemodialýzou (HD) byla poèetnìjší. Nemocní léèení pøed TL peritoneální dialýzou (CAPD) mìli vyšší hladinu cholesterolu celkového a LDL cholesterolu, byli dialyzováni kratší dobu a mìli nižší hladinu albuminu v séru. V ostatních parametrech nebyly mezi obìma skupinami rozdíly (tab. 1). Hodnoty sérového kreatininu byly u HD 624 ± 190, u CAPD 686 ± 238. Sérové hodnoty MMPs pøi pøíchodu k TL jsou v tab. 2. Hodnoty PAPP-A byly u obou skupin významnì zvýšené proti kontrolám, u skupiny léèené peritoneální dialýzou byl vzestup nižší. Rozdíl mezi skupinou léèenou HD nebo CAPD byl statisticky významný. Dalším rozdílem

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce

Obr. 1: Pozitivní korelace mezi sérovou hladinou matrix-metaloproteinázy PAPP-A v dobì pøíchodu k TL (èas 0) a dobou dialýzy. Korelace je statisticky významná (p < 0,01).

Obr. 3: Sérové koncentrace MMP-2 pøed TL (èas 0) a jeden rok po TL. Statistická významnost proti kontrolám (K) *** p < 0,001, * p < 0,05. Statistická významnost rozdílu mezi HD a CAPD + p < 0,05.

Obr. 5: Pozitivní korelace sérové koncentrace MMP-9 jeden rok po TL s funkcí štìpu urèovanou jako MDRD. Korelace je statisticky významná, r = 0,3102, p < 0,01.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Obr. 2: Sérové hladiny PAPP-A u kontrol a u nemocných pøicházejících k TL (èas 0) a jeden rok po TL. Výsledky jsou uvedeny zvlášś pro HD a CAPD. Statistická významnost proti kontrolám (K) ** p < 0,01. Statistická významnost rozdílu mezi HD a CAPD +++ p < 0,001.

Obr. 4: Sérové koncentrace MMP-9 pøed TL (èas 0) a jeden rok po TL. Statistická významnost proti kontrolám (K) *** p < 0,001.

byly hodnoty MMP-2, které byly u CAPD nižší. Hladiny MMP-9 byly u obou skupin srovnatelné. Položili jsme si otázku, zda rozdílné hodnoty PAPP-A nejsou èásteènì ovlivnìny délkou dialýzy, která byla u skupiny CAPD kratší. Provedli jsme korelaci doby dialýzy s hodnotami PAPP-A a zjistili jsme významnou korelaci (r´= 0,310, p < 0,01), viz obr. 1. Po TL s rozvíjející se funkcí štìpu hladiny PAPP-A klesaly, po 12 mìsících byly srovnatelné s kontrolami (obr. 2). Hladiny MMP-2 v séru (obr. 3) byly pøi pøíchodu k TL v èase 0 u CAPD vyšší než u HD. V dalším prùbìhu po TL klesaly u HD i CAPD a 12 mìsícù po TL byly obì skupiny srovnatelné. Hladina MMP-9 v séru byla u HD i CAPD v èase 0 srovnatelná a významnì se nelišila se od zdravých kontrol (obr. 4). 1 rok po TL byly hladiny MMP-9 významnì zvýšeny proti zdravým kontrolám (p < 0,001), vzestup byl stejný u HD i CAPD.

57

Původní práce Rozdíl mezi HD a CAPD byl u nemocných 1 rok po TL v hodnotách sérového kreatininu, který byl nižší u CAPD (142 ± 47), než u HD (156 ± 52). Tomu odpovídala i lepší funkce ledvin stanovená jako clearance kreatininu (CAPD 1,20 ± 0,3, HD 0,98 ± 0,3), i jako MDRD (CAPD 0,89 ± 0,28, HD 0,78 ± 0,27). Rozdíly nebyly sice statisticky významné, ale pøi malém poètu nemocných v této skupinì jsme to ani neoèekávali. Skupinu již rozšiøujeme a výsledky budeme znovu hodnotit. Hlavním dùvodem, proè je uvádíme již nyní, je dùležité zjištìní, že mezi hladinami MMP-9 a renální funkcí stanovenou jako MDRD (obr. 5) je statisticky významná pozitivní korelace (r = 0,3102, p < 0,01).

DISKUZE Matrix metaloproteinázy (MMP) v tkáních tvoøí skupinu homologních proteináz, které hrají významnou úlohu v obratu proteinù extracelulární matrix (ECM). Tvorba a odbourávání ECM, vedoucí k její remodelaci, je fyziologickým rysem rùstu a vývoje. Øada nemocí souvisí s dysbalancí syntézy a odbourávání ECM. V posledních letech je pozornost zamìøena pøedevším na roli systémù úèastnících se degradace (Rodrigo et al., 2000; Lenz et al., 2000). Nadmìrná nebo nepøimìøená exprese MMP pøispívá k patogenezi takových procesù, jako je kardiovaskulární onemocnìní, revmatoidní artritida nebo progrese nádorù. V renální patologii pøispívají k intersticiální fibróze a abnormálnímu obratu glomerulární matrix. Významnou roli hrají i MMP v cirkulaci. V souvislosti s KV poškozením jsou nejvíce studovány MMP-2 a MMP9. Sérová MMP-2 je zvýšená u nemocných s esenciální arteriální hypertenzí, kde nejvyšší hodnoty jsou pøi souèasné hypertenzní nefropatii s renální insuficiencí (Friese et al., 2009). U hemodialyzovaných nemocných byla popsána korelace sérové MMP-2 s nálezem aterosklerózy na karotidách (Pawlak et al., 2007). MMP-9 je zvýšená u akutního koronárního syndromu a její plazmatické koncentrace byly popsány jako prognostický ukazatel KV mortality u tìchto nemocných (Blankenberg et al., 2009). Sami jsme použili MMP-2 a MMP-9 jako ukazatele KV rizika u nemocných po TL (Mareèková et al., 2011). Období po TL mùže být ovlivnìno dle literárních údajù délkou a typem dialýzy pøed TL. Je popsán pøíznivý vliv CAPD na èasný rozvoj funkce štìpu ve srovnání s HD (Van Biesen et al., 2000). Typ dialyzaèní léèby pøed TL ovlivòuje dle nìkterých autorù pøežívání štìpu i pøíjemce (Goldfarb-Rumyantzev et al., 2005). U nemocných léèených pøed TL CAPD je popsána lepší renální funkce 1 rok po TL ve srovnání s nemocnými léèenými HD (Lecián et al., 2008). Cílem této práce bylo zjistit vliv délky a typu dialýzy na MMP zjištìné pøed TL a 1 rok po Tl. Sledovali jsme tøi MMP: MMP-2, MMP-9 a metaloproteinázu PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A, tìhotenský plazmatický protein-A). MMP-2 a MMP-9 jsou gelatinázy, které mají odlišnou substrátovou specifitu. MMP-2 rozkládá fibronectin

58

a laminin a má signifikantnì nižší afinitu ke kolagenu typu IV a V než MMP-9 (Lenz et al., 2000). Metaloproteináza PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A, tìhotenský plazmatický protein-A) je vysokomolekulární protein, který hraje roli pøedevším v reprodukèních pochodech. Novìjší nálezy ukazují však i na jeho význam v patogenezi aterosklerózy. PAPP-A byl prokázán v erodovaných aterosklerotických plátech a má souvislost s echogenitou aterosklerotických plakù u symptomatických hyperlipidemických nemocných. Sérové hodnoty PAPP-A pøed TL jsou považovány za ukazatel rizika KV komplikací po TL a také chronického poškození štìpu (Lauzurica et al., 2005). Po TL se PAPP-A snižuje, ale jeho hodnoty jsou vyšší než u netransplantovaných pacientù s chronickým onemocnìním ledvin a odpovídající glomerulární filtrací (Kalousová et al., 2007). V naší studii jsme prokázali zvýšené hodnoty PAPP-A u nemocných pøicházejících k TL, hodnoty se lišily podle typu dialýzy, u CAPD byly statisticky významnì nižší než u HD. Ve skupinì CAPD je kratší doba dialyzaèní léèby než u HD. Proto jsme zjišśovali vliv délky dialýzy na PAPP-A a prokázali jsme statisticky významnou pøímou korelaci. Po TL pøi rozvoji funkce štìpu sérové hladiny PAPP-A klesaly, 12 mìsícù po TL byly srovnatelné s kontrolami. Z našich výsledkù tedy vyplývá, že pro prognózu KV rizika po TL budou nejdùležitìjší hodnoty PAPP-A pøed TL. Další MMP, jejíž hodnota je ovlivnìna typem dialýzy, je MMP-2. U nemocných léèených CAPD jsme nalezli vyšší hodnotu MMP-2 pøed TL než u skupiny HD nemocných. To by mohlo být v souladu s prací japonských autorù, kteøí prokázali akumulaci MMP-2 v peritoneální membránì a považují MMP-2 za ukazatel poškození peritonea (Hirahara et al., 2007). Po TL hladiny MMP-2 klesaly a 1 rok po TL nebyl rozdíl mezi skupinou léèenou pøed TL HD a CAPD. Jiný prùbìh byl u MMP-9. Hodnoty pøed TL byly srovnatelné s kontrolami, hodnoty 1 rok po TL byly významnì zvýšené. Rozdíl mezi skupinami léèenými pøed TL HD nebo CAPD jsme nezjistili. Kladli jsme si otázku, co je tedy pøíèinou tohoto zvýšení. V literatuøe je známo hodnì o MMP v tkáni ledvin pøi chronických onemocnìních ledvin (Lenz et al., 2000) i pøi rejekci v TL. MMP-2 hraje významnou úlohu pøi humorální rejekci, kdy je akumulována v podocytech a vyluèována do moèe (Wong et al., 2010). MMP-2 i MMP-9 se úèastní spolu s dalšími faktory pøi akutní rejekci v TL (Rodder et al., 2010). Sérové hladiny MMP pøi rejekci jsou sledovány jen ojedinìle a výsledky nejsou pøesvìdèivé. Zvýšené hodnoty MMP-2 byly popsány u „chronické nefropatie štìpu“, ne však u akutní rejekce (Rodrigo et al., 2000). Jiní autoøi prokázali jen mírné statisticky nevýznamné zvýšení MMP-2 a MMP-9 v séru u akutní celulární rejekce diagnostikované histologicky (Rodder et al., 2010). Zdá se tedy, že rejekèní zmìny v TL nebudou asi pøièinou vzestupu MMP-9 v séru u našich nemocných jeden rok po TL.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce Další možnou pøíèinou vzestupu MMP-9 v séru je progrese aterosklerózy. K progresi aterosklerózy v prvním roce po TL mohou pøispívat klasické metabolické faktory – obezita, hypertenze, hyperglykémie, hyperlipémie a diabetes 2. typu. Pøi diabetu 2. typu se hromadí v tkáních a pøedevším ve stìnách cév toxické produkty pokroèilé glykace AGEs (Nakamura et al., 2007; Nozynski et al., 2009). Hromadìní AGEs je považováno za hlavní rizikový faktor KV komplikací u nemocných po TL i bez pøítomnosti diabetu (Hartog et al., 2006; Kalea et al., 2009). Na skuteènost, že AGEs zùstávají zvýšené i po TL, poukazovala i naše starší práce, která prokázala, že AGEs po TL nikdy neklesaly až na hodnoty prokazované pøi srovnatelné renální funkci pøed TL (Mareèková et al., 2006). Souvislost zvýšených MMP-9 v séru s cévním poškozením prokázala i korelace s preklinickou aterosklerózou urèovanou jako Belcaro skóre (Mareèková et al., 2011). Zcela novým a významným nálezem je naše souèasné zjištìní, že zvýšené MMP-9 v séru jeden rok po TL pozitivnì korelují s funkcí štìpu stanovenou jako MDRD. Nabízí se hypotéza, že MMP-9 se podílí na remodelaci cévní stìny a uvolòování nahromadìných AGEs z ateroplátù, které se destabilizují, a vzniká riziko jejich uvolnìní do obìhu. AGEs uvolnìné do cirkulace by se pak vyluèovaly transplantovanou ledvinou, kde by byly odbourávány pùsobením MMP v matrix glomerulù a tubulù a vyluèovaly se do moèe. Remodelace TL pùsobením MMP by se mohla podílet i na chronickém poškození štìpu. Riziko KV komplikací by bylo tedy urèováno množstvím døíve nahromadìných AGEs, které se nyní pøi dobré renální funkci mobilizují a jsou vyluèovány do moèe.

ZÁVĚRY Sérové MMP jsou ovlivòovány délkou a typem dialýzy pøed TL a funkcí štìpu jeden rok po TL. Vliv typu dialýzy se projeví pøedevším pøed TL, kdy zjišśujeme rozdíly v hladinách PAPP-A a MMP-2 mezi HD a CAPD. U nemocných léèených v pøedtransplantaèním období CAPD jsou pøi pøíchodu k TL vyšší hladiny MMP-2 ve srovnání s nemocnými léèenými HD. Hladiny PAPP-A jsou u CAPD nemocných naopak nižší než u HD nemocných. Doba dialýzy má významnou pozitivní korelaci s hladinami PAPP-A, zjištìnými pøed TL. Zvýšené hodnoty PAPP-A pøed TL jsou považovány za prognostický marker KV rizika po TL. Novým zjištìním je významná pozitivní korelace zvýšených hodnot MMP-9 jeden rok po TL s renální funkcí stanovenou jako MDRD. Práce podpoøena grantem IGA MZ ÈR è. NR/105293/2009.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

LITERATURA 1. Belcaro G, Nicolaides AN, Laurora G, Cesarone MR, de Sanctis M, Incandela LA. Ultrasound morphology classification of the arterial wall and cardiovascular events in a 6-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:851856. 2. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O et al. AtheroGene Investigators. Plasma concentration and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation 2003;107(12): 579-85. 3. Goldfarb-Rumyantzev AS, Hurdle JF, Scandling JD, Baird BC, Cheung AK. The role of pretransplantation replacement therapy modality in kidney allograft and recipient survival. Am J Kidney Dis 2005;46(3):537-49. 4. Hartog JWL, de Vries APJ, Bakker SJL, Graaff R, van Son WJ, van der Heide JJH, Gans ROB, Wolffenbuttel BHR, de Jong PE, Smit AJ. Risk factors for chronic transplant dysfunction and cardiovascular disease are related to accumulation of advanced glycation end-products in renal transplant recipients, Nephrol Dial Transplant 2006;21:22632269. 5. Hirahara I, Inoue M, Okuda K, Ando Y, Muto S, Kusano E. The potential of matrix metalloproteinase-2 as a marker of peritoneal injury, a multicentre study in Japan. Nephrol Dial Transplantation 2007;22(2):560-567. 6. Kalea AZ, Schmidt AM, Hudson BI. RAGE: a novel biological and genetic marker for vascular disease. Clinical Sci 2009;116(8):621-637. 7. Kalousova M, Bartosova K, Zima T, Skibova J, Teplan V, Viklicky O. Pregnancy-Associated Plasma Protein A and Soluble Receptor for Advanced Glycation End products after Kidney Transplantation. Kidney Blood Press Res 2007;30:31-37. 8. Lauzurica R, Pastor C, Bayes B, Hernandez JM, Romeo R. Pretransplant Pregnancy-Associated Plasma Protein-A as a Predictor of Chronic Allograft Nephropathy and Posttransplant Cardiovascular Events. Transplantation 2005;80:14411446. 9. Friese RS, Rao F, Khandrika S, Thomas B et al. Matrix Metaloproteinases: Discrete Elevations in Essencial Hypertension and Hypertensive End-Stage Renal Disease. Clin Experimental Hypertension 2009;31:521-533. 10. Lecián D, Teplan V. Vliv dialyzaèní metody na funkci štìpu v 1 roce od transplantace kadaverozní ledviny. Aktuality v nefrologii, 2008;14(2):84. 11. Lenz O, Elliot SJ, Stetler-Stevenson GS. Matrix Metalloproteinases in Renal Development and Disease. J Am Soc Nephro, 2000;11:574-581. 12. Mareèková O, Teplan V, Schûck O, Lecián D, Viklický O, Vítko Š, Kalousová M, Šebeková K. Vliv transplantace ledviny na sérové hladiny produktù pokroèilé glykace. Aktuality v nefrologii, 2006;12(3):93-97. 13. Mareèková O, Teplan V, Pitha J, Kalousová M, Zíma T, Skibová J, Viklický O. Kardiovaskulární rizikové faktory a preklinická ateroskleróza u nemocných po transplantaci ledviny. Aktuality v nefrologii, 2011;17(1):23-28. 14. Nakamura K, Yamagishi S, Adachi K, Kurita Nakanuta Y, Matsui T, Yoshida T, Sato A, Imaizumi T. Elevation of soluble form of receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in diabetic subjects with coronary artery disease. Diabetes/Metabolism Research Reviews 2007; 23:368-71. 15. Nozynski J, Zaklicinski M, Konecka-Mrowka D et al. Advanced glycation end products in the development of ischemic and dilated cardiomyopathy in patients with diabe-

59

Původní práce tes mellitus type 2. Transplantation Proc 2009;41(1):99104. 16. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Urokinase-type plasminogen activator and metalloproteinase-2 are independenty related to the carotid atherosclerosis in haemodialysis patiens. Tromb Res 2008;12(4):543-8. 17. Rodder S, Scherer A, Korner M, Eisenberger U, Hertig A, Raulf F, Rondeau E, Marti HP. Meta-Analyses Qualify Metzincins and Related Genes as Acute Rejection Markers in Renal Transplant Patients. Am J Transplant 2010;10:286-297. 18. Rodrigo E, Hoyos ML, Escallada R, et al. Changes in Serum Concentrations of Matrix Metalloproteinases in Kidney Transplantation. Transplant Proceedings 2000;32:517-518. 19. Van Biesen W, Vanholder R, Van Loo, Van Der Vennet M, Lameire N. Peritoneal dialysis favorably influences early graft

60

function after renal transplantation compared to hemodialysis. Transplantation 2000;69(4):508-514. 20. Wong W, DeVito J, Nguyen H, Sarracino D, Porcheray F, Dargon I, Pelle PD, Tolkoff-Rubin N, Collins AB, Smith RN, Colvin R, Zom E. Chronic Humoral Rejection of Human Kidney Allografts is Associated with MMP-2 Accumulation in Podocytes and its Release in the urine.Am J Transplant 2010;10: 2463-2471.

doc. MUDr. Olga Mareèková, CSc. Klinika nefrologie TC IKEM Vídeòská 1958-9 140 00 Praha 4 - Krè e-mail: [email protected]

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2