Původní práce
ZLEPŠENÁ KONTROLA HYPERTENZE VEDE KE SNÍŽENÍ PROTEINURIE A STABILIZACI FUNKCE ŠTĚPU U PACIENTŮ PO TRANSPLANTACI LEDVINY IMPROVED CONTROL OF HYPERTENSION LEADS TO DECREASE OF PROTEINURIA AND STABILISATION OF GRAFT FUNCTION IN PATIENTS AFTER RENAL TRANSPLANTATION TOMÁŠ SEEMAN1, KAREL VONDRÁK1, JIŘÍ DUŠEK1, JIŘÍ GILÍK2, PAVEL DVOŘÁK1, JAN JANDA1 1
Pediatrická klinika Fakultní nemocnice v Motole a 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, Praha 5 2 Kardiocentrum Fakultní nemocnice v Motole, Praha 5
ABSTRAKT Východisko a cíle: Hypertenze je èastou komplikací u dospìlých i dìtských pacientù po transplantaci ledviny, její kontrola je však nedostateèná. Cílem této prospektivní intervenèní studie bylo zlepšit kontrolu hypertenze u dìtí po transplantaci ledviny a zjistit její vliv na funkci štìpu a proteinurii. Metodika: 36 dìtí splòovalo vstupní kritéria (≥ 6 mìsícù po transplantaci ledviny, žádná akutní rejekce v pøedchozích 3 mìsících). Krevní tlak (TK) byl mìøen ambulantním 24hodinovým monitorováním TK (ABPM). Hypertenze byla definována jako prùmìrný denní nebo noèní ambulantní TK ≥ 95. percentilu a/nebo užívání antihypertenzních lékù. U pacientù s nekontrolovanou hypertenzí (tj. TK ≥ 95. percentilu i pøes antihypertenzní léèbu) byla léèba zintenzivnìna pøidáním antihypertenzních lékù, u pacientù s neléèenou hypertenzí byla zahájena antihypertenzní léèba (volba léku empirická). Cílovým TK byl TK < 95. percentilem. ABPM, proteinurie a funkce štìpu byly vyšetøeny za 1 a 2 roky. Výsledky: Prùmìrný denní ambulantní TK se statisticky významnì nezmìnil. Noèní systolický TK klesl z 1,57 ± 1,33 SDS na 0,88 ± 0,84 a noèní diastolický TK z 1,10 ± 1,51 SDS na 0,35 ± 1,18 po 24 mìsících (p < 0,05). Poèet užívaných antihypertenzních lékù se zvýšil z 2,1 ± 0,9 na 2,7 ± 0,8 antihypertenziv/pacienta (p < 0,05), zvýšilo se zejména užívání ACE-inhibitorù (vzestup z 19 % na 40 % dìtí, p < 0,05). Proteinurie se snížila ze 256 ± 303 na 134 mg/m2/den (p = 0,002). Funkce štìpu se zhoršila u dìtí s pøetrvávající hypertenzí po 2 letech (pokles ze 76,1 ± 14,5 ml/min/1,73m2 na 66,4 ± 15,6, p = 0,017), avšak zùstala beze zmìny u dìtí, u kterých bylo dosaženo po 2 letech normotenze (statisticky nevýznamný pokles z 75,4 ± 21,9 ml/min/1,73m2 na 73,8 ± 18,8). Závìry: Tato první intervenèní studie ukázala, že u dìtí po transplantaci ledviny lze zlepšit dosud neuspokojivou kontrolu hypertenze a že zlepšení kontroly hypertenze vede ke snížení proteinurie a stabilizaci funkce štìpu. Aktuality v nefrologii 2008; 14: 142–149 Klíèová slova: arteriální hypertenze, transplantace ledviny, antihypertenzní léèba, ACE-inhibitory, proteinurie, funkce štìpu, hypertrofie levé komory
ABSTRACT Objective of the study: Hypertension is a frequent complication in children after renal transplantation and the control of post-transplant hypertension is unsatisfactorily low. The aim of this prospective interventional study was to improve the control of hypertension in children after renal transplantation and to evaluate the impact of control of hypertension on graft function and proteinuria. Methods: Thirty-six children fulfilled the inclusion criteria (≥ 6 months after transplantation and no acute rejection in the last 3 months). Blood pressure (BP) was measured using ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Hypertension was defined as mean ambulatory blood pressure ≥ 95th-centile for healthy children and/or using antihypertensive drugs. The study intervention consisted of using intensified antihypertensive drug therapy - in children with uncontrolled hypertension (i.e. mean ambulatory blood pressure was ³95th-centile in treated children), antihypertensive therapy was intensified by adding new antihypertensive drugs to reach goal BP < 95th centile. ABPM was repeated after 12 and 24 months.
142
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
Původní práce Results: Daytime BP did not change significantly after 12 or 24 months. Night-time BP decreased from 1.57±1.33 SDS to 0.88±0.84 for systolic and from 1.10±1.51 SDS to 0.35±1.18 for diastolic BP after 24 months (p<0.05). The number of antihypertensive drugs increased from 2.1±0.9 to 2.7±0.8 drugs per patient (p<0.05), this was especially seen with the use of ACE-inhibitors (increase from 19% to 40% of children, p<0.05). Proteinuria decreased from 256±303 to 134 mg/m2/day (p=0.002). Graft function worsened in children with sustained hypertension after 2 years (decrease of the Schwartz GFR from 76.1±14.5 ml/min/1.73m2 to 66.4±15.6, p=0.017), but remained stable in children who reached normotension at the end of the 2-yr study (non-significant change of Schwartz GFR from 75.4±21.9 ml/min/1.73m2 to 73.8±18.8). Conclusions: This interventional trial demonstrated, that in children after renal transplantation the control of hypertension can be improved and that the improved control of hypertension leads to decrease of proteinuria and stabilisation of graft function. Key words: arterial hypertension, renal transplantation, antihypertensive treatment, ACE-inhibitors, diuretics, calcineurin inhibitors, graft function, proteinuria
ÚVOD Hypertenze je èastou komplikací u pacientù po transplantaci ledvin postihující 60–89 % transplantovaných dìtí v závislosti na zpùsobu mìøení krevního tlaku (TK) a definici hypertenze (Baluarte et al., 1994, Sorof et al., 1999, Giordano et al., 2000, Mitsnefes et al., 2003, Buscher et al., 2004). Je známým rizikovým faktorem pro zhoršené pøežívání štìpù i transplantovaných pacientù dospìlého i dìtského vìku (Opelz et al., 1998, Mange et al., 2001, Mitsnefes et al. 2001, El-Husseini et al., 2005). Kontrola posttransplantaèní hypertenze je v klinické praxi nedostateèná – v nìkolika studiích užívajících nejlepší metodu pro mìøení TK u pacientù po transplantaci ledviny, tj. ambulantní 24hodinové monitorování krevního tlaku (ABPM), mìlo jen 18–53 % dìtí léèbou dobøe kontrolovanou hypertenzi (Lingens et al., 1997, Calzolari et al., 1998, Matteucci et al., 1999, Giordano et al., 2000, Sorof et al., 2000, Morgan et al., 2001, Serdaroglu et al., 2005). V naší pøedchozí prùøezové studii jsme tyto výsledky potvrdili, neboś jen 55 % dìtí z našeho transplantaèního centra mìlo dobøe kontrolovanou hypertenzi, tj. u 45 % léèených dìtí pøetrvávala hypertenze i pøes stávající antihypertenzní léèbu. Bylo prokázáno, že dùležitým rizikovým faktorem pro nedostateènou léèbu posttransplantaèní hypertenzi je nedostateèná antihypertenzní léèba, tj. menší poèet užívaných antihypertenziv, pøedevším inhibitorù angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE-inhibitorù) a diuretik (Seeman et al., 2006). Cílem naší intervenèní studie bylo zlepšit kontrolu hypertenze u dìtí po transplantaci ledviny èastìjším užíváním antihypertenzních lékù a zjistit vliv kontroly hypertenze na funkci štìpu a proteinurii, která je novì objeveným rizikovým faktorem pro pøežívání transplantovaných ledvin.
PACIENTI A METODY Všech 36 dìtí po transplantaci ledviny, které splòovaly vstupní kritéria naší pøedchozí prùøezové studie, bylo zaøazeno do této dvouleté intervenèní studie. Vstupní kritéria byla: dìti alespoò 6 mìsícù po transplantaci ledviny, bez prodìlané akutní rejekce v posledních 3 mìsících. Všem dìtem byl zmìøen TK pomocí ABPM, provedena echokardiografie, vyšetøena funkce štìpu a zaznamenána antihypertenzní a imunosupresivní medikace spoleènì s klinickými a antropometrickými údaji.
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
Ambulantní krevní tlak byl mìøen oscilometrickým ABPM tlakomìrem SpaceLabs 90207 (Redmond, Washington, USA) po dobu 24 hodin (TK mìøen každých 20 minut pøes den a 30 minut v noci). Za dostateèný poèet mìøení bylo považováno ABPM s minimálnì 40 mìøeními. Dìti nebo jejich rodièe vedli bìhem ABPM protokol o èinnostech a spánku. Prùmìrný denní a noèní systolický a diastolický TK byl porovnáván se standardy ABPM pro zdravou dìtskou populaci (Soergel et al., 1997). Hypertenze byla definována jako prùmìrný denní nebo noèní systolický nebo diastolický TK ≥ 95. percentilu zdravých dìtí nebo užívání antihypertenzních lékù. Hypertenze byla podle hodnot ambulantního TK a léèby dále klasifikována jako kontrolovaná (tj. prùmìrný ambulantní TK < 95. percentilem pøi antihypertenzní léèbì), nekontrolovaná (tj. prùmìrný ambulantní TK ≥ 95. percentilu i pøes antihypertenzní léèbu) nebo neléèená (tj. prùmìrný ambulantní TK ≥ 95. percentilu bez antihypertenzní léèby). Normotenze (spontánní) byla definována jako prùmìrný ambulantní TK < 95. percentilem bez antihypertenzní léèby. Skóre standardní odchylky (SDS) bylo vypoèítáno pomocí LMS metody (Wuhl et al., 2002). Non-dipping fenomén byl definován jako noèní pokles systolického nebo diastolického TK < 10 %. Pøíležitostný TK v ordinaci (rtuśový sfygmomanometr) byl zaznamenán z posledních 3 kontrol v nefrologické ambulanci. Prùmìrná hodnota TK ≥ 95. percentilu pro pøíležitostný TK zdravé dìtské populace byla hodnocena jako hypertenze (Working group, 1996). Index pøíležitostného TK byl vypoèten jako pøíležitostný TK: 95. percentil pøíležitostného TK. Standardní 2D echokardiografie (GE/Wingmed system 5, Vivid 7, Horten, Norsko) byla provedena ve stejný den podle doporuèení Americké spoleènosti pro echokardiografii (Sahn et al., 1978). Masa levé komory (LVM) bylo vypoèteno podle Devereuxova vzorce z vnitøního rozmìru levé komory na konci diastoly, tloušśky interventrikulárního septa a zadní stìny levé komory (Devereux et al., 1986). Masa levé komory (LVMI) byla indexována na tìlesnou výšku2,7 (index masy levé komory LVMI) (Sahn et al., 1978). Hypertrofie levé komory byla definována jako LVMI >38,6 g/m2,7, což odpovídá 95. percentilu LVMI zdravé dìtské populace (Daniels et al., 1995, National High Blood Pressure Education Program Working Group, 2004). Funkce štìpu byla hodnocena pomocí kreatininové clearance ze sérového kreatininu vypoètené podle Schwartzovy formule (Schwartz et al., 1987). Proteinurie
143
Původní práce byla mìøena ve sbírané moèi za 24 hodin (mg/m2/24 hod). Všechny dìti mìly provedené dopplerovské vyšetøení s vylouèením stenózy renální arterie štìpu (stenóza arterie štìpu byla v minulosti korigována angioplastikou u dvou dìtí). Všechny dìti užívaly kortikosteroidy (ob den 2 dìti) a cyklosporin nebo tacrolimus, 35 dìtí užívalo azathioprin nebo mykofenolát mofetil.
softwarem SPSS. McNemarùv nebo Wilcoxonùv test byly použity pro srovnání charakteristik pøed zahájením studie a po 1 a 2 letech a Mann-Whitneyùv U-test pro srovnání charakteristik mezi normotenzní a hypertenzní podskupinou. P < 0,05 bylo považováno za statisticky významný rozdíl.
VÝSLEDKY STUDIJNÍ INTERVENCE Studijní intervencí bylo zintenzivnìní antihypertenzní léèba u dìtí s nekontrolovanou nebo neléèenou hypertenzí diagnostikovanou pomocí ABPM. Antihypertenzní léky byly u dìtí s nekontrolovanou nebo neléèenou hypertenzí pøidávány podle tìchto principù: u dìtí neužívajících ACE-inhibitory nebo diuretika byly pøidávány jako léky první volby ACE-inhibitory (enalapril nebo ramipril) nebo diuretika (hydrochlorothiazid nebo furosemid). ACE-inhibitory byly léky první volby u dìtí s proteinurií nebo LVH. U dìtí již užívajících ACE-inhibitory byly lékem první volby diuretika. Imunosupresivní léèba byla øízena podle lokálních zvyklostí transplantaèního centra (napø. monitorování údolních koncentrací, konverze z cyklosporinu na tacrolimus v pøípadì akutní rejekce nebo závažných nežádoucích úèinkù cyklosporinu). Zmìna imunosuprese (napø. snížení dávky cyklosporinu nebo takrolimu) nesmìla být provádìna ke snížení výskytu nebo závažnosti hypertenze. Pøíležitostný TK byl mìøen v ordinaci pøi každé ambulantní kontrole (1krát mìsíènì) a ABPM bylo provedeno po 1 a 2 letech od zahájení studie. Cílový TK byl pøíležitostný TK < 95. percentilem a denní i noèní ambulantní TK < 95. percentilem pro ABPM. Echokardiografie byla zopakována po 1 a 2 letech. Studie byla schválena etickou komisí a provádìna s písemným souhlasem rodièù dìtských pacientù. Data jsou uvádìna v procentech výskytu, mediánu a rozmezí nebo standardní odchylce. Statistická analýza byla provedena statistickým
Pacienti Prùmìrný vìk dìtí byl 13,9 ± 4,4 let (rozmezí 4,6–19,5), prùmìrná doba po transplantaci byla 2,7 ± 2,4 let (rozmezí 0,5–10,1). Tøicet ètyøi dìtí mìlo transplantovanou ledvinu od zemøelého dárce; tøicet tøi dìtí mìlo transplantovanou první ledvinu. Pøed transplantací bylo devatenáct dìtí hemodialyzovaných, šestnáct dìtí peritoneálnì dialyzovaných a jedno dítì podstoupilo preemptivní transplantaci. Tøicet tøi dìtí zùstalo ve studii po 1 roce a jednatøicet dìtí po 2 letech. Dùvody vystoupení ze studie byly selhání štìpu pro kortiko-rezistentní akutní rejekci (n=1), pøechod do transplantaèního centra pro dospìlé (n = 2), non-compliance se studijním protokolem (n=1) a psychiatrické onemocnìní (n = 1). Pìt dìtí prodìlalo v prùbìhu dvouleté studie akutní rejekci (mezi 2.–8. mìsícem studie), ètyøi z nich byly kortiko-senzitivní. Krevní tlak, antihypertenzní medikace a echokardiografie Prùmìrný poèet úspìšných mìøení pøi 24hod. ABPM byl 58 ± 24, 57 ± 23 a 60 ± 26 mìøení na zaèátku studie, po 1 roce a 2 letech. Prùmìrný ambulantní TK vyjádøený v SDS klesl po 1 a 2 letech, avšak tento pokles byl statisticky významný jen po 2 letech u noèního systolického a diastolického TK (obrázek 1). Noèní pokles TK ze statisticky významnì zlepšil po 2 letech. Prevalence nekontrolované a neléèené hypertenze se snížila, avšak pokles nebyl statisticky významný. Prùmìrný poèet užívaných ACE-inhibitorù a diuretik se významnì zvýšil po 2 letech, poèet užívaných beta blokátorù a kalciových blokátorù se nezvýšil (obrázek 2).
Tab. 1: Krevní tlak a antihypertenzní medikace u dìtí po transplantaci ledviny v prùbìhu dvouleté intervenèní studie. Zaèátek studie (n = 36)
Po 1 roce (n = 33)
p (Zaèátek vs. 1 rok)
Po 2 letech (n = 31)
p (Zaèátek vs. 2 roky)
42 %
36 %
NS
26 %
NS
Prùmìrný poèet antihypertenzních lékù na léèeného pac.
2,1 ± 0,9
2,4 ± 0,77
p = 0,029
2,7 ± 0,78
p = 0,002
Noèní pokles systolického TK (%)
7,2 ± 4,7
8,3 ± 4,1
NS
10,2 ± 5,6
p = 0,036
Noèní pokles diastolického TK (%)
12,9 ± 5,6
13,2 ± 6,9
NS
14,9 ± 7,5
NS (p = 0,07)
64 %
67 %
NS
45 %
p = 0,04
Index pøíležitostného systolického TK
1,02 ± 0,11
0,97 ± 0,30
NS
0,95 ± 0,35
NS
Index pøíležitostného diastolického TK
1,00 ± 0,11
0,92 ± 0,32
p = 0,011
0,93 ± 0,35
NS (p = 0,09)
Prevalence nekontrolované a neléèené hypertenze
Non-dippers (% pacientù)
Data jsou prùmìry ± standardní odchylka (SD). NS = nesignifikantní.
144
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
Původní práce Tab. 2: Poèty dìtí s 0, 1, 2, 3 a 4 antihypertenzními léky v prùbìhu dvouleté intervenèní studie. Zaèátek studie (n = 36)
Po 1 roce (n = 33)
Po 2 letech (n = 31)
Žádné antihypertenzní léky
5 (14 %)
2 (6 %)
1 (3 %)
1 antihypertenzní lék
8 (22 %)
2 (6 %)
1 (3 %)
2 antihypertenzní léky
15 (42 %)
17 (52 %)
11 (35 %)
3 antihypertenzní léky
5 (14 %)
8 (24 %)
13 (42 %)
4 antihypertenzní léky
3 (8 %)
4 (12 %)
5 (16 %)
2,00 Denní systolický TK
Denní diastolický TK
Noèní systolický TK
Noèní diastolický TK
NS
p < 0,05
NS
1,00 p < 0,05
NS
NS
NS
y 2
1
+
+
y ro k
ro k
2
1
+
+
za
èá
te k
-0,50
-1,00
ro k
ro k
te k èá za
ro k +
2
1
èá za
2 +
+
ro k
te k
y ro k
ro k 1
èá za
y
NS
0,00
+
0,50
te k
Ambulantní TK (SDS)
1,50
Obr. 1: Zmìny ambulantního krevního tlaku v prùbìhu studie Legenda: TK = krevní tlak, NS = nesignifikantní, SDS = skóre standardní odchylky.
% dìtí léèených danou skupinou antihypertenziv
100
ACE-inhibitory
90
Diuretika
Kalciové blokátory
Beta blokátory NS
80
NS
NS
70
p=0,02
NS
60 50
NS
p=0,001
40 30
NS
20 10
ro ky 2 +
+
1
ro k
te k èá za
ro ky +
2
ro k 1 +
za
èá
te k
y ro k 2 +
+
1
ro k
te k èá za
ro ky +
2
ro k 1 +
za
èá
te k
0
skupina antihypertenziv Obr. 2: Zmìny v antihypertenzní medikace v prùbìhu studie.
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
145
Původní práce Index masy levé komory se významnì nezmìnil. Nebyla nalezena žádná korelace mezi LVMI a ambulantním TK po 1 ani 2 letech. Data o hodnotách TK, antihypertenzní medikaci a echokardiografii v prùbìhu studie jsou uvedena v tabulce 1 a 2. Funkce štìpu, proteinurie i imunosupresivní léèba Prùmìrná clearance kreatininu se snížila v prùbìhu 1. roku studie a dále se nezmìnila v prùbìhu 2. roku studie. V podskupinì dìtí, které dosáhly po 2 letech normálních hodnot TK (kontrolovaná hypertenze), byla funkce štìpu stabilní. Naproti tomu v podskupinì dìtí,
u kterých hypertenze pøetrvávala i po 2 letech (trvající nekontrolovaná hypertenze), se funkce štìpu významnì zhoršila (obrázek 3). Prùmìrná proteinurie se v 1. roce nezmìnila, avšak ve 2. roce se statisticky významnì snížila (obrázek 4). Nebyly zaznamenány žádné zmìny v prevalenci dìtí užívajících cyklosporin (50 %, 36 % a 35 % pøi zahájení studie, po 1 a po 2 letech) a takrolimus, v hladinì cyklosporinu, steroidù a dávce takrolimu. Byl však zaznamenán signifikantní pokles v dávce cyklosporinu bìhem 1. roku a v hladinì takrolimu bìhem 2. roku. Výsledky funkce štìpu, proteinurie a imunosuprese v prùbìhu této dvouleté intervenèní studie jsou sumarizovány v tabulce 3.
Vypoètená clearance kreatinu (ml/min/1,73m2)
78 76
normotenzní dìti (n=23) NS (vs. zaèátek studie)
74
NS (vs. zaèátek studie)
72 70
hypertenzní dìti (n=8) p=0,017 (vs. zaèátek)
68 p=0,08 (vs. zaèátek)
66 64 62 60
zaèátek
+ 1 rok
+ 2 roky
Doba studie Obr. 3: Funkce štìpu u dìtí podle krevního tlaku dosaženého po 2 letech studie Legenda: rozdíly ve funkci štìpu mezi normotenzními a hypertenzními dìtmi na zaèátku studie, po 1 a 2 letech nebyly statisticky významné.
Proteinurie (mg/m2/den)
300 250 NS 200 p=0,002 150 100 50
0
zaèátek
+ 1 rok
+ 2 roky
Doba studie Obr. 4: Zmìny proteinurie v prùbìhu studie. Legenda: TK = krevní tlak, NS = nesignifikantní, SDS = skóre standardní odchylky
146
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
Původní práce Tab. 3: Funkce štìpu, echokardiografie a imunosupresivní léèba v prùbìhu dvouleté intervenèní studie. Zaèátek studie (n = 36)
Po 1 roce (n = 33)
p (Zaèátek vs. 1 rok)
Po 2 letech (n = 31)
p (Zaèátek vs. 2 roky)
Vypoètená clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)
75,5 ± 20,2
71,9 ± 19,4
p = 0,028
71,9 ± 18,1
NS (p = 0,051)
Index masy levé komory (g/m2,7)
41,12 ± 9,82
39,84 ± 20,38
NS
43,71 ± 11,30*
NS
50 %
43 %
NS
67 %*
NS
0,11 ±0,06
0,10 ± 0,06
NS
0,09 ± 0,06
NS
Dávka cyklosporinu (mg/kg/den)
4,9 ± 1,4
3,6 ± 1,9
p = 0,004
3,4 ± 1,7
p = 0,003
Hladina cyklosporinu (μg/l)
141 ± 51
132 ± 72
NS
137 ± 64
NS
0,12 ± 0,06
0,11 ± 0,07
NS
0,11 ± 0,07
NS (p = 0,08)
7,4 ± 2,6
7,0 ± 3,7
NS
5,5 ± 3,3
p = 0,026
Prevalence hypertrofie levé komory Dávka prednisonu (mg/kg/den)
Dávka takrolimu (mg/kg/den) Hladina takrolimu (μg/l)
Data jsou procentuální výskyty nebo prùmìry ± standardní odchylka (SD). NS = nesignifikantní *Údaje od tøí pacientù s normálním echokardiografickým nálezem na zaèátku studie chybìjí
Nežádoucí úèinky studijní intervence U jednoho dítìte byl zaznamenání akutní vzestup hladiny sérového kreatininu (více než 20 % od bazálních hodnot) mìsíc po zahájení léèby ACE-inhibitorem; tento vzestup byl plnì reverzibilní po vysazení léku. U tohoto pacienta nebylo zjištìno žádné zúžení artérie štìpu, dítì však mìlo histologicky prokázanou chronickou nefropatii štìpu. U jiného dítìte byla zjištìna mírná hypokalémie po nasazení thiazidového diuretika, která se normalizovala po snížení jeho dávky. U dìtí léèených ACE-inhibitory, nemìlo žádné dítì hyperkalémii nebo suchý dráždivých kašel.
DISKUSE Tato práce je první intervenèní studií zabývající se intenzifikovanou a pomocí ABPM monitorovanou léèbou hypertenze u dìtí po transplantaci ledviny. V prùbìhu dvouletého trvání studie bylo prokázáno, že opakovaným užitím ABPM pro diagnostiku hypertenze a její intenzifikovanou léèbou lze zlepšit dosud nedostateènou kontrolu hypertenze u transplantovaných dìtí. Došlo k poklesu zejména noèního TK, který je u dospìlých známým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnìní a LVH. Navíc došlo u pacientù, kteøí dosáhli normotenze, ke stabilizaci funkce štìpu. Naproti tomu u pacientù, kteøí zùstali hypertenzní, došlo ke zhoršení funkce štìpu. Pøedchozí studie zabývající se hypertenzí u transplantovaných dìtí, které ukázaly špatnou kontrolu hypertenze (úèinnosti antihypertenzní léèby v normalizaci hypertenze jen 18–53%), diskutovaly o dùvodech nedostateèné kontroly post-transplantaèní hypertenze (Mitsnefes et al., 2003, Buscher et al., 2004, Mitsnefes et al., 2001). Nejèastìji uvádìnými hypotetickými dùvody byla multifaktoriální etiologie post-transplantaèní hypertenze (pøítomnost selhaných vlastních ledvin, užívání steroidù, kalcineurinových inhibitorù, porušená funkce štìpu, retence sodíku, nadváha, non-compliance s antihypertenzní léèbou). Avšak v naší pøedchozí prùøezové studii jsme ukázali, že hlavní pøíèinou nekontrolované hyper-
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
tenze byl nízký poèet užívaných antihypertenziv (zejména ACE-inhibitorù a diuretik), a tedy že post-transplantaèní hypertenze není ve skuteènosti rezistentní na léèbu, ale spíše nedostateènì léèena (Seeman et al., 2006). V naší souèasné intervenèní studii jsme potvrdili tuto naši hypotézu, že zlepšení kontroly hypertenze lze dosáhnout zvýšením poètu užívaných antihypertenzních lékù, zejména ACE-inhibitorù a diuretik. K podobnému závìru došla také døívìjší, ale retrospektivní studie Arbeitera a spol., kteøí ukázali, že ACE-inhibitory mohou zlepšit kontrolu hypertenze u dìtí s pøedpokládanou „rezistentní“ hypertenzí (Arbeiter et al., 2004). Všichni pacienti tolerovali dobøe intenzifikovanou antihypertenzní léèbu, pouze u jednoho chlapce s biopticky prokázanou chronickou nefropatií štìpu se objevilo akutní zhoršení funkce štìpu po nasazení ACE-inhibitoru, které však bylo plnì reverzibilní po vysazení léku. Nìkolik retrospektivních studií prokázalo vztah mezi TK a dlouhodobým pøežíváním funkce štìpu u dospìlých i dìtských pacientù (Sorof et al., 1999, Mitsnefes et al., 2003, Opelz et al., 1998, Mange et al., 2000, El-Husseini et al., 2005). Dosud však nebyla publikována žádná prospektivní studie, která by dokázala, že snížením TK lze zlepšit pøežívání štìpù. Nicménì retrospektivní studie Opelze ukázala, že zlepšená kontrola TK v posledních sedmi letech (mezi lety 1996 a 2003) byla nezávisle spojena se zlepšeným pøežívání transplantovaných štìpù i pacientù (Opelz et al., 2005). I další studie poskytují dùkazy o tom, že nikoliv hypertenze jako taková (zejména pokud je definována jen na základì užívání antihypertenziv), ale aktuální hodnota TK je rozhodujícím faktorem ovlivòujícím pøežívání štìpù (Cheigh et al., 1989, Ponticelli et al., 1993). Transplantovaní pacienti s kontrolovanou hypertenzí mìli totiž stejné pøežívání štìpu jako pacienti se spontánní normotenzí. Tento fakt vyzdvihuje zásadní dùležitost léèebné kontroly hypertenze v prevenci chronické dysfunkce štìpu. V naší studii klesla funkce štìpu o 3,6 ml/min/1,73m2 bìhem prvního roku, avšak v prùbìhu druhého roku se již významnì nezhoršila. Tato stabilizace funkce štìpu
147
Původní práce byla spojena s významným poklesem noèního TK. Navíc u dìtí, u kterých pøetrvávala hypertenze i po 2 letech, významnì poklesla glomerulární filtrace na rozdíl od dìtí, které dosáhly po 2 letech normotenze (obrázek 3). Tento fakt je dalším dùkazem toho, že zvýšený TK má škodlivý úèinek na funkci štìpu a není jen projevem dysfunkèního štìpu. V souladu s tímto faktem je i studie Mitsnefese, která prokázala, že hypertenze má škodlivý úèinek na funkci štìpu u dìtí s normální funkcí transplantované ledviny, ale nikoliv již u dìtí s tìžkou dysfunkcí štìpu (Mitsnefes et al., 2003). Inhibitory kalcineurinu cyklosporin i takrolimus mají hypertenzní i nefrotoxické nežádoucí úèinky. Proto nemùžeme vylouèit, že èásteèný vliv na snížení TK a stabilizaci funkce štìpu mìlo snížení dávky cyklosporinu a hladiny takrolimu v prùbìhu studie bìhem rutinního sledování transplantovaných dìtí bez souvislosti se studijním protokolem. Hypertrofie levé komory srdeèní je èastým nálezem u dìtí po transplantaci ledviny (Matteucci et al., 1999, Morgan et al., 2001, El-Husseini et al., 2004, Mitsnefes et al., 2004). Bohužel, i pøes snížení TK nedošlo v naší studii k poklesu prevalence LVH. Dùvodem mùže být fakt, že TK není jedinou determinantou architektury levé komory a že také jiné – nehemodynamické faktory jako jsou aktivace sympatiku, renin angiotenzinového systému nebo anémie hrají svou významnou roli v patogenezi LVH (Schmieder, 2005). V naší pøedchozí prùøezové studii jsme také nenašli korelaci mezi ambulantním TK a LVMI (Seeman et al., 2006), což je v souladu s prací Morgana (Morgan et al., 2001), avšak v rozporu s výsledky Kitzmuellera, který našel korelaci mezi ambulantním TK a LVMI pøi opakovaném ABPM (Kitzmueller et al., 2004). To naznaèuje, že i kontrola TK je dùležitá pro architekturu myokardu dìtí po transplantaci ledviny. Proteinurie je u dospìlých pacientù dávno známým rizikovým faktorem pro progresi chronických nefropatií vlastních ledvin, ale relativnì novì také pro dysfunkci transplantované ledviny (Roodnat et al., 2001). Proto je proteinurie v poslední dobì považována spoleènì s hypertenzí za dùležitý léèitelný rizikový faktor chronické dysfunkce štìpu. V naší pøedchozí prùøezové studii jsme ukázali, že proteinurie je èastým nálezem také u dìtských pacientù po transplantaci ledviny (Seeman et al., 2004). V naší souèasné intervenèní studii jsme dokázali kromì TK snížit významnì také hodnoty proteinurie po 2 letech. Vzhledem k tomu, že ve studii nebyla žádná kontrolní skupina, ani nebyly dìti rozdìleny podle toho, který druh antihypertenziv užívaly, lze jen spekulovat o tom, co zpùsobilo pokles proteinurie. Mohlo to být èastìjší užívání ACE-inhibitorù nebo pokles TK bez ohledu na typ užívaného antihypertenziva. Nicménì tento pozitivní efekt naší intervenèní studie zabývající se primárnì kontrolou hypertenze by mohl mít pøíznivý vliv také na dlouhodobou funkci a pøežívání štìpù, neboś pokles proteinurie je spojen s pomalejší progresí chronického onemocnìní vlastních ledvin (Peterson et al., 1995, GISEN Group, 1997). Zatím lze jen spekulovat, že podobný pøíznivý vliv bude možné sledovat i u pacientù
148
po transplantaci ledviny, avšak potvrzení této hypotézy vyžaduje studie s dlouhodobìjším sledováním vìtšího poètu pacientù.
ZÁVĚR Dialýza a transplantace ledvin u dìtí je ve vyspìlých zemích rutinní léèebnou metodou pro dìti s chronickým selháním ledvin již více než 25 let. Pøežití jedincù zaøazovaných do chronického dialyzaènì-transplantaèního programu se významnì prodlužuje a pùvodnì dìtští pacienti jsou pøedáváni nefrologùm pro dospìlé – internistùm. Známá vysoká incidence morbidity a mortality na podkladì kardiovaskulárních komplikací u dospìlých pacientù (morbidita i mortalita je ale vysoká i u dìtských pacientù, a to až tisíckrát vyšší než u zdravé dìtské populace) zavazuje pediatry, aby vèas øešili u svých pacientù všechny situace považované za rizikové faktory. A k tìm nepochybnì patøí hypertenze, která je u dìtí s chronickou renální insuficiencí i po transplantaci velmi èastá. Moderní zobrazovací metody ukazují, že poèínající orgánové komplikace hypertenze se objevují v této skupinì nemocných velmi èasnì (Mitsnefes, 2008). Naše studie je první prospektivní intervenèní studií, která prokázala, že dosud neuspokojivá kontrola hypertenze u dìtí po transplantaci ledviny mùže být zlepšena intenzivnìjší antihypertenzní léèbou, zejména èastìjším užíváním ACE-inhibitorù a diuretik, které vedou k poklesu pøedevším noèního TK. Zlepšená kontrola hypertenze vedla navíc k poklesu proteinurie a stabilizaci funkce štìpu u pacientù, u kterých se TK zcela znormalizoval. Tato studie byla podporována grantem IGA MZ reg. è. NR/9524-3 a VZ MŠMT 0021620819.
LITERATURA 1. Arbeiter K, Pichler A, Stemberger R, Mueller T, Ruffingshofer D, Vargha R, Balzar E, Aufricht C. ACE inhibition in the treatment of children after renal transplantation. Pediatr Nephrol 19: 222-226, 2004. 2. Baluarte HJ, Gruskin AB, Ingelfinger JR, Stablein D, Tejani A. Analysis of hypertension in children post renal transplantation – a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Nephrol 8: 570-573, 1994. 3. Büscher R, Vester U, Wingen AM, Hoyer PF. Pathomechanisms and the diagnosis of arterial hypertension in pediatric renal allograft recipients. Pediatr Nephrol 19:1202-1211, 2004. 4. Calzolari A, Giordano U, Matteucci MC, Pastore E, Turchetta A, Rizzoni G, Alpert B. Hypertension in young patients after renal transplantation, ambulatory blood pressure monitoring versus casual blood pressure. Am J Hypert 11: 497-501, 1998. 5. Daniels SR, Kimball TR, Morrison JA, Khoury P, Meyer RA. Indexing left ventricular mass to account for differences in body size in children and adolescents without cardiovascular disease. Am J Cardiol 76: 699-701, 1995.
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
Původní práce 6. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, Reichek N. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 57: 450-458, 1986. 7. El-Husseini AA, Sheashaa HA, Hassan NA, El-Demerdash FN, Sobh MA, Ghoneim MA. Echocardiographic changes and risk factors for left ventricular hypertrophy in children and adolescents after renal transplantation. Pediatr Transplant 8: 249-254, 2004. 8. El-Husseini AA, Foda MA, Shokeir AA, Shebab El-Din AB, Sobh MA, Ghoneim MA. Determinants of graft survival in pediatric and adolescent live donor kidney transplant recipients: A single center experience. Pediatr Transplant 9:763-760, 2005. 9. Giordano U, Matteucci MC, Calzolari A, Turchetta A, Rizzoni G, Alpert BS. Ambulatory blood pressure monitoring in children with aortic coarctation and kidney transplantation. J Pediatr 136: 520-523, 2000. 10. GISEN Group. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349:1857-1863, 1997. 11. Cheigh JS, Haschemeyer RH, Wang JCL, Riggio RR, Tapia L, Stenzel KH, Rubin AL. Hypertension in kidney transplant recipients. Effect on long-term renal allograft survival. Am J Hypertens 2:341-348, 1989. 12. Kitzmueller E, Vécsei A, Pichler J, Böhm M, Müller T, Vargha R, Csaicsich D, Aufricht C. Changes of blood pressure and left ventricular mass in pediatric renal transplantation. Pediatr Nephrol 19:1385-1389, 2004. 13. Lingens N, Dobos E, Witte K, Busch C, Lemmer B, Klaus G, Schärer K. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure profiles in pediatric patients after renal transplantation. Pediatr Nephrol 11: 23-26, 1997. 14. Mange KC, Gizman B, Joffe M, Feldman HI. Arterial hypertension and renal allograft survival. JAMA 283: 633-638, 2000. 15. Matteucci MC, Giordano U, Calzolari A, Turchetta A, Santilli A, Rizzoni G. Left ventricular hypertrophy, treadmill tests, and 24-hour blood pressure in pediatric transplant patients. Kidney Int 56:1566-1570, 1999. 16. Mitsnefes MM, Omoloja A, McEnery PT. Short-term pediatric renal transplant survival: Blood pressure and allograft function. Pediatr Transplant 5:160-165, 2001. 17. Mitsnefes MM, Khoury PR, McEnery PT. Early posttransplantation hypertension and poor long-term renal allograft survival in pediatric patients. J Pediatr 143: 98-103, 2003. 18. Mitsnefes MM, Kimball TR, Border WL, Witt SA, Glascock BJ, Khoury PR, Daniels SR. Abnormal cardiac function in children after renal transplantation. Am J Kidney Dis 43: 721726, 2004. 19. Mitsnefes MM. Understanding carotid artery intima-media thickness in childhood: Lessons from studies in children with renal transplants. Pediatr Transplant, 2008 Jan 14, Epub ahead of print 20. Morgan H, Khan I, Hashmi A, Hebert D, McCrindle BW, Balfe JW. Ambulatory blood pressure monitoring after renal transplantation in children. Pediatr Nephrol 16: 843-847, 2001. 21. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 114:555-557, 2004. 22. Opelz G, Wujciak T, Ritz E for the Collaborative Transplant Study. Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure. Kidney Int 53: 217-222, 1998.
AKTUALITY V NEFROLOGII
3/2008
23. Opelz G, Döhler B. Improved long-term outcomes after renal transplantation associated with blood pressure control. Am J Transplant 5:2725-2731, 2005. 24. Peterson JC, Adler S, Burkart JM, Greene T, Hebert LA, Hunsicker LG, King AJ, Klahr S, Massry SG, Seifter JL. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 123:754-762, 1995. 25. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hypertension after renal transplantation. Am J Kidney Dis Suppl 2:73-78, 1993. 26. Roodnat JI, Mulder PG, Rischen-Vos J, van Riemsdijk IC, van Gelder T, Zietse R, Ijzermans JN, Weimar W. Proteinuria after renal transplantation affects not only graft survival but also patient survival. Transplantation 72:438-444, 2001. 27. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of Echocardiographic measurements. Circulation 58: 1072-1083, 1978. 28. Seeman T, Šimková E, Kreisinger J, Vondrák K, Dušek J, Dvoøák P, Janda J. Proteinuria in children after renal transplantation. Transplant Proc 37:4282-4283, 2005. 29. Seeman T, Šimková E, Kreisinger J, Vondrák K, Dušek J, Gilík J, Feber J, Dvoøák P, Janda J. Control of hypertension in children after renal transplantation. Pediatr Transplant 10:316-322, 2006. 30. Serdaroglu E, Mir S, Berdeli A. Hypertension and ace gene insertion/deletion polymorphism in pediatric renal transplant patients. Pediatr Transplant 9: 612-617, 2005. 31. Schmieder RE. The role of non-haemodynamic factors of the genesis of LVH. Nephrol Dial Tranplant 20: 2610-2612, 2005. 32. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration to estimate glomerular filtration rate in infancy, childhood and adolescence. Pediatr Clin North Am 34: 571-590, 1987. 33. Soergel M, Kirschstein M, Busch C, Danne T, Gellermann J, Holl R, Krull F, Reichert H, Reusz GS, Rascher W. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: A multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 130: 178-184, 1997. 34. Sorof JM, Sullivan EK, Tejani A, Portman RJ Antihypertensive medication and renal allograft failure: A North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study report. J Am Soc Nephrol 10: 1324-1330, 1999. 35. Sorof JM, Poffenbarger T, Portman R. Abnormal 24-hour blood pressure patterns in children after renal transplantation. Am J Kidney Dis 35: 681-686, 2000. 36. Working Group Report from the National High Blood Pressure Education Program. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents: Pediatrics 98: 649-658, 1996. 37. Wühl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F for the German Working Group on Pediatric Hypertension. Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. J Hypertens 20: 1995-2007, 2002.
Doc. MUDr. Tomáš Seeman, CSc. Pediatrická klinika FNM a 2. LF UK v Praze V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 tel.: 224 432 001 E-mail:
[email protected]
149
