Imunosupresivní léãba po transplantaci ledviny souãasné pfiístupy

21 • 4 • 2011

Imunosupresivní léãba po transplantaci ledviny – souãasné pfiístupy MUDr. Marcela Bürgelová, Ph.D. Klinika nefrologie, Transplantcentrum, IKEM Praha

Smyslem imunosupresivní léčby po transplantaci ledviny je nastolit takový stav organismu, který umožňuje akceptovat přítomnost štěpu (zamezit rejekci transplantátu) a současně zachovat obranyschopnost příjemce vůči infekcím. Imunosupresivní režimy lze rozdělit na indukční, udržovací a antirejekční. Indukční imunosupresivní režim je použit u nemocných ve vysokém imunologickém riziku a je tvořen kombinací základních imunosupresiv a polyklonální či monoklonální protilátky. Na něj pak navazuje udržovací režim, který v současnosti u většiny nemocných sestává z trojkombinace takrolimu, mykofenolát mofetilu a prednisonu. Antirejekční imunosupresivní režim je určen k léčbě rejekčních epizod. Snahou transplantologů je stanovit před transplantací imunologické riziko pacienta, vzít v úvahu kvalitu nabídnutého orgánu a poté zahájit imunosupresivní léčbu „šitou na míru“ konkrétní situaci.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Bürgelová M. Imunosupresivní léčba po transplantaci ledviny – současné přístupy. Remedia 2011; 21: 321–328.

Klíčová slova: transplantace ledvin – imunosupresivní režim – rejekce – celulární rejekce – humorální rejekce.

Summary Bürgelova M. Immunosuppressive treatment after kidney transplantation – current approaches. Remedia 2011; 21: 321–328. The goal of immunosuppressive treatment after kidney transplantation is to make the patient's body accept the transplant (to prevent transplant rejection) while maintaining the body's natural defence against infection. The immunosuppressive regimens can be classified as induction, maintenance and anti-rejection. The induction immunosuppressive regimen is used in patients at high immunological risk and combines first-line immunosuppressants with polyclonal or monoclonal antibodies. It is followed by a triple maintenance regimen that currently consists of tacrolimus, mycophenolate mofetil and prednisone. The anti-rejection immunosuppressive regimen is needed to control rejection episodes. Based on the assessment of the pre-transplant immunological risk and donor organ quality, transplantologists tailor the immunosuppressive regimen to the patient's needs. Key words: kidney transplantation – immunosuppressive regimen – rejection – cellular rejection – humoral rejection.

S v˘jimkou ojedinûl˘ch pfiípadÛ, kdy dárcem je jednovajeãné dvojãe, je trvalá imunosupresivní léãba stále základní podmínkou dlouhodobé funkce transplantované ledviny. Stav tzv. imunologické tolerance nelze v souãasnosti nastolit bez zahájení imunosuprese. Cílem imunosupresivní léãby je zabránit imunitní reakci pfiíjemce vÛãi alo‰tûpu a odhojení (rejekci) ‰tûpu a souãasnû co nejvíce zachovat obranyschopnost pfiíjemce vÛãi infekcím. Na rozdíl od chirurgické techniky samotné transplantace, která je jiÏ léta daná a mûní se jen detaily provedení a zlep‰ují se metodiky odbûru a uchovávání odebraného orgánu, imunosupresivní léãba a její moÏnosti se stále vyvíjejí. V zaãátcích – v polovinû minulého století – byly k dispozici nespecifické postupy, jako je celotûlové ozáfiení, pozdûji nastupuje léãba medikamentózní, která také postupuje od ménû specifick˘ch úãinkÛ kortikosteroidÛ ke specifickému úãinku monoklonálních protilátek. Imunosupresivní léãba mÛÏe b˘t namífiena proti antigen prezentujícím buÀkám (APC), T lymfocytÛm, cytokinÛm nebo jin˘m bunûãn˘m molekulám. Konvenãní imunosupresiva zpÛsobí jednak sníÏení poãtu imunitních bunûk a jednak redukují produkci cytokinÛ a aktivaci T lymfocytÛ a dal‰ích imunokompetentních bunûk.

Snahou transplantologÛ je dle imunologického profilu pacienta ozfiejmit jeho rizikovost ve smyslu vyvinutí rejekce transplantované ledviny, vzít v úvahu kvalitu nabídnutého orgánu a poté zahájit imunosupresivní léãbu „‰itou na míru“ konkrétní situaci. Imunosuprese pouÏívaná v souãasnosti je spojena s v˘born˘m jednoroãním pfieÏíváním ‰tûpÛ (90–93 %) i nemocn˘ch (95 %), pfii posouzení pûtiletého intervalu jsou v˘sledky hor‰í (66 % vs. 79 %). Lep‰í jsou v˘sledky programu transplantací od Ïijících dárcÛ oproti programu transplantací od dárcÛ zemfiel˘ch. Obrácenou stranou mince stále intenzivnûj‰í imunosuprese je zvy‰ování poãtu infekãních komplikací v ãasnûj‰ím období po transplantaci a pfiib˘vající v˘skyt nádorÛ v dobû pozdûj‰í.

Imunosupresivní reÏimy Imunosupresivní reÏimy lze rozdûlit podle doby pouÏití vzhledem k transplantaci na indukční a udržovací. K léãbû rejekãních epizod byly vyvinuty antirejekční imunosupresivní reÏimy [1]. Indukãní imunosupresivní reÏim je pouÏit u imunologicky rizikového pacienta pfii první transplantaci ledviny, pravidelnû u dal‰ích transplantací a umoÏní del‰í pfieÏití

transplantovaného ‰tûpu. Zahajuje se jiÏ perioperaãnû pfii transplantaci. Pro svÛj pozitivní úãinek na délku funkce transplantovaného orgánu se indukãní reÏim pouÏívá stále ãastûji. UdrÏovací reÏim je základní imunosupresí navazující na indukãní imunosupresi. KaÏd˘ nemocn˘ po transplantaci ledviny i jiného solidního orgánu musí imunosupresivní terapii kaÏdodennû pravidelnû uÏívat po dobu funkce transplantovaného ‰tûpu. Nejãastûji to b˘vá trojkombinace takrolimu, mykofenolát mofetilu a prednisonu. Antirejekãní imunosupresivní reÏim je urãen k léãbû rejekãních epizod. V pfiípadû celulárních rejekcí zprostfiedkovan˘ch T lymfocyty se nejãastûji jedná o kortikosteroidy ve vysok˘ch dávkách podávan˘ch dle pfiesného schématu ãi o polyklonální depleãní protilátku thymoglobulin. U rejekcí humorálních (protilátkami zprostfiedkovan˘ch), které jsme schopni detekovat a léãit teprve v poslední dobû, jsou k dispozici relativnû nové postupy vedoucí k odstranûní protilátek a bunûk produkujících tyto protilátky. Sestávají z plazmaferéz, z podávání imunoglobulinÛ a monoklonální protilátky proti B lymfocytÛm – rituximabu. Novûji se objevuje pouÏití proteázového inhibitoru bortezomibu ãi monoklonální protilátky proti C5 proteinu komplementu ekulizumabu.

Imunosupresivní léčba po transplantaci ledviny – současné přístupy

321

21 • 4 • 2011


Jednotlivá imunosupresiva

322

Kortikosteroidy Kortikosteroidy hrají pfies své známé neÏádoucí úãinky dÛleÏitou roli po celou éru transplantací. Je‰tû pfied objevením cyklosporinu A vznikl trend ke sniÏování jejich dávky. VyuÏíváme prednison, prednisolon a methylprednisolon. Kortikosteroidy mají místo ve v‰ech v˘‰e zmiÀovan˘ch reÏimech. Mechanismus účinku. Pfii akutní rejekci hraje nejv˘znamnûj‰í úlohu aktivace T lymfocytÛ. Jedná se o koordinovan˘ komplexní proces, kter˘ navazuje na rozpoznání antigenu na povrchu APC pomocn˘mi T lymfocyty. Kortikosteroidy pÛsobí jako antagonisté glukokortikoidního receptoru, ve velk˘ch dávkách mají na receptoru nezávisl˘ efekt. Po vazbû na receptor dojde k regulaci transkripce nukleárního faktoru κB, odpovûdného za pfiepis genÛ pro zánûtlivé cytokiny. Je inhibována exprese IL-1, IL-2, IL-3 IL-6, TNF-α a interferonu γ (IFN-γ). Glukokortikoidy tedy inhibují aktivaci T lymfocytÛ tím, Ïe zablokují expresi cytokinÛ v T lymfocytech a APC. Blokuje se proliferace, homing i efektorové funkce T lymfocytÛ. Jejich imunosupresivní úãinek pfiedstavuje reverzibilní dûj. Náhlé ukonãení léãby kortikosteroidy zpÛsobuje rebound fenomén a mÛÏe zpÛsobit akcelerovanou rejekci alo‰tûpu [2]. Kortikosteroidy zpÛsobují lymfopenii a monocytopenii, ale také neutrofilii s posunem doleva. Nepfiím˘m úãinkem je ãastá retence tekutin zpÛsobená redistribucí. Metabolismus a farmakokinetika. Po perorálním podání se kortikosteroidy rychle vstfiebávají. Maximální koncentrace v krvi dosahují asi za 1 hodinu po podání. Po navázání na albumin se metabolizují v játrech. Dávkování. Kortikosteroidy se podávají jako indukãní preparáty v dávkách od 250 mg do 1 g v perioperaãním období intravenóznû. Dal‰í dávkování je v perorální sestupné formû od 20 mg do 5–2,5 mg dennû. Pro pacienty s nízk˘m imunologick˘m rizikem se zaãínají pouÏívat imunosupresivní reÏimy zcela bez kortikosteroidÛ a nebo jen s perioperaãním podáním kortikosteroidÛ. Nízké perorální dávky jsou dostateãnû úãinné na klidové buÀky, pro blokádu aktivovan˘ch bunûk nestaãí a v léãbû rejekcí se pouÏívají léãebné reÏimy s dávkami od 1 g do 2 g kortikosteroidÛ podávan˘ch intravenóznû bûhem 3–10 dnÛ dle histologické klasifikace rejekce. Vedlejší účinky. Kortikosteroidy zpÛsobují poruchy metabolismu sacharidÛ (steroidní diabetes mellitus), elektrolytÛ, aseptické kostní nekrózy, koÏní fragilitu, osteoporózu, kataraktu, psychózu a poruchy spánku. ZávaÏné je jejich pÛsobení na zaÏívací trakt, zpÛsobují vfiedovou chorobu, pankreatitidu i perforaci colon. Je jim pfiiãítán i podíl na hypertenzi. Pfii pouÏití vy‰‰ích dávek, ãasto po léãbû rejekcí, se

vyskytuje vy‰‰í náchylnost k infekcím, zv˘‰ená chuÈ k jídlu a obezita. Nízké dávky, tj. 2,5 mg dennû ãi obden, jsou dobfie tolerovány. Nebyl prokázán vliv na zv˘‰ení v˘skytu tumorÛ. Lze je podávat v tûhotenství. Antimetabolity Azathioprin Azathioprin je 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purin; jedná se o analog purinÛ, kter˘ byl do objevu cyklosporinu A spolu s kortikosteroidy základním stavebním kamenem imunosupresivní léãby naz˘vané „konvenãní“ imunosuprese. Po nástupu úãinnûj‰ího mykofenolát mofetilu se ve vût‰inû center pfiestal pouÏívat [3]. âást pacientÛ, ktefií prodûlali transplantaci ledvin pfied del‰í dobou, v‰ak stále azathioprin uÏívá. Své místo má dnes v léãbû tûhotn˘ch pacientek, kdy nahradí mykofenolát mofetil, kter˘ je bûhem tûhotenství neakceptovateln˘. Mechanismus účinku. Azathioprin je konvertován plazmatick˘mi esterázami nebo neenzymaticky glutathionem na purinov˘ analog 6-merkaptopurin, tento je konvertován na aktivní metabolit thioinosinmonofosfát (TIMP). Ten inhibuje adenylsukcinátsyntázu, adenylsukcinátlyázu a inositol-monofosfátdehydrogenázu, klíãové enzymy v syntéze purinov˘ch nukleotidÛ. TIMP je konvertován na thiodeoxyguanosin, kter˘ je inkorporován do DNA. Takto je blokována proliferace aktivovan˘ch T lymfocytÛ a B lymfocytÛ, závisl˘ch v˘hradnû na syntéze purinÛ de novo. SniÏuje poãty cirkulujících monocytÛ, jelikoÏ zastaví bunûãn˘ cyklus u promyelocytÛ. Metabolismus a farmakokinetika. Po perorálním uÏití se azathioprin rychle vstfiebává v horní ãásti gastrointestinálního traktu. Vrchol aktivity v krvi je patrn˘ po 1–2 hodinách od poÏití a ustupuje po 12–24 hodinách. V tkáních pfietrvává aktivita déle. Azathioprin je metabolizován v játrech. Odbourávání probíhá pfiímou oxidací cestou xanthinoxidázy nebo methylací SH skupiny prostfiednictvím thiopurinmethyltransferázy. Koneãné neaktivní metabolity jsou vyluãovány moãí. Dávkování. V 60. a 70. letech minulého století byl azathioprin podáván spoleãnû s kortikosteroidy v úvodních dávkách 2–3 mg/kg/den s postupn˘m sniÏováním. V trojkombinaci s kortikosteroidy a cyklosporinem A byly úvodní dávky azathioprinu 1–2 mg/kg/den. Podává se 2krát dennû. Dávku je tfieba redukovat pfii v˘znamném poklesu hladiny leukocytÛ, trombocytÛ a hematokritu. Pfii souãasném podávání s allopurinolem, inhibitorem xanthinoxidázy, je tfieba dávku azathioprinu redukovat na ãtvrtinu [2]. Vedlejší účinky. Kromû útlumu kostní dfienû, nejãastûj‰ího a nejzávaÏnûj‰ího vedlej‰ího úãinku, je prokázána hepatoto-


xicita. V˘znam má pfiedev‰ím u nemocn˘ch s preexistující jaterní lézí. Dále je to sklon k infekcím, alopecie a vznik malignit, hlavnû koÏních tumorÛ a prekancerózních veruk. Mykofenolát mofetil Mykofenolová kyselina, aktivní metabolit mykofenolát mofetilu (MMF), byla poprvé izolována z penicilinové kultury. Tento produkt houby Penicillium stoloniferum byl nejprve pouÏíván k léãbû psoriázy. Od roku 1995 má povolení v indikaci potlaãení akutní rejekce transplantované ledviny a pozdûji i srdce. Mechanismus účinku. MMF je proléãivo, po poÏití je po vstfiebání rychle hydrolyzován na mykofenolovou kyselinu, selektivní nekompetitivní inhibitor inositol-5-monofosfátdehydrogenázy (IMPDH), klíãového enzymu syntézy guanidinu. Proliferující lymfocyty nemají na rozdíl od ostatních bunûk jinou moÏnost syntézy tohoto nukleotidu. Kromû selektivní inhibice proliferace lymfocytÛ T a B inhibuje MMF také tvorbu protilátek a tvorbu mitogenem nebo antigenem stimulovan˘ch cytotoxick˘ch T lymfocytÛ. Navíc interferencí s formováním guanosinu potlaãuje MMF glykosylaci adhezních molekul, a tak mÛÏe inhibovat chemotaktické procesy fiídící bunûãnou migraci bûhem zánûtu a infekce. Metabolismus a farmakokinetika. MMF se absorbuje v gastrointestinálním traktu a je hydrolyzován na kyselinu mykofenolovou. Biologická dostupnost MMF je vy‰‰í neÏ 90 % a je zároveÀ vy‰‰í neÏ dostupnost kyseliny mykofenolové. Po poÏití nastupuje vrchol hladiny v krvi za 1–2 hodiny s následn˘m druh˘m vrcholem po 6–8 hodinách, zpÛsoben˘m enterohepatálním obûhem. Kyselina mykofenolová je v játrech konjugována s kyselinou glukuronovou. Neaktivní glukuronid je pak vyluãován Ïluãí a následnû stolicí a také moãí. Po 24 hodinách je vylouãeno pfies 90 % poÏité dávky. Kromû MMF je k dispozici entericky potaÏen˘ mykofenolát sodn˘; první klinické studie s jeho podáváním ukázaly niÏ‰í v˘skyt gastrointestinálních komplikací, a je proto alternativou k podávání mykofenolát mofetilu [4, 5]. Dávkování. Obvyklé dávkování mykofenolát mofetilu se pohybuje v rozmezí od 250 mg do 1 g 2krát dennû, dávkování mykofenolátu sodného od 180 mg do 720 mg 2krát dennû; 1g mykofenolát mofetilu odpovídá 720 mg mykofenolátu sodného. Kromû nutnosti udrÏovat urãitou dávku kvÛli nebezpeãí rejekce se v˘znamnû uplatÀuje tolerance pacienta k dané dávce (a to protichÛdnû). V klinické praxi se monitorace hladin v krvi na rozdíl od kalcineurinov˘ch inhibitorÛ a rapamycinu rutinnû neprovádí. Navíc pro údolní hladiny neexistují studiemi ovûfiená doporuãení cílov˘ch hladin. Nicménû pfii podezfiení na

21 • 4 • 2011

Kalcineurinové inhibitory Cyklosporin A (CsA, CyA) Cyklosporin A byl izolován z vláknité pÛdní houby Typocladium inflatum na pfielomu ‰edesát˘ch a sedmdesát˘ch let. Do transplantologie byl lék ve svûtû uveden poãátkem osmdesát˘ch let 20. století. âeské zku‰enosti jsou prakticky stejnû dlouhé, jelikoÏ nezávisle na originální firmû pfiipravila stejnou substanci i tehdej‰í ãeskoslovenská farmaceutická firma Galena. Zavedení cyklosporinu A spoleãnû s azathioprinem a prednisonem do imunosupresivních protokolÛ znamenalo v˘znamn˘ zlom v transplantologii, protoÏe v˘znamnû zv˘‰ilo jednoroãní pfieÏívání transplantovan˘ch orgánÛ, kromû ledvin také srdce. V té dobû ‰lo o dva nejroz‰ífienûj‰í transplantaãní programy solidních orgánÛ [8]. V polovinû devadesát˘ch let byl postupnû cyklosporin A nahrazen takrolimem. Mechanismus účinku. Cyklosporin A inhibuje pfienos signálu z receptorÛ T lymfocytÛ do jádra a tím blokuje ãasnou aktivaci genÛ pro syntézu cytokinÛ na úrovni transkripce. Inhibuje tvorbu IL-2 a tím

i aktivaci T lymfocytÛ. Jeho úãinek na T lymfocyty je selektivnûj‰í neÏ u v˘‰e zmínûn˘ch imunosupresiv. Tím, Ïe není lymfocytotoxick˘, je jeho úãinek reverzibilní. Chemotaktickou ani fagocytární aktivitu neutrofilÛ neovlivÀuje a nezpÛsobuje útlum kostní dfienû. Cyklosporin A se dostává pfies bunûãnou membránu do buÀky, kde se váÏe na cytoplazmatick˘ proteinov˘ receptor – cyklofilin. Tato vazba inhibuje kalcineurin, fosfatázu se serinovou a threoninovou specificitou, jejíÏ úãinek je závisl˘ na kalciu. Blokádou kalcineurinu je blokována aktivace transkripãního faktoru NF-AT (jaderného faktoru aktivovan˘ch T lymfocytÛ) a následnû potlaãena produkce ponejvíce cytokinu IL-2, dále i IL-3, IFN-γ a TNF-α (obr. 1). Metabolismus a farmakokinetika. Cyklosporin je neutrální cyklick˘ peptid sestávající z 11 aminokyselin. Po perorálním podání je jeho absorpce a tím i biologická dostupnost pomalá a vyznaãuje se velkou intra- a interindividuální variabilitou. Mikroemulze pouÏívaná dnes není pfii své absorpci závislá na Ïluãi. Nejvy‰‰í koncentrace se nacházejí v játrech, kde je cyklosporin A intenzivnû metabolizován

Tab. 1

mikrozomálním enzymatick˘m systémem cytochromu P-450, izoformou 3A4. Je známo velké mnoÏství látek, které buìto kompetitivní inhibicí nebo indukcí tohoto systému zasahují do metabolismu nebo vyluãování cyklosporinu A, viz tab. 1. Tato skuteãnost spoleãnû s rozdílnou interindividuální biologickou dostupností je dÛvodem k pravidelnému mûfiení hladiny cyklosporinu A v krvi. PouÏívá se plná krev, jelikoÏ vût‰ina preparátu je vázána na buÀky (50 % erytrocyty, 10–20 % leukocyty). V plazmû je 90 % cyklosporinu A vázáno na lipoproteiny. Poloãas vyluãování cyklosporinu A se pohybuje mezi 6 a 9 hodinami. Vyluãuje se Ïluãí a stolicí, minimum (do 6 %) je vyluãováno ledvinami [9] (po‰kození ledvin tedy farmakokinetiku neovlivÀuje). Dávkování. Léãba cyklosporinem A je zahajována v dávce 8 mg/kg/den, pfiípadnû 10 mg/kg/den, rozdûlenû ve dvou denních dávkách po 12 hodinách. S podáváním léku se zaãíná po obnovení peristaltiky po transplantaãním chirurgickém v˘konu. Dal‰í dávkování se fiídí v˘‰í údolních hladin cyklosporinu A v krvi, která je zmûfiena tûsnû pfied uÏitím dal‰í dávky (C0). Lep‰í korelace s expozicí preparátu existuje pfii zmûfiení


nedostateãnou imunosupresi pfii opakující se rejekãní epizodû nebo pfii klinick˘ch projevech toxicity se monitorace provádí, nejlépe v˘poãtem plochy pod kfiivkou (AUC) ze tfií opakovan˘ch odbûrÛ krve (pfied podáním dávky, dále pak 30 min. a 120 min. po jejím podání). AUC se vypoãte na základû vzorce. V nûm je zohlednûna i dal‰í imunosupresivní terapie daného pacienta; je známo, Ïe cyklosporin A hladiny mykofenolátu sniÏuje. Cílové hodnoty jsou 30–60 ng/ml. Na základû v˘‰e uvedeného se v udrÏovacím imunosupresivním reÏimu podává 2krát 500 mg mykofenolát mofetilu v pfiípadû souãasného podání takrolimu a 2krát 1000 mg pfii pouÏití s cyklosporinem A. Vedlejší účinky. Hlavním neÏádoucím úãinkem jsou gastrointestinální obtíÏe, zejména prÛjem, nauzea, zvracení, afty v dutinû ústní a ulcerace v tlustém stfievû. Dále se vyskytuje leukopenie a anémie, pozorován je vy‰‰í v˘skyt cytomegalovirové infekce. Razantní sníÏení dávky ãi zastavení podávání MMF v ãasné fázi po transplantaci ledvin nejãastûji kvÛli prÛjmu mÛÏe zpÛsobit rejekci [6]. Studie DIDACT prokázala, Ïe prÛjem je u tûchto pacientÛ ãastûji spojen i s jin˘m patofyziologick˘m mechanismem (bakteriální, virové ãi mykotické etiologie nebo s dal‰í medikací) [7]. Správn˘m postupem je tedy neukonãit podávání MMF okamÏitû, ale posoudit úãelnost dal‰í medikace, hlavnû antibiotické, eventuálnû sníÏit dávku MMF na polovinu. Podobnû pfii objevení se leukopenie je tfieba nejprve uvaÏovat o redukci kotrimoxazolu ãi valgancikloviru (léãiva pouÏívaná profylakticky v prvních mûsících po transplantaci) a poté teprve o sníÏení dávky MMF.

INTERAKCE LÉâIV S KALCINEURINOV¯MI INHIBITORY

léãiva zvy‰ující hladinu CsA a TAK inhibitory CYP 3A4

léãiva sniÏující hladinu CsA a TAK induktory CYP 3A4

ketokonazol

fenytoin

flukonazol

fenobarbital

vorikonazol

karbamazepin

erythromycin – makrolidy

rifampicin

diltiazem

orlistat

verapamil

tfiezalka teãkovaná

metoklopramid methylprednisolon (závisí na dávce) sirolimus (jen u CsA) grapefruitová ‰Èáva CsA – cyklosporin A; TAK – takrolimus

Tab. 2

DÁVKY A HLADINY IMUNOSUPRESIV PO TRANSPLANTACI LEDVINY úvodní dávka

hladiny v 1. mûsíci (ng/ml)

hladiny ve 3.–12. mûsíci (ng/ml)

cyklosporin A

5–10 mg/kg/den

200–300

100–150 (C0)

takrolimus

0,2 mg/kg/den

10–15

4–8

sirolimus

4 mg/den

4–8 (v kombinaci)

4–8

8–12 (samostatnû)

5–10

C0 – údolní hladina cyklosporinu A v krvi zmûfiená tûsnû pfied uÏitím dal‰í dávky


323


21 • 4 • 2011

hladiny 2 hodiny po podání dávky, tzv. C2. Pro svou nepraktiãnost se ve vût‰inû transplantaãních center nepouÏívá. Cílové hladiny C0 jsou po transplantaci ledvin v ãasném období 200–300 ng/ml, pozdûji se sniÏují na 75–150 ng/ml (tab. 2). V pfiípadû oddáleného zahájení léãby, pfii pouÏití indukãní léãby, se podávání cyklosporinu A zahajuje aÏ poté, co se objeví známky rozvoje funkce ‰tûpu, napfi. pfii poklesu sérového kreatininu pod hodnotu 300 µmol/l. Kromû originálního preparátu existují generika, není v‰ak vhodné zamûÀovat rÛzné konkrétní preparáty ad hoc právû z dÛvodu rÛzné biologické dostupnosti. Parenterálnû aplikovan˘ cyklosporin A (tfietinové denní dávky) se pfii transplantacích ledvin nepouÏívá.

Vedlejší účinky. NejzávaÏnûj‰ím vedlej‰ím úãinkem je nefrotoxicita. Vyskytuje se ve dvou formách. Akutní – funkãní – nefrotoxicita se objevuje ãasnû po transplantaci, je závislá na dávce, je reverzibilní a vymizí po sníÏení dávky ãi ukonãení podávání cyklosporinu A. Podkladem je nepfiimûfiená konstrikce aferentní arterioly, která zpÛsobí zhor‰ení glomerulární filtrace a také hypertenzi. Chronická – strukturální – nefrotoxicita má pro pacienta daleko závaÏnûj‰í následky. Objeví se typicky po del‰ím podávání cyklosporinu. JiÏ v roce 1984 se objevila práce Myerse popisující cyklosporinovou nefrotoxicitu u pacientÛ po transplantaci srdce (majících vlastní ledviny) [10]. Byla pouÏita na dne‰ní dobu vysoká, dvojnásobná

dávka cyklosporinu. Pozdûj‰í práce pouÏívající niÏ‰í dávky v‰ak toto pozorování také potvrdily. Podobnou zku‰enost máme i v na‰em centru, spolupracujeme s kardiology a pfii zaznamenání a potvrzení nefrotoxicity mûníme cyklosporin A za rapamycin, pro ledviny netoxick˘ preparát [11]. Pfies provedené zmûny v imunosupresi nemusí pacienti po jiné orgánové transplantaci zareagovat na zmûnu zpomalením progrese renální insuficience. U ãásti pacientÛ v‰ak existují i jiné pfiíãiny, proã zmûna nemÛÏe b˘t provedena; tito nemocní pak postupují do stadia nezvratného renálního selhání, av‰ak spí‰e bûhem let neÏ mûsícÛ. Metodou léãby je následná transplantace ledviny. Na tomto místû je

Obr. 1 Intracelulární mechanismus účinku kalcineurinových inhibitorů; volně podle [39] – Schreiber, Crabtree,1992. Kalcineurinové inhibitory se váží na specifické proteinové receptory v cytoplazmě T buněk (cyklosporin se váže na cyklofilin, takrolimus se váže na FKBP) a tím blokují vznik komplexu kalcineurin/kalmodulin. Ten je nezbytný pro fosforylaci cytoplazmatické části transkripčního faktoru NF-ATc (jaderný faktor aktivovaných T lymfocytů), jenž jí umožňuje proniknout do jádra buňky. Zde se spojí se svou jadernou částí (NF-ATn ) a komplex se následně váže na promotor genu pro interleukin 2 (IL-2), čímž je zahájen jeho přepis. IL-2 je nezbytný růstový faktor pro T buňky, a tak v konečném důsledku blokují cyklosporin A i takrolimus zahájení T-buněčné proliferace. IP3 – inositol trifosfát; CnA – kalcineurin A; CnB – kalcineurin B; CaM – kalmodulin; APC – antigen prezentující buňka

324


21 • 4 • 2011

Takrolimus (TAC, FK 506) Takrolimus (TAC), dfiíve naz˘van˘ FK 506 dle oznaãení pfii testování preparátu pfied zavedením do transplantologie, je novûj‰í makrolidové imunosupresivum, fermentaãní produkt houby Streptomyces tsukubaensis. Do klinické praxe byl uveden v polovinû devadesát˘ch let 20. století. Je 10–100krát úãinnûj‰í neÏ cyklosporin A a pro svou vy‰‰í úãinnost se rychle zafiadil do imunosupresivních reÏimÛ po orgánov˘ch transplantacích, nejen po transplantacích ledvin. Ve v˘sledcích studie ELITE-Symphony se jako nejlep‰í imunosupresivní reÏim po transplantaci ledviny recentnû ukázal reÏim s takrolimem v niÏ‰í dávce s cílovou hladinou 3–5 ng/ml (omeze-

ní nefrotoxicity), mykofenolát mofetilem ve vy‰‰í dávce 2 g/den a kortikosteroidy [14]. Mechanismus účinku. Je v podstatû shodn˘ s cyklosporinem A. Takrolimus má svÛj vazebn˘ protein FKBP-12 a FKBP-52 (FK binding protein pfiíbuzn˘ cyklofilinu), s nímÏ vytvofií komplex a váÏe se na kalcineurin, jehoÏ aktivitu blokuje; následnû je poru‰ena aktivace transkripãních faktorÛ pro cytokiny hrající dÛleÏitou roli pfii aktivaci T lymfocytÛ, hlavnû IL-2 (obr. 1). Takrolimus není biochemicky podobn˘ cyklosporinu A, i kdyÏ s ním má nûkteré spoleãné vlastnosti. Svou strukturou je podobn˘ rapamycinu. Metabolismus a farmakokinetika. Údaje jsou podobné jako u cyklosporinu A. Studiemi byly identifikovány genetické polymorfismy genÛ kódujících izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450, které mají vliv na pomalou ãi rychlou metabolizaci takrolimu [15]. Nejslibnûj‰í z genotypov˘ch variací CYP3A jsou variace genotypu CYP3AP1, fenotypovû charakterizované rÛznou proteinovou expresí CYP3A5. Nemocní po transplantaci ledviny s expresí CYP3A5 potfiebovali aÏ dvojnásobnou dávku takrolimu k dosaÏení cílové hladiny 3 mûsíce po transplantaci ve srovnání s tûmi, ktefií neexprimovali CYP3A5 [16]. Identifikace tûchto genov˘ch variant by tedy mohla oznaãit nemocné, ktefií budou mít obtíÏe s dosaÏením cílové hladiny léku, a dávkování by u nich mohlo b˘t pfiedem upraveno. U cyklosporinu A v˘znamná asociace prokázána nebyla. Dávkování. Takrolimus je úãinnûj‰í neÏ cyklosporin A, podává se v dávkách 0,2 mg/ kg/den. PÛvodní dávkování je také ve dvou denních dávkách, novûji je na trh uvedena nová forma originálního pfiípravku, která se podává v jedné denní dávce ráno. Bylo prokázáno, Ïe v˘znamnû zvy‰uje compliance pacientÛ k léãbû [17]. Podobnû jako pfii léãbû cyklosporinem A je pfii podávání takrolimu dÛleÏitá monitorace hladin v krvi. V poãáteãní fázi jsou cílové hladiny 10–15 ng/ml, pozdûji 5–8 ng/ml (tab. 2). Nežádoucí účinky. U tohoto kalcineurinového inhibitoru, jehoÏ podávání je nyní preferováno pro prokázanou vy‰‰í schopnost zabránit rejekci ‰tûpu, je nejpalãivûj‰ím problémem vysok˘ v˘skyt novû vzniklého diabetu mellitu (DM) po transplantaci (NODM). Otevfiená, multicentrická a randomizovaná studie DIRECT, trvající 6 mûsícÛ, prokázala novû vznikl˘ DM ãi vy‰‰í glykemii nalaãno u 26 % pacientÛ léãen˘ch cyklosporinem A a u 33,6 % léãen˘ch takrolimem [18]. U diabetikÛ pfiicházejících k transplantaci mÛÏe b˘t tento fakt dÛvodem pro pouÏití cyklosporinu A, zvlá‰tû jedná-li se o star‰ího nemocného s nízk˘m imunologick˘m rizikem. V˘skyt hypertenze (zfiejmû na podkladû ménû zv˘‰ené periferní cévní rezistence) a dyslipidemie je pfii pouÏití takrolimu niÏ‰í. Tfies rukou – projev

neurotoxicity takrolimu – je ãastûji spojen s vy‰‰ími hladinami léku na poãátku léãby. Pfii pouÏití takrolimu se ãastûji vyskytuje BK nefropatie, virové onemocnûní napadající cílenû transplantované a ne nativní ledviny, a je dÛvodem k sníÏení dávky takrolimu ãi k pfiechodu na léãbu cyklosporinem A [19]. Podobnû jako cyklosporin A mÛÏe zpÛsobit hyperkalemii a potransplantaãní HUS. Inhibitory mTOR Název této skupiny je odvozen od mechanismu jejich úãinku, kdy tyto preparáty váÏí v cytoplazmû kinázu oznaãenou jako mTOR (mammalian target of rapamycin). Hlavním zástupcem je sirolimus (rapamycin), makrolidové imunosupresivum izolované z aktinomycety Streptomyces hygroscopicus. Cesta od objevení rapamycinu v 70. letech k zavedení v transplantologii byla dlouhá, pÛvodnû byl zam˘‰len k uplatnûní v onkologii. Jeho ãetné neÏádoucí úãinky limitují jeho pouÏití, nikdy nedosáhl roz‰ífiení kalcineurinov˘ch inhibitorÛ, pfiestoÏe sám o sobû není nefrotoxick˘, a na první pohled se tedy jeví jako ideální pro podání po transplantaci ledviny. PouÏívá se v rÛzn˘ch imunosupresivních reÏimech, nejprve byl podáván spolu s kalcineurinov˘mi inhibitory. Nev˘hodou zde byla potenciace nefrotoxicity, jak se ukázalo pfii kombinaci s cyklosporinem A. Jeho derivát (40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin) se naz˘vá everolimus (dfiíve SDZ-RAD) a má podobnou úãinnost i bezpeãnost [20]. Mechanismus účinku. Po vazbû na FKBP (stejn˘ imunofilin jako u TAC) se sirolimus (i everolimus) váÏe místo na kalcineurin na vazebné proteiny rapamycinu – mTOR – a blokuje je (obr. 2). Na rozdíl od kalcineurinov˘ch inhibitorÛ blokují mTOR inhibitory proliferaci bunûk stimulovan˘ch cytokiny, opût hlavnû IL-2, ale i IL-4 a IL-6. ZpÛsobí zastavení proliferace stimulovan˘ch bunûk v pozdní G1/S fázi. PÛsobí na imunokompetentní buÀky – lymfocyty T a B, ale i na fibroblasty, endotelie a buÀky hladkého svalstva. Daleko ménû inhibují vlastní syntézu v˘‰e zmínûn˘ch cytokinÛ. Metabolismus a farmakokinetika. Sirolimus má dlouh˘ biologick˘ poloãas, po perorálním uÏití se pohybuje kolem 60 hodin. Maximální hladiny je dosaÏeno za 1–3 hodiny od poÏití. V krvi je vázán na erytrocyty z 90 %, v plazmû se objevují 3 %. Sirolimus dobfie proniká do v‰ech bunûk a je metabolizován cytochromem P-450. Everolimus má biologick˘ poloãas krat‰í a na rozdíl od sirolimu se podává 2krát dennû. Dávkování. Sirolimus se v souãasnosti podává s kortikosteroidy po ukonãení podávání kalcineurinov˘ch inhibitorÛ z dÛvodu nefrotoxicity [21] ãi po 3 mûsících od transplantace u pacientÛ s nízk˘m imunologic-



tfieba zmínit, Ïe u pacientÛ po transplantaci ledviny je selhání funkce ‰tûpu daleko ãastûji zpÛsobeno rejekcí a v˘jimeãnû je dÛsledkem nefrotoxicity cyklosporinu A. Vût‰ina nemocn˘ch toleruje dlouhodobou léãbu cyklosporinem A. U chronické nefrotoxicity se jedná o ireverzibilní zmûny renálního parenchymu vedoucí k trvalému sníÏení renální funkce. Jako nejv˘znamnûj‰í se jeví cévní zmûny – insudativní vaskulopatie, které zuÏují lumen cév a pÛsobí ischemizaci ledvinného parenchymu. Dále lze zaznamenat intersticiální fibrózu (IF) a tubulární atrofii (TA). Cyklosporin A vede ke zv˘‰ené produkci transformujícího rÛstového faktoru β (TGF-β), kter˘ má klíãovou úlohu ve fibrogenezi. V protokolárních biopsiích byla prokázána signifikantnû vy‰‰í pfiítomnost TGF-β ve ‰tûpu pacientÛ léãen˘ch cyklosporinem A oproti skupinû léãené takrolimem [12]. TGF-β má v populaci transplantovan˘ch nemocn˘ch téÏ negativní roli v indukci hypertenze a hyperlipidemie, znám˘ch kardiovaskulárních rizikov˘ch faktorÛ. Vzniku neÏádoucích dÛsledkÛ spojen˘ch s chronickou nefrotoxicitou se snaÏíme pfiedcházet peãliv˘m monitorováním údolních hladin v krvi a udrÏováním dávky v cílovém rozmezí, dbáme na moÏné lékové interakce. Kompenzaãnû pÛsobí antihypertenziva ze skupiny kalciov˘ch blokátorÛ, která dilatují aferentní arteriolu a s v˘hodou se uÏívají u vût‰iny pacientÛ. Vedle nefrotoxicity je u pacientÛ uÏívajících cyklosporin A znám vysok˘ v˘skyt hypertenze [13]. Kromû intraparenchymálních a hemodynamick˘ch zmûn se na jejím vzniku podílí zv˘‰ení periferní cévní rezistence. RovnûÏ je znám vy‰‰í v˘skyt dyslipidemie a hyperurikemie. Hypertrichóza bez endokrinního podkladu se popisuje u 10–50 % nemocn˘ch. Gingivální hyperplazie postihuje 10–20 % nemocn˘ch a ve své rozvinuté podobû je dÛvodem ke zmûnû imunosupresivního preparátu. Pfii pouÏití cyklosporinu A se mÛÏe objevit potransplantaãní hemolyticko-uremick˘ syndrom (HUS).

325

21 • 4 • 2011


objevují spl˘vající aÏ difuzní infiltráty, mÛÏe b˘t patrná progrese klinického stavu s nutností umûlé plicní ventilace, pacient je léãen kombinací antibiotik (obraz intersticiální pneumonie), ãasto i kombinací s antimykotiky ãi s antivirotiky, efekt se nedostavuje. Je nutno ukonãit léãbu inhibitorem mTOR [25].

Biologická léãba

Obr. 2 Mechanismus účinku inhibitorů mTOR; volně podle [40] – Stepkowski, 2000. Po vazbě na FKBP se sirolimus (i everolimus) váže místo na kalcineurin na vazebné proteiny rapamycinu – mTOR (mammalian target of rapamycin). Na rozdíl od kalcineurinových inhibitorů blokuje komplex sirolimus-FKBP-mTOR proliferaci buněk stimulovaných cytokiny, opět hlavně IL-2, ale i IL-4 a IL-6. Dochází tak k zastavení proliferace stimulovaných buněk v pozdní G1/S fázi.

k˘m rizikem. Ve studii RMR (Rapamune Maintenance Regimen) mûli pacienti léãení kombinací rapamycin a kortikosteroidy v˘znamnû lep‰í renální funkci neÏ nemocní léãení kombinací rapamycin, cyklosporin A a kortikosteroidy [22]. V kombinaci s cyklosporinem A zvy‰uje inhibitor mTOR jeho hladinu v krvi a nefrotoxicitu. ZároveÀ je kombinace kalcineurinov˘ inhibitor a inhibitor mTOR silnû imunosupresivní a úãinná, má své místo pfii léãbû rezistentních rejekcí a u pacientÛ ve vysokém imunologickém riziku. âasto jsou limitem léãby ãetné vedlej‰í úãinky. Sirolimus lze kombinovat s mykofenolát mofetilem, opût se jedná o velmi úãinnou imunosupresi. Dal‰ím dÛvodem pro pfievod na léãbu inhibitorem mTOR je vznik nádoru po transplantaci nebo pozitivní anamnéza pfied transplantací. Sirolimus se podává v jedné denní dávce, na zaãátku terapie uÏívají pacienti 4 mg dennû. KvÛli del‰ímu biologickému poloãasu se hladina stanovuje aÏ po 5–7 dnech, tedy pozdûji neÏ u kalcineurinov˘ch inhibitorÛ. Cílová hladina by se mûla pohybovat v rozmezí 5–8 ng/ml (tab. 2). Stejná cílová hladina platí pro everolimus, kter˘ je v‰ak pro krat‰í biologick˘ poloãas podáván 2krát dennû s poãáteãní dávkou 2krát 1,5 mg (tablety tohoto preparátu jsou dostupné v dávkách 0,25 mg a 0,75 mg). Pfii monoterapii rapamycinem, nikoliv takrolimem ãi mykofenolát mofetilem, bylo u pacientÛ po transplantaci ledviny proká-

326

záno zv˘‰ení poãtu CD4+ CD25+FoxP3+ regulatorních T lymfocytÛ (Treg), coÏ v sobû zahrnuje kapacitu regulovat dárcovsky specifickou odpovûì v tkáních [23]. Regulaãní T lymfocyty jsou intenzivnû studovány v souvislosti s navozením imunologické tolerance. Vedlejší účinky. âasto se vyskytuje leukopenie, trombocytopenie ãi anémie. Je patrn˘ nárÛst proteinurie. Pacient s jiÏ vstupní závaÏnou anémií, proteinurií vy‰‰í neÏ 1 g a s niÏ‰í renální funkcí (glomerulární filtrace < 0,5 ml/s) není dobr˘m adeptem pro pfievod na léãbu inhibitorem mTOR. Dále se pravidelnû objevuje hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie. Inhibitory mTOR potencují nefrotoxicitu kalcineurinov˘ch inhibitorÛ. Zhor‰ují hojení ran, coÏ vypl˘vá z jejich antiproliferaãního úãinku. Zhruba 5–10 dní pfied plánovan˘m vût‰ím operaãním v˘konem je doporuãováno pfieru‰it léãbu inhibitorem mTOR (nutná substituce jin˘m imunosupresivem – MMF ãi kalcineurinov˘m inhibitorem, eventuálnû prednisonem, jestliÏe pacient uÏíval rapamycin a MMF) a pokraãovat v léãbû po zahojení rány 1–3 mûsíce po v˘konu nebo po ukonãení eventuální chemoterapie [24]. Vût‰ina vedlej‰ích úãinkÛ je závislá na dávce. Specifickou jednotkou je intersticiální pneumonitida indukovaná inhibitory mTOR, která je vût‰inou diagnózou per exclusionem, je vzácná a je tfieba na ni u pacientÛ s touto léãbou pom˘‰let. V rtg obraze se


Polyklonální protilátky Polyklonální protilátky jsou extrahovanou frakcí IgG sér zvífiat imunizovan˘ch lidsk˘mi thymocyty. Jedná se o smûs specifick˘ch protilátek proti T lymfocytÛm, které reprezentují CD2, CD3, CD4 a CD8 povrchové antigeny, a proti B lymfocytÛm (CD19, CD20, CD21). K dispozici je ATG – antithymocytární globulin (dfiíve je‰tû ALG – antilymfocytární globulin). Indikací je indukãní imunosuprese u pacientÛ ve vysokém imunologickém riziku nebo kortikorezistentní rejekce ‰tûpu. Po podání dojde k depleci lymfocytÛ cytol˘zou buìto indukovanou komplementem, nebo prostfiednictvím Fc receptoru buÀkami retikuloendotelového systému. Antithymocytární globulin zvy‰uje tvorbu regulaãních T lymfocytÛ (Treg) oznaãovan˘ch jako CD4+CD25+ FoxP3+. Regulaãní T lymfocyty jsou schopny potlaãit funkci efektorov˘ch T lymfocytÛ odpovûdn˘ch za rejekci [26]. Mají vztah k navození imunologické tolerance. Pro imunitní systém ãlovûka jsou tyto polyklonální protilátky xenoantigenem a lidsk˘ organismus proti nim vytváfií protilátky. Ty mohou zpÛsobit neutralizaci samotné polyklonální protilátky pfii opakovaném podání a jejich neúãinnost. Pacienti mohou reagovat na podání syndromem vyplavení cytokinÛ, nejboufilivûji na první, ale i na dal‰í dávky. Klinicky se tento syndrom projevuje zimnicí, tfiesavkou a teplotou. Ke zmírnûní slouÏí protokol podávání, kter˘ obsahuje podání kortikosteroidÛ intravenóznû, antihistaminik perorálnû, aplikaci testovací pomalé dávky samotné protilátky a monitoraci vitálních funkcí (aplikace na jednotce intenzivní péãe). Pacient nesmí b˘t hyperhydratován, respektive jeho hmotnost nemá pfiekroãit o 5 % jeho „suchou“ hmotnost z dialyzaãního období, jinak hrozí plicní edém. Je-li hyperhydratace pfiítomna, je nezbytné nejprve nadbyteãnou tekutinu odstranit ultrafiltrací. Pfii poklesu hladiny leukocytÛ ãi trombocytÛ je nutno sníÏit ãi vynechat denní dávku. Obvykle se podává dávka 2–1 mg/kg/den po dobu 5–10 dnÛ. Monitorace subpopulací T lymfocytÛ je vhodná. Pfii poklesu poãtu CD3+ bunûk pod 50 bunûk v 1 mm3 periferní krve se vynechá denní dávka [27]. Pacienti s anamnézou podávání polyklonálních protilátek jsou ohroÏeni vy‰‰ím rizikem infekãních komplikací a v˘skytem lymfoproliferaãních onemocnûní.

21 • 4 • 2011

Muromonab, anti-CD3 Muromonab je „sluÏebnû“ nejstar‰í protilátkou, v transplantologii se pouÏívá od osmdesát˘ch let minulého století. Jedná se o my‰í protilátku. VáÏe se na podjednotku komplexu CD3, která tvofií vnitfiní ãást receptoru T lymfocytÛ (TCR). Po podání muromonabu jsou do jedné hodiny CD3+ buÀky zlikvidovány v retikuloendotelovém systému. Spoleãnû s nimi dochází k redukci bunûk nesoucích povrchové znaky CD4, CD8 a CD11. Pozdûji se mohou v krvi opût objevit buÀky CD4+CD8+CD11+, av‰ak CD3-, které jsou afunkãní. Indikací k uÏití muromonabu je kortikorezistentní rejekce ãi indukãní léãba u pacientÛ ve vysokém imunologickém riziku. Vedlej‰í úãinky preparátu jsou ãetné, objevuje se také syndrom uvolnûní cytokinÛ [28] (nejen po podání první dávky), nezfiídka plicní edém pfii vy‰‰í hydrataci pacienta. Obvykle se podává v dávce 5 mg dennû po dobu 10 dní [29, 30]. V souãasnosti je pouÏití muromonabu velmi omezené a jeho místo zaujaly polyklonální protilátky (ATG). Basiliximab, daklizumab, anti-CD25 Basiliximab je chimérická protilátka, obsahuje 25 % my‰í a 75 % lidské komponenty, daklizumab dokonce 90 % lidské komponenty, a je oznaãován jako huma-

nizovaná protilátka. Obû jsou namífieny proti α-fietûzci receptoru pro IL-2 (IL-2R-α). Tento receptor je exprimován pouze na aktivovan˘ch T lymfocytech a jeho blokádou je dosaÏeno specifické imunosuprese bránící klonální expanzi T lymfocytÛ. PouÏívají se v profylaxi akutní rejekce, jako sekvenãní imunosupresivum pfii oddáleném zahájení léãby kalcineurinov˘mi inhibitory nebo pfiechodnû pfii pfieru‰ování léãby kortikosteroidy ãi kalcineurinov˘mi inhibitory [31, 32]. Basiliximab má biologick˘ poloãas kolem 7 dnÛ, daklizumab kolem 20 dnÛ. Basiliximab se podává ve dvou dávkách po 20 mg pfied transplantací a 4. den po transplantaci, daklizumab obvykle v pûti dávkách 1 mg/kg po 14 dnech. V˘hodou je malá imunogenicita a témûfi Ïádné vedlej‰í úãinky. Monoklonální protilátky proti IL-2R-α nejsou vhodné k léãbû akutní rejekce. Alemtuzumab, anti-CD52 Alemtuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální depleãní protilátka proti povrchovému znaku CD52. Tento je exprimován na lymfocytech T a B, NK buÀkách, na thymocytech, makrofázích a subpopulaci granulocytÛ. Je indikován k léãbû chronické lymfocytární leukemie, ale je úspû‰nû pouÏíván v jin˘ch oborech. V transplantologii je souãástí indukãní imunosuprese [33]. Následn˘ udrÏovací imunosupresivní reÏim mÛÏe b˘t modifikovan˘, napfiíklad nemocn˘ následnû neuÏívá kortikosteroidy, ale pouze dvojkombinaci kalcineurinového inhibitoru a MMF, ãi dokonce monoterapii bez MMF (takrolimus). K dispozici jsou 5leté v˘sledky srovnávající tento imunosupresivní reÏim s klasick˘m (CsA + azathioprin + kortikosteroidy). V˘skyt infekãních komplikací, akutních rejekcí i ztráty ‰tûpu byl v obou skupinách srovnateln˘ a byla tak prokázána dlouhodobûj‰í bezpeãnost alemtuzumabu [34]. Rituximab, anti-CD20 Rituximab je chimérická lidská a my‰í monoklonální protilátka proti transmembránovému antigenu CD20 vyskytujícímu se na B lymfocytech. Povrchov˘ znak CD20 chybí na hemopoetick˘ch kmenov˘ch buÀkách, na pro-B buÀkách a na plazmatick˘ch buÀkách. Po vazbû rituximabu na CD20 dojde k cytol˘ze B buÀek komplementem. K restituci B lymfocytÛ dochází aÏ po 6 mûsících. Je indikován k léãbû nehodgkinsk˘ch lymfomÛ. Mimo své schválené indikace je pouÏíván po transplantaci ledviny k léãbû akutní humorální rejekce spojené s tvorbou dárcovsky specifick˘ch protilátek. Zde je souãástí protokolu spoleãnû s plazmaferézami a intravenózními imunoglobuliny. Obvyklé dávkování je v jedné ãi dvou dávkách po 375 mg/m2. Dále je rituximab s ne vÏdy pozitivním efektem pouÏíván k desenzibilizaci vysoce imuni-

zovan˘ch pacientÛ, ktefií kvÛli stále pozitivnímu v˘sledku kfiíÏové zkou‰ky (cross-match) nemohou podstoupit transplantaci [35]. Titr protilátek v‰ak ãasto neklesne na potfiebnou úroveÀ. Fúzní proteiny Belatacept je fúzní protein CTLA-4. Doposud byl pouÏíván v klinick˘ch studiích, nyní je jiÏ u nás registrován. Molekula CTLA-4 se váÏe ke komplexu CD80/86. DÛsledkem je zastavení aktivace T lymfocytÛ a tím zabránûní jejich imunitní odpovûdi. Indikací belataceptu je udrÏovací imunosuprese, pouÏívá se s MMF a prednisonem, bez kalcineurinového inhibitoru. Pfii srovnání s klasick˘m imunosupresivním reÏimem byl prokázán srovnateln˘ v˘skyt rejekcí (v obou skupinách pouÏita k indukci monoklonální protilátka anti-IL-2R-α). V belataceptové skupinû byla zaznamenána lep‰í renální funkce, niÏ‰í krevní tlak a niÏ‰í lipidemie [36]. Belatacept se podává intravenóznû v infuzi kaÏd˘ mûsíc, coÏ je pro nemocné limitující (podávání v transplantaãním centru). Pfiipravuje se subkutánní forma.


Monoklonální protilátky (mAb) Monoklonální protilátky jsou podobnû jako polyklonální protilátky imunologicky aktivními látkami se specifick˘mi úãinky. Mohou reagovat se solubilními makromolekulami nebo s membránov˘mi glykoproteiny. Vazbou monoklonální protilátky na membránov˘ glykoprotein je blokována signální cesta, která je s membránovou molekulou spojena. Po vazbû na membránov˘ receptor mÛÏe dojít aktivací komplementu ke zniãení buÀky. Vazba mÛÏe také indukovat apoptózu. Primárnû jde o protilátky my‰í nebo krysí. Zvífieti je opakovanû aplikována ãást povrchu T lymfocytu jako antigen. Po 4–6 t˘dnech jsou extrahovány buÀky sleziny imunizovaného zvífiete. Monoklonální protilátky jsou pak produktem bunûk vznikl˘ch fúzí klonu imunizovan˘ch zvífiecích lymfocytÛ s buÀkami my‰ího myelomu. Zvífiecí pÛvod protilátek pfiedstavuje problém. Jak jiÏ bylo fieãeno, na imunitní systém ãlovûka pÛsobí my‰í protilátky jako xenoantigeny a indukují imunitní reakci, která vede k eliminaci biologického úãinku monoklonálních protilátek. Rekombinantními DNA technikami je nahrazena konstantní ãást my‰í protilátky, která neváÏe antigen, protilátkou lidskou. Takto vznikají takzvané chimérické protilátky. Dokonalej‰ím zpÛsobem je produkce humanizovan˘ch protilátek, kdy my‰ího pÛvodu jsou pouze velmi malé oblasti reagující s antigenními epitopy.

Intravenózní imunoglobuliny Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) se pouÏívají v kombinovan˘ch protokolech pfii pfiípravû k transplantaci u pacientÛ s pozitivitou dárcovsky specifick˘ch anti-HLA protilátek (DSA) a k léãbû akutní humorální rejekce po transplantaci [37]. Ukázalo se, Ïe léãba IVIG rychle, úãinnû a dlouhodobû sniÏuje hladinu HLA protilátek. V kombinaci s plazmaferézami, takrolimem a MMF se pouÏívají dávky 0,2–0,5 g/kg intravenóznû v nûkolikerém opakování. Alternativním pfiístupem pro desenzibilizaci a léãbu rejekce je podávání vysok˘ch dávek – aÏ 2 g/kg (max. 140 g). Vedlej‰í úãinky jsou mírné, mÛÏe se objevit anafylaktická reakce na podání cizorodé bílkoviny. Jsou popisovány trombotické komplikace. Pfii léãbû je potfiebná imunologická monitorace DSA [38]. Bortezomib Bortezomib je proteazomov˘ inhibitor. Byl specificky navrÏen, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S savãích bunûk. Proteazom 26S je rozsáhl˘ proteinov˘ komplex, kter˘ odbourává ubiquitní proteiny. Ubiquitní-proteazomov˘ metabolismus hraje nepostradatelnou úlohu v fiízení odbourávání specifick˘ch proteinÛ a tím v udrÏení homeostázy uvnitfi bunûk. Inhibice proteazomu 26S zabraÀuje cílené proteol˘ze a ovlivÀuje mnohoãetnou signalizaãní kaskádu uvnitfi bunûk, jejímÏ koneãn˘m v˘sledkem je odumfiení nádorov˘ch bunûk. Experimenty ukázaly, Ïe bortezomib je cytotoxick˘ pro rÛzné druhy nádorov˘ch bunûk a Ïe nádorové


327

21 • 4 • 2011


buÀky jsou více citlivé k proapoptotickému úãinku proteazomové inhibice neÏ buÀky normální. Bortezomib je indikován k léãbû urãité skupiny pacientÛ s mnohoãetn˘m myelomem. V transplantologii se vyuÏívá jeho cytotoxického úãinku na plazmatické buÀky, které nemusí b˘t zniãeny

s plazmaferézami a rituximabem. Dal‰í indikací je desenzibilizace pacientÛ s preexistujícími DSA je‰tû pfied transplantací ledviny. Po podání bortezomibu dojde k rychlé a trvalé eliminaci DSA. Podává se bolusovû intravenóznû, obvykle opakovanû – v dávce 1,3 mg/m2.

cineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.

necrosis factor and interferon-γ. N Engl J Med 1989; 320: 1420–1421.

[15] Srinivas TR, Meier-Kriesche HU, Kaplan B. Pharmacokinetic principles of immunosuppressive drugs. Am J Transplant 2005; 5: 207–217.

[29] Cosimi AB, Colvin RB, Burton RC, et al. Use of monoclonal antibodies to T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts. N Engl J Med 1981; 305: 308–314.

Literatura [1] Viklick˘ O, Tesafi V, Dusilová-Sulková S, et al. Transplantace ledviny. In: Doporuãené postupy a algoritmy v nefrologii. 1. vyd. Praha: Grada, 2010. [2] Schück O, Tesafi V, Teplan V, et al. Klinická nefrologie. 1. vyd. Praha: Medprint, 1995. [3] Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, et al. Mycophenolate mofetyl in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomised, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetyl Transplant Study group. Transplantation 1997; 63: 39–47. [4] Budde K, Flander P, Diekmann F, et al. Enteric-coated mycophenolate sodium: safe conversion from mycophenolate mofetyl in maintenance renal transplant recipients. Transplant Proc 2004; 36 (suppl 2S): 524S–527S. [5] Ortega F, Sánchez-Fructuoso A, Cruzado JM, et al. Gastrointestinal quality of life improvement of renal transplant recipients converted from mycophenolate mofetyl to enteric-coated mycophenolate sodium drugs or agents: Mycophenolate mofetyl and enteric-coated mycophenolate sodium. Transplantation 2011; Jul 14: [Epub ahead of print]. [6] Bunnapradist S, Lentine KL, Burroughs TE, et al. Mycophenolate mofetil dose reductions and discontinuations after gastrointestinal complications are associated with renal transplant graft failure. Transplantation 2006; 82: 102–107. [7] Maes B, Hadaya K, De Moor B, et al. Severe diarrhoea in renal transplant recipients: result of the DIDACT study. Am J Transplant 2006; 6: 1466–1472. [8] Bennett WM, De Mattos A, Meyer MM, et al. Chronic cyclosporine nephropathy.The Achille’s heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int 1996; 50: 1089–1100. [9] Dostál C, Pavelka K, Saudek F, et al. Ciclosporinum. Remedia 2005; 1: 33–52.

[16] MacPhee IA, Fredericks S, Tai T, et al. Tacrolimus pharmacogenetics: polymorphisms associated with expression of cytochrome P4503A5 and P-glycoprotein correlate with dose requirement. Transplantation 2002; 74: 1486–1489. [17] Guirado L, Cantarell C, Franco EG, et al. Efficacy and safety of conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus in a large cohort of stable kidney transplant recipients. Am J Transplant 2011; Jun 10: [Epub ahead of print]. [18] Vincenti F, Friman S, Schuermann E, et al. On Behalf of the DIRECT (Diabetes Incidence after Renal Transplantation: Neoral C2 monitoring versus Tacrolimus) Investigators. Results of an international randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus. Am J Transplant 2007; 7: 1506–1514. [19] Schold JD, Rehman S, Kayler LK, et al. Treatment for BK virus: incidence, risk factors and outcomes for kidney transplant recipients in the United States. Transplant Int 2009; 22: 626–634. [20] Viklick˘ O, Zou H, Miller V, et al. SDZ RAD prevents manifestation of chronic rejection in rat renal allografts. Transplanation 2000; 69: 497–502. [21] Hegarová M. Imunosupresivní profylaxe a léãba. In: Pirk J, Málek I. Transplantace srdce. Praha: Karolinum, 2008. [22] Kreis H, Oberbauer R, Campistol JM, et al. Rapamune Maintenance Regimen Trial. Long-term benefits with sirolimus-based therapy after early cyclosporine withdrawal. J AM Soc Nephrol 2004; 15: 809–817. [23] Hendrikx TK, Velthuis JHL, Klepper M, et al. Monotherapy rapamycin allows an increase of CD4+CD25+FoxP3+ T cells in renal recipients. Transplant Int 2009; 22: 884–891.

[10] Myers BD, Ross J, Newton L, et al. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med 1984; 311: 699–705.

[24] Campistol JM, Cockwell P, Diekmann F, et al. Practical recommendations for the early use of m-TOR inhibitors (sirolimus) in renal transplantation. Transplant Int 2009; 22: 681–687.

[11] Viklick˘ O, Podzimková M, Matl I, et al. Renal function in cyclosporine-treated heart transplant recipients, long-term follow-up. Cor Vasa 1999; 41: 131–134.

[25] Morath C, Schwenger V, Ksoll-Rudek D, et al. Four CASE of sirolimus-associated interstitial pneumonitis: indentification of risk factors. Transplant Proc 2007; 39: 99–102.

[12] Matl I, Viklick˘ O, Voska L, et al. The effect of different immunosuppressive regimens on TGF-β1 expression in kidney transplant patients. Transpl Int 2005; 18: 668–671.

[26] Viklicky O, Janou‰ek L, BaláÏ P. Transplantace ledviny v klinické praxi. 1. vyd. Praha: Grada, 2008.

[13] ·ímová M, Stfiíbrná J, Lálová J, et al. Post-transplant hypertension: two-year follow-up. Cor Vasa 1999; 41: 486–490. [14] Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. ELITE-Symphony Study reduced exposure to kal-

328

jinou imunosupresivní léãbou (rituximab, intravenózní imunoglobuliny, plazmaferézy a thymoglobulin) a mohou b˘t zdrojem DSA. Byl pouÏit u pacientÛ s refrakterní akutní humorální rejekcí (AHR) – po pfiedchozí jiné léãbû, a dále dokonce jako primární léãba AHR [41]. Zde v kombinaci

[27] Midtvedt K, Fauchald P, Lien B, et al. Individualized T cell monitored administration of ATG versus OKT3 in steroid-resistant kidney graft rejection. Clin Transplant 2003;17: 69–74. [28] Chatenoud L, Ferran C, Reuter A, et al. Systemic reaction to the anti-T-cell monoclonal antibody OKT3 in relation to serum levels of tumor


[30] Norman DJ, Kahana L, Stuart FP jr, et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT3 in kidney transplantation. Transplantation 1993; 55: 44–50. [31] Kahan BD, Rajagopalan PR, Hall M. Reduction of occurence of accute cellular rejection among renal allograft recipients treated with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody. United States Simulect Renal Study Group. Transplantation 1999; 67: 276–284. [32] Vincenti F, Kirkman R, Light S, et al. Interleukin-2-receptor blockade with daclizumab to prezent acute rejection in renal transplantation. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 161–165. [33] Kirk AD, Hale DA, Mannon RB, et al. Results from a human renal allograft tolerance trial evaluating the humanized CD52-specific monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H). Transplantation 2003; 76: 120–129. [34] Watson CJE, Bradley JA, Friend P, et al. Alemtuzumab (Campath-1H) induction therapy in cadaveric kidney transplantation-efficacy and safety at five years. Am J Transplant 2005; 5: 1347–1353. [35] Ashley A, Lukovsky M, Toyoda M, et al. Rituximab and intravenous immune globulin for desensitization during renal transplantation. N Engl J Med 2008; 359: 242–251. [36] Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, et al. Belatacept study group. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med 2005; 353: 770–781. [37] Slatinská J, Honsová E, Bürgelová M, et al. Plasmapheresis and intravenous Immunoglobulin in early antibody-mediated rejection of the renal allograft: a single centre experience. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2009; 13: 108–112. [38] Scornik JC, Guerra G, Schold JD, et al. Value of posttransplant antibody tests in the evaluation of patients with renal graft dysfunction. Am J Transplant 2007; 7: 1808–1814. [39] Schreiber SL, Crabtree GR. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol Today 1992; 13: 136–142. [40] Stepkowski SM. Molecular targets for existing and novel immunosuppressive drugs. Expert Rev Mol Med 2000; 2: 1–23. [41] Walsh RC, Everly JJ, Brailey P, et al. Proteasome inhibitor-based primary therapy for antibody-mediated renal allograft rejection. Transplantation 2010; 89: 277–284.

Imunosupresivní léãba po transplantaci ledviny souãasné pfiístupy

Recommend Documents