16 • 3 • 2006
Kombinaãní léãba po transplantaci srdce Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.; prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC I. interní-kardioangiologická klinika, LF MU Brno
Farmakoterapie
Souhrn Špinarová L., Vítovec J. Kombinační léčba po transplantaci srdce. Remedia 2006; 16: x–y. Srdeční transplantace je v posledních letech metodou volby léčby pacientů s těžkým srdečním selháním. Kombinační léčba po transplantaci srdce spočívá jednak v kombinaci imunosupresiv, jednak v kombinaci imunosupresiv s jinými léčivy, zejména statiny. Klasickou imunosupresivní terapii tvoří ciclosporin, azathioprin a kortikoidy. Novější léčebná schémata obsahují ciclosporin, mykofenolát mofetil a kortikoidy či tacrolimus, mykofenolát mofetil a kortikoidy. V posledních letech se u pacientů po ortotopické transplantaci srdce (OTS) s poruchou renálních funkcí uplatňuje léčba kombinací bez kalcineurinových inhibitorů (ciclosporinu či tacrolimu), které jsou nefrotoxické. Místo nich se užívá do kombinace s mykofenolátem rapamycin. Po prvním roce se snažíme ve všech režimech vysadit kortikoidy a výslednou doživotní léčbou je dvojkombinace. U pacientů po srdeční transplantaci je třeba pečlivě zvažovat možná rizika konkrétního farmakoterapeutického režimu. K lékovým interakcím dochází nejčastěji s ciclosporinem, Při zvýšení jeho plazmatické hladiny se může projevit nefrotoxicita. Kortikoidy zvyšují účinek ciclosporinu, s diuretiky (kličkovými nebo thiazidovými) vedou k depleci draslíku, s nesteroidními antiflogistiky potencují ulcerogenní efekt. Velmi důležité je proto pravidelné sledování pacientů kardiologem a v případě jakýchkoliv nejasností konzultace transplantačního centra. Klíčová slova: ortotopická transplantace srdce – kombinační léčba – imunosupresiva – inhibitory kalcineurinu.
Summary Špinarová L., Vítovec J. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx. Remedia 2006; 16: x–y.
Key words:
Úvod Ortotopická transplantace srdce (OTS) je v posledních letech metodou volby léãby pacientÛ s tûÏk˘m srdeãním selháním. Z praktického hlediska je v potransplantaãním období dÛleÏitá znalost moÏn˘ch komplikací a vhodné farmakoterapie vãetnû pfiípadn˘ch rizik – zejména lékov˘ch interakcí imunosupresiv a jejich neÏádoucích úãinkÛ. Kombinaãní léãba spoãívá buì v kombinaci imunosupresiv navzájem, nebo v kombinaci imunosupresiv s jin˘mi léãivy, zejména statiny.
Kombinace imunosupresiv Charakteristika jednotlivých imunosupresiv V této stati charakterizujeme jednotlivá léãiva, která mohou figurovat v kombinovan˘ch imunosupresivních reÏimech, vãetnû jejich rizik. Ciclosporin Ciclosporin je cyklick˘ oligopeptid izolovan˘ z Tolypocladium inflatum nebo Tolypocladium terricola; v buÀkách se váÏe na cyklofiliny, s nimiÏ tvofií komplex, kter˘ zasahuje do procesu intracelulárních signálních
24
Kombinační léčba po transplantaci srdce
cest. Jeho koneãn˘m efektem je inhibice transkripãních faktorÛ nutn˘ch k aktivaci nûkter˘ch cytokinov˘ch genÛ, zejména genu pro nûkteré interleukiny (IL-2, IL-3, IL-4) a interferon γ, ãímÏ dochází k inhibici ãasné fáze aktivace T-lymfocytÛ; potlaãení sekrece IL-2 zamezuje aktivaci dal‰ích lymfocytÛ [1]. Mezi neÏádoucí úãinky léãby ciclosporinem patfií hyperplazie dásní (je obvykle reverzibilní bûhem 6 mûsícÛ po ukonãení terapie), hirsutismus, hypertenze, nefrotoxicita (projevující se jako intersticiální fibróza s tubulární atrofií), tfies (jeho v˘skyt je závisl˘ na dávce), riziko rozvoje infekãního onemocnûní, hyperkalémie, hypomagnezémie, hyperurikémie, hyperlipidémie. Kontraindikaci pfiedstavuje souãasná terapie tacrolimem nebo její zahájení v odstupu krat‰ím neÏ 12 hodin [2–4]. Lékové interakce Ciclosporin je lipofilní a je metabolizován v játrech pfies systém cytochromu P-450 (izoenzym 3A4). Jeho plazmatická koncentrace mÛÏe b˘t ovlivnûna fiadou léãiv, která se rovnûÏ metabolizují pfies tento systém. Ciclosporin prodluÏuje biologick˘ poloãas digoxinu; zvy‰uje riziko
vzniku myopatie aÏ rabdomyol˘zy pfii terapii statiny (pfiedev‰ím lovastatinem, simvastatinem a atorvastatinem). Jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰uje cimetidin, omeprazol, metoclopramid, cisaprid, diltiazem, verapamil, amiodaron, nefazodon, nûkterá makrolidová antibiotika (erythromycin, clarithromycin), nûkteré flurochinolony (norfloxacin, ciprofloxacin), azolová antimykotika (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), inhibitory retrovirov˘ch proteáz, bromocriptin, danazol, estrogeny, progestiny, flavonoidy (naringin) obsaÏené v grapefruitové ‰Èávû, perorální kontraceptiva, vysoké dávky methylprednisolonu, perorální antidiabetika ze skupiny derivátÛ sulfonylurey, NSAID (s v˘jimkou koxibÛ), chlorochin, colchicin, allopurinol, acetazolamid a tacrolimus. Jeho plazmatické hladiny sniÏuje ticlopidin, nûkterá antiepileptika (barbituráty, carbamazepin, phenytoin), extrakt z tfiezalky teãkované, orlistat, rifampicin, rifabutin, isoniazid, pyrazinamid, terbinafin a octreotid. Jeho nefrotoxicitu zvy‰ují ostatní nefrotoxická léãiva, jeho hepatotoxicitu zvy‰ují ostatní hepatotoxická léãiva. Souãasné podávání inhibitorÛ ACE nebo kalium ‰etfiících diuretik vede ke zv˘‰ení rizika hyperkalémie [5].
16 • 3 • 2006
Farmakoterapie
Azathioprin Azathioprin je derivát cytostaticky úãinného mercaptopurinu s vysokou úãinností na potlaãení imunity zprostfiedkované pfiedev‰ím T-lymfocyty. NeÏádoucí úãinky zahrnují gastrointestinální obtíÏe (nechutenství, nauzeu, zvracení), dále megaloblastickou anémii, leukopenii (nutná kontrola krevního obrazu a diferenciálu), riziko rozvoje infekãního onemocnûní; ménû ãasté je hepatotoxicita, trombocytopenie a alergické koÏní reakce [6]. Lékové interakce Azathioprin sniÏuje úãinek perorálních antikoagulancií. Jeho biotransformaci inhibuje souãasné podávání allopurinolu, které vyÏaduje sníÏení dávek azathioprinu aÏ na jednu ãtvrtinu. Myelotoxicitu zvy‰ují ostatní myelotoxická léãiva. Prednison Prednison je nehalogenovan˘ kortikosteroid s vystupÀovanou glukokortikoidní úãinností a nízk˘m mineralokortikoidním pÛsobením, kter˘ má nespecifické protizánûtlivé úãinky. Dávka 5 mg odpovídá cca 20 mg hydrocortisonu. V játrech se prednison biotransformuje na prednisolon; ve srovnání s prednisolonem má mírnû niωí úãinnost. Blokuje produkci cytokinÛ T-lymfocyty a makrofágy, inhibuje tvorbu prostaglandinÛ a leukotrienÛ (inhibicí fosfolipázy A2), tlumí tvorbu interleukinÛ a zasahuje do celulární imunitní odpovûdi [7]. NeÏádoucí úãinky jsou uvedeny v tab. 1. Lékové interakce Kortikoidy zvy‰ují hladiny ciclosporinu, s diuretiky (thiazidy, furosemid) zhor‰ují depleci draslíku, zvy‰ují toxicitu digoxinu a nesteroidních antiflogistik vãetnû kyseliny acetylsalicylové. SniÏují úãinek perorálních antidiabetik, inzulinu a antikoagulancií. Tacrolimus Tacrolimus je makrolidové antibiotikum produkované Streptomyces tsukubaensis s v˘razn˘m imunosupresivním úãinkem. VáÏe se na cytoplazmatick˘ receptor FK binding protein (FKBP-12), dochází k inhibici kalcineurin fostatázy a tím k zabránûní tvorby IL-2 v T-lymfocytech. Jeho mechanismus úãinku je znaãnû podobn˘ mechanismu úãinku ciclosporinu. Tacrolimus v‰ak brání aktivaci T-lymfocytÛ vyvolané mitogenní a antigenní stimulací (in vitro) pfiibliÏnû 100x úãinnûji neÏ ciclosporin. Je velmi úãinn˘ zejména u chronick˘ch kortikorezistentních rejekcí [8]. Jeho klinické vyuÏití je v‰ak uωí. Tacrolimus se intenzivnû váÏe na plazmatické bílkoviny a erytrocyty (více neÏ 99 %), jeho biologick˘ poloãas je 9–11 hodin;
Graf 1 Vývoj kombinační imunosupresivní léčby v průběhu 10 let v Brně (1993–2002)
Kombinační léčba po transplantaci srdce
25
16 • 3 • 2006
Farmakoterapie
Tab. 1
NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY KORTIKOIDÒ
mineralokortikoidní
retence sodíku a vody, deplece draslíku
glukokortikoidní
diabetes mellitus, obezita, hyperlipidémie, hirsutismus
muskuloskeletální
myopatie, osteoporóza
gastrointestinální
peptick˘ vfied, Ïaludeãní krvácení, pankreatitida
psychické poruchy
deprese, suicidiální tendence
kardiovaskulární
hypertenze
suprese kÛry nadledvin
akutní nadledvinová nedostateãnost
sníÏení imunity
infekce, po‰kození hojení ran
pouze 1 % podané dávky se vyluãuje moãí v nezmûnûné formû, metabolity se vyluãují pfieváÏnû Ïluãí. NeÏádoucími úãinky jsou gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, prÛjem, nechutenství), neurotoxicita (úzkost, zmatenost, deprese, závratû, halucinace, poruchy spánku, epileptické paroxysmy, parestezie), periferní otoky, riziko rozvoje infekcí, nefrotoxicita, anémie, hyperglykémie, hyperkalémie, hypomagnezémie, svûdûní a alergické koÏní reakce. Ménû ãasto se vyskytuje hypertenze, neuropatie, tinnitus, poruchy vidûní, osteoporóza, hyperlipidémie, vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní [9]. Lékové interakce Tacrolimus zvy‰uje biologickou dostupnost ciclosporinu a riziko jeho nefrotoxicity. Jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰ují cimetidin, omeprazol, metoclopramid, cisaprid, diltiazem, makrolidová antibiotika (clarithromycin, erythromycin), azolová antimykotika (ketoconazol, fluconazol, itraconazol), danazol, NSA (s v˘jimkou koxibÛ) a statiny. Jeho nefrotoxicitu zvy‰ují aminoglykosidová a glykopeptidová antibiotika. Jeho úãinek sniÏují nûkterá antiepileptika (phenobarbital, phenytoin, carbamazepin), rifampicin, rifabutin. Souãasné podávání kalium ‰etfiících diuretik vede ke zv˘‰ení rizika vzniku hyperkalémie. Mykofenolát mofetil Mykofenolát mofetil (MM) je úãinné imunosupresivum ze skupiny antiproliferativních látek. Vlastní úãinnou látkou je kyselina mykofenolová, která vzniká biotransformací proléãiva mycofenolat mofetilu. Mechanismem úãinku je sníÏení syntézy guanosinov˘ch nukleotidÛ inhibicí inosinmonofosfátdehydrogenázy. MM má v˘raznûj‰í efekt na lymfoidní buÀky neÏ na myeloidní, coÏ je zpÛsobeno odli‰nou závislostí tûchto dvou bunûãn˘ch linií na syntéze nukleotidÛ de novo. MM nemá vliv na ãasné fáze aktivace lymfocytÛ (neinhibuje syntézu interleukinu 2), ale zfiejmû zasahuje aÏ do pozdûj‰ích proliferativních a diferenciaãních pochodÛ, dochází k potlaãení pro-
26
Kombinační léčba po transplantaci srdce
dukce protilátek i ke sníÏení bunûãné imunitní reakce [10]. NeÏádoucí úãinky zahrnují rovnûÏ gastrointestinální obtíÏe (nauzea, zvracení, bolest bfiicha, dyspeptické obtíÏe, prÛjem nebo naopak zácpa), mÛÏe se vyskytnout hypertenze, bolest hlavy, slabost, bolest na prsou, ka‰el, dyspnoe, periferní otoky, hematurie, anémie, leukopenie a riziko rozvoje infekãního onemocnûní. Ménû ãasto se vyskytují poruchy srdeãního rytmu, závratû, nespavost, bolest svalÛ, kostí a kloubÛ, tfies, krvácení do trávicího ústrojí, hyperplazie dásní, gingivitida, stomatitida, pankreatitida, neutropenie, trombocytopenie, alergické koÏní reakce; velmi vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní. Lékové interakce Plazmatické hladiny sniÏují antacida a colestyramin. Sirolimus Sirolimus (rapamycin) je makrolidové antibiotikum produkované Streptomyces hydroscopicus s v˘razn˘m imunosupresivním úãinkem, jehoÏ podrobn˘ mechanismus úãinku není zcela znám, je v‰ak do znaãné míry odli‰n˘ od ciclosporinu nebo tacrolimu. Sirolimus brání aktivaci T-lymfocytÛ vyvolané mitogenní a antigenní stimulací (in vitro), pfiitom blokuje na vápníku závislé i nezávislé intracelulární signální transdukce. Derivátem sirolimu je everolimus. Sirolimus inhibuje progresi T-lymfocytÛ do S-fáze bunûãného cyklu. Toto léãivo je vhodnûj‰í ke pro kombinaci s ciclosporinem neÏ s tacrolimem, protoÏe jak tacrolimus, tak sirolimus se váÏe na stejn˘ intracelulární protein (FKBP-12). Experimentální data ukazují, Ïe by sirolimus mohl zabraÀovat chronické rejekci a tím i v˘voji vaskulopatie ‰tûpu. Má velmi vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny (pfiibliÏnû 92 %), biologick˘ poloãas je 57–63 hodin; pouze 2,2 % podané dávky se vyluãují v nezmûnûné formû moãí, metabolity se vyluãují Ïluãí. NeÏádoucí úãinky jsou gastrointestinální (nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, zácpa nebo naopak prÛjem), bolesti hlavy, nespa-
vost, hypertenze, poruchy srdeãního rytmu, dyspnoe, bolesti kostí a kloubÛ, periferní otoky. Rizikem je rovnûÏ rozvoj infekãního onemocnûní, anémie, trombocytopenie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hyperkalémie nebo naopak hypokalémie, hypofosfatémie, akneiformní erupce, alergické koÏní reakce; epistaxe, otoky obliãeje, hemolyticko-uremick˘ syndrom a koÏní ulcerace. Vzácnû se mÛÏe rozvinout capillary leak syndrom (provázen˘ horeãkou, sníÏením krevního tlaku, otoky konãetin, poklesem tûlesné hmotnosti) a velmi vzácnû lymfoproliferativní onemocnûní. Lékové interakce Sirolimus zvy‰uje riziko vzniku myopatie aÏ rabdomyol˘zy pfii terapii statiny (pfiedev‰ím lovastatinem, simvastatinem nebo atorvastatinem). Plazmatické hladiny a toxicitu zvy‰uje metoclopramid, cisaprid, diltiazem, ketoconazol a ciclosporin. Plazmatické koncentrace a toxicitu sirolimu mohou zvy‰ovat cimetidin, erythromycin, clarithromycin, itraconazol, fluconazol, inhibitory retrovirov˘ch proteáz a danazol. Naopak sníÏení plazmatické hladiny mÛÏeme oãekávat pfii souãasné léãbû rifampicinem nebo rifabutinem. Převod pacientů na léčbu sirolimem DÛvodem pfievodu pacientÛ po srdeãní transplantaci na léãbu sirolimem mÛÏe b˘t chronická ciclosporinová nefrotoxicita [11, 12], refrakterní rejekce [13], vaskulopatie ‰tûpu [14], myopatie a ciclosporinová neurotoxicita. Naopak nemocné s pokroãilou renální insuficiencí (Kr > 300 µmol/l) pfii trombocytopenii, hypercholesterolémii (> 7,0 mmol/l) ãi hypertriglyceridémii (> 4,0 mmol/l) není vhodné pfievádût na léãbu sirolimem [13]. Možnosti redukce nefrotoxicity kalcineurinových inhibitorů Nefrotoxicitu kalcineurinov˘ch inhibitorÛ je moÏné sníÏit vyuÏitím kombinace mal˘ch dávek tacrolimu s mal˘mi dávkami sirolimu (a kortikoidy). Pfii volbû imunosupresivního reÏimu s vylouãením kalcineurinov˘ch inhibitorÛ (ciclosporin ãi tacrolimus) a podání sirolimu s mykofenolátem dochází ke zlep‰ení renálních funkcí pfii zachování stejné úãinnosti imunosuprese [15]. Tab. 2 shrnuje moÏné imunosupresivní reÏimy. Vývoj a současné trendy v kombinační imunosupresivní terapii Na základû vlastních zku‰eností získan˘ch v prÛbûhu desetiletí 1993–2002 mÛÏeme pozorovat v˘znamné zmûny v imunosupresivní terapii u pacientÛ po OTS. Dochází k poklesu uÏívání ciclosporinu a azathioprinu, na rozdíl od vzestupu pouÏívání mykofenolátu a tacrolimu. V kom-
16 • 3 • 2006
binaãní léãbû je na ústupu kombinace ciclosporin a azathioprin, naopak vzrÛstá poãet pacientÛ léãen˘ch kombinací mykofenolát + ciclosporin nebo mykofenolát + tacrolimus [16] (graf 1).
Tab. 2
SCHÉMATA IMUNOSUPRESE
standardní
ciclosporin + azathioprin + kortikoidy ciclosporin + mykofenolát mofetil + kortikoidy
Kombinace imunosupresiv s jin˘mi léãivy Kombinaãní léãba imunosupresivy s jin˘mi léãivy u pacientÛ po OTS nejãastûji zahrnuje terapii hyperlipoproteiné-mie a hypertenze, které jsou velmi ãast˘mi doprovodn˘mi onemocnûními tûchto pacientÛ. Hyperlipoproteinémie Je známo, Ïe ciclosporin i tacrolimus jsou metabolizovány izoenzymem 3A4 cytochromu P-450. Je proto dÛleÏité znát látky, které tyto enzymy inhibují (zv˘‰ení hladin), nebo indukují (sníÏení hladin) [18, 19] (tab. 3). Atorvastatin, lovastatin, simvastatin ãi nov˘ rosuvastatin jsou metabolizovány rovnûÏ cestou CYP3A4. Na základû lékové interakce dochází ke zv˘‰ení plazmatick˘ch koncentrací tûchto statinÛ s následn˘m nebezpeãím vzniku myopatií ãi rabdomyol˘zy [2, 3]. Naproti tomu pravastatin, kter˘ se touto cestou nemetabolizuje, anebo fluvastatin, kter˘ se metabolizuje cestou CYP2C9, se jeví jako farmakologicky vhodné u nemocn˘ch po OTS, protoÏe nebezpeãí lékov˘ch interakcí na CYP3A4 je minimální. Proto by podávání statinÛ metabolizovan˘ch cestou CYP3A4 nemûlo b˘t z farmakologického hlediska indikované. Pfiesto vznikla fiada studií i s „ménû vhodn˘mi“ statiny u nemocn˘ch po OTS, a to i navzdory tomu, Ïe napfi. po podání 80 mg lovastatinu byla popsána závaÏná rabdomyol˘za [20]. Ve studii Wenkeho a kol. s osmilet˘m podáváním simvastatinu v nízké dávce 5–20 mg dennû nebyla
tacrolimus + mykofenolát mofetil + kortikoidy ve v˘voji
sirolimus + tacrolimus + kortikoidy sirolimus + mykofenolát mofetil + kortikoidy
pozorována Ïádná rabdomyol˘za, pouze zv˘‰ení kreatinkinázy nad 100 U/l bylo zaznamenáno u 12 aktivnû léãen˘ch ve srovnání s 10 nemocn˘mi na dietû [21]. Obdobnû ve studii s atorvastatinem Patela a kol. nepozorovali autofii vût‰í v˘skyt myopatií [22]. Ve srovnávací studii Keogha a kol., kdy byl po dobu jednoho roku srovnáván pravastatin se simvastatinem, v‰ak jiÏ byl rozdíl ve v˘skytu myopatií v˘znamn˘. Po léãbû simvastatinem mûlo 13,3 % nemocn˘ch myositidu a 1 nemocn˘ mûl klinicky v˘znamnou rabdomyol˘zu. Po léãbû pravastatinem nebyl zaznamenán Ïádn˘ v˘skyt myopatie, ale u 2 nemocn˘ch byl pravastatin pro bolesti hlavy zamûnûn za simvastatin!? [23] Obdobné závûry podává Kobashigawa a kol. jak po roãním, tak po desetiletém sledování léãby pravastatinem u pacientÛ po OTS, kdy pokles mortality ãi sníÏení koronární vaskulopatie nebyl provázen v˘skytem myopatie [24, 25]. S fluvastatinem po transplantaci srdce ãi ledvin bylo provedeno nûkolik studií. Ve studii z na‰eho pracovi‰tû nebyla pozorována po podání 20 mg fluvastatinu pacientÛm po transplantaci srdce myopatie ani zv˘‰ení kreatinkinázy [26]. Vy‰‰í dávky fluvastatinu po transplantaci srdce byly podávány v práci Ho‰kové. Nemocn˘m, ktefií mûli po OTS nedostateãnû kontrolovanou hladinu celkového a LDL cholesterolu (vy‰‰í neÏ 6, resp. 3,4 mmol/l), pfii léãbû pravastatinem v dávce 40 mg nebo
Tab. 3
fluvastatinem 40 mg podali autofii 80 mg fluvastatinu v retardované formû XL. Plazmatické koncentrace celkového i LDL cholesterolu a triglyceridÛ v˘znamnû poklesly a koncentrace HDL cholesterolu se zv˘‰ila. Autofii pfiitom nepozorovali ani u jednoho nemocného myalgii ãi myopatii [27]. Nedávno byla publikována nejvût‰í multicentrická randomizovaná dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie u nemocn˘ch po transplantaci ledvin (studie ALERT) [28]. Bylo sledováno 2102 nemocn˘ch, ktefií dostávali buì 40 mg fluvastatinu, nebo placebo. Po prÛmûrné dobû sledování 5,1 rokÛ fluvastatin sníÏil koncentraci LDL cholesterolu o 32 %, sníÏení rizika pfiíhody z kombinovaného cíle (srdeãní smrt, nefatální infarkt myokardu nebo koronární intervence) nebylo signifikantní, ale vyskytlo se ménû srdeãních úmrtí a nefatálních infarktÛ myokardu. Rabdomyol˘za byla pozorována pouze u 2 nemocn˘ch v celé studii, u jednoho ve fluvastatinové a u druhého v placebové vûtvi. âásteãnû se ztotoÏníme s Christie Ballantyne, která doporuãuje ve svém editorialu z roku 2000, Ïe u nemocn˘ch je moÏno zaãít co nejdfiíve po OTS s podáváním nízk˘ch dávek jakéhokoliv statinu (atorvastatin 10 mg, lovastatin 20 mg, simvastatin 10 mg, rosuvastatin 10 mg, pravastatin 20–40 mg a fluvastatin 40 mg) [29]. Jak v‰ak postupovat, je-li navzdory léãbû nízk˘mi dávkami statinÛ nedostateãnû
Farmakoterapie
Indukční terapie Indukãní terapie zahrnuje krátk˘ interval prvních 7 dnÛ od transplantace, dokud nejsou dosaÏeny terapeutické hladiny kalcineurinov˘ch inhibitorÛ. Jsou rÛzné protokoly vyuÏívající buì monoklonální, nebo polyklonální protilátky. Polyklonální protilátky (ATG antithymocytární nebo ALG antilymfocytární globulin) suprimují jak T-lymfocyty, tak B-lymfocyty, a tím mohou vést ke zv˘‰enému v˘skytu zejména oportunních infekcí. Muromonab (OKT3) je monoklonální protilátka namífiená speciálnû proti T-lymfocytÛm, a tak ‰etfií ostatní ãásti imunitního systému pfiíjemce. Jako nadûjné se jeví protilátky basiliximab nebo daclizumab namífiené pfiímo proti receptoru IL-2. Tato léãiva se podávají jako ãtvrtá k základní trojkombinaci imunosupresiv [17].
LÉâIVA, KTERÁ MOHOU OVLIVNIT PLAZMATICKÉ KONCENTRACE STATINÒ
vliv na CYP-450
plazmatické koncentrace statinÛ
léãiva s moÏnou interakcí
inhibice 3A4
↑ atorvastatin, lovastatin, simvastatin, rosuvastatin
cyclophosphamid, ciclosporin, diazepam, erythromycin, clarithromycin, felodipin, fluconazol, ketoconazol, codein, lidocain, nifedipin, nitrendipin, sildenafil, terfenadin, verapamil, grapefruitová ‰Èáva
indukce 3A4
↓ atorvastatin, lovastatin, simvastatin, rosuvastatin
barbituráty, carbamazepin, griseofulvin, phenytoin, primidon, rifampicin
inhibice 2C9
↑ fluvastatin
amiodaron, cimetidin, trimethoprim + sulphamethason, fluoxetin, isoniazid, ketoconazol, metronidazol, sulfinpyrazon, ticlopidin
indukce 2C9
↓ fluvastatin
barbituráty, carbamazepin, phenytoin, primidon, rifampicin
Kombinační léčba po transplantaci srdce
27
Farmakoterapie
16 • 3 • 2006
kontrolovaná plazmatická koncentrace celkového cholesterolu (nad 6 mmol/l) a LDL (nad 3,5 mmol/l)? Zamûníme imunosupresivní terapii ciclosporinem za imunosupresi tacrolimem, protoÏe imunosuprese tacrolimem vykazuje ve srovnání s ciclosporinem lep‰í lipidov˘ profil [30]. Dále se snaÏíme o sníÏení dávky kortikoidÛ nebo o jejich úplné vysazení [4, 10]. A je-li nutno pfiesto kontrolovat zv˘‰en˘ cholesterol, zvolíme hydrofilní fluvastatin v retardované formû, ev. pravastatin v dávkách 80 mg dennû, které mají farmakologické pfiedpoklady k niωímu v˘skytu lékov˘ch interakcí a myopatií. Tito nemocní v‰ak budou pfiesto vyÏadovat peãlivé sledování v˘skytu bolestí svalÛ, plazmatick˘ch koncentrací kreatinkinázy, jaterních transamináz a imunosupresiv. Velmi potfiebné se jeví provedení multicentrické srovnávací dvojitû slepé studie s dostateãn˘m poãtem nemocn˘ch po OTS léãen˘ch jednotliv˘mi statiny a rÛzn˘mi dávkami, event. kombinací statinÛ s ezetimibem. Hypertenze Hypertenze je bûÏnou komplikací terapie ciclosporinem. Objevuje se v 50–90 % u pacientÛ po srdeãní transplantaci [31].
Léãba hypertenze je ãasto velmi obtíÏná s potfiebou kombinaãní terapie. Základním pfiedpokladem úspû‰né antihypertenzní léãby je udrÏování hladiny ciclosporinu na co nejniωí úrovni. Terapie zahrnuje dietu s omezením pfiíjmu sodíku, redukci tûlesné hmotnosti, zákaz koufiení a podávání antihypertenziv [32]. Blokátory kalciov˘ch kanálÛ patfií k lékÛm první volby. SniÏují spotfiebu ciclosporinu zv˘‰ením jeho hladin v krvi. Diltiazem mÛÏe mít profylaktick˘ vliv na vznik vaskulopatie ‰tûpu. V˘hodou kalciov˘ch antagonistÛ je jejich metabolická neutralita [33]. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) patfií také k lékÛm první volby. Jejich v˘hodou je rovnûÏ metabolická neutralita. Kombinace blokátorÛ kalciov˘ch kanálÛ a inhibitorÛ ACE vede u dvou tfietin pacientÛ po transplantaci srdce k uspokojivé kontrole krevního tlaku [34]. Diuretika jsou uÏívána ãasnû po transplantaci. Jejich pouÏití je úãelné v pfiípadû objemové expanze a retence sodíku [35]. Jejich negativním efektem je zv˘‰ení koncentrace LDL cholesterolu, triglyceridÛ a hladin kyseliny moãové. β-blokátory neovlivÀují u pacientÛ po transplantaci srdce tepovou frekvenci.
Nejsou dobfie tolerovány, zvlá‰tû v ãasném potransplantaãním období. Mûly by b˘t uÏívány opatrnû, protoÏe denervované srdce je závislé na katecholaminech a negativnû inotropní efekt tûchto léãiv by mohl b˘t zv˘‰en˘ u alograftu. Mají také nepfiízniv˘ úãinek na hladiny lipidÛ, zvy‰ují koncentraci triglyceridÛ a sniÏují koncentraci HDL cholesterolu [31]. Vazodilataãní léãiva jsou uÏívána zfiídka, jejich místo je v kombinaãní terapii s kalciov˘mi blokátory, inhibitory ACE nebo diuretiky. Hydralazin je uÏíván ãastûji, prazosin v˘jimeãnû v pfiípadû noãní hypertenze [31].
Závûr Problematika kombinaãní terapie po srdeãní transplantaci je velmi sloÏitá, neboÈ existuje ‰iroké spektrum léãiv, které je moÏné tûmto pacientÛm podávat. Dlouhodob˘ prospûch této léãby pro pacienty závisí nejenom na práci transplantaãních center a klinick˘ch pracovi‰È, ale také na dobré spolupráci s terénními kardiology, ktefií se s tûmito pacienty dnes jiÏ bûÏnû setkávají. Podpofieno zámûrem MSM 0021622402.
Literatura
28
[1]
Martínek V, Matou‰ovic K, ·patenka J. Objev a uÏití cyklosporinu v klinické praxi. Prakt Lék 2002; 82:14–20.
[14] Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, et al. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circ 200;108: 48–53.
[2]
·pinarová L. Transplantace srdce z pohledu kardiologa. Kardiologická revue 1999; 2: 101–105.
[3]
Málek I. Transplantace srdce. Postgraduální medicína 1999; 1: 95–100.
[4]
Krejãí J, Hude P, ·pinarová L, et al. Transplantace srdce – indikace, komplikace, terapie – na‰e zku‰enosti ze sledování 100 pacientÛ po srdeãní transplantaci. Vnitfi Lék 2000; 2000; 46: 750–755.
[15] Groetzner J, Kaczmarek I, Muller M, et al. Calcineurin.inhibitor-free immunosuppression with mycophenolat mofetil and sirolimus after cardiac transplantation is safe and improves renal function significantly :1 year follow up. Am Transpl Congress, May 2004, Boston, USA.
[5]
Ho‰ková L, Málek I, ·ediv˘ J, et al. Lékové interakce cyklosporinu A. Cor Vasa 2002; 44: 481–488.
[16] ·pinarová L, Hude P, Krejãí J, et al. V˘voj imunosupresivních reÏimÛ v prÛbûhu 10 let u pacientÛ po transplantaci srdce. Sborník abstrakt 6. kongresu âeské transplantaãní spoleãnosti; Praha 14.–16. 10. 2004.
[6]
Lácha J. Úskalí imunosupresivní léãby. Vnitfiní Lék 2003; 49: 430–433.
[17] Vítovec J, ·pinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. Praha, Grada, 2004.
[7]
Gebauerová M, Jandová R, Málek I, et al. Obraz nemocného po srdeãní transplantaci. Cor Vasa 1993; 35: 258–262
[18] Kousalová L, Baranová J, Anzenbacher P. Lékové interakce na úrovni cytochromÛ P450-ˇ8st I. CYP3A4. Klin Farmakol Farm 2003; 17: 151–157.
[8]
Rinaldi M, Pellegrini C, Martinelli L, et al. FK 506 effectiveness in reducing rejection after heart transplantation: a a prospective randomised study. J Heart Lung Transpl 1997; 16: 1001–1010.
[19] Widimsk˘ J. Po‰kození svalÛ pfii léãbû inhibitory HMG CoA reduktázy statiny. Cor Vasa 2003; 45: 376–386.
[9]
·pinarová L, Toman J, Hude P, et al. Dlouhodobé metabolické úãinky tacrolimu a cyklosporinu po transplantaci srdce. Sborník abstrakt V. konference transplantace orgánÛ a tkání. Brno 2002.
[20] East C, Alivizatos PA, Grundy SM, et al. Rhabdomyolysis in patients receving lovastatin after cardiac transplantation (letter). N Engl J Med 1988; 318: 47–48.
[10] ·pinarová L, Toman J. Pharmacotherapy after heart transplantation. Cor Vasa 2000; 42: 335–340.
[21] Wenke K, Meiser B, Thiery, J et al. Simvastatin Initiated Early After Heart Transplantation. 8-Year Prospective Experience. Circulation 2003; 107: 93–97.
[11] Snell GI, Levvey BJ, Chin W, et al. Sirolimus allows renal recovery in lung and heart transplant recipients with chronic renal impairment. J Heart Lung Transpl 2002; 21: 540–546.
[22] Patel DN, Pagani FD, Koelling TM, et al. Efficacy and Safety of Atorvastatin in Heart Transplant Recipients. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 204–210.
[12] Hunt J, Lerman M, Dewey T, et al. Conversion to sirolimus lessens renal dysfunction in heart transplant patients. J Heart Lung Transpl 2004; 23 (2S): 113.
[23] Keogh A, Mecdonald P, Kaan A, et al. Efficacy and Safety of Pravastatin vs Simvastatin After Cardiac Transplantation. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 529–537.
[13] Viklick˘ O, Matl I. Rapamycin: nové imunosupresivum schopné potlaãit chronickou rejekci? âas Lék âes 2001; 140: 22–25.
[24] Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333: 621–627.
Kombinační léčba po transplantaci srdce
[25] Kobashigawa JA, Moriguchi JD, Cogert G, et al. 10-year results of the pravastatin randomized trial in heart transplant recipients. ISHLT April 21.24, 2004 San Francisco, USA. Abstr. 218. [26] ·pinarová L, Toman J. Fluvastatin u pacientÛ po transplantaci srdce.Vnitfi Lék 1998; 44: 13–16. [27] Ho‰ková L, Podzimková M, Málek I. Bezpeãnost a úãinnost fluvastatinu po transplantaci srdce. Cor Vasa 2004; 46: 473–477. [28] Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2003; 361 : 2024–2031. [29] Ballantyne CM. Statins after Cardiac Transplatation: Which Statin, What Dose, and How Low Should We Go? J Heart Lung Transplant 2000; 19: 515–517. [30] Fellström B. Impact and management of hyperlipidemia posttransplantation. Transplantation 2000; 70 (Suppl): S51–S57. [31] Wagoner LE. Management of the cardiac transplant recipient: roles of the transplant cardiologist and primary care physician. Am J Med Sci 1997; 314: 173–184. [32] ·pinarová L. Hypertenze po transplantaci srdce. Vnitfi Lek 1999; 45: 555–558. [33] Ventura HO, Mehra MR, Stapleton DD, et al. Cyclosporine induced hypertension in cardiac transplantation. Med Clin of North America 1997; 81: 1347–1357. [34] Brozena SC, Johnson MR,Ventura HO, et al. Effectiveness and safety of diltiazem or lisinopril in treatment of hypertension after heart transplantation. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1707–1712. [35] Braith RW, Mills RM, Wilcox C, et al. Breakdown of blood pressure and body fluid homeostasis in heart transplant recipients. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 375–383.
