OBEZITA PO TRANSPLANTACI LEDVINY: HODNOCENÍ DYNAMIKY ZMĚN POMOCÍ MAGNETICKÉ REZONANCE

původní práce

OBEZITA PO TRANSPLANTACI LEDVINY: HODNOCENÍ DYNAMIKY ZMĚN POMOCÍ MAGNETICKÉ REZONANCE OBESITY AFTER RENAL TRANSPLANTATION ASSESSMENT USING MRI TECHNIQUE 1

V. TEPLAN, 1O. SCHÜCK, 2M. HÁJEK, 2A. ŠKOCH, 2M. DEZORTOVÁ, 1 M. ŠTOLLOVÁ, 1D. SASAKOVÁ, 3Š. VÍTKO 1

Klinika nefrologie, TC IKEM, Praha Oddělení magnetické rezonance – spektroskopie, ÚZM IKEM 3 Transplant Centrum, IKEM, Praha

2

ABSTRAKT Východisko: Obezita po renální transplantaci je významný rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Cíle: Zhodnocení subkutánní a viscerální distribuce tukové tkánì pomocí sekvenèního MR vyšetøení a zhodnocení výsledù po dietologicko-edukaèní léèbì. Metodika: Po dobu 9 mìsícù bylo v prospektivní metabolické studii sledováno 25 obézních nemocných (M12/F13, BMI ≥ 30kg/m2, 36–78 rokù), kteøí byli 12 mìsícù po 1. kadaverózní transplantaci. Nemocným byla vyšetøena tuková tkáò pomocí MR-spektroskopie na zaèátku a na konci sledování. Souèasnì bylo provedeno i vyšetøení antropometrické a stanoveny parametry lipidového a sacharidového metabolismu. Výsledky: Na konci sledovaného údobí byl zjištìn významný úbytek tukové tkánì pøedevším v oblasti viscerální (p < 0,001). Tìlesná hmotnost klesla o 13 %, BMI o 20 %, subkutánní tuk o 10,9 % a viscerální o 31,2 %. Snížily se i hodnoty glykémie nalaèno a triacylglycerolù (p < 0,05). Byla zjištìna negativní korelace mezi úbytkem viscerálního a subkutánního tuku (r = - 0,52 až -0,63, p < 0,001). Závìry: Abdominální obezita po transplantaci ledviny by mìla být èasnì a pøesnì diagnostikována a jako rizikový faktor úspìšnì léèena. Klíèová slova: transplantace, obezita, MR, tuková tkáò, úbytek hmotnosti

ABSTRACT Background: Obesity after renal transplantation represents high risk factor for cardiovascular events Aim: To asses the distribution and volume of subcutaneous and visceral fat tissue by MR images and anthropometry. Methods: In prospective metabolic study, for a period of 9 months, 25 obese renal transplant patients (M12/F13, BMI ≥ 30kg/m2, 36–78 years) 12 months after first cadaveric renal transplantation were monitored. Fat tissue was studied by MRI before and after the controlled loss of weight. At the same time basic anthropometry and selected parameters of lipid and carbohydrate metabolism were performed. Results: At the end of the follow- up, significant decreased of fat tissue, mainly in visceral fat was found (p < 0.001). Body weight decrease was 13.2 %, BMI 20 %, subcutaneous fat 10.9 % and visceral 31.2 %. Slight, but significant decrease was found in fasting glycaemia and triglycerides (p < 0.05). There were significant negative correlations between decrease of visceral and subcutaneous fat (r = from -0.52 to -0.63, p < 0.001) Conclusion: Visceral form of obesity after renal transplantation should be early identified and as high risk factor successfully treated. Key words: transplantation, obesity, MRI, fat tissue, weight loss

ÚVOD Obezita pøedstavuje jeden ze závažných rizikových faktorù u nemocných po transplantaci ledviny, který

AKTUALITY V NEFROLOGII

1/2007

ovlivòuje dlouhodobou prognózu (1). Je charakterizována zmnožením tuku s predispozicí v oblasti hrudníku a bøicha (obezita viscerálního – abdominálního typu), a to u mužù i u žen (2). Prevalence obezity transplantovaných 11

původní práce je vysoká, pohybuje se mezi 25–30 % v prvním roce po transplantaci. Je èasto sdružena s dalšími metabolickými poruchami pøedevším hypertriacylglycerolémií, inzulinovou rezistencí, hyperglykémii nalaèno a hypertenzí (3). Nemocní po transplantaci ledviny tak pøedstavují významnou rizikovou skupinu. Již primární renální onemocnìní je èasto spojeno s proteinurií a následná dialyzaèní léèba pak s chronickými inflamaèními procesy (4). Úspìšná transplantace obnoví renální funkci, což pøedstavuje pozitivní faktor z hlediska metabolické clearance øady látek. Na druhé stranì, dlouhodobé podávání imunosupresivních lékù, pøedevším prednisonu, a èasto vyšší pøísun energie v potravì vedou k èastému rozvoji obezity a v øadì pøípadù k rozvoji metabolického syndromu (5). Zmnožení tukové tkánì v organismu lze charakterizovat pomocí body mass indexu (BMI) a pomocí jednoduchých antropometrických vyšetøení, napø. obvodu pasu a bokù a jejich pomìru. Hodnota BMI však neodráží pøesný podíl tuku a beztukové hmoty (ženy a starší lidé mají vyšší procento tuku). Procento tìlesného tuku (a tím souèasnì i beztukové tkánì, tzv. lean body mass) lze pøesnìji urèit pomocí kaliperu, bioimpedancí, hydrodenzitometrií èi pomocí DEXA (6). V posledním desetiletí se objevily studie umožòující pøímé sledování zmìn objemu tuku v tìle pomocí magnetické rezonance (MR zobrazovací a MR – spektroskopie). Jsou užívány tøi metodiky: 1. Metoda založená na MR zobrazovacím vyšetøení abdominální oblasti umožòující stanovení objemu podkožního abdominálního (viscerálního) tuku, segmentaèními (sekvenèními) technikami. 2. Technika založená na sledování struktury lýtkových svalù analýzou textury. Tato metodika je založena na sledování zmìn kontrastu signálù tukù a svalu v MR obraze. 3. Postup využívající metody 1H MR – spektroskopie, kterou zjišśujeme zastoupení intracelulárního a extracelulárního tuku ve svalu. Metoda je založena na stanovení poètu terminálních CH3 skupin a skupin CH2 v 1H spektrech kosterního svalu, nejèastìji v m. tibialis. Cílem naší studie bylo zhodnocení distribuce tukové tkánì v oblasti abdominální v souboru obézních nemocných po transplantaci ledviny pomocí MR – sekvenèního vyšetøení a jejich zmìn po dietologicko-edukaèní léèbì.

METODIKA Po dobu 9 mìsícù jsme v prospektivní metabolické studii sledovali 25 nemocných (12 mužù a 13 žen, BMI ≥ 30kg/m2, 36–78 rokù, prùmìr 51,9 ± 12,4) po první kadaverózní transplantaci. Nemocné jsme nejprve vyšetøili 12. mìsíc po transplantaci. Kontrolní vyšetøení bylo provedeno za dalších 9 mìsícù pøi edukaènì-dietologické intervenci. Dietní sestava byla pøipravena pomocí dietologického programu DIETA s obsahem energie ve stravì nižším než 125 kJ/kgTH/ den. Souèástí programu byla zvýšená fyzická aktivita 12

(tøikrát týdnì chùze minimálnì 45 min èi rotoped 75kW 30 min). Dietologické protokoly byly kontrolovány každý týden a prùbìžnì byl upravován denní jídelní lístek dle potøeby. Žádný z intervenovaných nemocných nebyl kuøák a po dobu studie neužíval alkoholické nápoje. Jídelní lístek byl sestaven individuálnì dle zásad racionální výživy a pøi respektování pøítomných metabolických poruch (dyslipidémie, poruchy glukózové tolerance, hypertenze). Laboratorní vyšetøení byla provedena na zaèátku a na konci studie (12. mìsíc a 21. mìsíc po transplantaci). Lipoproteiny byly stanoveny na Cobos Mira autoanalyzátoru a enzymatickou metodou (Hoffmann – La Roche, Švýcarsko). Glykémie nalaèno byla stanovena enzymaticky kalorimetrickou metodou na pøístroji Olympus AU 600m s chemikáliemi Olympus Diagnosis, GmbH (Hamburg, Nìmecko). Všichni nemocní byli pøed vyšetøením magnetickou rezonancí (MR) informováni o metodì a cílech vyšetøení a podepsali informovaný souhlas. Studie byla schválena jako souèást grantu IGA 063 NR/7865 Etickou komisí IKEM. MR zobrazování za úèelem mìøení objemu viscerálního a podkožního tuku bylo provedeno na pracovišti magnetické rezonance na pøístroji Siemens Vision 1,5Tscanner. Laboratorní vyšetøení a dietologická edukace byla uskuteènìna na Metabolickém oddìlení v clearancové laboratoøi Kliniky nefrologie TC IKEM v údobí mezi 5. 4. 2004 a 25. 11. 2006 MR zobrazování bøicha bylo provedeno pomocí T1 vážené sekvence turbospinového echa s parametry TR/TE = 200/12 ms, turbo faktor 5, tloušśka øezu 10 mm. Tato sekvence byla modifikována tak, aby výsledné obrazy obsahovaly pouze signál tuku a signál okolní tkánì byl co nejvíce potlaèen. Tohoto cíle bylo dosaženo nastavením rezonanèní frekvence na signál tuku a potlaèením signálu vody. Potlaèení signálu vody bylo realizováno pøidáním dodateèného excitaèního pulsu s frekvencí odpovídající frekvenci signálu vody, který následoval gradient na rozfázování pøíèné magnetizace (spoiler). Tímto postupem bylo dosaženo optimálního rozdílu mezi signálem tuku a signálem okolní tkánì. Celý objem bøicha o délce 210 mm byl pokryt 21 na sebe navazujícími øezy. Bylo mìøeno ve standardní celotìlové cívce se zadržením dechu vyšetøovaného subjektu tak, že na jedno zadržení dechu pøipadal 1 MR obraz. Délka celého MR vyšetøení byla pøibližnì 30 minut vèetnì pøípravy pacienta. K vyhodnocení objemu viscerálního a podkožního tuku byl použit program ROMI, který byl na našem pracovišti napsán v jazyce PV-WAVE. Pro správnou identifikaci tukové tkánì v obrazech a výpoèet jejího objemu je nezbytné nalézt optimální práh pro pøiøazení obrazového pixelu tukové tkáni (provést tzv. segmentaci). Tohoto cíle bylo dosaženo pomocí automatické analýzy histogramu ze všech obrazových vrstev. Výsledek této segmentace byl vyhodnocen operátorem a v pøípadì nesprávného výsledku bylo provedeno manuální nastavení prahu. Vzhledem k tomu, že signál viscerálního a podkožního tuku nelze v obrazech oddìlit pomocí intenzity signálu,

AKTUALITY V NEFROLOGII

1/2007

původní práce ale pouze na základì jejich anatomického uložení, bylo nutno navíc provést ohranièení oblastí pøíslušejících viscerálnímu a podkožního tuku. Toto ohranièení bylo provedeno manuálnì operátorem, jednotlivì pro každý MR obraz pomocí software ROMI. Ke snížení vlivu operátora byly oblasti viscerálního tuku vyhodnoceny dvìma nezávislými lidmi a navíc u pacientù, kteøí byli mìøeni dvakrát, bylo vyhodnocení dat z prvního a druhého mìøení provedeno paralelnì v jednom sezení. Všichni nemocní byli léèeni standardní imunosupresí FK 506 (Tacrolimus, Prograf), CyA (Sandimmun Neoral, Consupren), MMF (Cellcept) a prednisonem. Statistická analýza byla provedena programem SigmaStat software (Jandel Scientific, USA). Výsledky byly vyjádøeny jako prùmìr ± (standardní) odchylka. Byla užita analýza variance (ANOVA) s opakovanými mìøeními a mnohoèetným srovnáním s užitím Bonferroniho testu. Srovnání mezi hodnotami bylo provedeno užitím Pearsonova korelaèního koeficientu. Výsledky byly statisticky signifikantní pøi p < 0,05.

VÝSLEDKY Tabulka 1 udává v pøehledu základní vyhodnocená data v souboru obézních nemocných (BMI ≥ 30kg/m2) 12. a 21. mìsíc po transplantaci, tj. po 9 mìsících dietologicko-edukaèní intervence. Léèebný postup byl spojen s hmotnostním úbytkem (z 104,2 ± 10,2 na 90,4 ± 7,0 kg), snížením BMI (z 38,5 ± 4,5 na 30,6 ± 3,1 kg/ m2) a obvodu bokù (125,1 ± 16,4 vs 115,6 ± 9,9 cm), což bylo statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). K signifikantnímu snížení došlo i u obvodu pasu (p < 0,005), zatímco pomìr pás/boky se signifikantnì nezmìnil. Použití metody MR pomocí T1 mìøené sekvence turbospinového echa s parametry TR/TE = 200/12 ms, turbo faktor 5, tloušśka øezu 10 min prokázalo statisticky vysoce signifikantní rozdíly objemu tukové

tkánì viscerální i subkutánní bìhem sledovaného údobí (p < 0,001) (úbytek tuku viscerálního, ménì tuku subkutánního). Dietologicko-edukaèní intervence byla spojena též se zmìnami parametrù sacharidového a tukového metabolismu. Zmìny v hodnotì glykémie nalaèno (7,22 ± 2,42 vs 5,62 ± 1,52 mmol/l) i triacylglycerolù (3,02 ± 0,62 vs 2,42 ± 0,92mmol/l) však byly pouze na úrovni statistické signifikance p < 0,05. Hodnoty HDLcholesterolu ani LDL-cholesterolu léèebným postupem ovlivnìny nebyly. Tabulka 2 zachycuje korelace mezi relativními zmìnami viscerálního tuku v % a množstvím subkutánního tuku pøi MR zobrazovacím vyšetøení. Byla prokázána vysoce signifikantní negativní korelace mezi obìma velièinami, a to i pøi hodnocení mezi hodnotami na zaèátku a konci vyšetøení (p < 0,001). Z korelace vyplývá, že pokles v intraabdominálním viscerálním tuku negativnì koreluje s množstvím tuku podkožního, a to na zaèátku i na konci studie. Tomuto nálezu odpovídá i významnì vyšší pokles viscerálního tuku (o 31,2 % oproti vstupní hodnotì), než tuku subkutánního (o 10,89 %). Nález je o to významnìjší, že celková hmotnost klesla o 13,2 % a BMI o 20 %.

DISKUSE Kardiovaskulární komplikace jsou nejèastìjší pøíèinou úmrtí nemocných po úspìšné transplantaci ledviny (8). Tato pøíèina vystupuje do popøedí zvláštì v posledním desetiletí s rozvojem moderní imunosuprese umožòující dlouhodobou funkci transplantované ledviny. Dalším významným faktorem je i zvyšující se prùmìrný vìk nemocných, kteøí jsou indikováni k transplantaci, ale i zvyšujícím se zastoupením diabetikù v èekací listinì. Obezita u transplantovaných nemocných pøedstavuje významný rizikový faktor (9). Jejím charakteristickým rysem je zmnožení tuku abdominálního (viscerálního)

Tab. 1: Mìøení tuku MRI a vybrané parametry lipidového a sacharidového metabolismu v souboru obézních nemocných 12 mìsícù (B) a 21mìsícù (A) po transplantaci ledviny (Tx) Variable

Before (12 months after Tx)

After (21 months after Tx)

Statistical significance x ± SD

Number of patients

25

25

NS

Gender (M/F)

12/13

12/13

NS

Weight (kg)

104.2 ± 10.2

90.4 ± 7.0

p < 0.001

BMI (kg/m2)

385 ± 4.1

30.6 ± 3.1

p < 0.001

Waist (cm)

117.4 ± 11.2

107.6 ± 7.3

p < 0.005

Hip (cm)

125.1 ± 16.4

115.6 ± 9.9

p < 0.001

WHR

0.94 ± 0.08

0.93 ± 0.05

NS

Visceral fat (cm3)

4991 ± 240

3434.7 ± 902

p < 0.001

Subcutaneous fat (cm )

9200 ± 2260

8199 ± 1872

p < 0.001

Blood glucose (mmol/l)

7.22 ± 2.42

5.62 ± 1.52

p < 0.05

Triglycerides (mmol/L)

3.02 ± 0.62

2.42 ± 0.92

p < 0.05

HDL-cholesterol (mmol/L)

1.11 ± 0.24

1.25 ± 0.25

NS

LDL-cholesterol (mmol/L)

2.82 ± 0.86

2.40 ± 0.62

NS

3

WHR – pomìr pás/boky BMI – body mass index

AKTUALITY V NEFROLOGII

1/2007

13

původní práce Tab. 2: Korelace mezi relativními zmìnami viscerálního tuku a množstvím subkutánního tuku 12 mìsícù (B) a 21 mìsícù (A) po transplantaci ledviny pøi MR zobrazovacím vyšetøení Parameter

Subcutaneous fat (B) (cm3)

Subcutaneous fat (A) (cm3)

Visceral fat B (cm3)

r = - 0.52, p < 0.001

r = - 0.60, p < 0.001

Visceral fat A (cm3)

r = - 0.63, p < 0.001

r = - 0.57, p < 0.001

B = (before) – zahájení studie A = (after) – ukonèení studie

typu, stejnì u mužù i u žen. Tento typ obezity u žen je dán i poklesem hormonálních aktivit bìhem dialyzaèní léèby a pøedèasným nástupem menopauzy. Závažné je spojení obezity s dalšími rizikovými faktory, pøedevším inzulinovou rezistencí a hyperglykémií nalaèno èi již rozvojem diabetu 2. typu (10). Dále pak závažnou dyslipidémii, pøedevším hypertriacylglycerolémií a hypertenzí. Èasté jsou i zvýšené hladiny leptinu, homocysteinu, koneèných produktù pokroèilé glykace (AGEs) a asymetrického dimethylargininu. Souèasnì jsou sníženy hladiny adiponektinu. Významnou roli hraje i imunosupresivní léèba, pøedevším dlouhodobé podávání kortikoidù ve vyšších dávkách. V našich pøedchozích studiích bylo ukázáno, že dùležitou roli u vìtšiny pacientù hraje i vyšší pøíjem energie ve stravì, který mùže souviset s léèbou kortikoidy, ale pøedevším s neupraveným pøíjmem potravy (zcela volná dieta) (13). Není proto pochyb, že èasná diagnostika a léèebná opatøení mohou významnì pomoci v ovlivnìní výskytu potransplantaèní obezity. Významnou metodou, která mùže pøesnì a èasnì detekovat ukládání tuku v podkoží a viscerální oblasti, je magnetická rezonance (14). Pomocí segmentaèních metodik lze zmìøit pøímo objem tukové tkánì v cm3. Vyšetøení se provádí technikou rozdìlení objemu bøicha do 21 navazujících MR øezù o tloušśce 10 mm. K vyhodnocení je požíván speciální software a hodnocení vyžaduje zkušeného operátora, který manuálnì oddiferencuje oblasti pøíslušející viscerálnímu a podkožnímu tuku. Dvì vyšetøení provedená pøi souèasném antropometrickém mìøení na zaèátku a na konci naší studie názornì demonstrovala jak diagnostické možnosti, tak i úspìch dietologicko-edukaèního léèebného postupu. Vedle poklesu celkové hmotnosti (o 13,2 %) a BMI (o 20 %) bylo nejvýznamnìjším nálezem zmenšení objemu tukové (nikoliv svalové) tkánì. Ze srovnání procentního úbytku tukové tkánì subkutánní (-10,9 %) a viscerální (-31,2 %) jasnì vyplývá, že souèasný léèebný postup vedl k poklesu objemu rizikové viscerální tukové tkánì. Tento nález byl dále potvrzen hodnocením korelaèních koeficientù zmìn viscerální a subkutánní tukové tkánì na zaèátku a konci sledování (r = -0,52 až -0,63, p < 0,001). Úbytek tukové tkánì byl spojen se zlepšením parametrù sacharidového a lipidového metabolismu.

14

VÝSLEDKY Výsledky studie u obézních nemocných po transplantaci ledviny prokázaly, že pomocí segmentaèních metodik MR vyšetøení lze úspìšnì a pøesnì diagnostikovat objem tukové tkánì a její rozdìlení na složku subkutánní a viscerální. Dále pak, že užitý léèebný postup vedl ke snížení objemu tukové tkánì, a to pøedevším viscerální. Mezi procentním relativním zastoupením viscerální tukové tkánì a objemu tuku subkutánního je významná negativní korelace.

ZÁVĚRY Z našich nálezù je zøejmé, že obezita u nemocných po transplantaci ledviny pøedstavuje závažný rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Je spojena s predispozièním výskytem obezity viscerálního typu a metabolickými komplikacemi (diabetes mellitus, dyslipidémie, hypertenze). Pøesná a èasná diagnostika a kontrola úèinnosti léèby mùže významnì pøispìt k zmenšení rizika této metabolické poruchy. K léèebným opatøením patøí vedle diety i úprava imunosupresivního schématu, pøedevším omezení a vysazení kortikoidù. Všichni nemocní po transplantaci ledviny by mìly být již pøi první kontrole pouèeni o dietních doporuèeních. Podìkování Studie byla podpoøena grantem IGA 063NR/7865-3

LITERATURA 1. Gore JL, Pham PT, Danovitch M, et al: Obesity and outcome following renal transplantation. Am J Transplant 6: 357–363, 2006. 2. Cofán F, Vela E, Cléries M, et al: Obesity in renal transplantation: Analysis of 2694 patients. Transpl Proc 37: 3695– 3697, 2005. 3. Jindal RM, Zawada ET Jr: Obesity and kidney transplantation. Am J Kidney Dis 43(6): 943–52, 2004. 4. Meier – Kriesche HV, Arndorfer JA, Kaplan B: The impact of body mass index on renal transplant outcomes: A significant independent risk factor for graft failure and patient death. Transplantation 73: 70–74, 2002. 5. Armstrong KA, Campbell SB, Hawley CH, et al. Impact of obesity on renal transplant outcomes. Nephrology 10: 405– 413, 2005. 6. Ji-Chou Chen, Han-Hsiang Chen, Jui-Chi Yeh et al.: Each of anthropometry, bioelectrical impedance analysis and dualenergy X-ray absorptiometry methods can be used to assess lean body mass in hemodialysis patients. Nephron 84; 374– 375, 2000. 7. Hájek M: Quantitative NMR Spectroscopy. Comments on Methodology of in vitro MR Spectroscopy in Medicine. Quart Magn Reson Biol Med Vol 2, 165–193, 1995.

AKTUALITY V NEFROLOGII

1/2007

původní práce 8. Kasiske BL, Chakkera H, Roel J: Explained and unexplained ischemic heart disease risk after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 11: 1735–1743, 2000. 9. Teplan V, Schück O, Štollová M, Vítko Š: Obesity and Hyperhomo-cysteinemia after kidney transplantation. Nephrol Dial Transpl 18, Suppl 5: v71–v73, 2003. 10. Pelikánová T: Metabolický syndrom. Vnitø Lék 49: 900– 906, 2003. 11. Zoccali C, Mallmaci F, Tripepi G: Novel cardiovascular risk factors in end-stage disease. J Am Soc Nephrol 15, Suppl 1: S81–S84, 2004. 12. Chudek J, Adamaczak M, Karozska H et al.: Plasma adiponectin concentration before and after successful kidney transplantation. Transpl Proc 35, 6: 2186–2189, 2003. 13. Teplan V, Poledne R, Schück O, Ritz E, Vítko Š: Hyperlipidemia and obesity after renal transplantation. Annals of Transpl 6: 21–23, 2001.

AKTUALITY V NEFROLOGII

1/2007

14. Fox KR, Peters DM, Sharpe P, Bell M: Assessment of abdominal fat development in young adolescents using magnetic resonance imaging Int. J Obes 24: 1653–1659, 2000 15. Tintìra J, Harantová P, Suchánek P, Dvoøáková A, Adamová M, Hájek M, Poledne R: Quantification of Intra – abdominal fat during controlled weight reduction: assessment using the water – suppressed breath – hold MRI technique. Physiol Res 53: 229–234, 2004.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinika nefrologie TC IKEM Vídeòská 1958/9 140 21 Praha 4 Krè e-mail: [email protected]

15