Virale luchtweginfecties bij kinderen Mark Wojciechowski Algemene Pediatrie
Respiratoire virussen • • • • • • •
RSV Human Metapneumovirus Parainfluenza virus Influenza virus Adenovirus Rhinovirus Coronavirus
1
“Cold” season • • • • •
September Oktober – november December – januari December – maart Maart
Rhinovirus Parainfluenza RSV Influenza hMPV
van Woensel JBM et al., BMJ 2003; 327, 36-40 Viral lower respiratory tract infection in infants and young children
2
Classificatie volgens ziektebeeld Ziektebeeld
Virus Frequent
Minder frequent
Rhinitis
Rhinovirus Coronavirus
RSV, PIV, Influenza
Pharyngitis
PIV (1, 3), EBV, HSV
Rhinovirus Adenovirus (1-7)
Laryngitis, tracheitis
PIV (1, 2) Influenza
RSV, CMV
Bronchitis
PIV 3, RSV, influenza
PIV 2
Bronchiolitis
RSV, PIV 3, MPV
Influenza
Pneumonie
RSV, influenza, PIV 3
Adenovirus
Respiratoir Syncytiaal Virus (RSV) • RNA virus • Paramyxovirus -> pneumoviridae • G-glycoproteïne (aanhechting): bepaalt subtype (A of B) • F-glycoproteïne (fusie): 16 epitopen
3
Epidemiologie
Epidemiologie • Komt voor op elke leeftijd maar hoogste incidentie bij zuigelingen • 50 – 70 % kinderen geïnfecteerd tijdens eerste levensjaar; 22 % aantasting lagere luchtwegen, 2% hospitalisatie • Op 2 jaar zijn alle kinderen geïnfecteerd geweest (100% heeft aantoonbare antistoffen) • Geen blijvende immuniteit: herinfectie bij oudere kinderen en volwassenen
4
Verspreiding van de infectie • Mens -> mens • Transmissie vooral door direct contact grote druppels en secreties, minder door fijne druppelinfectie • In ziekenhuis: vooral door medewerkers verspreid door contact met gecontamineerde secreties en zelfinoculatie in neus en conjunctiva • Virus overleeft 30 – 60 minuten op de huid en verschillende uren (4 – 7) op gladde oppervlakken • Incubatietijd 2 – 4 d
Verspreiding van de infectie • Virus wordt gemiddeld gedurende 9 d (max. 4 wk) uitgescheiden door geïnfecteerde kinderen • Maatregelen: ‘contactisolatie’ – – – –
Handhygiëne met handalcohol, (handschoenen) Schort bij nauw contact Cohortisolatie en verpleging Masker, bril: ?
5
Ziektebeelden • Luchtwegen: milde infectie van bovenste luchtwegen tot bronchiolitis en pneumonie • Apnee bij jonge kinderen < 2 md • Encefalopathie gekenmerkt door convulsies bij 1-8 % van de baby’s met bronchiolitis • Atypische presentatie met koorts en rash
Hall NEJM 2001;344:1917
6
Bronchiolitis • Prodromen: rhinorree, koorts, hoest • Na +/- 2 d: tachypnee, tirage, wheezing, fijn krakende ronchi • Verloop meestal gunstig met spontane verbetering na enkele dagen, ernstig verloop bij 1-2 % • Bij 20-40 %: na genezing recidiverende wheezing
Bronchiolitis RX: • Hyperinflatie • Perihilair vlokkige infiltraten • Atelectase of pneumonie
7
RSV : diagnose • cultuur of detectie van het viraal antigeen op nasofarynx secreet • staalafname : wash - methode of swab • sensibiliteit : – cultuur : gemiddeld 60 % – antigeen detectie test : gemiddeld 87 % • specificiteit : – cultuur : 100 % – antigeen detectie test : gemiddeld 96 %
Individuele verschillen in ernst van ziekte • Verschillen in virulentie van de verschillende virus stammen? -> Neen • Risicofactoren? • Immunologische factoren? • Genetische factoren?
8
Risicofactoren voor ernstige ziekte • Leeftijd < 6 maanden • Prematuriteit < 35 weken • Aanwezigheid van significante hartafwijkingen of chronische longziekte • Immunologisch probleem • Op elke leeftijd: astma • Ouderlingen in instellingen of met chronische longziekte • Co-infectie met bacteriën of virussen
Immunologische factoren • Verschillen in interleukine en interferon productie volgens de leeftijd – Neonati meer IL4, minder IFNy • Immuun gemedieerde inflammatie in de distale luchtwegen is groter bij jongere kinderen dan bij oudere en volwassenen
9
Genetische factoren • Polymorfismen in surfactant A haplotypes • Polymorfisme in genen voor IL4, IL4 receptor, IL8, IL10 • HLA afhankelijke CD4 + T cel respons op peptides van het F en G proteïne
Behandeling • Peilers: zuurstof, vochtondersteuning • Bronchodilatatoren (beta-2 mimetica, adrenaline): geen evidentie voor gebruik bij milde gevallen; bij ernstige gevallen: proef gewettigd (een subgroep heeft astma en kan gunstig reageren) • Steroïden: algemeen of via inhalatie: geen indicatie • Ribavirine: geen duidelijke indicatie • Kinesitherapie: geen invloed op het verloop van de ziekte
10
Preventie • Vaccinatie: nog niet beschikbaar • Passieve immunisatie – RSV specifieke IVIG (respigam ) – Monoclonale antilichamen tegen F proteïne (palivizumab, synagis ) IM • Voorkeur • 15 mgkg, 1 x per maand gedurende 5 maanden van november tot maart
Indicaties passieve immunisatie • Neonaat geboren op 28 weken of < en leeftijd < 12 maanden op moment van RSV seizoen (november – maart) • Neonaat geboren tussen 29 en 32 weken en leeftijd < 6 maanden op moment van RSV seizoen • Kinderen tot de leeftijd van 2 jaren in geval van BPD en nood aan O2, corticoïden of diuretica op moment van RSV seizoen of in geval van hemodynamisch belangrijk hartgebrek • Neonati geboren tussen 32 en 35 weken en leeftijd tot 6 md in geval van aanwezigheid van een risicofactor
11
Palivizumab Simpson S. et al. A systematic review of the effectiveness and cost-effectiveness of palivizumab in the prevention of RSV infection in infants at high risk. DARE database, doc. Nr. 277105, 2001 • Reductie risico op hospitalisatie: 55% (95% CI 38-72) – BPD 39% (95% CI 20-58) – Prematuren 78 % (95% CI 66-90)
• Zeer duur: kost voor preventie van 1 hospitalisatie 43000 £
Humaan metapneumovirus (hMPV) • Paramyxovirus genus metapneumoviridae • Identificatie in 2001 in NL • Wereldwijd voorkomend • Verschillende stammen, recurrente infectie mogelijk • 25% van de kinderen tussen 6 en 12 maanden hebben antistoffen, 100% op 5 jaar
12
hMPV Von Linstow ML et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:57884 • 374 kinderen met acute luchtweginfectie, 1999-2002 – 2.9 % hMPV – 49.6 % RSV
• Klinische symptomen hMPV vergelijkbaar met RSV, maar milder • Bij 66.7% van de hMPV was de diagnose astmatische bronchitis gesteld tegen 10.6% van de RSV
hMPV Boivin G et al. Emerging infectious diseases 2003; 9: 634-40 • 208 gehospitaliseerde kinderen < 3 jr: hMPV 12%, RSV 57%, influenza A 24% – hMPV infectie: 68% bronchiolitis, 17 % pneumonie – RSV infectie: 84 bronchiolitis, 25 % pneumonie – INZO: 15% van de RSV en influenza A, 0% van de hMPV
13
hMPV Boivin G et al. Human metapneumovirus infections in hospitalized children. Emerging Infectious Dieseases 2003; 9: 634-40
hMPV - RSV RSV
hMPV
Incubatie
3-4 d
3-4 d
Viral shedding
3-9 d
?
Besmettelijkheid
Hoog
?
Druppels
Druppels
Mens
Kalkoen?
Transmissie Reservoir
14
hMPV - RSV
Seizoen
RSV
hMPV
nov - maart
dec-april
Eerste symptoom Verloop Outcome
Neusloop - hoest Bronchitis, bronchiolitis, exacerbatie astma, pneumonie, croup Postbronchiolitis ? wheeze
Parainfluenza virus (PIV) • • • •
Paramyxovirus paramyxoviridae RNA genoom codeert voor 6 structurele proteïnes (NP, M, P, L, HN, F) 4 types gekend; PIV 1,2,3 zijn de belangrijkste ziekteverwekkers Belangrijke oorzaak van respiratoire infectie op alle leeftijden
15
Epidemiologie • Wereldwijd • Seizoengebonden voorkomen • PIV1: herfst -> lente • PIV3: lente -> herfst
Epidemiologie •
• •
•
Frequentie van PIV 3 is het grootst bij jonge kinderen; op 2 jaar hebben 92% een infectie gehad Piekfrequentie PIV 1 en 2: bij kleuters Bij kleuters is PIV verantwoordelijk voor +/- 30% van de lage luchtweginfecties Geen blijvende immuniteit herhaalde infecties
16
Verspreiding van de infectie • Mens mens (alhoewel ook dieren gastheer zijn) • Transmissie eerder door grote druppels, contact en zelfinoculatie dan via aerosol • PIV kan uren overleven in de omgeving • Virus shedding: – PIV 1: 4-7 dagen, kan tot 12 dagen – PIV 3: 2-3 weken
• Incubatietijd 2-4 dagen
Ziektebeelden
17
Influenza • •
Orthomyxovirus 3 majeure types: – A: gastheer mens en verschillende diersoorten – B: gastheer mens – C: gastheer mens en varken
•
•
Subtypes (A) bepaald door verschillende combinaties van neuraminidase (N1,N2) en hemagluttinine (H1,H2,H3) Gekenmerkt door ‘drift’ en ‘shift’
Influenza A shift
• • • •
1933-1957: A/Puerto Rico/8/34 H1N1 1957-1967: A/Japan/305/57 H2N2 1968-1977: A/Hong-Kong/8/68 H3N2 1997: A/USSR/90/77 H1N1
18
Influenza A: gastheren
19
Verspreiding van de infectie • Infectie via grote druppels (direct en indirect contact), aërosol ? • Virus shedding: vanaf 1 dag voor het ontstaan van de symptomen tot 1 week erna voor influenza A en 2 weken voor influenza B • Incubatie 2-3 d (1-7) • Immuniteit: na natuurlijke infectie met A type protectie gedurende +/- 4 jaar, met B type langer
20
Epidemiologie • Wereldwijde epidemies, tijdens wintermaanden, die personen van elke leeftijd treffen • Hoge morbiditeit en mortaliteit bij risicogroepen (ouderen, onderliggende ziekte: 750 – 2000/jr) en jonge kinderen (3.8/100000) • Jonge kinderen worden eerst getroffen, secundaire spreiding naar volwassenen
Epidemiologie
(Tekstboek Feighin, Pediatric Infectious Diseases)
21
Epidemiologie
Principi N et al. Arch Dis Child 2004; 89: 1002-7
• Prospectieve studie in 2001-2002 van 3771 kinderen (<14 jr) met infectie luchtwegen • 9.3% (352) influenza + (A: 52%, B: 48%) • 31%: < 2jr; 47%: 2-5jr; 22%: >5jr • 13.6% van de ouders van kinderen met influenza infectie krijgt griep (7.9% in andere groep), 19.9% tegen 13.9% siblings • Verder groter verlies aan werkdagen, schooldagen, meer gebruik van antibiotica
22
Kliniek • Algemene symptomen: hoge koorts, anorexie, malaise, myalgie • Respiratoire symptomen: hoest, wheezing, reutels, loopneus, keelpijn, conjunctivitis, heesheid, otitis • Gastrointestinale symptomen: buikpijn, braken, diarree • Trias hoest + hoofdpijn + faryngitis voorspelt influenza met gevoeligheid van 80% en specificiteit van 78 % (Friedman et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004)
23
Verwikkelingen • Meeste kans bij jonge kinderen, oude mensen, personen met onderliggende pathologie • Infectie lagere luchtwegen – Bronchiolitis, bronchitis – Bacteriële pneumonie – Virale pneumonie
• Otitis media • Zenuwstelsel: encefalitis, meningitis, Guillain-Barré, Reye syndroom • Myositis, myocarditis
Proportion of previously healthy children admitted for influenza by age group
Quach, C. et al. Pediatrics 2003;112:e197-e201
Copyright ©2003 American Academy of Pediatrics
24
Quach C et al. Pediatrics 2003;112:e197: reden hospitalisatie Saturatiedaling 20% 35%
Convulsies Dehydratie
12%
Pneumonie 17%
16%
Onderliggende pathologie
Wang YH et al. Clinical characteristics of children with influenza A virus infection requiring hospitalization. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36:111-6 • •
84 gehospitaliseerd, leeftijd gem. 44 md (20d – 16jr) 53 infectie lagere luchtwegen – 49/53 < 5 jr – 33 bronchiolitis/bronchopneumonie, 17 pneumonie, 3 croup
•
26 dysfunctie CZS, meestal oudere kinderen – 11 encefalopathie, 10 encefalitis, 2 meningitis, 1 psychose, 1 koortsstuipen, 1 ADEM
• • •
Diarree: < 5 jr bij 18.4%, > 5 jr bij 8.4% Gemiddelde duur koorts 4.6d +/- 2.8 Gemiddelde duur hospitalisatie 7.4d +/- 5.7
25
Behandeling • Symptomatisch – – – –
Bedrust Adequate hydratatie Paracetamol (geen aspirine!) Neus vrijhouden
• Medicijnen? – Amantadine en Rimanantadine – Neuraminidase inhibitoren: zanimivir en oseltamivir
Neuramindase inhibitoren
26
Neuraminidase inhibitoren Zanimivir (Relenza ) – Vanaf 7 jaar, moet geïnhaleerd worden – 2 x 10 mg gedurende 5 dagen – Verkorting duur symptomen met 1 d
Oseltamivir (Tamiflu ) - Vanaf 1 jaar, wordt per os gegeven - 2 mg/kg, 2 x per dag gedurend 5 dagen - 26 % verkorting van duur symptomen, verminderde incidentie van otitis, minder antibioticagebruik - Bijwerking: braken
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235
Forrest plot: zanimivir in de behandeling van influenza + patiënten – 1 RCT bij kinderen – Reductie symptoomduur met 1 dag
27
Cooper NJ et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235
Forrest plot: oseltamivir in de behandeling van influenza + patiënten – 1 RCT bij kinderen – Reductie symptoomdur met 35,5 uren
Neuraminidase inhibitoren: resistentie M. Kiso et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364:759-65 • 50 kinderen met influenza A H3N2, behandeld met oseltamivir • 18 % ontwikkelden resistentie • Eerste resistente virussen werden op d 4 van de behandeling aangetroffen
28
Neuraminidase inhibitoren: indicatie in behandeling • Geen duidelijke indicatie. Kinderen met ernstige ziekte of onderliggende pathologie? • Moet binnen de 48 u na ontstaan van de ziekte begonnen worden • Kostprijs: 28.21 voor 1 verpakking (voldoende voor 5 d behandeling)
Preventie • Vaccinatie: – In België: enkel geïnactiveerde IM vaccins • Alfa-rix, mutagrip S, vaxigrip = split vaccin • Influvac S = subunit vaccin
– In USA: ook levend geattenueerd vaccin, intranasaal
• Neuraminidase inhibitoren
29
Vaccinatie: indicatie (Hoge gezondheidsraad) • Ten zeerste aanbevolen: personen met complicatierisico – > 65 jaar – Alle personen die in een instelling opgenomen zijn – Alle patiënten vanaf 6 maanden die lijden aan een chronische onderliggende aandoening (ook gestabiliseerd) van longen, hart, lever, nieren, metabolisme, immuniteitsstoornissen – Kinderen tussen 6 md en 18 jr die langdurige aspirinetherapie krijgen
• Personen die ziekte kunnen overdragen aan risicopersonen (medisch personeel, gezinsleden)
Vaccinatie Committee on Infectious Diseases. Recommendatiosn for Influenza Immunization of children. Pediatrics 2004; 113:1441-47
Uitbreiding van de indicatie tot alle kinderen van 6-24 maanden en hun verzorgers – Bescherming van jonge kinderen – Protectie van de volwassen bevolking (die door kinderen besmet worden)
30
Vaccinatie Gross PA et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995;123:518-27 • Preventie van ziekte respiratoire ziekte 56% • Preventie van pneumonie 53% • Preventie van hospitalisatie 48 % • Preventie van mortaliteit 68% Demicheli V et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001269 • Vermindering van serologische bevestigde influenza (48-70%) • Slechts geringe vermindering van klinische influenza (15-25%)
Reichert TA et al. The japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med 2001;344:889
Stop
31
Vaccinatie: effectiviteit bij kinderen < 24 md Maeda T et al. Failure of inactivated influenza A vaccine to protect healthy children aged 6-24 months. Pediatr Int 2004; 46:122-25 • 8/151 gevaccineerden tegen 14/157 niet gevaccineerden hadden influenza A • Geen significante reductie van infectie (ARR 3.16%, NNT 31.7) Assessment of the effectiveness of the 2003-04 influenza vaccine among children and adults, Colorado, 2003. MMWR 2004;53:707-10 • 2140/5139 kinderen 6-23 md gevaccineerd • Effectiviteit tegen klinische ‘influenza like illness: 25% • Effectiviteit tegen pneumonie en influenza: 49%
Preventie: neuraminidase inhibitoren • Geen trials bij kinderen • Preventie met oseltamivir bij gezonde personen: 2 trials, inname gedurende 6 weken – ARR: 4.53%, NNT: 22
• Preventie met zanimivir bij gezonde personen: 1 trial, gedurende 4 weken – ARR: 4.15%, NNT: 24
• Postexposure prophylaxis in gezin – Oseltamivir ged. 7 d: 1 trial; ARR 6.5%, NNT 15 – Zanimivir ged.10d: 1 trials; ARR 7.28%, NNT 14
32
Preventie: besluit • Vaccinatie: volgens richtlijnen van hoge gezondheidsraad • Aanvullende studies nodig bij kinderen 6-24 md: – Effectiviteit voor kinderen? – Effectiviteit voor bevolking?
• Neuraminidase inhibitoren: geen routine indicatie voor preventie bij kinderen
33
